JP2011524371A - 角膜炎症を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年9月30日に出願された米国仮出願61/101,493および2008年6月13日に出願された61/061,291に基づく優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に援用される。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであり、ここで、R1が:
からなる群より選択され、
各J、K、およびQは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;LはO、NH、またはCH2であり;MはOまたはNHであり;ならびにGはNH、O、S、SO、またはSO2であり;
R2は直鎖または分枝鎖C5〜C15アルキルであり;
R3は直鎖または分枝鎖C5〜C18アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、EはNH、O、S、SO、またはSO2;であり、各A、B、およびDは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;
からなる群より選択され、ここで、各UおよびVは、独立して、直鎖または分枝鎖C2〜C15アルキルであり、ならびにWは水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
OH、
からなる群より選択され、ここで、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C10アルキルである。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルである。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルである。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルが含まれる(米国特許出願番号2007/0072824A1を参照のこと)。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、n1、n3、およびn5は同じかまたは異なり、たとえば、1から約10(たとえば、10)の正の整数である;n2、n4、およびn6は同じかまたは異なり、8未満の正の整数である、化合物が含まれる。式(III)の化合物は、インビトロでヒト末梢血単球においてサイトカイン産生もしくは他の遺伝子発現を刺激しないか、またはインビボで炎症応答を誘導する、合成リピドA模倣物である(Stoverら(Journal of Biological Chemistry Vol.27,No.6))。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルを有する。上記に同定したTLR4アンタゴニストは、商品名CRX 526の下で、GlaxoSmithKline(UK)から市販されている(Fort,Madeline M.らJournal of Immunology,174:6416−6423(2005)を参照のこと)。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルである。上記に同定された式(III)の例は、合成リピドA模倣物としてStoverら(Journal of Biological Chemistry Vol.27、No.6)によって同定され、Johnsonら、Biorog.Med.Chem.Lett.9、2273−2278に記載されるように合成された。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、R1が:
からなる群より選択され、
各J、K、およびQは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;
R2は直鎖または分枝鎖C5〜C15アルキルであり;
R3は直鎖または分枝鎖C5〜C18アシルおよび
からなる群より選択され、
ここで、AおよびBは、各々独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;
R4は直鎖または分枝鎖C4〜C20アルキルおよび
からなる群より選択され、ここで、各UおよびVは、独立して、直鎖または分枝鎖C2〜C15アルキルであり、ならびにWは水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
RAはR5−O−CH2−であり、R5は水素、J’、−J’−OH、−J’−O−K’、−J’−O−K’−OH、および−J’−O−PO(OH)2からなる群より選択され、ここで、各J’およびK’は独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5アルコキシおよびC1〜C5アシルオキシからなる群より選択され;
A1およびA2は、各々独立して、
である。
であり、ここで、Jは直鎖または分枝鎖C10〜C15アルキルである。
であり、ここで、Jは直鎖または分枝鎖C1〜C3アルキルであり、Kは直鎖または分枝鎖C8〜C15アルキルである。さらに他の実施形態において、R1は
であり、ここで、Jは直鎖または分枝鎖C1〜C3アルキルであり、Kは直鎖または分枝鎖C8〜C15アルキルであり、Qは直鎖または分枝鎖C1〜C3アルキルである。さらなる実施形態において、R1は
であり、ここで、Jは直鎖または分枝鎖C1〜C3アルキルであり、Kは直鎖または分枝鎖C8〜C15アルキルである。
であり、ここでJは−CH2−であり、Kは直鎖または分枝鎖C10〜C13アルキルである。他の実施形態において、R1は
であり、ここでJは−CH2−であり、Kは直鎖または分枝鎖C10〜C13アルキルであり、Qは直鎖または分枝鎖−CH3である。さらなる実施形態において、R1は
であり、ここでJは−CH2−であり、Kは直鎖または分枝鎖C10〜C13アルキルである。
であり、ここで、Aは直鎖または分枝鎖C7〜C12アルキルであり、Bは直鎖または分枝鎖C4〜C9アルキルである。例えば、ある実施形態において、R3は
であり、ここで、Aは直鎖または分枝鎖C9アルキルであり、Bは直鎖または分枝鎖C6アルキルである。
であり、ここでUは直鎖または分枝鎖C2〜C4アルキルであり、Vは直鎖または分枝鎖C5〜C9アルキルであり、そしてWは水素または−CH3である。例えば、ある実施形態において、R4は
であり、Uは直鎖または分枝鎖C2アルキルであり、Vは直鎖または分枝鎖C7アルキルであり、そしてWは水素または−CH3である。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、R1が:
から選択され、
Jは直鎖または分枝鎖C1〜C3アルキルであり、Kは直鎖または分枝鎖C8〜C15アルキルであり、そしてQは直鎖または分枝鎖C1〜C3アルキルであり;
R2は直鎖または分枝鎖C8〜C12アルキルであり;
R3は
であり、ここで、Aは直鎖または分枝鎖C7〜C12アルキルであり、Bは直鎖または分枝鎖C4〜C9アルキルであり、
R4は直鎖または分枝鎖C8〜C12アルキルおよび
から選択され、ここで、Uは直鎖または分枝鎖C2〜C4アルキルであり、Vは直鎖または分枝鎖C5〜C9アルキルであり、そしてWは水素または−CH3であり;
RAはR5−O−CH2−であり、ここで、R5はJ’であり、ここで、J’は直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
R6はヒドロキシルであり;
A1およびA2は各々独立して、
である。
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、R1が:
であり、
Jは直鎖または分枝鎖C1〜C3アルキルであり、Kは直鎖または分枝鎖C8〜C15アルキルであり、そしてQは直鎖または分枝鎖C1〜C3アルキルであり;
R2は直鎖または分枝鎖C8〜C12アルキルであり;
R3は
であり、ここで、Aは直鎖または分枝鎖C7〜C12アルキルであり、Bは直鎖または分枝鎖C4〜C9アルキルであり、
R4は
であり、
ここで、Uは直鎖または分枝鎖C2〜C4アルキルであり、Vは直鎖または分枝鎖C5〜C9アルキルであり、そしてWは水素または−CH3であり;
RAはR5−O−CH2−であり、ここで、R5はJ’であり、ここで、J’は直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
R6はヒドロキシルであり;
A1およびA2は各々独立して
である。
エリトラン四ナトリウムまたはプラセボは、Eisai Research Institute,Andover,MAから入手し、エンドトキシンフリー水(Sigma;UK)で1.1mg/mlに再構成した。このストック試薬を分注し、−80℃で保存した。サンプルは超音波処理し、その後、各実験で述べられた濃度まで希釈した。
SV−40をトランスフェクトしたヒト角膜上皮細胞系統(HCE−T)はATCCから入手した。刺激前に、HCE細胞は48ウェルプレートにプレートし、一晩、上皮増殖因子飢餓状態にした。HCE細胞はLPSに応答するために外因性MD−2を必要とするので、超高純度LPS(TLR4特異的、Escherichia coli K12,Invivogen;San Diego,CA)を用いる刺激の前に、200ng/ml組換えヒトMD−2(R&D Systems,Minneapolis,MN)とともに1時間インキュベートした。HCE細胞はまた、MD−2の非存在下でPam3CysK4(EMC Microcollections,Germany)とともにインキュベートした。
C57BL/6マウス(6〜8週齢)をThe Jackson Laboratory (Bar Harbor,ME)から入手した。マウスは0.4ml 2,2,2−トリブロモエタノール(TBE)の腹腔内注射によって麻酔した。本発明者らの以前の研究に記載したように、26ゲージ針を使用して、角膜上皮において3つの平行した擦過傷を作製した。各実験について示された濃度のエリトラン四ナトリウムまたはプラセボを局所的に加え、通常のコンタクトレンズ(LOTRAFILCON A;CIBA VISION)からの2mm直径のパンチを角膜表面に加えた(図1を参照のこと)。さらに1時間後、レンズを手早く取り外し、2μl LPS(20mg/ml)またはPam3Cys(5mg/ml)を角膜表面に配置した。次いで、コンタクトレンズボタンを交換し、さらに1時間後、レンズを取り外し、マウスを麻酔から回復させた。ある実験においては、アゴニストおよびアンタゴニストの順番を逆にするか、または両方を同時に与えた。
Pseudomonas aeruginosa株ATCC 19660はATCCから直接入手し、−80℃にてストック中に維持した。細菌はトリプシンダイズブロス(TSB)中で一晩(18時間)増殖させ、これらの静止培養の分注を1:100に希釈し、OD650=0.2(1×108CFU/mL)までTSB中で増殖させた。細菌は遠心分離し、PBS中で洗浄し、そして0.3% トブラマイシン(Sigma−Aldrich)含有PBS中で2×109細菌/mLに再懸濁した。細菌の死滅はTSB寒天培地上での増殖の非存在によって確認した。角膜を、3つの平行したひっかき傷によって擦過し、1×107個の菌体を含む5μL細菌懸濁液を角膜表面上に配置し、前述のように、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズ(Lotrafilcon;Ciba Vision)からの2mm直径パンチによって覆った。
細胞浸潤のインビボ分析はNIDEK CONFOSCANを使用して行った。マウスは麻酔しかつ固定し、そして角膜は、媒体として透明ゲル(Genteal,Novartis Ophthalmics,Duluth,GA)とともに40×対物レンズを使用して調べた。全体の角膜の一連の画像はNAVISソフトウェアを使用して取り込み、基質の厚さ(表皮基底と角膜内皮の間の領域)をNAVISソフトウェアを使用して直接測定した。全体の浸潤物(角膜のかすみと呼ばれる)を測定するために、角膜基質の各1〜2μm画像の光強度の読み取りをPrism(Graph Pad Software,San Diego,CA)にエクスポートし、次いで、曲線下の総面積を以前に記載されたように計算した(Sun Yら、Infection and immunity 2006;74:5325−5332;Johnson ACら、Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:589−595)。
眼は液体窒素で瞬間的に凍結させ、5μm切片を、1% ウシ胎仔血清/TBS(1%FCS/TBS)中2μg/mlに希釈した抗好中球抗体NIMP−R14とともに2時間インキュベートした。洗浄後、角膜切片は、ストックから1%FCS/TBSで1:200希釈されたFITC結合体化ウサギ抗ラット抗体(Vector Laboratories,Burlingame,CA)とともにインキュベートした。スライドをDAPI(Vector Laboratories)を含むVectashieldで封入し、各切片における好中球の数を蛍光顕微鏡によって調べ、直接計数によって定量した。
インビトロでの細胞の生存度はトリパンブルーによって測定した。角膜切片は、製造業者(Roche,Penzberg,Germany)の説明書に従って、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介dUTPニック末端標識(TUNEL)試薬とともにインキュベートし、角膜におけるTUNEL陽性細胞の数は蛍光顕微鏡法によって定量した。
統計学的分析は、対応のないt検定(Prism;Graph Pad Software,San Diego,CA)を使用して実施した。0.05未満のp値を有意であると見なした。
LPS誘導性角膜炎症におけるエリトラン四ナトリウムの役割は、実施例3に記載したコンタクトレンズ角膜炎症のモデルを使用して決定した。手短に述べると、C57BL/6マウスの角膜は、3つの平行したひっかき傷によりその表面を擦過した。2μlの350mg/mlエリトランまたはプラセボを局所的に加え、ソフトコンタクトレンズからの2mm直径パンチを、図1に示すのと同様に角膜表面上に配置した。1時間後、レンズを取り外し、2μl LPS(20mg/ml)またはPam3Cys(5mg/ml)を局所的に加え、そしてレンズを交換した。1時間後、レンズを取り外し、そして3時間後(刺激の4時間後)、角膜を解剖し、ホモジナイズし、そしてCXCL1/KCをELISAによって測定した。
Pam3Cys/TLR2誘導性角膜炎症に対してエリトラン四ナトリウムの効果はなく(図2、下のパネル)、このアンタゴニストの選択的効果をさらに実証した。
細胞浸潤に対するエリトラン四ナトリウムの効果を決定するために、角膜を擦過し、エリトラン四ナトリウムまたは上記の実施例3に記載されるようなコンタクトレンズを用いるプラセボで処理した。2時間後、コンタクトレンズを取り外し、好中球浸潤のピークである24時間後、角膜はインビボ共焦点顕微鏡法(CONFOSCAN)によって調べ、中心角膜の画像を取り込んだ。インビボ共焦点顕微鏡法画像は図4に示す。図4の画像は、LPS単独でまたはプラセボの存在下のいずれかでの、コンタクトレンズに付随するLPSへの曝露の24時間後に、未処理マウスの角膜においては浸潤細胞が存在しないのに対して、LPS処理角膜は中心角膜基質(小さな明るい反射性の細胞として検出される)において強烈な細胞浸潤を示したことを示す。極めて対照的に、本発明者らは、LPSの前にエリトラン四ナトリウムで処理した角膜は、中心角膜基質中における最小限の細胞浸潤を示したことを観察し、このことは、エリトラン四ナトリウム前処理が、この角膜炎症のモデルにおいて角膜基質への細胞浸潤を阻害することを示す。
角膜は、上記の実施例3において議論されるように、そして図1において示されるように、コンタクトレンズ角膜炎症のモデルを使用して処理した。次いで、本発明者らは、24時間後に、実施例4に従う角膜基質における反射率を測定することによって、角膜への細胞浸潤物に対するエリトラン四ナトリウムの阻害効果を定量した。前方から後方までの基質の各1μm切片を、光反射率について測定した。これらの測定を使用して曲線を生成した。曲線の下の面積は総浸潤物を表している。次いで、角膜切片あたりの好中球の数を直接計数した。
エリトラン四ナトリウムは応答が開始した後で角膜炎症を阻害できるか否かを決定するために、上記のように、角膜を擦過し、LPSで刺激した。本発明者らは、LPS刺激の1時間後にエリトラン四ナトリウムを加えた。このプロトコールは、エリトラン四ナトリウムで前処理したマウスと、エリトラン四ナトリウムおよびLPSを同時に与えたマウスのいずれかを用いて並行して実施した。好中球浸潤および角膜のかすみは以前と同様に試験し、結果は図9〜12に示す。
実施例7における実験は、エリトラン四ナトリウムが角膜上皮に対するアポトーシス誘発効果があるか否かを決定するために実施した。マウスは、上記のようにLPSの前に2.2μg エリトラン四ナトリウムで前処理し、眼は急速冷凍した。本発明者らは、アポトーシス細胞を同定するために、5μmの角膜切片上でTUNELアッセイを使用した。総細胞はDAPIを使用して同定した。図13に示されるように、本発明者らは、LPSの存在下または非存在下のいずれかでエリトラン四ナトリウムで処理した角膜上皮においてTUNEL陽性細胞は観察できなかった。本発明者らは、単独でまたはプラセボを伴うかのいずれかでLPS処理した角膜の角膜基質においてTUNEL陽性細胞を検出し、これは好中球の存在と一致している(示さず)。これらの観察は、このモデルにおいて、エリトラン四ナトリウムのアポトーシス誘発効果は存在しないことを示す。
実施例10はエリトラン四ナトリウムがインビボで阻害的役割を有することを示したので、次に、本発明者らは、角膜における特定の細胞型によるLPS誘導性のCXCケモカインIL−8の産生に対するエリトラン四ナトリウムの効果を試験した。通常の哺乳動物角膜上皮は、TLRリガンドに応答できる角膜上皮細胞の外部多層、常在するマクロファージおよびTLRを発現する樹状細胞、ならびに好中球を含む。本発明者らは代表的な細胞系統を利用した。
P.aeruginosaは、コンタクトレンズ関連細菌性角膜炎の主要な原因であるので、本発明者らは、P.aeruginosa誘導性角膜炎症のモデルにおけるエリトラン四ナトリウムの効果もまた調べた。本発明者らは、熱によるまたはトブラマイシンとの短時間のインキュベーション後のいずれかで死滅したP.aeruginosaによって誘導される角膜炎症において違いがないことを見い出した(データ示さず)。P.aeruginosa誘導性角膜炎症におけるTLR4およびMD−2の役割を決定するために、本発明者らは、細菌を死滅させるために(プレーティングの後で確認)P.aeruginosaをトブラマイシン中で30分間インキュベートし、1×107個の菌体を含む2μl細菌懸濁液(抗生物質の存在下)を、C57BL/6、TLR4−/−、およびMD−2−/−マウスの擦過された角膜表面に加えた。細菌は、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズからの2mm直径パンチで2時間覆った。24時間後、角膜炎症を調べた。図20〜22は、P.aeruginosa処理されたC57BL/6マウスの角膜が角膜基質への顕著な好中球浸潤を有したことを示す;しかし、好中球浸潤、角膜の厚さおよび角膜のかすみは、C57BL/6マウスの角膜と比較して、TLR4−/−およびMD−2−/−マウスの角膜において有意に低かった。同様の結果はLPSについても見い出された(示さず)。
Claims (42)
- 被験体における角膜炎症を治療するために、治療有効量のTLR4アンタゴニストを被験体に投与する工程を包含する、被験体における角膜炎症を治療する方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記TLR4アンタゴニストが式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、R1が:
からなる群より選択され、
各J、K、およびQは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;LはO、NH、またはCH2であり;MはOまたはNHであり;ならびにGはNH、O、S、SO、またはSO2であり;
R2は直鎖または分枝鎖C5〜C15アルキルであり;
R3は直鎖または分枝鎖C5〜C18アシル、
からなる群より選択され、
ここで、EはNH、O、S、SO、またはSO2であり;各A、B、およびDは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;
R4は直鎖または分枝鎖C4〜C20アルキルおよび
からなる群より選択され、ここで、各UおよびVは、独立して、直鎖または分枝鎖C2〜C15アルキルであり、ならびにWは水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
RAはR5またはR5−O−CH2−であり、R5は水素、J’、−J’−OH、−J’−O−K’、−J’−O−K’−OH、および−J’−O−PO(OH)2からなる群より選択され、ここで、各J’およびK’は独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5アルコキシおよびC1〜C5アシルオキシからなる群より選択され;
A1およびA2は、独立して、
OH、
からなる群より選択され、ここで、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C10アルキルである、方法。 - 前記TLR4アンタゴニストが式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルである、請求項1に記載の方法。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルを有する、請求項3に記載の方法。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
を有する、請求項3に記載の方法。 - 前記角膜炎症がLPS誘導性角膜炎症である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体は角膜炎症を有していないが、角膜炎症を発症するリスクがある、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が角膜炎症を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記TLR4アンタゴニストが前記被験体に局所投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記TLR4アンタゴニストが前記被験体に眼科用製剤中で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記角膜炎症が角膜炎に関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記角膜炎症が無菌性角膜炎症に関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記角膜炎症がコンタクトレンズ着用に関連する、請求項1に記載の方法。
- コンタクトレンズ着用に関連する、被験体における角膜炎症を阻害する方法であって、
該被験体におけるコンタクトレンズ着用に関連する角膜炎症を治療するために、治療有効量のTLR4アンタゴニストを被験体に投与する工程を包含する、
方法。 - 請求項14に記載の方法であって、前記TLR4アンタゴニストが式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、R1は
からなる群より選択され
各J、K、およびQは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;LはO、NH、またはCH2であり;MはOまたはNHであり;ならびにGはNH、O、S、SO、またはSO2であり;
R2は直鎖または分枝鎖C5〜C15アルキルであり;
R3は直鎖または分枝鎖C5〜C18アシル、
からなる群より選択され、
ここで、EはNH、O、S、SO、またはSO2;であり、各A、B、およびDは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;
R4は直鎖または分枝鎖C4〜C20アルキルおよび
からなる群より選択され、ここで、各UおよびVは、独立して、直鎖または分枝鎖C2〜C15アルキルであり、ならびにWは水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
RAはR5またはR5−O−CH2−であり、R5は水素、J’、−J’−OH、−J’−O−K’、−J’−O−K’−OH、および−J’−O−PO(OH)2からなる群より選択され、ここで、各J’およびK’は独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5アルコキシおよびC1〜C5アシルオキシからなる群より選択され;
A1およびA2は、独立して、
OH、
からなる群より選択され、ここで、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C10アルキルである、方法。 - 前記TLR4アンタゴニストが式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルである、請求項14に記載の方法。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルを有する、請求項16に記載の方法。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
を有する、請求項16に記載の方法。 - 前記角膜炎症がLPS誘導性角膜炎症である、請求項14に記載の方法。
- 前記被験体は角膜炎症を有していないが、角膜炎症を発症するリスクがある、請求項14に記載の方法。
- 前記被験体が角膜炎症を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記TLR4アンタゴニストが被験体に局所投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記TLR4アンタゴニストが被験体に眼科用製剤中で投与される、請求項14に記載の方法。
- コンタクトレンズであって、
基材および基材上の少なくとも一部分にコーティングを備え、該コーティングは、被験体にコンタクトレンズを装着させる際に被験体における角膜炎症を治療する際に有効である量のTLR4アンタゴニストを含む、
コンタクトレンズ。 - 請求項24に記載のコンタクトレンズであって、前記TLR4アンタゴニストが式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、R1が:
からなる群より選択され、
各J、K、およびQは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;LはO、NH、またはCH2であり;MはOまたはNHであり;ならびにGはNH、O、S、SO、またはSO2であり;
R2は直鎖または分枝鎖C5〜C15アルキルであり;
R3は直鎖または分枝鎖C5〜C18アシル、
からなる群より選択され、
ここで、EはNH、O、S、SO、またはSO2;であり、各A、B、およびDは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;
R4は直鎖または分枝鎖C4〜C20アルキルおよび
からなる群より選択され、ここで、各UおよびVは、独立して、直鎖または分枝鎖C2〜C15アルキルであり、ならびにWは水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
RAはR5またはR5−O−CH2−であり、R5は水素、J’、−J’−OH、−J’−O−K’、−J’−O−K’−OH、および−J’−O−PO(OH)2からなる群より選択され、ここで、各J’およびK’は独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5アルコキシおよびC1〜C5アシルオキシからなる群より選択され;
A1およびA2は、独立して、
OH、
からなる群より選択され、ここで、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C10アルキルである、コンタクトレンズ。 - 前記TLR4アンタゴニストが式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルである、請求項24に記載のコンタクトレンズ。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルを有する、請求項26に記載のコンタクトレンズ。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
を有する、請求項26に記載のコンタクトレンズ。 - 眼科用溶液および角膜炎症を治療するための治療有効量のTLR4アンタゴニストを含む、被験体における角膜炎症を治療するための眼科用製剤。
- 請求項29に記載の眼科用製剤であって、前記TLR4アンタゴニストが式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、R1は
からなる群より選択され
各J、K、およびQは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;LはO、NH、またはCH2であり;MはOまたはNHであり;ならびにGはNH、O、S、SO、またはSO2であり;
R2は直鎖または分枝鎖C5〜C15アルキルであり;
R3は直鎖または分枝鎖C5〜C18アシル、
からなる群より選択され、
ここで、EはNH、O、S、SO、またはSO2;であり、各A、B、およびDは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;
R4は直鎖または分枝鎖C4〜C20アルキルおよび
からなる群より選択され、ここで、各UおよびVは、独立して、直鎖または分枝鎖C2〜C15アルキルであり、ならびにWは水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
RAはR5またはR5−O−CH2−であり、R5は水素、J’、−J’−OH、−J’−O−K’、−J’−O−K’−OH、および−J’−O−PO(OH)2からなる群より選択され、ここで、各J’およびK’は独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5アルコキシおよびC1〜C5アシルオキシからなる群より選択され;
A1およびA2は、独立して、
OH、
からなる群より選択され、ここで、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C10アルキルである、眼科用製剤。 - 前記TLR4アンタゴニストが式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルである、請求項29に記載の眼科用製剤。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルを有する、請求項31に記載の眼科用製剤。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
を有する、請求項31に記載の眼科用製剤。 - 被験体における感染性角膜炎を治療する方法であって、
被験体における角膜炎症を治療するための治療有効量のTLR4アンタゴニスト、および抗菌剤、抗真菌剤、または抗ウイルス剤の少なくとも1つを被験体に投与する工程を包含する、
方法。 - 請求項34に記載の方法であって、前記TLR4アンタゴニストが式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルであって、ここで、R1が:
からなる群より選択され、
各J、K、およびQは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;LはO、NH、またはCH2であり;MはOまたはNHであり;ならびにGはNH、O、S、SO、またはSO2であり;
R2は直鎖または分枝鎖C5〜C15アルキルであり;
R3は直鎖または分枝鎖C5〜C18アシル、
からなる群より選択され、
ここで、EはNH、O、S、SO、またはSO2;であり、各A、B、およびDは、独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C15アルキルであり;
R4は直鎖または分枝鎖C4〜C20アルキルおよび
からなる群より選択され、ここで、各UおよびVは、独立して、直鎖または分枝鎖C2〜C15アルキルであり、ならびにWは水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
RAはR5またはR5−O−CH2−であり、R5は水素、J’、−J’−OH、−J’−O−K’、−J’−O−K’−OH、および−J’−O−PO(OH)2からなる群より選択され、ここで、各J’およびK’は独立して、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルであり;
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C5アルコキシおよびC1〜C5アシルオキシからなる群より選択され;
A1およびA2は、独立して、
OH、
からなる群より選択され、ここで、Zは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C10アルキルである、方法。 - 前記TLR4アンタゴニストが式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルである、請求項34に記載の方法。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
またはその薬学的に受容可能な塩またはリン酸エステルを有する、請求項36に記載の方法。 - 式(II)の前記TLR4アンタゴニスト化合物が構造:
を有する、請求項36に記載の方法。 - 前記TLR4アンタゴニストが被験体に局所投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記TLR4アンタゴニストが被験体に眼科用製剤中で投与される、請求項34に記載の方法。
- 抗菌剤、抗真菌剤、または抗ウイルス剤の少なくとも1つが眼科用製剤中で投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記感染性角膜炎が細菌性角膜炎を含み、前記眼科用製剤が抗菌剤を含む、請求項41に記載の方法。
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