CN101454333B - 乳糖胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新颖的乳糖胺衍生物，以及适合于制备包括大规模制备N-乙酰基乳糖胺、乳糖胺、众多乳糖胺盐和许多含乳糖胺的低聚糖的相关方法。优选的化合物是：(I)，其中R1选自任选取代的酰基和任选取代的烷氧基-羰基；R2选自任选取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任选取代的萘甲基(或者在左式中R2是氢)；R3选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的C2-6-酰基和氢；以及Q1和Q2独立地选自吸电子取代基。
Description
技术领域
本发明提供新颖的乳糖胺衍生物，以及适合于制备N-乙酰基乳糖胺、乳糖胺、众多乳糖胺盐和许多含乳糖胺的低聚糖的相关方法。本发明还提供大规模生产N-乙酰基乳糖胺、乳糖胺和众多乳糖胺盐的新的经济的方法。
背景技术
乳糖胺是最常见的天然低聚糖组分之一，其在重要的生物学事件中发挥基础作用。在天然低聚糖和糖缀合物的结构中，乳糖胺残基的氨基基团被酰化，得到N-乙酰基乳糖胺或N-亲脂性酰化乳糖胺衍生物。几种葡糖胺聚糖结构以N-硫酸化形式结合乳糖胺组分，其还与众多人类疾病的发生有关。
乳糖胺衍生物通过糖基化化学进行化学制备更具挑战性，原因是N-乙酰基葡萄糖胺衍生物的C-4位上的羟基的极低亲核性。基于葡萄糖胺衍生物的4-0-半乳糖基化的方法的收率通常较低，其与所用的糖基化化学无关。
N-乙酰基乳糖胺本身通常是化学家的主要合成目标。因此，已描述众多不同的方法，通过在受保护中间体的多步合成期间进行色谱法以提供目标化合物1-3。在所有案例中，总体收率仍然较低，并且所述合成方法效率低。
已经描述了使用糖苷酶和糖基转移酶制备N-乙酰基乳糖胺的酶方法，其不能得到非常基本的经济的大规模生产方法2-9。
通过使用乳果糖作为制备众多乳糖胺衍生物的前体，本发明提供极好的方法以代替低产量的葡萄糖胺接受体的4-0半乳糖基化法。
根据文献知道，酮糖基胺类的Heyns重排导致以不同收率形成醛 糖胺类10-11。反应的立体选择性主要取决于用于形成酮糖基胺类的胺的结构。
使用苄基胺进行反应顺序，并且在产物混合物中仅仅存在葡萄糖(gluco)异构体12。
本发明提供新颖的乳糖胺衍生物，其可在Heyns重排之后以高度经济的方式从粗制反应混合物制备。所形成的新颖的产物可用于以工业规模制备乳糖胺、N-乙酰基乳糖胺和乳糖胺的各种盐。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供乳糖胺的新颖的任选取代的N-苄基衍生物及其众多的盐。
本发明第二方面提供适合于乳糖胺的取代和未取代的N-苄基衍生物及其盐的制备和应用的新颖的方法。
本发明第三方面提供使用新颖的任选取代的N-苄基乳糖胺前体制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的新颖的方法。
本发明第四方面提供乳糖胺的新颖的任选取代的N-苄氧基羰基衍生物。
本发明第五方面提供乳糖胺的任选取代的N-苄氧基羰基衍生物的制备和应用的方法，例如乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的制备的方法。
本发明第六方面提供乳糖胺的新颖的N-Dmc衍生物。
本发明第七方面提供乳糖胺的N-Dmc-衍生物的制备和应用的方法，例如乳糖胺、其盐和N-乙酰基乳糖胺的制备的方法。
本发明第八方面提供新颖的乳糖胺的非环状插烯(vinylogous)酰胺衍生物。
本发明第九方面提供乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物的制备和应用的方法，尤其是乳糖胺和N-乙酰基乳糖胺的制备的方法。
本发明第十方面提供乳糖胺、其盐和N-乙酰基乳糖胺作为功能食 品、功能食品添加剂、益生剂(prebiotic agent)、婴幼儿配方组分和婴幼儿食品组分的新应用。
本发明第十一方面提供乳糖胺、其盐和N-乙酰基乳糖胺作为胰岛素分泌增强剂、GLP1分泌增强剂和哺乳动物免疫系统增强剂的新应用。
本发明第十二方面提供乳糖胺、其盐和N-乙酰基乳糖胺作为药物组合物的活性组分的新应用，所述活性组分的特征为半凝乳素抑制剂和抗微生物性质。
发明详述
乳糖胺及其衍生物在生物系统中发挥重要作用。这种简单的二糖残基可以在许多生物活性低聚糖例如血型抗原、细胞表面抗原和人乳低聚糖中找到。对于大规模和经济的生产作为更复杂结构的结构单元或中间体的乳糖胺、N-乙酰基乳糖胺和众多其它乳糖胺衍生物有重大需求。
本发明主要主题是提供若干不同的新颖的乳糖胺衍生物以及制备和应用这些物质的方法。
本发明第一方面通过从Heyns重排反应混合物分离特征为通式1的新颖化合物，提供乳糖胺的新颖的取代和未取代的N-苄基衍生物及其众多的盐。二苯甲基胺、三苯甲基胺、萘甲基胺在Heyns重排中的应用还被认为是本发明的一个新颖的特征。在乳糖胺结构中的这些大体积取代基排他性地占据了平伏位置，使得该重排本身为立体选择性的。
据本发明的最佳知识，由于分离困难而从未分离和充分表征这些化合物。本发明代表第一种情况，即这些化合物可以以其纯净的形式被分离、表征以及用于其它化学。
通式1
其中R1选自任选取代的酰基和任选取代的烷氧基羰基；以及
R2选自任选取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任选取代的萘甲基。
定义
在本文中，术语“烷基”意欲表示具有1至20个碳原子的线性或分支的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。
术语“酰基”表示“C1-19-C(＝O)-、C1-19OC(＝O)-”。
为了本说明书和权利要求的目的，术语“任选取代的”表示所讨论的基团可以带有取代基或者可以是未取代的。
为了本说明书和权利要求的目的，本说明书范围内在R1R2的定义中以及在其它取代基的定义中，术语“取代的”表示该取代基本身被基团取代，所述基团修饰了所述链的一般化学特性。优选的取代基包括但不限于卤素、硝基、氨基、叠氮基、氧代、羟基、硫醇、羧基、羧基酯、甲酰胺、烷基氨基、烷二硫基、烷硫基、烷氧基、酰基酰氨基、酰氧基、或酰硫基，各具有1至3个碳原子。此类取代基可用于修饰分子整体的特性，例如稳定性、溶解度和形成结晶的能力。本领域技术人员将会知道类似大小和荷电特性的其它适宜取代基，其可在给定情况下用作备选物。
更通常的，与术语“烷基”和“酰基”关联时，术语“任选取代的”意欲表示所讨论的基团可以被选自以下的基团取代一次或数次，优选1-3次：羟基(当它连接到不饱和的碳原子时可以以互变异构的酮形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能度)、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳基羰基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基 羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、芳基-磺酰基-氨基、杂芳基-磺酰基-氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基氧基、硝基、C1-6-烷硫基、卤素，其中任何芳基和杂芳基可以如以下针对“任选取代的芳基和杂芳基”所明确描述的被取代，并且任何烷基、烷氧基等表示的取代基可以被以下基团取代：羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍基。
优选的，所述的取代基选自：羟基(当它连接到不饱和的碳原子时可以以互变异构的酮形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能度)、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳氧基、杂芳基羰基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基；氨基甲酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷硫基、卤素，其中任何芳基和杂芳基可以如以下针对“任选取代的芳基和杂芳基”所明确描述的被取代。
尤其优选的实例是羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷基硫代、C1-6-烷基-磺酰基-氨基和胍基。
本发明第二方面提供特征为通式2的完全新的一类乳糖胺化合物。
本发明重要的实现是，非环状插烯试剂能够与N-取代的乳糖胺衍生物反应，提供通式2的结构。这些新颖的非环状插烯乳糖胺衍生物通常可以容易从多组分Heyns重排混合物中通过结晶、选择性沉淀或通过简单的色谱法分离。对于甚至数吨规模的生产方法而言，这些新颖的化合物可以提供基本的纯化工具。
其中R2如通式1中所定义，或者R2是氢；
R3选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的C2-6-酰基和氢；以及
Q1和Q2独立地选自吸电子取代基，例如CN、C＝OOH、C＝OOR4、C＝OR4、C＝ONH2、C＝ONHR4、C＝ONR4R5、任选取代的芳基、CF3、CCl3、SOR4、SO2R4、任选取代的酰基；其中R4和R5是任选取代的烷基、任选取代的芳基。
在优选的实施方案中，新颖的N-取代的乳糖胺衍生物的特征为通式3：
其中R2如通式1中所定义，或者R2是氢；
R3和Q1如通式2中所定义；以及
R6选自R4、OH、OR4、NH2、NHR4和NHR4R5；其中R4和R5如通式2中所定义。
在进一步优选的实施方案中，新颖的N-取代的乳糖胺衍生物的特征为通式4：
其中R2如通式1中所定义，或者R2是氢；
R3如通式2中所定义；以及
R6如通式3中所定义。
在更进一步优选的实施方案中，新颖的N-取代的乳糖胺衍生物的特征为通式5：
其中R2如通式1中所定义；以及
X是本领域已知的任何无机或有机阴离子。
所述的阴离子X可以是单-或多价，并且可以形成络盐。阴离子的实例是卤化物、有机酸的阴离子、无机酸的阴离子等。此处的实例是氯(Cl-)、溴(Br-)、碘(I-)、乙酸根、乳酸根、马来酸根、富马酸根、草酸根、硫酸根、硫酸氢根、硝酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根等。
本发明进一步的方面提供适合制备乳糖胺的取代和未取代的N-苄基、N-二苯甲基、N-三苯甲基、N-萘甲基衍生物及其盐的新颖方法。
乳糖胺的任选取代的N-苄基衍生物、任选取代的N-二苯甲基衍生物、任选取代的N-三苯甲基衍生物和任选取代的N-萘甲基衍生物从未以纯净形式分离和表征。本发明提供标题化合物的简单的色谱分离法，其使用含有氨水的高碱性洗脱剂。这些作为游离碱的敏感化合物的降解可以通过存在氨而被阻止，并且通过蒸发进一步分离、冷冻干燥(liophylisation)、选择性沉淀成为可能。
游离N-取代的乳糖胺碱的制备直接使得在使用相应酸的水溶液或无水溶液中众多乳糖胺盐形成。
因此，例如，使用N-苄基乳果糖基(lactulosyl)胺的Heyns重排可以以优良的收率获得N-苄基乳糖胺。接下来的色谱分离法提供N-苄基-乳糖胺为纯净的碱。与酸例如HCl水溶液、在MeOH中的无水HCl、 硫酸等形成另外盐，以定量收率得到新颖的N-取代的乳糖胺盐。
本发明提供使用特征为通式5的纯化的N-取代的乳糖胺的新颖方法。
通式5的新颖化合物的最重要应用之一是通过氢解作用或本领域已知的任何其它方法除去R2取代基，以产生不同的乳糖胺盐。反应可以用众多的Pd、Ni或本领域已知的其它金属催化剂在宽泛的温度和压力下催化。氢化产物个有优良的纯度，不需要进步纯化。
N-酰基化也是特征为通式5的新颖化合物的一种重要的衍生化法，以提供通式1所述的N-酰基-乳糖胺衍生物。
通常该反应在水溶液或无水溶液中，使用酰化剂，存在/不存在碱进行。溶剂包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧杂环己烷、DMF、四氢呋喃、醇类等以及它们的混合物。
酰化剂是本领域已知的活化有机酸类。通常，酸酐如乙酸酐，或者酰卤如乙酰氯可用作酰化剂。用于该反应的碱是本领域已知的无机或有机碱。通常，用于该反应的无机碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱是吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。酰基化的反应时间通常在30分钟至24小时内变化，这取决于底物的结构、设定温度以及所用酰化剂和碱的性质。产物通常以80至95％的高收率获得。
适合于制备新颖的N-苄基乳糖胺衍生物的本发明优选的方法是游离碱胺的氨基甲酰化。通常该反应在具有氨基甲酰化试剂的溶液中，存在或不存在碱进行。包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧杂环己烷、DMF、四氢呋喃等以及它们的混合物的溶剂可以用于该化学转化。
所述氨基甲酰化试剂是本领域已知的活化非环状氨基甲酸酯。通常酰卤例如苄氧基碳酰氯、三氯乙氧基碳酰氯、本领域已知的0-烷基-取代的碳酸的活性酯可用作酰化剂。用于酰化反应的碱催化剂是本领域已知的无机或有机碱。通常用于该反应的无机碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱是吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。氨基甲酰化的反应时间通常在30分钟至24小时内变化，这取决于底物的结构、设定温度以及氨基甲酰化试剂和所用碱的性质。产物通常以80至95％的 高收率获得。
本发明还提供通过用非环状插烯试剂保护N-取代的胺来制备新颖的N-取代的(N-苄基、N-萘甲基、N-二苯甲基、N-三苯甲基等)乳糖胺衍生物的方法。
通常该反应在溶液中进行，使用活化的插烯试剂，存在或不存在碱。包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧杂环己烷、DMF、四氢呋喃等以及它们的混合物的溶剂可以用于该化学转化。
优选的，所用插烯试剂的离去基团可以是烷氧基、芳氧基、烷基氨基和二烷基氨基，其从活性亚甲基衍生物与原甲酸三烷酯或者N，N二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛制得。用于该反应的碱是本领域已知的无机或有机碱。通常用于该反应的无机碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱是吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。反应时间通常在30分钟至24小时内变化，这取决于底物的结构、设定温度以及所用反应剂和碱的性质。产物通常以80至95％的高收率获得。
本发明进一步的方面提供制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺和其它乳糖胺衍生物的新颖方法，其使用特征为通式1-5的新颖的任选取代的N-乳糖胺衍生物。
制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺和其它乳糖胺衍生物的优选方法涉及在酸存在下通式1-5的物质的金属催化的氢解作用。
用于该还原反应的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯等，并且其混合物可用于该化学转化。
用于该反应的金属包括但不限于呈任何形式的钯、铂或镍，如披钯碳、氧化铂、阮内镍。
用于该反应的酸可以是无机酸如HCl、有机酸如乙酸。用于该反应的压力在1至50bar之间变化。
制备乳糖胺、乳糖胺盐、N-乙酰基乳糖胺和众多其它乳糖胺衍生物的另一优选方法涉及特征为通式2-4的物质在酸存在下的金属催化氢化，接着通过氮亲核试剂或通过卤素气体除去该非环状插烯酰胺。用于该还原反应的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙 酯等，并且其混合物可用于该化学转化。
用于该反应的金属包括但不限于呈任何形式的钯、铂或镍，如披钯碳、氧化铂、阮内镍。用于该反应的酸可以是无机酸如HCl、有机酸如乙酸。用于该反应的压力在1至50bar之间变化。
通常除去该非环状插烯酰胺是通过使用含水或无水伯胺类如乙胺、丁胺等，或肼类如水合肼、乙酸肼等，羟胺衍生物或氨水溶液或在无水条件下的氨气进行的。
本发明还提供在一步操作中使用氯气除去非环状插烯酰胺保护基团以提供盐酸乳糖胺的方法。
本发明一个优选的实施方案提供特征为通式6的新颖的N-苄氧基羰基乳糖胺衍生物：
其中R2如通式1中所定义。
本发明另外的方面提供通式6的乳糖胺的任选取代的N-苄氧基羰基衍生物的制备和应用的方法，例如乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的制备的方法。
制备乳糖胺的任选取代的N-苄氧基羰基衍生物的优选方法包括由Heyns重排产物的氢解作用获得的粗制混合物的N-苄氧基羰基保护，接着通过使该产物纯化。
用于该还原反应的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯、DMF、THF等，并且其混合物可用于该化学转化。
用于该反应的活性剂是活化的苯甲氧基甲酰基(Z)衍生物，如Z-Cl或Z-OSu。
用于该反应的碱是本领域已知的无机或有机碱。通常用于该反应的无机碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱是吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。反应时间通常在30分钟至24小时内变化，这取决于底 物的结构、设定温度以及所用反应剂和碱的性质。产物通常以80至95％的高收率获得。
优选的实施方案以上述类似的反应条件使用乳糖胺的纯化的N-苄基衍生物。
本发明最重要的优选实施方案之一适合于大规模制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺，其使用特征为通式6的物质在酸存在下金属催化氢解。
用于该还原反应的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯等，并且其混合物可用于该化学转化。
用于该反应的金属包括但不限于呈任何形式的钯、铂或镍，如披钯碳、氧化铂、阮内镍。用于该反应的酸可以是无机酸如HCl、有机酸如乙酸。用于该反应的压力在1至50bar之间变化。
在N-乙酰基乳糖胺制备的情况下，氢解作用接下来是在水、甲醇或其它适宜溶剂中用乙酸酐或乙酰氯处理进行选择性N-乙酰化步骤。
本发明另一方面提供新颖的特征为通式7的乳糖胺的N-Dmc衍生物：
乳糖胺的N-Dmc衍生物从未被制备。极其重要地强调的是，本发明提供制备通式7化合物的方法，其使用了Heyns重排，接着使用N-衍生化法和结晶。此方法可以放大规模以提供大规模生产的基础。
本发明进一步的方面提供通式7的乳糖胺的N-Dmc-衍生物的制备和应用方法，例如制备乳糖胺、其盐和N-乙酰基乳糖胺的方法。
制备乳糖胺的新颖的N-Dmc衍生物的优选方法是粗制反应混合物与非环状插烯试剂的反应，所述粗制反应混合物是由Heyns重排产物的氢化作用获得的，所述的非环状插烯试剂是由双甲酮与N，N-二甲基 甲酰胺二甲基乙缩醛的缩合作用制得的。
通常该反应是在含活化的Dmc试剂(离去基团是0-烷基、0-芳基、N-烷基、N，N-二烷基)的溶液中，存在或不存在碱进行的。
包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧杂环己烷、DMF、四氢呋喃、水、甲醇、乙醇等以及它们的混合物的溶剂可用于该化学转化。
对于试剂制备，用原甲酸三甲酯或N，N二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛将双甲酮的亚甲基官能团活化。
用于该反应的碱是本领域已知的无机或有机碱。通常用于该反应的无机碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱是吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。
反应时间通常在30分钟至24小时内变化，这取决于底物的结构、设定温度以及所用反应试剂和碱的性质。产物通常以80至95％的高收率获得而未用任何色谱法。用于选择性沉淀的溶剂是乙醇(99％-96％)或甲醇。
从新颖的Dmc保护的乳糖胺制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的其它优选方法是基于用氮亲核试剂或用卤素气体除去Dmc保护基团。用于该脱保护反应的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯等以及它们的混合物。
Dmc基团的除去通常使用伯胺类如乙胺、丁胺等，或肼类如水合肼、乙酸肼等，氨水溶液或在无水条件下的氨气体进行。可以在一个操作步骤中使用氯气将Dmc保护基团裂解，得到盐酸乳糖胺。通过添加非极性溶剂如二乙醚、二异丙基醚、己烷、乙酸乙酯、丙酮等选择性沉淀，通常可以以80至95％的高收率获得产物而未用任何色谱法。
本发明进一步的方面提供特征为通式8的乳糖胺的新颖的非环状插烯酰胺衍生物：
其中R3、Q1和Q2如通式2中所定义。
特征为通式8的新颖的乳糖胺衍生物的制备既可通过乳糖胺本身的插烯酰胺保护作用、Heyn’s重排反应混合物的插烯试剂处理进行，也可通过特征为通式2-4和通式6的插烯化合物的氢解作用进行。
本发明优选的实施方案提供特征为通式9的新颖的乳糖胺衍生物：
其中R2和Q1如通式2中所定义；以及
R6如通式3中所定义。
本发明进一步优选的实施方案提供特征为通式10的新颖的乳糖胺衍生物：
其中R3如通式2中所定义；以及
R6如通式3中所定义。
本发明的以下方面提供通式10的非环状插烯酰胺乳糖胺衍生物的制备和应用的方法，尤其是乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的 制备的方法。
制备通式10的乳糖胺的新颖的非环状插烯酰胺衍生物的优选方法包括通过活化的非环状插烯试剂处理游离乳糖胺或者Heyns重排混合物本身。
通常该反应在含活化的插烯试剂的溶液中，存在或不存在碱进行。包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧杂环己烷、DMF、四氢呋喃、醇类、乙腈等以及它们的混合物的溶剂可用于该化学转化。
对于所需插烯试剂的制备，用原甲酸三甲酯或N，N二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或本领域技术人员已知的任何其它试剂将活性亚甲基化合物的亚甲基官能团活化。
用于该反应的碱是本领域已知的无机或有机碱。通常用于该反应的无机碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱是吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。
反应时间通常在30分钟至24小时内变化，这取决于底物的结构、设定温度以及反应性插烯剂和所用碱的性质。产物通常以80至95％的高收率获得而未用任何色谱法。
另外优选的实施方案描述了从新颖的乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物通过用氮亲核试剂或卤素气体除去插烯酰胺保护基团来制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的方法。
用于该还原反应的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯、乙腈等，并且其混合物可用于该化学转化。
插烯酰胺部分的除去通常是通过使用胺类如乙胺、丁胺等，或者肼类如水合肼、乙酸肼等，氨水溶液或在无水条件下的氨气体来进行的。常规的后处理操作可基于将反应混合物蒸发至干燥，或者基于通过将非极性溶剂例如己烷、醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈等添加至粗制反应混合物中来选择性沉淀。
对于从非环状插烯酰胺脱保护反应的反应混合物中分离作为游离碱的乳糖胺和/或任何乳糖胺盐，色谱分离不是必需的。
也可使用氯气将插烯酰胺保护部分裂解。
通过添加非极性溶剂如二乙醚、二异丙基醚选择性沉淀，通常可以以80至95％的高收率获得产物而未用任何色谱法。
各种应用
认为本文定义的化合物以及可通过根据本发明方法获得的产物具有在制药工业以及营养组分中的大量应用。许多这些设想的应用属于这样的假设，即认为本文所述化合物(例如乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺)是半凝乳素抑制剂。因此，本发明还涉及：
乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺作为功能食品、功能食品添加剂、无热量功能食品、老年用功能食品的应用。
乳糖胺、乳糖胺盐作为婴幼儿配方组分的应用。
乳糖胺、乳糖胺盐作为婴幼儿食品组分的应用。
N-乙酰基乳糖胺作为婴幼儿配方组分的应用。
N-乙酰基乳糖胺作为婴幼儿食品组分的应用。
乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺作为饲料原料的应用。
乳糖胺和盐酸乳糖胺作为益生剂的应用。
N-乙酰基乳糖胺作为益生剂的应用。
乳糖胺和乳糖胺盐作为胰岛素分泌增强剂的应用。
N-乙酰基乳糖胺作为胰岛素分泌增强剂的应用。
乳糖胺和乳糖胺盐作为GLP1分泌增强剂的应用。
N-乙酰基乳糖胺作为GLP1分泌增强剂的应用。
乳糖胺和乳糖胺盐作为免疫系统增强剂的应用。
N-乙酰基乳糖胺作为免疫系统增强剂的应用。
乳糖胺和乳糖胺盐作为药物组合物的活性抗微生物剂的应用。
N-乙酰基乳糖胺作为药物组合物的活性抗微生物剂的应用。
乳糖胺和乳糖胺盐作为药物组合物的半凝乳素抑制剂的应用。
N-乙酰基乳糖胺作为药物组合物的半凝乳素抑制剂的应用。
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具体实施方式
实施例
制备任选取代的丙二酸二酰胺类的一般方法：
将1mmol丙二酸二甲酯和2mmol烷胺在圆底烧瓶中混合，再将该混合物搅拌直到起始化合物完全反应。反应时间在30分钟至24小时之间变化，温度在室温至回流温度之间。当反应完成时，分离产物为白色固体/结晶。
收率为80％至定量收率。
将6g丙二酸二甲酯和10g苄胺在圆底烧瓶中混合，再将该混合物在110℃下搅拌20分钟。当反应完成时，分离产物为白色结晶(12g)。
1H NMR.(CDCl3)δ：7.77(bs，2H，NH)，7.25(m，10H，芳香族的)，4.35和4.32(s，4H，2×-CH 2 Ph)，3.19(s，2H，COCH 2CO)。
13C NMR(CDCl3)δ：167.69(2×CO)，137.99，128.90，127，86，127.86，127.70和127.70(芳香族的)，43.76，43.76和43.13(2×-CH2Ph和COCH2CO)。
将13.2g丙二酸二甲酯和21.9g丁胺在圆底烧瓶中混合，再将该混合物在85℃下搅拌2小时。当反应完成时，分离产物为白色结晶(29g)。
1H NMR.(CDCl3)δ：7.56(bs，2H，NH)，3.18(m，6H，COCH 2CO和2But)，1.38(m，8H，But)，0.88(t，6H，2×-CH3)。
13C NMR(CDCl3)δ：167.56(2×CO)，43.00(COCH 2CO)，39.24，31.20，19.95和13.61(丁基)。
将13.2g丙二酸二甲酯和25.2g己胺在圆底烧瓶中混合，再将该混合物在70℃下搅拌3小时。当反应完成时，分离产物为白色结晶(31g)。
1H NMR.(CDCl3)δ：7.51(bs，2H，NH)，3.18(m，6H COCH2CO和2己基)，1.48(m，4H，己基)，1.24(m，12H，Hex)，0.83(m，6H，2×-CH3)。
13C NMR(CDC l3)δ：167.84(2×CO)，43.9(COCH2CO)，39.88，31.66，29.44，26.79，22.75和14.21(己基)。
制备烷氧基甲叉化(alkoxymethylinated)和二烷基氨基甲叉化(dialkylaminomethylinated)丙二酸衍生物的一般方法：
将1mmol丙二酸衍生物溶解于无水有机溶剂中，再将二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛或原甲酸三甲酯加至该混合物中，搅拌，直到形成产物。包括但不限于DCM、甲苯、氯仿、MeCN、丙酮(Aceton)、EtOAc、二氧杂环己烷、DMF、THF等的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。反应温度在-10℃至试剂的回流温度之间变化。反应时间通常在10分钟至2天之间变化，这取决于结构、设定温度和反应剂的性质。以75％至90％的高收率分离产物。
向丙二酸二己基酰胺(500mg)在DCM(5mL)、甲苯(2mL)和MeCN(5mL)的混合物的溶液中缓缓加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(250μL)。然后将该混合物加热至50℃，再搅拌5小时。浓缩混合物接着结晶之后分离产物(250mg)。
1H NMR.(CDCl3)δ：7.44(s，1H，-CH＝)，7.29和6.54(2bs，每个1H，2×NH)，3.25(m，4H，己基)，2.90(s，6H，2×-NCH3)，1.50(m，4H，己基)，1.25(m，12H，Hex)，0.85(m，6H，2×-CH3)。
13C NMR(CDCl3)δ：169.46和167.74(2×CO)，150.69(-HN-CH＝)，98.09(C qvat.)，43.57和39.94(2×-NCH3)，39.83，39.77，31.78，31.73，29.95，29.89，26.96，26.82，22.80，22.78，14.27和14.24(己基)。
向丙二酸二丁基酰胺(500mg)在DCM(5mL)中的溶液中缓缓加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(310μL)。然后将该混合物在室温下搅拌2天。浓缩混合物接着结晶之后分离产物(310mg)。
1H NMR.(CDCl3)δ：7.32和7.10(2bs，每个1H，2×NH)，7.30(s，1H，-CH＝)，3.22和3.12(2m，每个2H，2×But)，2.81(s，6H，2×-NCH3)，1.40和1.25(2m，每个4H，But)，0.81(m，6H，2×-CH3)。
13C NMR(CDCl3)δ：169.38和167.89(2×CO)，150.53(-HN-CH＝)，97.50(C qvat.)，43.42和43.42(2×-NCH3)，39.63，39.37，32.01，31.99，20.54，20.37，13.97和13.89(丁基)。
向丙二酸二苄基酰胺(500mg)在DCM(5mL)、甲苯(2mL)和MeCN(2mL)的混合物的溶液中缓缓加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(240μL)。然后将该混合物在室温下搅拌2天。浓缩混合物接着结晶之后分离产物(320mg)。
1H NMR.(CDCl3)δ：8.00和7.80(2bs，每个1H，2×NH)，7.44(s，1H，-CH＝)，7.25(m，10H，芳香族的)，4.49和4.43(2m，每个2H，2×-CH 2 Ph)，2.73(bs，6H，2×-NCH3)。
13C NMR(CDCl3)δ：169.12和167.92(2×CO)，151.53(-HN-CH＝)，97.02(C qvat.)，43.78，43.78，43.60和62.62(2×-CH2Ph和2×-NCH3)。
向丙二酸二酰胺(1g)在DMF(15mL)中的溶液中缓缓加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(1.4g)。然后将该混合物加热至50℃，再搅拌3小时。浓缩混合物接着结晶之后分离产物(410mg)。
1H NMR.(DMSO d6)δ：7.45和7.02(每个bs，4H，2×-NH2)，7.40(s，1H，-CH＝)，2.94和2.89(2×s，每个3H，2×-NCH3)。
13C NMR(DMSO d6)δ：169.16和169.15(2×CO)，151.08(-HN-CH＝)，96.37(C qvat.)，43.07和42.95(2×NCH3)。
向丙二酸二苄酯(2g)在DMF(10mL)中的溶液中缓缓加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(904mg)。然后将该混合物加热至110℃，再搅拌30分钟。浓缩混合物接着结晶之后分离产物(910mg)。
1H NMR.(CDCl3)δ：7.60(s，1H，-CH＝)，7.30(m，10H，芳香族的)，5.22(s，4H，2×-CH 2 Ph)，2.80(bs，6H，2×-NCH3)。
13C NMR(CDCl3)δ：167.41(2×CO)，154.70(-HN-CH＝)，92.38(C qvat.)，66.72和65.91(2×-CH2Ph和2×-NCH3)。
制备烷氧基甲叉化和二烷基氨基甲叉化1，3-环己烯二酮衍生物的一般方法：
将1mmol的1，3-环己烯二酮衍生物溶解于无水有机溶剂中，再将二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛或原甲酸三甲酯加至该混合物中，搅拌直到产物形成。
包括但不限于DCM、甲苯、氯仿、MeCN、丙酮、EtOAc、二氧杂环己烷、DMF、THF等溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。反应温度在-10℃至试剂的回流温度之间变化。反应时间通常在10分钟至2天之间变化，这取决于结构、设定温度和反应剂的性质。以75％至90％的高收率分离产物。
将双甲酮(10g)溶解于CHCl3(60mL)中，再将该混合物冷却至0℃。将在CHCl3(20mL)中的N，N二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(9.5mL)缓缓加至该混合物中。然后将该混合物加热至回流达30分钟。通过浓缩该混合物接着从EtOAc：己烷(1：10，50mL)中结晶而分离产物，得到12.8g黄色结晶。
1H NMR.(DMSO d6)δ：8.01(s，1H，-CH＝)，3.40和3.18(2×s，每个3H，2×NCH3)，2.36(s，4H，2×CH2)，1.08(s，6H，2×CH3)。
13C NMR(DMSO d6)δ：195.71和195.70(2×CO)，161.92(-HN-CH＝)，108.28(C qvat.)，52.34(2×CH2)，48.44和44.93(2×NCH3)，31.14和31.05(2×CH3)，28.66C-(CH3)2)。
制备乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物的一般方法：
该反应通常在溶液中，存在或不存在碱，通过用活化的插烯酰胺试剂处理乳糖胺而进行。起始的乳糖胺可以是纯物质或者是Heyns重排反应之后的混合物。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧杂环己烷、THF、DMF、醇类、MeCN以及它们的混合物的溶剂可用于该化学转化。用原甲酸三甲酯或N，N二甲基酰胺二甲基乙缩醛将插烯酰胺试剂的亚甲基基团活化。用于反应的碱是无机碱(如：K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有机碱(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s碱等)。反应温度在 -10℃至溶剂的回流温度之间变化。反应时间通常在10分钟至2天之间变化，这取决于结构、设定温度和反应剂的性质。以75％至90％的高收率分离产物。
为了分析的目的，可将产物在吡啶和Ac2O中乙酰化。
将乳糖胺(500mg)溶解于MeOH(5mL)中，再加入TEA(430μL)。将活化的丙二酸二苄基酰胺(500mg)加至该混合中，再搅拌2小时。然后浓缩，再将产物通过柱色谱法分离。
将乳糖胺(500mg)溶解于MeOH(5mL)，再加入TEA(430μL)。将活化的丙二酸二丁基酰胺(500mg)加至该混合物中，再搅拌2小时。然后浓缩，再将产物通过柱色谱法分离。
将乳糖胺(500mg)溶解于MeOH(5mL)，再加入TEA(430μL)。将活化的丙二酸二己基酰胺(500mg)加至该混合物中，再搅拌2小时。然后浓缩，再将产物通过柱色谱法分离。
将Heyns重排反应的粗制混合物(530mg)溶解于MeOH(5mL)，再加入TEA(430μL)。将甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯(324mg)加至该混合物中，再搅拌2小时。然后浓缩，再将产物通过柱色谱法分离。为了分析：将化合物(20mg)溶解于吡啶(2mL)，然后加入Ac2O(1mL)，再搅拌12小时。将该混合物浓缩，再进行色谱分析，得到完全乙酰化的产物。
1H NMR.(CDCl3)δ：9.09(dd，1H，JNH，HC＝13.45Hz，JNH，29.85Hz，NH)，7.92(d，1H，-CH＝)，6.18(d，1H，J1，23.70Hz，H-1)，5.35(m，2H，H-3和H-4′)，5.12(dd，1H，J1′，2′7.83Hz，J2′，3′10.34Hz，H-2′)，4.97(dd，1H，H-3′)，4.49(d，1H，J1，27.85Hz，H-1)，3.94(m，1H，H-4)，3.78和3.72(2×s，每个3H，2×OCH3)，3.54(m，1H，H-2)，2.26，2.17，2.12，2.08，2.05，2.05和1.97(7×s，每个3H，7×OAc)。
13C NMR(CDCl3)δ：170.25，170.14，170.04，170.04，169.99，169.38，168.99，168.7和165.08(9×CO)，158.55(-HN-CH＝)，100.98(C-1′)，91.93(C qvat.)，90.18(C-1)，75.19(C-5)，70.19(C-5′)，70.55(C-4)，70.54(C-3′)，70.51(C-3)，68.92(C-2′)66.38(C-4′)，61.40，60.95和60.56(C-2，C-6和C-6′)51.41和51.34(2×OCH3)，20.76，20.73，20.59，20.58，20.57，20.57和20.43(7×OAc)。
制备乳糖胺的(2-次甲基(methylidinyl)1，3-环己烯二酮衍生物的一般方法：
该反应通常在有活化的插烯酰胺试剂的溶液中，在存在或不存在 碱的情况下进行。起始的乳糖胺可以是洁净的产品或者是Heyns重排反应之后的混合物。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧杂环己烷、THF、DMF、醇类、MeCN的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。用原甲酸三甲酯或N，N二甲基酰胺二甲基乙缩醛将1，3-环己烯二酮衍生物的亚甲基基团活化。用于反应的碱是无机碱(如：K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有机碱(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s碱等)。反应温度在-10℃至溶剂的回流温度之间变化。反应时间通常在10分钟至2天之间变化，这取决于结构、设定温度和反应剂的性质。以75％至90％的高收率分离产物。
将乳糖胺(8g)溶解于MeOH(30mL)，接着添加TEA(3mL)。然后将二烷基氨基甲叉化-双甲酮衍生物(4.16g)加至MeOH(5mL)中，再将该混合物搅拌3小时。当TLC显示完全转化时，将该混合物浓缩，再通过从EtOH中结晶将产物分离，得到2.6g白色结晶。
1H NMR.(D2O)δ：8.02(s，1H，-CH＝α)，7.99(s，1H，-CH＝β)，5.17(d，1H，J1，23.60Hz，H-1α)，4.78(d，1H，J1，28.16Hz，H-1β)，3.43(m，1H，H-2α)，3.34(m，1H，H-2′)，3.11(m，1H，H-2β)，2.24(m，2×CH2)，0.84和0.83(2×s，每个3H，2×-CH3)。
13C NMR(D2O)δ：202.42和201.22(2×CO)，159.70(-HN-CH＝)，107.76(C quat.)，102.98(C-1′)，93.73(C-1β)，90.56(C-1α)，77.82，75.44，72.57，71.05，70.57，69.7268.64，63.93，61.15和57.47(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，全部为α)，50.45和50.09(2×-CH2)，27.38和27.38(2×-CH3)。
通过使用乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物制备乳糖胺的一般方法：
该反应通常在溶液中进行，使用胺类、肼类或氨。
包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧杂环己烷、DMSO、THF、DMF、醇类、MeCN的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。使用胺类如乙胺、丁胺、苄胺等，肼类如乙酸肼、水合肼等，或者氨如氨水溶液或在溶剂(如：甲醇、二氧杂环己烷等)中的无水氨，或者氨气裂解该插烯酰胺保护基团。通常通过添加非极性溶剂如二乙醚、二异丙基醚、丙酮、乙醇、异丙醇等进行选择性沉淀，以80％至95％的高收率获得产物而未用任何色谱法。
将乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物(200mg)溶解于DMSO(1mL)，再将苄胺(200mg)加至该混合物中，再在室温下搅拌1小时。通过用二乙醚(20mL)沉淀将产物分离。
将乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物(200mg)溶解于MeOH(10mL)，再将氨气鼓泡通过该溶液达1小时。通过用二乙醚(20mL)沉淀将产物分离。
将乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物(500mg)溶解于MeOH(25mL)，再将氨气鼓泡通过该溶液达2小时。通过用二乙醚(50mL)沉淀将产物分离。
将乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物(12g)加至在MeOH中的氨溶液(420mL，8m/m％)中，再将该混合物搅拌3小时。通过用二乙醚(900mL)沉淀将产物分离。
1H NMR.(D2O)δ：5.23(d，1H，J1，23.10Hz，H-1α)，4.75(d，1H，J1，28.43Hz，H-1β)，4.25(d，1H，J1′，2′7.25Hz，H-1′α和β)3.34(m，1H，H-2′α和β)，3.14(dd，1H，H-2α)，2.83(m， 1H，H-2β)。
13C NMR(D2O)δ：103.13(C-1′β)，103.08(C-1′α)，92.67(C-1α)，88.99(C-1β)，78.08，75.51，72.54，71.05，70.38，68.6268.45，61.23，59.74和54.13(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，全部为α)。
通过使用乳糖胺的(2-次甲基1，3-环己烯二酮衍生物制备乳糖胺的一般方法：
该反应通常在溶液中，使用胺类、肼类或氨进行。
包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧杂环己烷、DMSO、THF、DMF、醇类、MeCN的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。使用胺类如乙胺、丁胺、苄胺等，肼类如乙酸肼、水合肼等，或者氨如氨水溶液或在溶剂(如：甲醇、二氧杂环己烷等)中的无水氨，或者氨气裂解该插烯酰胺保护基团。通常通过添加非极性溶剂如二乙醚、二异丙基醚、丙酮、乙醇、异丙醇等进行选择性沉淀，以80％至95％的高收率获得产物而未用任何色谱法。
将乳糖胺的(2-次甲基)1，3-环己烯二酮衍生物(200mg)溶解于DMF(1mL)中，再将苄胺(1mL)加至该混合物中，再在室温下搅拌2小时。通过用丙酮(10mL)沉淀将产物分离。
将乳糖胺的(2-次甲基)1，3-环己烯二酮衍生物(100mg)溶解于乙醇-甲醇混合物(分别为10mL、1mL)，再将氨气鼓泡通过该溶液达45分钟。通过用二乙醚(5mL)沉淀将产物分离。
NMR数据：参见前面的试验。
乳糖胺和乳糖胺衍生物的盐的一般性制备：
乳糖胺和乳糖胺衍生物的盐的形成通常是在溶液中从乳糖胺/衍 生物的游离胺形式使用无机或有机的酸或盐进行的。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧杂环己烷、DMSO、THF、DMF、醇类、MeCN的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。无机酸包括但不限于HCl、H2SO3、HNO3、H3PO4等，其被浓缩或者稀释在水或任何其它溶剂例如甲醇、乙醇、二氧杂环己烷等中。也可以使用这些酸的盐。有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、草酸等以及它们的盐。通常通过添加非极性溶剂如二乙醚、二异丙基醚、丙酮、乙醇、异丙醇等进行选择性沉淀以80％至95％的高收率获得产物，或者通过结晶以80％至95％的高收率获得产物，而未用任何色谱法。
将乳糖胺(200mg)溶解于MeOH(3mL)，再将该混合物冷却至0℃。然后将在MeOH中的HCl(430μL，1.4mmol/mL)加至该混合物中，再搅拌10分钟。通过添加EtOH(3mL)和丙酮(20mL)将产物分离，产生120mg白色粉末。
1H NMR.(D2O)δ：5.23(d，1H，J1，23.10Hz，H-1α)，4.75(d，1H，J1，28.43Hz，H-1β)，4.25(d，1H，J1′，2′7.25Hz，H-1′α和β)3.34(m，1H，H-2′α和β)，3.14(dd，1H，H-2α)，2.83(m，1H，H-2β)。
13C NMR(D2O)δ：103.13(C-1′β)，103.08(C-1′α)，92.67(C-1α)，88.99(C-1β)，78.08，75.51，72.54，71.05，70.38，68.6268.45，61.23，59.74和54.13(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，全部为α)。
将Heyns重排反应之后通过柱色谱法分离的N苄基-乳糖胺(200mg) 溶解于MeOH(5mL)，再将该混合物冷却至0℃。然后将在MeOH中的HCl(400μL，1.4mmol/mL)加至该混合物中，再搅拌10分钟。通过添加EtOH(2mL)和丙酮(20mL)将产物分离，产生100mg白色粉末。
1H NMR.(D2O)δ：7.30(m，5H，芳香族的)，5.33(d，1H，J1，23.57Hz，H-1α)，4.90(d，1H，J1，28.40Hz，H-1β)，4.23(d，1H，J1′，2′7.69Hz，H-1′α)，4.20(d，1H，J1′，2′7.43Hz，H-1′β)，3.36和3.33(m，2H，H-2′α和β)，3.10(dd，1H，H-2α)，2.83(m，1H，H-2β)。
制备乳糖胺的N-苄氧基羰基衍生物的一般方法：
该反应通常在溶液中，使用洁净的乳糖胺-乳糖胺衍生物，或者Heyns重排之后的粗制反应混合物进行。
包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧杂环己烷、DMSO、THF、DMF、醇类、MeCN的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。用于该反应的反应试剂是活化的苯甲氧基甲酰基(Z)衍生物如Z-Cl、z-OSu。用于反应的碱是无机碱(如：K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有机碱(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s碱等)。反应温度在-10℃至溶剂的回流温度之间变化。反应时间通常在30分钟至1天之间变化，这取决于结构、设定温度和反应剂的性质。以80％至95％的高收率分离产物。
将N-苄基乳糖胺(1g，Heyns重排之后将混合物通过柱色谱法纯化)溶解于MeOH(20mL)中，再将K2CO3(500mg)加至该混合物中。在0℃下将Z-Cl加至溶液中，再搅拌30分钟，然后浓缩。用叔丁甲基醚(50mL)洗涤固体残余物以除去非极性杂质。通过用EtOH/丙酮(70mL，1：1)洗涤该粉末获得产物。收集洗涤液，浓缩。
1H NMR.(D2O)δ：7.20(m，10H，芳香族的)，4.38(d，1H，J1，27.46Hz，H-1′α和β)，4.27(d，1H，J1，22.70Hz，H-1α)，4.23(d， 1H，J1，27.02Hz，H-1β)，3.43(m，1H，H-2′α和β)，3.35(m，1H，H-2α和β)。
13C NMR(D2O)δ：146.13(CO)，94.86和94.08(C-1和C-1′α)，76.69，75.06，74.34，73.00，72.59，71.95，71.05，69.01，66.00，61.71，61.03和54.55(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，和2×-CH2全部为α)。
将甲基1-去氧-1-硫代αD乳糖胺(150mg，参见下文的NMR数据)和NaHCO3(170mg)溶解于水(2mL)和MeCN(1mL)的混合物中。将该混合物冷却至0℃，再将Z-Cl(170μL)加至MeCN(1mL)中，将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物，再通过柱色谱法将残余物纯化，得到100mg产物。
1H NMR.(CD3OD)δ：7.36(m，5H，芳香族的)，5.36(d，1H，J1，25.36Hz，H-1)，4.38(d，1H，J1′，2′7.16Hz，H-2)，3.88(m，1H，H-2)，3.54(m，1H，H-2′)，2.05(s，3H，SMe)。
13C NMR(CD3OD)δ：157.37(CO)，103.94(C-1′)，85.38(C-1)，80.28，75.90，73.58，71.40，69.96，69.07和66，37(C-2，C-3，C-4，C-5，C-3′，C-4′和C-5′)，61.29和60.68(C-6和C-6′)，55.71(C-2)，12.09(SMe)。
1H NMR.(D2O)δ：5.08(d，1H，J1，25.20Hz，H-1)，4.27(d，1H，J1′，2′7.72Hz，H-1′)，3.97(m，1H，H-5′)，3.73(m，1H，H-4′)，3.71(m，2H，H-6′)，3.57(m，2H，H-6)，3.55(m，1H，H-5)，3.46(m，1H，H-3′)，3.44(m，1H，H-4)，3.42(m，1H，H-3)，3.35(m， 1H，H-2′)，2.94(m，1H，H-2)，1.86(s，3H，SMe)。
13C NMR(D2O)δ：103.12(C-1′)，87.02(C-1)，79.31(C-4)，75.49(C-5)，73.19(C-3)，72.66(C-3′)，71.28(C-5′)，71.05(C-2′)，68.64(C-4′)，61.13 C-6′)，60.19(C-6)，54.81(C-2)，12.68(SMe)。
从乳糖胺的N-苄氧基羰基衍生物制备乳糖胺及其衍生物的一般方法：
该反应通常在溶液中，使用H2作为还原剂进行。包括但不限于甲醇、乙醇、水、二氧杂环己烷、THF、醇类的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。可以用众多的Pd、Ni、Pt或本领域已知的其它金属催化剂在宽泛的温度和压力下催化该反应。H2源可以是H2气体或者其它试剂如甲酸或甲酸铵(ammonium formiate)。反应时间通常在1小时至3天之间变化，这取决于结构、设定温度、设定压力和反应剂的性质。以80％至95％的高收率分离产物。
将N-苄基，N-苄氧基羰基乳糖胺(200mg)溶解于MeOH(30mL)中，再将在MeOH中的HCl(400μL，1.4mmol/mL)加至该混合物中，接着添加Pd/C(50mg)，再在H2(20bar)下搅拌8小时。滤出催化剂，再将滤液浓缩，得到乳糖胺(100mg)为白色粉末。
MNR数据：参见上文试验(乳糖胺和乳糖胺衍生物的盐的一般性制备)
制备NAc-乳糖胺的一般方法：
使用两种不同的方法制备目标化合物。
第一种方法是选择性N-乙酰化法。该反应通常在溶液中，存在或不存在碱下用酰化剂进行。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二 氧杂环己烷、DMSO、THF、DMF、醇类、MeCN的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。用于反应的碱是无机碱(如：K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有机碱(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s碱等)。酰化剂是本领域已知的活化的乙酸衍生物。通常乙酸酐和乙酰氯用作酰化剂。反应温度在-10℃至溶剂的回流温度之间变化。反应时间通常在30分钟至2天之间变化，这取决于结构、设定温度和反应剂的性质。以80％至90％的高收率分离产物。
第二种方法是全乙酰化(per-acetylation)，接着脱-0-乙酰化。所述反应中，第一反应在溶液中，存在或不存在碱下用酰化剂进行。包括但不限于丙酮、二氧杂环己烷、DMSO、THF、DMF、醇类、MeCN的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。用于反应的碱是无机碱(如：K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有机碱(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s碱等)。酰化剂是本领域已知的活化的乙酸衍生物。通常乙酸酐和乙酰氯用作酰化剂。反应温度在-10℃至溶剂的回流温度之间变化。反应时间通常在30分钟至2天之间变化，这取决于结构、设定温度和反应剂的性质。以75％至90％的高收率分离产物。第二反应在溶液中，在碱存在下进行。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧杂环己烷、DMSO、THF、DMF、醇类、MeCN的溶剂以及它们的混合物可用于该化学转化。用于反应的碱是无机碱(如：K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有机碱(如NaOMe、NaOEt等)。反应温度在0℃至溶剂的回流温度之间变化。反应时间通常在30分钟至1天之间变化，这取决于结构、设定温度和反应剂的性质。以70％至90％的高收率分离产物。
第一种方法：将乳糖胺(50mg)溶解于MeOH(1mL)中，再将该混合物冷却至0℃。然后将Ac2O(100μL)加至该混合物中，再在室温下搅拌20分钟。通过用丙酮(1mL)和己烷(1mL)沉淀将产物分离，得到30mg白色粉末。
1H NMR.(D2O)δ：4.98(d，1H，J1，22.00Hz，H-1α)，4.49(d，1H，J1，27.29Hz，H-1β)，4.25(d，1H，J1′，2′7.71Hz，H-1′α和β)，3.68(dd，1H，H-2α)，3.52(m，1H，H-2β)，3.34(m，1H，H-2′α和β)，1.82(s，3H，NHAc)。
13C NMR(D2O)δ：174.49(CO)，102.87(C-1′α和β)，94.90(C-1β)，90.59(C-1α)，78.74，75.41，72.53，71.01，70.31，69.3268.59，61.10，59.95和53.76(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，全部为α)。
第二种方法：将乳糖胺(1g)溶解于吡啶(6mL)中，再将Ac2O(3mL)加至该混合物中，保持5小时。然后将该混合物浓缩，再与甲苯共浓缩。通过柱色谱法分离产物。
1H NMR.(CDCl3)δ：6.06(d，1H，J1，23.61Hz，H-1α)，5.96(d，1H，J2，NH9.77Hz，NHβ)，5.74(d，1H，J2，NH9.14Hz，NHα)，5.61(d，1H，J1，27.77Hz，H-1β)，5.34(m，2H，H-4′α和β)，5.21(m，2H，H-3α和β)，5.07(m，2H，H-2′α和β)，4.94(m，2H，H-3′α和β)，4.51(d，1H，J1′，2′7.87Hz，H-1′α)，4.46(d，1H，J1′，2′7.83Hz，H-1′β)，4.43和4.11(m，8H，H-6，H-6′α和β)，4.36和4.29(m，2H，H-2α和β)，3.87和3.83(m，2H，H-4α和β)，3.84和3.77(m，4H，H-5，H-5′α和β)。
13C NMR(CDCl3)δ：171.34，170.48，170.30，170.29，170.28，170.27，170.16，170.09，170.04，170.01，169.98，169.97，169.38，169.33，169.25和168.76(16×CO)，101.19和100.74(C-1′α和β)，92.26和90.38(C-1α和β)，75.64，74.67，73.32，71.93，70.87，70.81，70.66，70.66，70.53，70.26，68.97和68.82(C-3，C-4，C-5，C-2′，C-3′，C-5′α和β)，66.51和66.47(C-4′α和β)，61.47，61.46，60.74和60.69(C-6和C-6′α和β)，51.74和50.76(C-2α和β)23.04 和22.95(NAcα和β)。
将预告乙酰化的乳糖胺(250mg)溶解于MeOH(20mL)中，再将NaOMe(35mg)加至该混合物中，再搅拌5h。将该混合物用Ambertlite IR120H+中和，过滤，浓缩，得到NAc-乳糖胺。
NMR数据：参见前文试验。
Claims (21)
1.通式1的化合物：
其中，
R1选自任选取代的乙酰基和任选取代的苄氧基羰基；以及
R2选自任选取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任选取代的萘甲基，
其中，R1和R2任选被选自如下的基团取代：卤素、硝基、氨基、叠氮基、氧代、羟基、硫醇、羧基、羧基酯、甲酰胺、烷基氨基、烷二硫基、烷硫基、烷氧基、酰基酰氨基、酰氧基或酰硫基，其各具有1至3个碳原子。
2.通式2的化合物：
其中，
R2具有权利要求1中所定义的含义，或者R2是氢；
R3选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-酰基和氢；以及
Q1和Q2独立地选自吸电子取代基，其选自CN、C＝OOH、C＝OOR4、C＝OR4、C＝ONH2、C＝ONHR4、C＝ONR4R5、CF3、CCl3、SOR4、SO2R4；其中R4和R5是任选取代的C1-20烷基；
其中，所述“任选取代的”基团是指该基团任选被选自如下的基团取代：卤素、硝基、氨基、叠氮基、氧代、羟基、硫醇、羧基、羧基酯、甲酰胺、烷基氨基、烷二硫基、烷硫基、烷氧基、酰基酰氨基、酰氧基或酰硫基，其各具有1至3个碳原子。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征是通式8：
其中，R3、Q1和Q2具有权利要求2中所定义的含义。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征是通式3：
其中，
R2具有权利要求1中所定义的含义，或者R2是氢；
R3和Q1具有权利要求2中所定义的含义；以及
R6选自R4、OH、OR4、NH2、NHR4和NR4R5；其中R4和R5具有权利要求2中所定义的含义。
5.根据权利要求3的化合物，其特征是通式9：
其中，
R3和Q1具有权利要求2中所定义的含义；以及
R6具有权利要求4中所定义的含义。
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征是通式4：
其中，
R2具有权利要求1中所定义的含义，或者R2是氢；
R3具有权利要求2中所定义的含义；以及
R6具有权利要求4中所定义的含义。
7.根据权利要求4的化合物，其特征是通式10：
其中，
R3具有权利要求2中所定义的含义；以及
R6具有权利要求4中所定义的含义。
8.通式5的化合物：
其中，
R2具有权利要求1中所定义的含义；以及
X是任何无机或有机阴离子，其选自Cl-、Br-、I-、乙酸根、乳酸根、硫酸氢根、硝酸根或磷酸二氢根。
9.通式6的化合物：
其中，R2具有权利要求1中所定义的含义。
10.式7的化合物：
11.制备通式1的N-取代的乳糖胺衍生物的方法，
其中，R1和R2具有权利要求1中所定义的含义，
该方法包括将任选取代的N-苄基-、N-二苯甲基-、N-三苯甲基-和N-萘甲基乳糖胺衍生物酰基化或氨基甲酰化的步骤，所述乳糖胺衍生物为纯物质或者为与Heyns重排反应的其它组分的混合物。
12.制备通式2-4的N-取代的乳糖胺衍生物的非环状插烯衍生物的方法，
其中，R2、R3、Q1和Q2具有权利要求2中所定义的含义，
其中，R2、R3、R6和Q1具有权利要求4中所定义的含义，
其中，R2、R3和R6具有权利要求6中所定义的含义，
该方法包括将取代/未取代的N-苄基-、N-二苯甲基-、N-三苯甲基-和N-萘甲基乳糖胺衍生物的非环状插烯酰胺保护的步骤，所述乳糖胺衍生物为纯物质或者为与Heyns重排反应的其它组分的混合物。
13.制备通式5的N-取代的乳糖胺盐的衍生物的方法，
其中，R2和X具有权利要求8中所定义的含义，
该方法包括以下步骤：
将通过色谱法纯化的N-取代的乳糖胺衍生物形成盐；
将作为Heyns重排的未分离组分的N-取代的乳糖胺形成盐，接着纯化；
将特征为通式2-4的化合物的插烯酰胺脱保护，
其中，R2、R3、Q1和Q2具有权利要求2中所定义的含义，
其中，R2、R3、R6和Q1具有权利要求4中所定义的含义，
其中，R2、R3和R6具有权利要求6中所定义的含义，
接着与酸形成盐；或
将特征为通式1的化合物的N-酰基脱保护，
通式1
其中，R1和R2具有权利要求1中所定义的含义，
接着与酸形成盐。
14.制备特征为通式6的N-苯甲氧甲酰基-乳糖胺衍生物的方法，
其中，R2具有权利要求1中所定义的含义，
该方法包括用活化的苄氧基羰基试剂处理N-取代的乳糖胺衍生物的步骤。
15.制备式7的N-Dmc-保护的乳糖胺衍生物的方法，
该方法包括将任选取代的乳糖胺衍生物的插烯酰胺保护的步骤，所述乳糖胺衍生物为纯物质或者为得自氢解的Heyns重排反应的混合物的组分。
16.制备通式8-10的乳糖胺的非环状插烯酰胺衍生物的方法，
其中，R3、Q1和Q2具有权利要求2中所定义的含义，
通式9
其中，R3和Q1具有权利要求2中所定义的含义；并且R6具有权利要求4中所定义的含义，
其中，R3具有权利要求2中所定义的；并且R6具有权利要求4中所定义的含义，
该方法包括将任选取代的乳糖胺衍生物的非环状插烯酰胺保护的步骤，所述乳糖胺衍生物为纯物质或者为得自氢解的Heyns重排反应的混合物的组分。
17.制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的方法，该方法包括将特征为通式1的化合物氢解的步骤，
其中，R1和R2具有权利要求1中所定义的含义。
18.制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的方法，该方法包括以下步骤：
将特征为通式1的化合物氢解，
通式1
其中，R1和R2具有权利要求1中所定义的含义，
接着除去非环状插烯部分，并在N-乙酰基乳糖胺制备的情况下选择性N-乙酰化；或特征为通式2-4的物质在酸存在下金属催化氢化，接着通过氮亲核试剂或通过卤素气体除去该非环状插烯酰胺
其中，R2、R3、Q1和Q2具有权利要求2中所定义的含义，
其中，R2、R3、R6和Q1具有权利要求4中所定义的含义，
其中，R2、R3和R6具有权利要求6中所定义的含义。
19.制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的方法，该方法包括将特征为通式6的乳糖胺的苄氧基氨基甲酸酯衍生物氢解的步骤，
其中R2具有权利要求1中所定义的含义，
在N-乙酰基乳糖胺制备的情况下，其接着选择性N-乙酰化的步骤。
20.制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的方法，该方法包括将式7的Dmc-保护的乳糖胺使用氨、伯胺类、肼类、羟胺衍生物、阳离子交换树脂或氯气处理进行Dmc脱保护的步骤，
在N-乙酰基乳糖胺制备的情况下，其接着选择性N-乙酰化。
21.制备乳糖胺、乳糖胺盐和N-乙酰基乳糖胺的方法，该方法包括将通式8-10的乳糖胺衍生物使用氨、伯胺类、肼类、羟胺衍生物、阳离子交换树脂或氯气处理进行非环状插烯酰胺脱保护的步骤，
通式8
其中，R3、Q1和Q2具有权利要求2中所定义的含义，
其中，R3和Q1具有权利要求2中所定义的含义；并且R6具有权利要求4中所定义的含义，
其中，R3具有权利要求2中所定义的含义；并且R6具有权利要求4中所定义的含义，
在N-乙酰基乳糖胺制备的情况下，其接着选择性N-乙酰化。
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