RU1836378C

RU1836378C - Способ получени аналогов липида А

Info

Publication number: RU1836378C
Application number: SU904830600A
Authority: RU
Inventors: Сиозаки Масао; Исида Нобору; Кобаяси Томово; Хираока Тетсуо; Араи Масами; Акаматсу Юзуру; Нисидзима Масахиро
Original assignee: Санкио Компани Лимитед
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-06-25
Publication date: 1993-08-23
Also published as: EP0437016B1; PT94481B; CZ318590A3; CN1052481A; HUT55793A; CN1029405C; HU903991D0; EP0437016A3; DE69026808T2; GR3020131T3; DD295854A5; PT94481A; KR0183315B1; US5792840A; CA2019972C; DE69026808D1; EP0437016A2; HU217114B; ATE137504T1; DK0437016T3

Abstract

Использование изобретени : в качестве биологически активных веществ, обладающих иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью. Сущность изобретени : продукт - аналог липида А ф-лы 1 СН0 0 о XX Ь , О 1 где RI - НО; F или -ОР(ОХОН)2; R2 - группа -C(0)CRsR7CHR8{CH2)loCH3, где Re или R - Н, или F: RB - Н, НО, или тетрадеканоилокси; Ra - незамещенный тетрадеканоил или замещенный тетрэдека- ноил ф-лы -C(0)CHRgCH(ORio)(CH2)io, где Rg - Н или F; Rio - Н; тетрадеканоил/или 2,2-дифтортетрадекэноил, - НО, или - ОР(0)(ОН)2, RS - НО. или F и, как минимум, одна из групп RI и R4 - группа -ОР(ОХОН)2 при условии, что за исключением случа , когда по меньшей мере один из Ri и RsF, либо по меньшей мере один из R2 и Рз - тетрадеканоил, замещенный (i) по меньшей мере F и (И) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состо щей и атомов F НО и тетрадеканоилок- сигрупп. либо, по меньшей мере, один из Ra и Ra-тетрадеканоил, замещенный, по меньшей мере, одной фторзамещенной тетраде- каноилоксигруппой. Реагент 1: соединение ф-лы II RsCH2CHOCHRCH(NHR2)CH(OR3)C где одна из групп Ri и R4 - НО, а друга , в случае Ri - защищенна НО или F, или в случае группа -ОР(ОХОН) или защищенную гидроксильную группу, R2 и Нз независимо друг от друга выбраны из групп, обозначенных R2 и Рз и определенных выше групп, обозначенных R2 и Ra, а которых люба реакционноспособна группа вл етс защищенной, и из групп, защищающих гидроксильную группу или аминогруппу; Rs - защищенна НО или F. Реагент 2: Rio - P(0)X(ORio), где группы Rio одинаковы или различны, а кажда из них группа, защища фосфорную кислоту, х - галоген. Услови реакции: с получением соединени ф-лы 00 со ON СО VI 00 со IV: Rs CH2CHOCHRiCH(NHR2)CH(OR3)CHR4, где одна из групп или обе группы Ri и R4 - группа ф-лы -OP(0)(ORio)2, где Rto - указано выше, и, если только одна из них представл ет собой указанную группу, то друга представл ет собой, в случае RL защищенную ОН группу или F, или в случае R /iainn

Description

щенную НО. Услови реакции: с удалением, если необходимо, защищающих групп и необ зательно замещением любой одной или более из групп, обозначенных , R 2, R 3,

и R s, любой или любыми из групп, обозначенных RI, R2, R3, R4 и RS, или необ зательно э герифицируют полученный продукт, или получают его соли.

«. , . ,

Изоб,ет«н,ие дает возможность полу- 5Щм|ШЩ.,новых соединений класса моносааридов , которые вл ютс аналогами орошо известного липида А, и, как было найдено, обладают иммуностимулирующей 5 и противоопухолевой активност ми. Изобретение относитс также к способу получе- ни этих новых соединений, а также способы и композиции дл использовани их в лечении, профилактике, диагностике и 10 поддержани пациентов, страдающих от болезней, св занных с иммунной недостаточностью и расстройствами иммунитета, а также дл их использовани в ингибирова- нии роста опухолей.15

Самый внешний слой клеточной стенки грамотрицательной бактерии, получаемой из бактерий рода тонкокишечных, например , такой, как Esherichia coli, содержит токсичный компонент (эндотоксин), который не 20 секрётируетс из бактерии. Этот токсин обладает различными биологическими активност ми , вдобавок к его эндотоксическим активност м: например, он вл етс имму- ноадьювантом, активирует макрофаги, ин- 25 дуцирует митогенез, вызывает пирогенез и может вызвать некроз опухоли; он также увеличивает продуцирование антител и индуцирует выработку ФИО (фактора некроза опухоли), что играет важную роль в 30 иммунных системах животных, включа человека . Поэтому он представл ет собой значительный интерес как возможный предшественник лекарственных средств, которые могут быть ценны дл лечени , про- 35 филактики, диагностики заболеваний и расстройств, которые имеют причиной недостаточность иммунных систем человека и других животных, или привод т к этой недостаточности .40

Ранее было найдено, что этот эндотоксин содержит липополисахарид, и что основна часть эндотоксической активности порождаетс фрагментом, известным в насто щее врем как.липид А. Было также 45 найдено, что моносахариды, известные как липид X и липид Y, вл ющиес предшественниками липида А в биосинтезе, могут быть выделены из мутанта Е. coli и что они обладают активност ми, сходными с актив- 50 ностью липида А, но более слабыми.

Затем были синтезированы различные производные липида А, липида X, липида Y

и невосстанавливающей сахаридной части липида А, и были изучены их активности.

Однако, поскольку эти производные вл ютс бактериальными эндотоксинами perse, их использование в качестве лекарств порождает р д проблем, включа индуцирование летальной токсичности, экзотермической активности, лейкопении и автоиммунных заболеваний. Поэтому существует потребность в соединении данного типа, которое, сохран их желаемые действи , не порождало бы проблем, св занных с токсичностью природных соединений.

Было предприн то несколько попыток получить соединени , удовлетвор ющие этим требовани м. Например, в WO 84/04526 раскрываетс , что липид X обладает иммуностимулирующей активностью, и р д сахаридных производных раскрываетс в патенте Великобритании № 2211503, причем указываетс , что они полезны в качестве модул торов антимикробной резистентно- сти, дл усилени иммунного ответа, дл - предотвращени эндотоксического шока и дл лечени злокачественных опухолей и воспалений. Из всех известных к насто щему времени соединений наиболее активным вл етс , по-видимому, соединение, известное как GLA-60.

Нами открыт р д сахаридных производных , которые вл ютс аналогами липида А, и обладают активност ми вышеописанного типа, которые, в худшем случае, сравнимы с активност ми GLA-60, а в некоторых Случа х, значительно превышают активности GLA- 60, и поэтому данные соединени , возможно , вл ютс наиболее активными среди известных в насто щее врем соединений данного типа. За вл емые соединени отличаютс от соединений, соответствующих предшествующему уровню техники тем, что в них имеетс по меньшей мере один атом галогена, предпочтительно фтора, который (или которые) находитс (или наход тс ) на одном или нескольких конкретных, определенным образом выбранных, участках в молекуле .

Целью изобретени вл етс создание р да новых соединений, обладающих активностью типа активности липида А.

Согласно изобретению, поставленные цели достигаютс благодар созданию новых соединений формулы (I):

СН

-о.

сн ,сн

CH-vR

/сн СН SNHR2

OR,

(П

где RI обозначает гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением , атом фтора или группу формулы -ОР(ОХОН)а;

R2 и Вз независимо друг от друга выбирают из группы, состо щей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы вл ютс незамещенными или имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (а), определенных ниже:

R4 представл ет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением , или группу формулы -ОР(ОХОН)2. где как минимум одна из групп RI и Рз представл ла собой группу формулы -ОР(ОХОН)2,

RB представл ет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением , или атом фтора;

при условии что, за исключением случаев , когда как минимум одна из групп RI и RS представл ет собой атом фтора, или:

как минимум одна из групп R2 и R$ представл ет собой замещенную алифатическую карбоксильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и имеющую (I) как минимум один галогеновый заместитель и (II) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов галогена , гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 60 до 20, или

как минимум одна из групп R2 и &з представл ет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от б до 20 и замещенную как минимум одной галогензамещенной алифатической карбоксильной ацилоксигруппой с числом атомов углерода от 6 до 20;

указанные защищенные гидроксильные группы выбирают из группы, состо щей из: алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 1 до 20; галогенированных карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до 6; алкоксизамещенных карбоксильных ацилоксигрупп , в которых алкоксильна часть содержит от 1 до б атомов углерода, а ацильна часть содержит от 2 до б атомов углерода; карбоциклических ароматических карбо- кисльных ацилоксигрупп, в которых ароматическа часть содержит от б до 14 5 атомов углерода в дре и вл етс незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных Ниже; групп формулы Het-О-, где Het пред0 ставл ет собой гетероциклическую группу, имеющую в дре от 5 до б атомов, из которых от 1 до 3 атомов вл ютс гетероатома- ми, выбранными из группы, состо щей из атомов азота, кислорода и серы, причем ука5 занна гетероциклическа группа вл етс незамещенной или имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (с), определенных ниже; групп формулы R R RCSI-0-,

0 где Ra, Rb и Rc независимо друг от друга выбирают из группы, состо щей из алкиль- ных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 и карбоциклических арильных групп с числом атомов углерода от 6 до 10, причем

5 указанные арильные группы вл ютс незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных ниже: алкоксиалкоксигрупп, в кото0 рых две алкоксильные части вл ютс одинаковыми или разными, и кажда из них содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралки- локсигрупп, в которых алкильна группа с числом атомов углерода от 1 до 6 замещен

5 арильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные арильные группы ЯЕ- л ютс незамещенными или содержг.т как минимум один заместитель, выбранный из трупп, состо щей из заместителей

0 типа (Ь), определенных ниже; алкоксикар- бонилоксигрупп. в которых алкокильна часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; замещенных алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкоксильна часть содержит от

5 1 до 6 атомов углерода, и заместитель выбран из группы, состо щей из заместителей типа (d), определенных ниже; алкенилокси- карбонилоксигрупп. в которых элкениль- на часть содержит от 2 до 6 атомов

0 углерода; алкенилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до 6; карбоксизамещен- ных алифатических карбоксильных ацилоксигрупп, в которых ацильна часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и вл 5 етс или незамещенной, или имеющей как минимум один гидроксильный заместитель; ацилоксиметоксикарбонилоксигрупп, в которых ацильна группа представл ет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; (арилселенил)

этоксигрупп, в которых арильна часть содержит в дре от 6 до 14 атомов углерода и вл етс незамещенной или содержащей как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; алкоксиалкоксиме- токсигрупп, в которых кажда алкоксиль- на - часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена; галогенэтоксигрупп, в которых этильна часть содержит в качестве заместител по крайней мере один атом галогена; и аралкилоксикарбонилоксигрупп, в которых аралкильна часть содержит ал- кильную группу с числом атомов углерода от 1 до б, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы вл ютс незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных ниже.

Заместители типа (а);

атомы галогенов; арильные группы с числом атомов углерода от 6 до 14, незамещенные или. имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; аралкильные группы, в которых алкильна группа, содержаща от 1 до б атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем эти арильные группы вл ютс незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; гидроксильные группы; алифатические карбоксильные ацилоксиг- руппы с числом атомов углерода от 6 до 20; галогензамещенные алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20;

заместители типа (Ь);

атомы галогенов; алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; алкоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 6; нитро- группы; алкокикарбонильные группы, в которых алкоксильна часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; арильные группы с числом атомов углерода в дре от 6 до 14 и не содержащие заместителей или содержащие как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определ емых в данной рубрике, за исключением арильных групп; алкилендиоксигруппы с числом атомов уг- .лерода от 1 до 4; двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом

атомов углерода QT 1 до 4; группы формулы -NR Re, где R и Re независимо друг от друга выбирают из группы, состо щей из атомов водорода и алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6; галогеналкоксикар- бонильные группы, в которых алкоксильна часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильна часть содержит алкильную

0 группу с числом атомов углерода от 1 до б, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы или вл ютс незамещенными , или содержат по меньшей мере один

5 заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа {Ь), определенных ниже; группы формулы -CO-NHRdRe где Rd и Re имеют определенные выше значени ; и алифатические ацильные группы с числом

0 атомов углерода от 1 до 20; заместители типа (с); атомы галогенов; алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом

5 атомов углерода от 1 до 6; алкоксильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; арильные группы с числом атомов углерода в дре от 6 до 14, которые или вл ютс незамещенными, или содержат по край0 ней мере один заместителе, выбранный из - группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных выше, за исключением арильных групп; и атомы кислорода; заместители типа (d)

5 атомы галогена; группы формулы RaRbRcSi-0, где Ra,Rb и Rc имеют значени , определенные выше; и алканоилоксигруп- пы, в которых алканоильна группа содержит от 1 до 6 атомов углерода; а также соли

0 этих соединений, и, когда соединение формулы (I) содержит карбоксильную группу, сложные эфиры этих соединений.

Данное изобретение раскрывает также композицию дл лечени , профилактики,

5 диагностики и поддержани пациентов,

страдающих болезн ми и расстройствами,

проистекающими из опухолей или недостаточностей иммунной системы, или привод . щими к ним, причем указанные композиции

0 включают в себ эффективное количество как минимум одного соединени формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли этого соединени в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или

5 наполнителем.

Далее, изобретение раскрывает также способ лечени , профилактики, диагностики и поддержани животного, страдающего болезн ми или расстройствами, проистекающими из недостаточности иммунной сиетемы или опухоли, или привод щими к ним, причем указанный способ включает в себ применение к указанному животному, которое предпочтительно вл етс млекопитающим и может быть как человеком, так и не человеком, эффективного количества как минимум одного соединени формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Если в нижеследующем описании упоминаетс группа, включающа с замещенной , и число заместителей не конкретизировано , то это число ограничиваетс только числом положений, в которых могут находитьс заместители, и, возможно, сте- рическими ограничени ми. В этом случае мы, как правило, предпочитаем, чтобы число заместителей составл ло (в зависимости от числа замещенных положений) от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, хот это и не вл етс ограничивающим условием.

В за вл емых соединени х, когда Ri, R4 или RS представл ют собой защищенную гидроксильную группу, защищающа группа выбираетс из группы, состо щей из:

алифатических карбоксильных ациль- ных rpyrtn с числом атомов углерода от 1 до 20, которые могут иметь как неразветвленную , так и разветвленную цепь, и более предпочтительно - из групп с числом атомов углерода от 2 до 20, наиболее предпочтительно - из групп с числом атомов углерода от 6 до 20, например: алкилкарбонильные группы, такие как формильна , ацетильна , пропионильна , бутирильна , изобутириль- на , пивалоильна , валерильна , изовале- рильна , октаноильна , лауроильна , тридеканоильна , тетрадекапоильна , пальмитоильна и стеароильна группы; алкенилкарбонильных групп, таких как акрилоильна , метакрилоильна и 2-ме- тил-2-бутеноильна группы (особенно (Е)- 2-метил-2-бутеноильный изомер); и алкинил-карбонильных групп, таких как пропиолильна группа; в случае ненасыщенных групп минимальное число атомов углерода равно 3; галогенированных алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 2 до б, в которых алифатическа ацильна часть может представл ть собой любую из групп с числом атомов углерода от 2 до 6, примеры которых приведены выше, замещенную как минимум одним атомом галогена (хлора, фтора, брома или иода), предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена; примеры таких групп включают хлорацетильную, дихлорацетиль- ную, трихлорацетильную и трифторацетиль- ную группы.

Алкоксизамещенных карбоксильных ацильных групп, в которых алкоксильна часть (или алкокисльные части) имеет (или имеют)от 1 до батомов углерода, а зцильна 5 часть имеет от 2 до 6 атомов углерода; число таких алкоксильных заместителей может быть два или больше, но предпочтительно наличие одного такого заместител ; примеры таких алкоксильных групп включают 0 метоксильную, этоксильную, пропоксиль- ную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, втор-бутоксильную, трет- бутоксильную, пентилоксильную и гекск- локсильную группы, а примеры ацильных

5 групп включают ацетильную, пропиониль- ную, бутирильную, изобутирильную, вале- рильную, изовалерильную, пивалоильную и гексаноильную группы; примеры алкокси- замещенных ацильных групп включают

0 метоксиацетильную, этоксиацетмльную. пропоксиацетильную, 3-метоксипропио- нальную, 4-метоксибутирильную, 5-меток- сивалерильную, 6-метоксигексаноильную, 3-этоксипрог.ионильную, 4-этоксибутириль5 ную, 6-этоксигексаноильную, 5-зтоксивале- рильную и б-гексилокисгексаноильную. группы; карбоциклических ароматических карбоксильных ацильных групп, в которых ароматическа часть содержит в дре от 6

0 до 14 атомов углерода и вл етс незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно от 1 до 4 заместителей , более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, со5 сто щей из заместителей типа (Ь), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких ацильных групп включают: незамещенные группы,- такие как бензоильна , онафтоильна и

0 /J-нафтоильнэ группы; галогензамещен- ные группы, такие как 2-бромбензоильна и 4-хлорбензоильна группы; алкилзаме- щенные группы, такие как 2,4,6-триметил- бензоильна и 4-толуольна группы,

5 алкоксизамещенные группы, такие как 4- аниэоильна группа, нитроэамещенные группы, такие как 4-нитробензоильна и 2- нитробензоильна группы; алкокикарбо- нилзамещенные группы, такие как

0 2-(метоксикарбонил)бензоильна группа; и арилзамещенные группы, такие как 4-фе- нилбензоильна группа;

групп формулы Het, где Hex представл ет собой гетероциклическую группу с чис5 лом атомов в дре, равным 5 или 6, из которых от 1 до 3 атомов вл ютс гетероа- томами, выбранными из группы, состо щей из атомов азота, кислорода и серы, причем указанна гетероциклическа группа вл етс незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно только один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (с), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких незамещенных групп включают пиранильную, фурильную, пиридильную, пиперазиниль- ную, пиперидильную, тетрагидропираниль- ную (например, тетрагидропиран-2- ильную), тетрагидротиопиранильную (например, тет- рагидротиопиран-2-ильную), тетрагидрофу- ранильную (например, тетрагидрофу- ран-2-ильную), и тетрагидротиенильную (например , тетрагидротиен-2- ильную) группы; примеры таких замещенных групп включают З-бромтетрагидропиран-2-ильную, 4-меток- ситетрагидро- пиран-4-ильную, и 4-метокси- тетрагидротиен-4-ильную группы; из вышеперечисленных групп предпочтительными вл ютс тетрагидропиранильнэ , тетрагидротиопиранильна , тетрагидрофу- рильна и тетрагидротиенильна группы и их замещенные эквиваленты;

групп формулы R3RbRcSi-, где Ra, Rb и Rc независимо друг от друга выбирают из группы , состо щей из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 (например, ме- тильна , этильна , пропильна , изопрб- пильна , бутильна , изобутильна , втор-бутильна , пентильна , изопентиль- на , 2-метилбутилына , гексильна , изогек- сильна и 2-метилпентильна группы) и карбоциклических арильных групп с числом атомов углерода от 6 до 10 (предпочтительно фенильна группа), причем указанные арильные группы вл ютс незамещенными или содержат как минимум один заместитель , выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже (например, из тех арильных групп, примеры которых приведены выше); примерами замещенных силильных групп вл ютс триалкилсилипьные группы (такие как, например, триметилсилильна , триэтилси- лильна , изопропилдиметилсилильна , трет-бутилдиметилсилильна , метилдии- зопролилсилильна , метил ди-трет-бутил- сцлильна и триизопропилсилильна группы), и тризамещенные силильные группы, содержащие в качестве заместителей 1 или 2 арильные группы и, соответственно , 2 или 1 алкильные группы (такие как, например, дифенилметилсилильна , дифенил-трет-бути л сил ильна , дифенили- зопропилсилильна и фенилдиизопропил- силильна группы);

алкоксиалкильных групп, в которых кажда из алкоксильных и алкильных частей

содержит от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; примеры таких алкильных групп уже приведены выше, а примерами алкоксильных групп

вл ютс алкоксильные группы, примеры которых приведены дл алкоксиза- мещенных ацильных групп; например: алкоксиметильные группы, такие как меток- симетильна , этоксиметильнэ , пропоксиметильна , изопропоксиметильна , бутоксиметильнэ , изобутоксиметильна , втор-бутоксиметильна , пентилоксиметиль- на , изопентилоксиметильна , 2-метил-бу- токсиметмльна , гексилоксиметильна ,

изогексилоксиметильна и 2-метилпенти- локсиметильна группы; алкоксиэтильные группы, такие как 1- и 2-метоксиэтильна , 1- и 2-этоксиэтильна , 1-й 2-пропоксиэтиль- на , 1- и 2-изопропоксиэтильна , 1- и 2-бутоксиэтильна , 1- и 2-изобутоксиэтильна , 1- и 2-втор-бутоксиэтильна , 1- и 2-пенти- локсиэтильна , 1- и 2-изопентилоксиэтиль- на , 1- и 2-(2-метилбутокси)этильна , 1- и 2-гексилоксизтильна , 1-й 2-изогексилоксиэтильна и 1-и 2-(2-метилпентилокси)этиль- на группы; а также алкоксипропильные группы, такие как 1,1-диметил-1-метоксиме- тильна , метоксипропильна и 1-метил-1- метоксиэтильна группы; аралкильных

групп, в которых алкильна группа, содер-. жаща от 1 до 6 атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы вл ютс незамещенными или содержат

как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрированных примерами ниже; когда арильна группа вл етс замещенной, она предпочтительно содержит от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, например, бензильна , фенетильна , 1-фенилэтильна , 3-фенилпропильна , сг-нафтилметильна , /3- нафтилметильна , дифенилмстильна ,

трифенилметильна , а-нафтилдифенилме- тильна . 9-антрилметильна , 4-метилбен- зильна , 2.4,6-триметилбензильна , 3,4,5-триметилбензильна , 4-метоксибен- зильна . 4-метоксифенилдифенилметильна , 2-нитробензильна , 4-нитробензиль- на , 4-хлорбензильна , 4-бромбензильна , 4-цианобензильнэ , 4-цианофенилдифе- нилметильна , бис(2-нитрофенил)метиль- на и пиперонильна группы;

алкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильна часть содержит от 6. предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например: метоксикарбонильна , этокси- карбонильна , пропоксикарбонипьна . изопропоксикарбонильна , бутоксикарбониль- на , изобутоксикарбонильна , втор-бутокси- карбонильна , трет-бутоксикарбонильна , пентилоксикарбонильна , изопентилокси- карбонильна , 2-метилбутоксикарбониль- ма , гексилоксикарбонильна , изогексило- ксикарбонильна и 2-метилпентилоксикар- бонильна группы;

замещенных элкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильна часть содер- жит от 1 до б, предпочтительно от 1 до А атомов углерода, а заместитель выбирают из группы, состо щей из заместителей типа (d), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно - атом галогена или силильнэ группа; в принципе количество заместителей не ограничиваетс , за исключением ограничений, накладываемых числом положений, в которых могут находитьс заместители; однако, как прави- ло, предпочтительным вл етс число заместителей от 1 до 3;

. алкоксикарбонильна часть может представл ть собой любую из незамещенных алкокискарбонильных групп, приме- ры которых приведены выше, а примеры замещенных групп включают 2,2,2-трих- лорэтоксикарбонильную и 2-триметисили- лэтоксикарбонильную группы;

алкенилоксикарбонильных групп, в ко- торых алкенильна часть содержит от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, более предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода; примеры включают винилоксикарбонильную и аллилоксикарбонильную группы;

алкенильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, особенно от 2 до 4, таких как, например, викильна и аллильна группы;

карбоксизэмещенных алифатических карбонильных ацильных групп, в которых ацильна часть содержит от 1 до б атомов углерода (от 3 до 6. если она вл етс ненасыщенной ), и содержит в качестве заместителей только карбоксильную группу, или содержит, вдобавок к этому, как минимум один гидроксильный заместитель; примеры ацильных групп включают ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до б, примеры которых приведены ниже; конкретные примеры замещенных групп включают 3- карбоксипропильную. З-карбокси-3-гидро- ксипропионильную и 3-карбоксиакрило- ильную группы;

ацилоксиметоксикарбонильных групп, в которых ацильна группа представл ет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до б; ацильна часть может представл ть собой любую из

ацильных групп, примеры которых приведены ниже, с числом атомов углерода от 1 до б; конкретным примером этих групп вл етс пивалоил-оксиметоксикарбонильна группа; аралкмлоксикарбонильных групп, в которых аралкильна часть включает в себ алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, замещенную арильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные . арильные группы вл ютс незамещенными или содержат как минимум один заместитель , выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно -1 или 2 низшие алкок- сильные группы или нитрогруппы; арал- кильные части таких групп могут представл ть собой группы, примеры которых приведены выше; примерами таких аралкоксикарбонильных групп вл ютс бензилоксикарбонильна , 4-метоксикар- бонильна , 3,4-диметоксибензилоксикар- бонильна , 2-нитробензилоксикарбонильна и 4-нитробензилоксикэрбониль- на группы;

алкоксиалкоксиметильных групп, в ко-. торых кажда из алкоксильных частей содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и которые могут быть одинаковыми или разными, хот предпочтительно , чтобы общее число атомов углерода в двух алкоксильных част х не превышало, более предпочтительно - не превышало 4; примеры таких алкоксильных групп были приведены выше, а примеры алкоксиалкоксиметильных групп включают 2-метоксиэтоксиметильную и 2-этоксиэ- токсиметильную группы;

метильных групп, содержащих один, два или три, предпочтительно один или два галогеноалкоксильных заместител , в которых алкоксильна часть содержит от 1 до б атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода, предпочтительно атомом хлора); ограничени на число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением тех ограничений, которые накладываютс числом положений, в которых могут находитьс заместители, но, как правило, предпочтительно, чтобы кажда алкоксильна группа содержала от 1 до 3 галогеновых заместителей; примеры таких групп включают 2,2,2-трихлорэтоксиме- тильную и бис-(2-хлорэтокси)метильную группы;

галогеноэтильных групп, в которых этильна часть замещена как минимум одним атомом галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода, предпочтительно атомом хлора или брома); ограничени на число галогеновых заместителей отсутствуют , за исключением ограничений, диктуемых числом положений, в которых могут находитьс заместители, но, как правило , предпочтительно наличие от 1 до 3 галогеновых заместителей; примером такой группы вл етс 2,2,2-трихлорэтильна группа;

арилселенилэтильных групп, в которых арильнз группа представл ет собой карбо- циклическую арильную группу с числом атомов углерода от 6 до 14, причем указанна арильна группа вл етс незамещенной или содержит как минимум один заместитель , выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже (например , те арильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно фе- нильна группа, которые могут содержать заместители, но предпочтительно вл ютс незамещенными); примером предпочтительной группы из этого раздела вл етс 2-(фенилселенил)этильна группа.

Когда R2 или Нз представл ют собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацильна группа может вл тьс незамещенной или может содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (а), определенных выше и иллюстрируемых более подробно примерами ниже; ацильна группа может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и примеры незамещенных групп включают гексаноильную, гептаноильную, октаноильную, нонаноиль- ную, деканоильную, ундеканоильную, 4-ме- тилдеканоильную, 9-метилдеканоильную, 4-этилнонаноильную, 4,8-диметилноыано- ильную, додеканоильную (лауроильную), тридеканоильную, тетрадеканоильную (миристоильную), пентадеканоильную, гек- садеканоильную (пальмитоильную), гепта- деканоильную, 2-метилгексадеканоильную, 15-метилгексадеканоильную, 14,14-диме- тилпентадеканоильную, октадеканоильную (стеароильную), 16-метилгептадеканоиль- ную, нонадеканоильную, 2-метилоктадека- ноильную, и козаноильную группы. Среди этих групп предпочтительными вл ютс алифатические ацильные группы с неразветвленной или аразветвленной цепью с числом атомов углерода от 10 до 16, более предпочтительно - имеющие в этом интервале четное число атомов углерода, т.е. 10, 12, 14 или 16. Предпочтительными вл ютс насыщенные группы.

Когда заместитель типа (а) представл ет собой алифатическую карбоксильную аци-. локсигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, или галогенозамещенную алифати5 ческую карбоксильную ацилоксигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацилок- сигруппа может представл ть собой ацилок- си-эквивалент любой из ацильных групп, примеры которых приведены выше дл Ra

0 или Кз. В случае галогенозамещенных групп галогеновый заместитель может представл ть собой атом фтора, хлора, брома или иода, но предпочтительным галогеновым заместителем вл етс атом фтора.

5 Когда заместитель типа (а) представл ет собой атом галогена, он может быть атомом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно - атомом фтора или хлора, более предпочтительно - атомом фтора.

0 Когда заместитель (а) представл ет собой арильную группу, она содержит в дре от 6 до 14 атомов углерода и вл етс кар- боциклической группой, котора может быть незамещенной или может содержать

5 как минимум один из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже. Когда эта группа вл етс замещенной, конкретные ограничени на число заместителей отсутствуют,

0 за исключением ограничений, которые накладываютс числом положений, в которых могут находитьс заместители (например, 5 в случае фенильных групп и 7 в случае нафтильных групп); однако, как правило,

5 предпочтительным вл етс число заместителей от 1 до 4. Примерами таких незамещенных групп вл ютс фенильна , Cf-нафтильна и /3-нафтильна группы. Примеры замещенных групп включают: гало0 генозамещенные арильные группы, такие как 2-фторфенильна , 3-фторфениль- на , 4-фторфенильна , 2-хлорфенильна , 3- хлорфенильна , 4-хлорфенильна , 2-бромфенильна , 3-бромфенильна , 45 бромфенильна , 3,5-дифторфенильна , 2,5дифторфенильна , 2,6-дифторфенильна , . 2,4-дифторфенильна , 3,5-дибромфениль- на , 2,5-дибромфенильна , 2,6-дихлорфе- нильна , 2,4-дихлорфенильна , 2,3,6-три0 фторфенильна , 2.3,4-трифторфениль- на , 3,4,5-трифторфенильна , 2,5,6-триф- торфенильна , 2,4,6-трифторфенильна , 2,3,6-трибромфенильна , 2,3,4-трибромфе- нильна , 3,4,5-трибромфенильна , 2,5,65 трихлорфенильна , 2,4,6-трихлорфе- нильна , 1-фтор- а-нафтильна , 2-фтор-#- - нафтильна , 3-фтор-«-нафтильна , 1-хлор- Д-нафтил ьна , 2-хлор- а-нафтильна , 3-бром- а-нафтильна , 3,8-дифтор- а-наф- тильна . 2,3-дифтор-а-нафтильна , 7,8-дифтор- а-нафтильна , 5,6-дифтор-а-- нафтильна , 3,8-дихлор- ct-нафтильна , 2,3-дих- лор-о-нафтильнэ , 4,8-дибром-а-нафтиль- на , 5,6-дибром-а-нафтильна , 2,3,6-триф- тор-а-нафтильна , 2,3,4-трифтор-а-наф- тильна , 3,4,5-трифтср- а--нафтильна , 4,5,6-трифтор-а-нафтилына , и 2,4,8-триф- тор-о-нафтильна группы; арильные группы , замещенные как минимум одной галогеноалкильной группой, такие как 2- трифторметилфенильна , 3-трифторметил- фенильна , 4-трифторметилфенильна , 2-трихлорметилфенильна , 3-дихлорме- тилфенильна , 4-трихлорметилфенильна , 2-трибромметилфенильна , 3-дибромме- тилфенильна , 4-дибромметил- фенильна , 3,5-бис(трифторметил)фенильна , 2,5- бис(трифторметил)фонильна , 2,6-бис(три- фторметил)фенильна , 2,4-бис(трифторме- тил)фенильна , 3,5-бис(трибромметил)фе- нильна , 2,5-бис(ди- бромметил)фениль- на , 2,6-бис(дихлорметил)фенильна , 2,4-бис(дихлорметил)фенильна , 2,3,6- трис(трифтор- метил)фенильна , 2,3,4- трис(трифторметил)фенильна , 3,4,5-трис (трифторметил)фенильна , 2,5,6-трис(триф- торметил) фенильна , 2,4,6-трис(трифтор- метил)фенильна , 2,3,6-трис(трибром- метил)фенильна , 2,3,4-трис(дибромме- тил)фенильна , 3,4,5-трис(трибромме- тил)фенильнас ,2,5,6-трис(дихлорметил)фе нильна , 2,4,6-трис(дихлорметил)фениль- на , .1-трифторметил-Д-нафтильна , 2-триф- торметил-а-нафтильна , 3-трифторме- тил-а-нафтильна , 1-трихлорметил-а-наф- тильна , 2-дихлорметил- а-нафтильна , 3- трибромметил-а--нафтильна , 3,8-бис(три- фторметил)-а-нафтильна , 2,3-бис(триф- торметил)-а-нафтильна , 4,8-бис(трифтор- метил)-а-нафтильна , 5,6-бис(трифтор- метил)-а-нафтильна , 3,8-бис(трихлорме- тил)-а-нафтильна , 2,3-бис (дихлорметил} з:- нафтильна , 4,8-бис(дибромметил)- а-нафтильна , 5,6-бис(трибромметил)- а-нафтильна , 2,3,6-трис(трифтор- метил)-а- нафтильна , 2,3,4-трис(трифторметил)- а-нафтильна , 3,4,5-трис(трифторметил}- а-нафтильна , 4,5,6-трис(три-фторметил)-о:- нафтильна , 2,4,8-трис(трифторметил)- а-нафтильна группы; арильные группы, замещенные как минимум одной алкильной группой, такие как 2-метилфенильна , 3- метилфенильна , 4-метилфенильна , 2- этилфенильна , 3-пропилфе- нильна , 4-этилфенильна , 2-бутилфенильна , 3- пентилфенильна , 4-пентилфенильна , 3,5-диметилфенильна , 2.5-диметил- фенильна , 2,6-диметилфенильна , 2,4-диме- тилфенильна , 3,5-дибутил фенильна .

2,5-дипентилфенильна , 2,6-дипропилме- тилфенильна ,2,4-дипропилфенил ьна , 2,3,6-триметилфенильна , 2,3,4-триметил- фенильна , 3,4,5-триметил фенил ьна , 2,5,6-триметилфенильна , 2,4,6-триметил- фе нильна , 2,3,6-трибутил фенил ьна , 2,3,4-трипентилфенильна , 3,4,5-трибутил- фенильна , 2,5,6-три пропил метил фенильна , 2,4,6-трипропилфенильна , 1-метил- yS-нафтильна , 2-метил-сг-нафтильна , 3- метил- а-нафтильна , 1-этил-а-нафтиль- на , 2-пропил- а-иафтильна , 3-бутил- а-нафтильна , 3,8-диметил-/ -нзфтильна : 2,3-диметил-дг-нафтильна , 4,8-диметил-а - нафтильна , 5,6-диметил- «--нафтильна , 3,8-диэтил- а-нафтильна , 2,3-дипропил- а- нафтильна , 4,8-дипентил-а-нафтильна , 5,6-дибутил-а-нафтильна , 2,3,6-триметил- а нафтильна , 2,3,4-триметил-а-нафтильна , 3,4,5-триметил-а-нафтильна , 4,5,6-триме- тил- а-нафтильна и 2,4,8-триметил- а-наф- тильна группы; арильные группы, замещенные как минимум одной аминогруппой , такие как 2-аминофенил, 3-амино- фенил, 4-аминофенил, 3,5-диаминофенил, 2,5-диаминофенил, 2,6-диаминофенил, 2,4-диаминофенил, 2,3,6-триаминофениль- на , 2,3,4-триаминофенильна , 3,4,5-триа- минофенильна , 2,5,6-триаминофенильна , 2,4,6-триаминофенил ьна , 1-амино-/ -наф- тильна , 2-амино- а--нафтильна , 3-амино- а-нафтильна , 3,8-диамино-а- -нафтильна , 2,3-диамино-а-нафтильна , 4,8-ди- амино-а-нафтильна , 5,6-диамино- а-нафтильна , 2,3,6-триамино-а-нафтиль- на , 2,3,4-триамино-а-нафтильна , 3,4,5- триамйно-а-нафтильна , 4,5,6-триамино- а-нэфтильна , и 2,4,8-триамино- а-наф- тйльна группы; арильные группы, замещенные как минимум одной нитрогруппой, такие как 2-нитрофенильна , 3-нитрофе- нильна , 4-нитрофенильна , 3,5-динитро- фенильна , 2,5-динитрофенильна , 2,6-динитрофенильна , 2,4-динитрофениль- на , 2,3,6-тринитрофенильна , 2,3,4-тринит- рофенильна , 3,4,5-тринитрофенильна , 2,5,6-тринитрофенильна , 2,4,6-тринитро- фенильна , 1-нитро- -нафтильна , 2-нит- ро-а-нафтильна , 3-нитро- а--нафтильна , 3,8-динитро- а-нафтильна , 4,8-динитроа- нафтильнз , 5,6-динитро-а-нафтильна , 2,3,6-тринитро-а-нафтильна , 2,3,4-тринит- ро-а-нафтильна . 3,4,5-тринитро- а-нафтильна , 4,5,6-тринитро- а-нафтильна , и 2,4,8-тринитро-а-нафтильна группы; арильные группы, замещенные как минимум одной цианогрупиой. такие как 2-ци- анофенильна , 3-цианофенильна , 4-цианофенильна , 3.5-дицианофенильна , 2,5-дицианофенильнэ , 2,6-дйциа- нофенильна , 2,4-дицианофенильна , 2,3,6-трицианофенильна , 2,3,4-трициано- фе и иль ма , 3,4,5-трицианофен ильна , 2,5,6-трицианофенильна , 2,4,6-трициано- фенильна , 1-циано-/3-нафтильна , 2-циано- а-нафтильна , 3-циано- «-нафтильна , 3,8- дициано-а-нзфтильна , 2,3-дициано-а-наф- тильна , 4,8-дициано- а-нафтильна , 5,6-дициано- а-нафтильна , 2,3,6-трициа- но- а-нафтильна , 2,3,4-трициэно- а-наф- тильна , 3,4,5-трициано- а-нафтильна , 4,5,6-трициано- а-нафтильна , и 2,4,8-три- циано- а-нафтильна группы; арильные группы, замещенные как минимум одной алифа- тической ацильной группой, такие как 2-ацетилфенильна , 3-ацетилфениль- на , 4-ацетилфенильна , 3,5-диацетйлфе- н ильна , 2,5-диацетилфенильна , 2,6-диацетил фенил ьна , 2,4-диацетилфе- нильна , 2,3,6-трипропио- нилфенильна , 2,3,4-трипропионилфенильна , 3,4,5-трип- ропионил фен ильна , 2,5,6-трибутирилфе- нильна , 2,4,6-трибутирилф-анильна , 1-ацетил-Д-нафтильна , 2-ацетччл- а-нафтильна , 3-ацетил- а-нафтильна , 3 8-диа- цетил- а-нафтильна , 2,3-ди- пропионил- а-нафтильна , 4,8-дибутирил- «--нафтиль- на , 5,6-дибутирил-а-нафтильна , 2,3,6-три- ацетил- а-нафтильна , 3,4,5-трипропионил- а-нафтильна , 4,5,6-трибу-тирил-«-нафтиль- на и 2,4,8-трибутирил- сс-нафтильна группы; арильные группы, замещенные как минимум одной карбоксильной группой, такие как 2-карбоксифенильна , 3-кар- боксифенил ьна , 4-карбоксифенильна , 3,5-дикарбоксифенильна , 2,5-дикарбокси- фенильна , 2,6-дикарбоксифенильна , 2,4- дикарбоксифенильна , 2,6-дикарбоксифенильна , и 2,4-дикарбоксифенильна группы; арильные группы, замещенные как минимум одной карбамоильной группой, такие как2-карбамоилфенильна , 3-карбамо- ил фен ил ьна , 4-карбамоилфенильна , 3,5-дикарбамоилфенильна , 2,5-дикарба- моил- фенильна , 2,6-дикарбамоилфениль- на , и 2,4-дикарбамоилфенильна группы; а также арильные группы, замещенные алки- лендиоксигруппой, такие как 3,4-метиленди- оксифенильна группа.

Когда заместитель (а) представл ет собой аралкильную группу, ее алкильна часть содержит от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, еще более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, и содержит в качестве заместителей от 1 до 3, более предпочтительно 1 арильную группу. Когда число арильных групп больше единицы, эти групи0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

пы могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными вл ютс арильные группы, перечисленные в предыдущем параграфе , а предпочтительными алкильны- ми группами вл ютс группы, примеры которых также приведены выше, более предпочтительными - метильна , этильна и пропильна группы, наиболее предпочтительными - метильна и этильна группы. Конкретные примеры таких аралкильных групп включают: незамещенные группы, такие как а-нафтилметильна , / -нафтилме- тильна , дифенилметильна , трифенилме- тильна ; а-нафтилдифенилметильна , 9-антрилметильна , 1-фенилэтильна , 2-фе- нилэтильна (фенетйльна ), 2-(сг-наф- тил)этил ьна , 2-({$ нафтил)этильна , 1-фенилпропильна , 2-фенилпролильна , 3- фенилпропильна , 1-(а- или/ -нафтил)про- пильна , 2-(а или -Д-нафтил)пропильна , 3-( Д-нафтил)пропильна , 1-фенилбу- тильна , 2-фенилбутильна , 3-фенил-бу- тильна , 4-фенилбутильна , 1-( а- или /3-нафтил)бутильна , 2-(а-или /5-нафтил)бу- тильна , 3-(«--или /3-нафтил)бутильна , 4-(а- или / -нафтил)бутильна , 1-фенилпен- тильна , 2-фенилпентильнэ , 3-фенилпен- тильна , 4-фенилпентильнэ , 5-фенил- пентильна , 1-(а- или -нафтил)пентильна , 2-{а- или -нафтил)пентильна , 3-(а - нафтил)пентильна , 4-(а- или а-нафтил)пен- тильна , 5-(«- или Д-нафтил)-пентильна , 1-фенилгексильна , 2-фенилгек- сильна , 3-фенилгексильна , 4-фенилгексильна , 5- фенилгексильна , 6-фенилгексильна , 1-(а- или /9-нафтил)гексильна , 2 -(а- или уЗ-нафтил)гексильна 3-(а- или /5-наф- тил)гексильна , 4-(а- или / -нэфтил)гексиль- на , 5(а- или/5-нафтил)гексильна , 6-(а-или / -нафтил)гексильна группы; группы, замещенные как минимум одним атомом галогена , такие как 2-фторбензильнэ , 3-фторбензильна , 4-фторбензильна , 2- хлорбензильна , 3-хлорбензильна , 4-хлор- бензильна , 2-бромбензильнз , 3-бром- бензильна , 4-бромбензильна , 3,5-дифтор- бензильна , 2,5-дифторфенетильна , 2,6- дифторбенз ильна , 2,4-дифторфене- тильна , 3,5-дибромбензильна , 2,5-диб- ромфенетильна , 2,6-дихлорбензильна , 2,4-дихлорфенетильна , 2,3,6-трифтор- бензильна , 2,3,4-трифторфенетильна , 3,4,5-трифторбензильна , 2,5,6-трифтор- фенетильна , 2,4,6-трифторбензильна , 2,3,6-трибромфенетильна , 2.3,4-трибром- бензильна , 3,4,5-трибромфенетильна , 2,5,6-трихлорбензильна , 2.4,6-трифхлорфе- нетильна , (1-фторуЈ-нафтил)метильнэ , 2-{2- фтор- -нафтил)-этильна , (З-фтор-4 или

- й-нафтил)метильна , 2-(1-хлор-«Ь-нэфтил}- этильна , (2-хлор-«6-нафтил)метильна , 2-{3- бром-tj- или -Ј-нафтил)-этильна , (3,8-дифтор - или нафтил)метильна , 2-(2,3-дифтортЈнаф- тил)этильна , (4,8-дифтор-Лг или/ нафтил)ме- тильна , 2-(5,6-дифтор-вЈ- или Ј-наф- тил)этильна , (3,8-дихлор- - или - fr-наф- тил)метильна , 2-(2,3-дихлор-о/-наф- тил)этильна , (4,8-дибром- - или -наф- тйл)метильна , 2-(5,6-дибром-сЈ- или /i-наф- тил)этильна , (2,3,б-трифтор-в(гнафтил)ме- тильна , 2-(2,3,4-трифтор- - или Д-наф- тил)этильна , (3,4,5-трифтор-«6 илиДнаф- тил)метильна , 2-(4,5,6-трифтор V - или 6-нафтилэтильна , (2,4,8-трифтор или&наф- тил)метильна , бис(2-фторфенил)ме тильна , «Ь-(3-фторфенил)бен зил ьна , бис(4-фторфенил)метильнэ , -(4-фторфе- нил)бензильна , бис(2-хлорфенил)метиль- на , бис(3-хлорфенил)метильна , бис(4- хлорфенил)метильна ,еЈ-(4-хлорфенил)бензильна ,-(2-бромфенил)бензильна , бромфенил)бензильна , бис(4-бромфе- нил)метильна , бис(3,5-дифторфенил)-ме- тильна , бис(2,5-дифторфенил)метильна , бис(2,6-дифтор -фенил)метильна , 2,4- (дифторфенил)бензильна , бис(3,5-диб- ромфенил)метильна ,в1-(2,5-дибромфенил) бензильна , (2,6-дихлорфенил)бензиль- на , бис(2,4-дихлорфенил)метильна и бис{2,3,6-трифторфенил)метильна группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной галоидалкильной группой, такие как 2-трифторметилбензильна , 3- трифторметилфенетильна , 4-трифтор- метилбензильна , 2-трихлорметил- фенетильна , 3-дихлорметилбензильна , 4-трихлорметилфенетильна ,2-трибромм етилбензильна , 3-дибромметилфенетиль- на , 4-дибромметилбензильна , 3,5- бис(трифторметил)фенетильна , 2,5-бис- (трифторметил)бензильна , 2,6-бис(три- фторметил)фенетильна , 2,4-бис(трифтор- метил)бензильна , 3,5-бис(трибромметил)фенетильна , 2,5- бис(дибромметил)бензильна , 2,6-бис(ди- хлорметил)фенетильна , 2,4-бис-(дихлорметил)бензильна , 2,3,6- трис(трифторметил)фенетильна , 2,3,4- трис(трифторметил)бензильна , 3,4,5-трис(трифторметил)фенетильна , 2,5,6-трис(трифторметил)бензильна , 2,4,6- трис(трифторметил)фенетильна , 2,3,6- трис(трибромметил)бен.з ильна , 2,3,4-трис-(дибромметил)фенетильна , 3,4,5-трис(трибромметил)бензильна , 2,5,6- трис(дихлорметил)фенетильна , 2,4,6- трис(дихлорметил)бензильна , 2-(1-три-фторметил-й-нафтил)этильна , (2трифторметил- - -нафтил)-метильнэ , 2-{3- три- фторметил- а- или -нафтил)этильна , (1-трихлорметил- или - 4-нафп1л)метильна 2-(2-дихлорметил- еС-нафтил)-зтильна , (3- трибромметил- а.- или Йнафтмл)метильна , ,8-бис-(трифторметил}- «--или -иаф- тил этильна , 2,3-бис(трифторметил)-наф- тил метильнз ,,8-бис(трифторметил}-сг- или &-нафтил этильна , 5,6-бис (трифторме- тилЬ1- или Ь-нафтил метильна , 2-{3,8-бис- (трихлорметил)-.- или В-нафтил тильна , 2,3-бис(дихлорметил)- нэфтил метильна , .в-бис дибромметил)-,, -или-ёгнаф- тил этильна , 5,6-бис(трибромметилН или а нзфтил метильна , 2-{2,Збтрис-(триф1ор- метил)-|(,- илий-нафтил этильна , 2,3,4- трис(трифторметил)-(-нэфтил метильнэ , ,4,5-трис(трифторметил) или Ь-наф- этильна , 4,5,6-трис(трифторметил)- Сили 6-нафтил метильнз , 2,4,8-трис(триф- торметил)-сС-нафтил метильна , бис(4-триф- торметилфенил)метильна , -(4-трифторметилфенил)бензильна , бис-{2- трихлорметилфенил)метильна , бис(3-три- хлорметилфенил)метил ьна , бис(4- трихлорметилфенил)метильна , -(2-триб- ромметилфенил)бензильна , -(3-трибром- метилфенил)бензильна , бис(4-трибром- метилфенил)метильна , ,5-бис(триф- то рм етил)фенил метмльна , ,6- бис(трифторметил)фенил метильна , бис 2,5- бис(трифторметил)фенил метильна , - 2,4-бис(трифторметил)фенил бензильна , ,5-бис(трибромметил) фенил метиль- на , с(,5-бис(трибромметил)фе- нил бензильна ,,6-бис(трихлорметил) фенил бензильна , ,4-бис(трихлорме- тил)фенил метильна и ,3,6-трис(триф- торметил)фенил метильна группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной алкильной группой, такие как 2-метилбензильна , 3-метилбензильна , 4- метилбёнзильна , 2-метилфенетильна , 4- метилфенетильна , 2-этилбензильна , 3-пропилфенетильна , 4-этилбензильна , 2- бутилфенильна , 3-пентилбензильна , 4- бензилфенетильна , 3,5-диметил- бензильна , 2,5-диметилфенетильна , 2,6- диметилбензильна , 2,4-диметилфенетиль- на , 3,5-дибутилбензильна , 2,5-дипентил- фенетильна , 2,6-дипропилбензильна , 2,4- дипропилфенетильнэ , 2,3,6-триметилбен зил ьна , 2,3,4-триметилфенетильна , 3,4,5-триметилбензильна , 2,4,6-триметил- бензильна , 2,5,6-триметилфенетильна , 2,3,6-трибутилфенетильнэ , 2,3,4-трипен- тилбензильна , 3,4,5-трибутилфенетильна , 2,5,б-трипропилбензильна , 2,4,6-трипро- пилфенетильна , (1-метил-А-нафтил)метильна , 2-(2-метил-Ј-нафтил)этильна , (3-метилi илиргнафтил)метильна , 2-(1-этил-#-нафтил )этильна , (2-пролил-ьЈ-нафтил)метильна , 2-(3-бутил- - или /&-нафтил)этильна ,

(3,8-диметил- - или Д-нафтил)метильна , 2 (2,3-диметилЧ-нафтил)этильна , (4,8-диметил-1-fi или Ј -нафтил)метильна , 2-(5,6диметил- - или -нафтил)этильна , (3,8-диэтил-Л . - илир-нафтил)метильна , (2,3-дипропил- -нафтмл )метильна , 2-(4,8-дипентилЧ или -нафтил)-этильна , (5,6-дибутил- - или

6-нафтил)метильна , (2,3,6-триметил- - или

в-нафтил)метильна , 2-{2,3,4-триметил-/- или

& -нафтил)-этильна ,(3,4,5-триметил-1-( или

ь-нафтил)метильна , (4,5,6-триметил- -или

л-нафтил)метильна ,(2,4,8-триметил-1-(с6или Д-нафтил)метильна , бис(2-метилфенил )метильна ; вЈ-(3-метилфенил)-бензильна , бис(4-метилфенил)метильна ,

-(4-метилфенил)бензильна , бис(2- этилфенил )метильна , бис(3-этилфенил)м.етильна ,

бис-(4- этилфенил)метильна , (2-пропилфенил )метильна , (З-пропилфенил)-бензильна ,бис(4-пропилфенил)метильна ,

бис(3,5-диметилфенил)-метильна ,

бис(2,5-диметилфенил)метильна , бис(2,6диме- тилфенил)-метильна , е1-(2,4-диметилфенил )бензильна ,

бис(3,5-дипропилфенил)-метильна Х-(2,5дипропилфенил ) бензильна , 14-{2,6-диэтилфенил )-бензильна ,

бис(2,4-диэтилфенил)метильна и бис(2,3,6триметилфенил )метильна группы; аралкильные группы, замещенные как минимум

одной аминогруппой, такие как 2-аминофенетильна , 3-аминобензильна , 4-аминофенетильна , 3,5-диаминобензильна ,

2,5-диасминофенетильна , 2,6-диаминобензильна , 2,4-диамино.фенетильна ,

2,3,6-триаминобензильна , 2,3,4-триаминофенетильна , 3,4,5-триаминобензильна ,

2,5,6-триаминофенетильна , 2,4,6-триаминобензильна , (1-амино-/3-нафтил)метильна , 2-(2-амино-еЈ -нафтил)этильна ,

(3-амино - или А-нафтил)метильна , (3,.8-диамино- - или&-нафтил)метильна , 2-(2,3-диамино-1- (ь(. - или й-нафтил)этильна ,

(4,8-диамино- J. - или -нафтил)метильна ,

(5,6-диамино-1- /- илиАнафтил)мети ьна , 2 (2,3,6-триамино- «4-нафтил)этильна , (2,3,4триамино-Л-нафтил )метильна , (3,4,5-три

- амино-,/- или нафтил)метильна , 2-(4,5,6триамино-ч - или Д-нафтил)этильна , (2,4,8триамино- и -нафтил)-метильна ,бис

(2-аминофенил)метильна ,1(3-аминофенил )бензйльна , бис(4-аминофенил)метильнаЯ (-(4-метилфенил)бензильна ,

бис(3,5-диаминофенил)метильна , бис.(2,5диаминофенил )метильна , бис(2,6-диаминофенил )метильна , оЈ-(2,4-диаминофенил )бензильна и бис(2,3,6-триаминофе- нил)метильна группа; аралкильные группы, замещенные как минимум одной нитрогруп- пой, такие как 2-нитрофенетильна , 3-нитробензильна , 4-нитробензильна , 4-нитрофенетильна , 3,5-динитробензиль- на , 2,5-динитрофенетильна , 2,6-динитро- бензильнз , 2,4-динитрофенетильна , 2,3,6-тринитробензильна , 2,3,4-тринитро0 фенетильна , 3,4,5-тринитробензильна , 2,5,б-тринитрофенетильна , 2,4,6-тринит- робензильна ,{1-нитро-Д-нафтил)метильна , (2-нитро- -нафтил)этильна , (3-нитро- - или -нафтил)метильна , (3,8-динитро-ьб -или А5 нафтил)метильна , 2-(2,3-динитро- 6 -нафтил )этильна , (4,8-динитро-оС - или

8-нафтил)метильна , (5,6-динитро- - или Ј нафтил)метильна , 2-(2,3,6-тринитро-«(.- или

в-нафтил)этильна , (2,3,4-тринитро- -наф0 тил)метильна , (3,4,5-тринитро- - илид-нафтил )метильна , 2-(4,5,6-тринитро- А, - или

6-нафтил)этильна , (2,4,8-тринитро- -нафтил )метильна , бис(2-нитрофенил)метильна , «(-(З-нитрофенил)бензильна ,

5 бис(4-нитрофенил)метильна , -(4-нитрофе- нил)-бензильна , бис(3,5-динитрофенил)ме- тильна бис (2,5-динитрофенил)- метильна , бис(2,б-динитрофенил)метиль- на , Ј-(2,4-динитрофенил)-бензильна , и

0 бис(2,3,6-тринитрофенил)метильна труп-- пы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной цианогруппой, такие как 2-цианофенетильна , 3-цианобензильна , 4-цианобензильна ,4-цианобензильна ,45 цианофенил-дифенилметильна , 4-циано- фенетильна , 3,5-дицианобензильна , 2,5-дицианофенетильна , 2,6-дицианобен- зильна , 2,4-дицианофенетильна , 2,3,6- т р и цианобензильна ,

0 2,3,4-трицианофенетильна , 3,4,5-трициа- нобензильна , 2.5,6-трицианофенетильна , 2,4,6-трицианобензильна , (1-циано-Јгнаф- тил)метильна , (3-цианОо1- или &-нафтил)ме- тильна , (3,8-дициано-«Ј - или А-наф5 тил)метильна , 2-(2,3-дициано-Цгнафтил )этильна (4,8-дициано-и1 - или Ј-нафтил )метильна , (5,6-дициано- - или

-нафтил)метильна , 2-(2,3,6-трициано- -наф . тил)этильна , (2,3,4-трициано-о -нафтил)ме0 тильна , (3,4,5-трициано- /. - или

-нафтил)метильна , 2-(4,5,6-трициано- или нафтил)этильна , (2,4,8-трицианоЛ-нафтил )метильна , бис(2-цианофенил)метильна , Ч-(3-цианофенил)бензильна ,

5 бис(4-цианофенил}-метильна , -(4-циано- фенил)бензильна , бис(3,5-дициано- фенил)метильна , бис(2,5-дициано- а также двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом атомов углерода от 1 до 4, такие как метиленова ,

диметиленова , пропиленова и тримети- ленова группы:

группы формулы -NRdRe, где Rd и Re независимо друг от друга выбирают из группы, состо щей из атомов водорода и алкиль- ных групп с числом атомов углерода от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, такие как амино-группа, метиламиногруппа, эти- ламино-группа, пропиламиногруппа, иэопро- пил аминогрупп а, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, втор-бутиламиног- руппа, трет-бутиламиногруппа, пентила- миногруппа,гекисламиногруппа,

диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламино- группа, диизопропилами- ногруппа, дибутилзминогруппа, диизобу- тиламиногруппа, метил эти л аминогруппа, метилпропиламино- группа, метилиэопро- пиламиногруппа, метилбутиламиногруппа, метил изобутиламиногруппа, метил-втор- бутиламиногруппа, метил-третбутиламиног- руппа, этилпропиламиногруппаи

этилбутиламиногруппа.

Галогеноалкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильна часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, такие как трифторме- токсикарбонильна , трихлорметоксикарбо- нильна , дифторметоксикарбонильна , дихлометоксикарбонильна , дибромметок- сикарбонильна , фторметоксикарбониль- на , 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильна , 2,2,2-трифторэтокси карбон ильна , 2- бромэтоксикарбонильна , 2-хлорэтокси- карбонильна , 2-фторэтоксикэрбониль- на и 2,2-дибромэтоксикарбонильна группы .

аралкоксикарбонильные группы, в которых аралкильна часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, замещенную арильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные арильные группы вл ютс незамещенными или содержат в качестве заместителей как минимум одну группу, содержат в качестве заместителей как минимум одну группу, выбранную из числа заместителей типа (Ь), оп- ределенных ниже, такие как группы, примеры которых приведены выше дл гидроксил-защищающих групп;

dDe

группы формулы -CO-NRQRe, где R и Rs имеют те же значени , что и выше, такие как кзрбамоильна , метилкабамоильна , этилкарбамоильна , пропилкарбамо- ильна , изопропилкарбамоильна , бутил- карбамоильна , иэобутилкарбамоильна , втор-бутилкарбамоильна , трет-бутилкарбамоильна , пентилкарбамоильна , гексилкарбамоильна , ди мети лкарба5 10

15 0

5 0 5

0 5

0

5

моил ьна .диэтилкарбзмоильнэ . диизоп- ропилкарбамоильна , дипропил- карба- мо- ильна ,дибутилкарбамоильна ,

диизобутилкарбамоильна . метилэтилкар- бамо.ильна , мети л пропил карбамоильна , метилизопропилкарбамоильна , метилбутил карбамоильна , метилизобутилкарбамоильна , метил-вторбути л карбамоильна , метил-трет-бутилкарбамоильна , этилпро- пилкарбамоильна и этйлбутилкарбамоиль- на группы;

а также алифатические ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 20, такие как, например, группы, примеры которых приведены выше дл гидроксил-защи- щающих групп.

Примерами различных групп и атомов, которые могут быть включены в число заместителей типов (с) и (d), вл ютс группы и атомы, указанные дл соответствующих групп и атомов, включенных в число заместителей типа (Ь).

Из за вл емых соединений предпочтительными вл ютс те, в которых:

(А) одна из групп RI и R4 представл ет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением, или группу формулы -ОР(0)(ОН)2 , а друга представл ет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2.

одна из групп Ra и Ra представл ет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанна группа содержит 0 или как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состо щей из гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, и гало- гензамещенных алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, а друга из групп R2 и Rg представл ет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанна группа (i) содержит как минимум один галогеновый заместитель и 1 заместитель, выбранный из группы, состо щей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20 или (Н) содержит как минимум одну галогензамещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20: и

Rs представл ет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу, в соответствии с вышеприведенным определением;

(Б) одна из групп RI и RS представл ет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением, а друга представл ет собой атом фтора;

R2 и Ra независимо друг от друга вы- бирают из группы, состо щей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от б до 20, причем указанные ацильные группы вл ютс незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (а), определенных выше и

R4 представл ет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2.

Более предпочтительными вл ютс ;

(В) соединени , определенные в (А) и.(Б), в которых глюкопирановый фрагмент имеет D-конфигурацию.

Еще более предпочтительными вл ют- с соединени , в которых

(Г) одна из групп RI и R4 представл ет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2, а друга представл ет собой гидроксильную группу или группу формулы -ОР(0)(ОН)2,

(Д) одна из групп RZ и RS представл ет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанна группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состо щей из гидроксильных групп и алифатиче- ких карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а друга из групп Ra и R3 представл ет собой алифати- ческую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанна группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов галогенов, гидро- ксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от .10 до 16.

(Е) R2 представл ет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов угле- рода от 10 до 16, причем указанна группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состо щей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.

(Ж) RS представл ет собой атом водорода или карбоксизэмещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу, в

которой ацильна часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и карбоксильный заместитель находитс на конце, удаленном от ок- си-группы алкоксильной части.

(3) RI представл ет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением.

(И) одна из групп R2 и RZ представл ет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 или замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один заместитель, выбранный из группы,, состо щей из атомов галогенов, гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 12 до 16 и галогензамещенных алифатических карбоксильных ацилоксиг- рупп с числом атомов углерода от 12 до 16, при условии, что она содержит в качестве заместителей не более одной указанной гидроксильной группы и не более одной указанной ацилокси-группы, а друга из групп R2 и Ra представл ет собой замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель,, выбранный из группы, состо щей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 12 до 16.

(К) то же. что и в пункте (Б) выше, где RS представл ет собой атом фтора.

(Л) то же, что и в пункте (Б) выше, где;

RI представл ет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением;

одна из групп R2 и Ra представл ет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 или защищенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 12 до 16, при условии, что она содержит а качестве заместителей не более одной указанной гидроксильной группы и не более одной указанной ацилок- си-группой, а друга из групп R2 и Ra представл ет собой замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один галогеновый заместитель

и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы , состо щей из гмдроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси- групп с числом атомов углерода от 12 до 16;

RA представл ет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2; и

Rg представл ет собой атом фтора или гидроксильную группу,

(Л) то же, что и в пункте (Б) выше, где RI представл ет собой гидроксильную группу.

(М) одна из групп Ra и RS представл ет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанна группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состо щей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а друга из групп Ra и Ra представл ет собой алифа- тическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанна группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов галогенов, гидро- ксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.

(Н) RI представл ет собой гидроксильную группу; одна из групп R2 и Ra представ- л ет собой алифатическую ацильнуго группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанна группа содержит как мини- мум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состо- щей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а друга из групп R2 и RG представл ет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанна группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбок- сильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.

R4 представл ет собой группу формулы -ОР(ОХОН)2, и

RS представл ет собой атом фтора или гидроксильную группу.

(О) RI представл ет собой гидроксильную группу, атом фтора или группу формулы -ОР(ОХОН)2;

R2 и R3 независимо друг от друга выби- рают из группы, состо щей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20. причем указанные ацильные группы вл ютс незамещенными или содержат как минимум

один заместитель, выбранный из группы состо щей из заместителей типа (а ), опре деленных ниже;

RA представл ет собой гидроксильную группу или группу формулы -ОР(ОХОН}2. когда как минимум одна из групп RI и Нл представл ет собой группу формулы ОР(0)(ОН)2;

RS представл ет собой гидроксильную группу или атом фтора;

при условии, что, за исключением слу ча , когда как минимум одна из групп RI и RS представл ет собой атом фтора, как минимум одна из групп R2 и Ra представл ет собой замещенную алифатичзскую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 м содержащую (I) как минимум один галогеновый заместитель и (II) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов галогенов , гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, или как минимум одна из групп R2 и Ra представл ет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, и содержащую в качестве заместителей как минимум одну галоген-замещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20;.

заместители типа (а1):

атомы галогенов, гидроксильные группы; алифатические карбоксильные ацилок- си-группы с числом атомов углерода от 6 до 20; и галогензамещенные алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20.

(П) одна из групп RI и RA представл ет собой гидроксильную группу или группу формулы -ОР(ОХОН)2, а друга представл ет собой группу формулы -ОР(ОХОН)2;

одна из групп R2 и Ra представл ет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанна группа содержит 0 или как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы , состо щей из гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, и гало- гензамещенных алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, а друга из групп RJ и Ra представл ет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанна группа (i) содержит как минимум один галогеновый заместитель и 1 заместитель, выбранный из группы, состо щей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от б до 20, или (II) содержат как минимум одну галогензамещенную алифатическую карбоксильную а.цилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов углерода, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20;

Rs представлет собой гидроксильную группу;

(Р) одна из групп RI и RS представл ет собой гидроксильную группу, а друга - атом фтора;

R2 и Ra независимо друг от друга выбирают из группы, состо щей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы вл ютс неза- мещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (а1), определенных выше в разделе (П);

R4 представл ет собой группу формулы -ОР(ОХОН)2.

Некоторые из за вл емых соединений могут содержать карбоксильную группу, и вследствие этого могут образовывать сложные эфиры, которые также составл ют часть данного изобретени . В отношении природы таких сложных эфиров ограничени отсутствуют , при условии, что, когда целевое соединение должно использоватьс дл терапевтических целей, оно вл етс фарма- цевтически приемлемым, что, как хорошо известно в данной области техники, означает , что это соединение не обладает пониженной активностью (или неприемлемо пониженной активностью) или повышенной токсичностью (или недопустимо повышенной токсичностью) по сравнению с соответствующими соединением формулы (1), т.е. свободной кислотой. Когда соединение должно использоватьс дл нетерапевтических целей, например, в качестве интермедиата при синтезе других соединений, это ограничение снимаетс , и природа сложноэфир- ной группы может быть выбрана, .исход просто из критериев способа. Примерами подход щих сложноэфирных групп, которые могут замещать атом водорода карбоксильной группы, вл ютс :

алкильные группы Ci-C20 более предпочтительно алкильные группы Ci-Сб, такие как приведенные в качестве примеров дл заместителей типа (Ь) и т.д., и высшие алкильные группы, хорошо известные в данной области техники, такие как гептильна , 1-метилгексильна , 2-метилгексильна , 5метилгексильна , 3-этилцентильна . октиль- на , 2-метилгептильна , 5-метилгептильна , 2-этилгексильна , 2-этил-З-метилпентиль- на , З-этил-2-метилпентильна , нонильна , 2-метилоктильна , 7-метилоктильна , 4- этилгептильна , З-этил-2-метилгексильна , 2-зтил-1-метилгексильна , децильна . 2-ме- тилнонильнэ , 8-метилнонильна , 5-этилок- тильна , З-этил-2-метилгептильна . 3,3-диэтилгексильна . ундецильна , 2-ме- тилдецильна , 9-метилдецильна , 4-этил- нон ильна , 3,5-диметил нонильна , 3-пропилоктильна , 4-этил-4-метилоктиль- на , додецильна ,1-метилундецильна , 10- метилундецильна , 3-этил-децильна , 5-пропилнонильна , 3,5-диэтилоктильна , тридецильна , 11-метилдодецильна , 7-эти- лундецильна , 4-пропилдецильна , 5-этил- 3-метилдецильна , 3-пентилоктильнэ , тетрадецильна , 12-метилтридецильна , 8-этилдодецильна , б-пропилундециль- на , 4-бутилдецильна , 2-пентилнониль- на , ,пентадецильна , 13-метилтетра- децильна , 10-этилтридецильна , 7-про- пилдодецильна , 5-этил-З-метилдодециль- на , 4-пентилдецильнэ , гексадецильна , 14-метилпентадецильна , б-этилтетраде- цильна , 4-пропилтридецильна , 2-бутил- додецильна , гептадецильна , 15-ме- тилгексадецильна , 7-этилпентадецильна , - 3-пролилтетрадецильна , 5-пентилдоде- цильна , октадецильна , 1б-метилгептаде- цильна , 5-пропилпентадецильна , нонадецильна . 17-метилоктадецильна , 4- этил-гептадецильна , икозильна , 18-ме- тилнонадецильна и 3-этилоктадецильна группы, но более предпочтительно - мётиль- на , этильна и трет-бутильна группы;

циклоалкильные группы, например , циклопропильна , циклобутильна , циклопентильна , циклогексильна и цикло- гептильна группы;

аралкильные группы, в которых ароматическа группа содержит от 6 до 14 атомов углерода, котора может быть замещенной или незамещенной, и если она вл етс замещенной , может содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), опреде- ленных и проиллюстрированных примерами выше; примеры таких аралкильных групп включают бензильную, фенетильную, 1-фенилэтильную, 3-фенилпропильную, 2- фенилпропильную, 1-нафтилметильную, 2- нафтилметильную, 2-(1-нафтил)этильную, 2-(2-нафтил)этильную, бензгидрильную (т.е. дифенилметильную), трифенилметильную. бис(о-нитрофенил)метильную, 9-антрилме- тильную, 2,4,6-триметилбензильную, 4- бромбензильную, 2-нитробензильную,

4-нитробензильную, 4-метокибензильную и пиперонильную группы;

алкенильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6, которые могут быть замещенными или незамещенными, и если они вл ютс замещенными, то содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из атомов галогенов; примеры незамещенных групп приведены выше дл заместителей типа (Ь), а предпочтительные группы включают алкильную, 2-хлораллильную и 2-метилаллильную группы;

галогенированные алкильные группы Ci-Ce. предпочтительно , в которых алкильиа часть представл ет собой группы , определенные и проиллюстрированные примерами дл алиильных групп, которые могут вл тьс заместител ми типа (Ь) и т.д..а атом галогена представл ет собой хлор, фтор, бром или иод, такие как 2,2,2- трихлорэтильна , 2-галогеноэтильна (например , 2-хлорэтильна , 2-бромэтильнэ или 2-иодэтильна ), 2,2-дибромзтильна и 2,2,2-трибромэтильна группы;

замещенные силилалкильные группы, в которых алкильна часть такова, как это определено и проиллюстрировано примерами дл алкильных групп, которые могут вл тьс заместител ми типа (Ь) и т.д., а силильна группа содержит до 3 заместителей, выбранных из групп, состо щей из алкильных групп Ci-Ce и фенильных групп, которые вл ютс незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, 2-три- метилсилильна группа:

фенильные группы, в которых фениль- на группа вл етс незамещенной или содержит в качестве заместителей предпочтительно как минимум одну алкильную группу или ациламиногруппу, например, фенилонова , толильна и бенза- мидофенильна группы;

фенацильные группы, которые могут быть незамещенными или содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа(Ь), определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, сама фена- цильна группа или пэра-бромфенэцильна группа;

циклические и ациклические терпе- нильные группы, например, геранильна , нерильна , линалильна , фитильна , мен- тильна (особенно мета- и пара-ментиль- на ), карильна , пинанильна , борнильна норкарильна , норпинанильна , горборнильна , ментенильна , камфенильна и норборнениальна группы;

терпенилкарбонилоксиалкильные и терпенилоксикарбонилоксиэлкильные 5 группы, в которых терпенильна группа представл ет собой одну из групп, примеры которых приведены выше, и предпочтительно- циклическую терпенильную группу, например, 1-(ментилоксикарбонило10 кси)этильна , 1-(ментилкарбонилок- си)этильна , ментилоксикарбонилоксиме- тильна , ментилкарбонилоксиметильнз , 1-(3-цианилоксикарбонилокси)зтильна , 1- (З-цинанилкарбонилокси)этилька , 3-цина5 нилоксикарбонилоксиметильна и 3-цина- нилкарбонилоксиметильна группы:

алкоксиметильные группы, в которых алкоксильна часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода,

0 и сама может содержать в качестве заместител одну незамещенную алкоксильную группу, такие как метоксиметильна , эток- симетильна , пропоксиметильна , изопро- поксиметильна , бутокисметильна и

5 метоксизтоксиметильна группы;

алифатические ацилоксиметильные группы, в которых ацильна группа предпочтительно представл ет србой алкано- ильную группу, и более предпочтительно 0 алканои ьную группу , такие как ацетокс.метильна , пропионилоксиме- тильна , бутирилоксмметильна , изобути- рилокснметильна - и пивалоилоксиме- тильна группы;

5

высшие алифатические эцилоксиал- кильныв группы, в которых ацильна группа предпочтительно представл ет собой ал- каноильную группу, и более предпочти0 тельнз - злканоильную группу Сг-Сб, а алкильна часть содержит от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, такие как 1-пивалоилоксиэтильна . 1-аце- токсизтильна , 1-изобутирилоксиэтильна ,

5 1-ш1валоилоксипропильна , 2-метил-1-пи- валоилксипропильнэ , 2-пивалоилоксмпро- пильнэ , 1-изобутирилоксиэтильна , 1-изобутирилоксипропильна . 1-ацетоксип- ропильна , 1-ацетокси-2-метилпропильна .

0 1-пропионилоксиэтильна , 1-пропионилок- сипропильна , 2-ацетоксипропильнэ и 1- бутирилоксиэтильна группа;

циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых

5 ацильна группа предпочтительно представл ет собой алканоильную группу, и более предпочтительно - алканоильную группу . циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 7 атомов углерода, а алкильна часть представл ет собой алкильную группу Сч-Сб, предпочтительно алкиль- ную группу , такие как (циклогекси- лацетокси)метильна , 1-(циклогек- силацетокси)этильна , 1-(циклогексилаце- токси)пропильна , 2-метил-1-(циклогекси- лацетокис)пропильна , (циклопентилацетокси)метильна , 1-{цикло- пентилацетокси)-этильна , 1-{циклопенти- лацетокси)пропильна и 2-метил-1-(цикло- пентилэцетокси)пропильна группы;

алкоксикарбонилоксиалкильные группы , особенно 1-(алкоксикарбонилокси)этиль- ные группы, в которых алкоксильна часть содержит от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а алкильна часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до4 атомов углерода, такие как 1-метоксикарбонилок- сиэтильна , 1-этоксикарбонилоксиэтиль- на , 1-пропоксикарбонилоксиэтильна , 1-изопропоксикарбонилоксиэтильна , 1- бутоксикарбонилоксиэтильна , 1-изобуток- сикарбонилоксиэтиль на , 1-втор-бутилоксикарбонилоксиэтильна , 1- трет-бутоксикарбонилоксиэтильна , 1-(1- этилпропоксикарбонилоксиэтильна и 1-{1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)этиль- на группы, а также другие алкоксикарбони- лалкильные группы, в которых и алкоксильна , и алкильна группы содержат от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как 2-метил-1-(изопропок- сикарбонилокси)пропильна , 2-(изопропо- ксикарбонилокси)пропильна , изопропоксикарбонилоксиметильна , трет-бутоксикабонилоксиметильна , ме- токсикарбонилоксиметильна и этоксикар- бонилоксиметильна группы;

циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы и циклоалкилоксикарбонилоксиал- кильные группы, в которых циклоалкильна .группа содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, вл етс моно- или полициклической и, возможно, содержит в качестве заместителей как минимум одну (и предпочтительно только одну) алкиль- ную группу Ci-C4 (например, выбранную из тех групп, примеры которых приведены выше ), а алкильна группа содержит от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, выбрана из тех алкиль- ных групп, примеры которых приведены выше ), и наиболее предпочтительно представл ет собой метильную, этильную или пропильную группы, например, 1-ме- тилциклогекислкарбонилоксиметильна . 1- метилциклогексилоксикарбонилоксиметиль- на , циклопентилоксикарбонилоксиметиль- на , циклопентилкарбонилоксиметильна , 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтильна ,

1-циклогексилкарбонилоксизтильна , 1- циклопентилоксикарбонилоксиэтильна , 1- циклопентилкарбонилоксиэтильна , 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтильна ,

1-метилциклопентилкарбонилоксиметиль на , 1-метилциклопентилоксикарбонилок- симетильна , 2-метил-1-(1-метил-циклогек- силкарбонилокси)пропильна , 1-(1-метил- циклогексилкарбонилокси)пропильна , 2-(10 метилциклогексилкарбонилокси)пропиль- на , 1-(циклогексилкарбо- нилокси)про- пильна , 2-(циклогексилкарбонилок- си)пропильна , 2-метил-1-(1-метилцикло- пентилкарбонилокси)пропильна , 1-(15 метилциклопентилкарбонилоки)пропильн а , 2-(1-метилциклопентилкарбонилок- си)пропильна , 1(циклопентилкарбони- локси)пропильна , 2-(циклопентилкар- бонилокси)пропильна , 1-(1-метил цикло0 пентилкарбонилокси)пропильна , 1-(1-ме- тилциклопентилкарбонилокси)этильна , адамантилоксикарбонилоксиметильна , адамантилкарбонилоксиметильна , 1-ада- мантилоксикарбонилоксиэтильна и 1-ада5 мантипкарбонилоксиэтильна группы;

циклоалкилалкокискарбонилоксиалки льные группы, в которых алкоксильна группа содержит один циклоэлкильный заместитель , и этот циклоалкильный заместитель

0 содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, и вл етс моно- или полициклическим, например, циклопропил- метоксикарбонилоксиметильна , цик обу- тилметоксикарбонилоксиметильна ,

5 циклопентилметоксикарбонилоксиметиль- на . циклогекилметокискарбонилоксиме- тильна , 1-(циклопропилметокси-карбони- локси)этильна , 1-(циклобутилметокси- карбонилокси)этильна , 1-(циклопентилме0 токсикарбонилокси)этильна и 1-(циклоге- кислметоксикарбонилокси)этильна группы;

(5-алкил- или 5-фенил-2-оксо-1,3-диок- солен-4-ил)элкильные группы, в которых

5 кажда алкильна группа (которые могут быть одинаковыми или разными) содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а фенильна группа может быть незамещенной или содежать как мини0 мум один заместитель, выбранный из группы, состо щей из заместителей типа (Ь), например, (5-метил-2-оксо-1,3-диок- солен-4-ил)метильна , (5-фенил-2-оксо-1.3- диоксолен-4-ил)метильна ,

5 (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)ме тильна , (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксо- лен-4-ил)метильна и 1-(5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)этильна группы: и

другие группы, особенно такие группы, которые легко отщепл ютс In vivo такие как

фталидильна , инданильна и 2-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксолен-4-и льна группы.

Среди вышеперечисленных групп особенно предпочтительными вл ютс те группы, которые могут легко отщепл тьс in vivo и наиболее предпочтительными - алифатическими ацилоксиметильные группы, высшие алифатические ацилоксиалкиль- ные группы, циклоалкилалифатические ацилоксиалкильные группы, алкоксикар- бонилоксиалкильные группы, циклоалкил- карбонилоксиалкильные группы и циклоэлкилалкоксикарбонилоксиалкильн- ыегруппы.

Соединени формулы (I) могут также образовывать соли с катионами, примеры которых включают:

атомы металлов, особенно атомы щелочных металлов, такие как атомы натри и кали , атомы щелочноземельных металлов , например, атом кальци , и другие атомы , такие как атомы железа, магни , алюмини и кобальта;

аммонийна группа;

катионы, полученные из триалкила- мина, например, триэтиламина или три- метиламина, или из другого органического основани , такого как прокаин, дибензи- ламин, фенетиламин, 2-фенилэтилбензила- мин, .этаноламин, диэтаноламин, полигидроксиалкиламин или метилглюкоза- мин; и

основные аминокислоты, такие как лизин , аргинин орнитин или гитидин.

Среди вышеперечисленных предпочтительными вл ютс соли щелочного метаь- лла или минеральной кислоты.

За вл емые соединени содержат как минимум один асимметрический атом угле- рода в своих молекулах, и могут содержать несколько таких атомов, и, вследствие этого , могут образовывать оптические изомеры , обладающие (В)-конфигурзцией или (2)-конфигурацией. Хот все эти изомеры изображаютс здесь одной молекул рной формулой, данное изобретение включает в себ индивидуальные изомеры, так и их смеси , включа рацематы. При использовании методов стереоспецифического синтеза можно непосредственно получить индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получают смесь изомеров, то индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью известных методик разделени .

Примеры конкретных за вл емых соединений даны в следующих формулах (1-1) - (1-3), в которых заместители определены в табл. 1-3.

СИ2 О / ч, /

о сн снон

ОР-0

он

(1-1)

си сн

/ / N

НО СН NHR.

IL

OR-ь

но

сн сн-он но сн хсн

0-Ро ХСН XNHR, I

НО OFU

СН2 О

Ъ$ хсн

.. сн I I но сн сн / /

0-РО СН bJHR0

1 L

но

OR,

Табл. 1 относитс к формуле (1-1), табл. 2 относитс к формуле (1-2), табл. 3 - к формуле (1-3).

Из соединений, приведенных выше, предпочтительными вл ютс следующие соединени : NsN 1-8, 1-16. 1-21, 1-22, 1- 52, 1-54, 1-59. 1-65, 1-72, 1-74, 1-105, 1- 106, 1-107, 1, 110, 1-111, 1-112. 1-115, 1-116, 1-120, 1-121, 1-122, 1-125, 1-126, 2-3, 2-4, 2-9, 2-14, 2-15. 2-19, 2-36. 2-38, 2-59, 2-66: 2, 72, 2-78, 2-84, 2-87. 2-91, 2-93, 2-97, 2-98, 2-99, 2-101, 2-102, 2-103. 2-104, 2-106. 2-107, 2-108, 2-111, 2-112, 2-113, 2-116, 2-117, 3-2, 3-4, 3-6, 3-8, 3- 10,3-12. 3-14, 3-16, 3-30, 3-32, 3-36, 3-42, 3, 44, 3-46, 3-52, 3-54. 3-56. 3-62, 3-64. 3-66, 3-72, 3-74, 3-76, 3-85, 3-89, 3-92. 3-97. 3-103, 3-114, 3-122, 3-123,3-124, 3- 125, 3-133, 3-143, 3-144, 3-156, 3-157, 3- 158, 3-163. 3-167 и 3-176. Более предпочтительны соединени NsNfe 1-21, 1- 54.1-74,1-105. 1-110, 1-115, 1-120, 1-125, 1-126, 2-14, 2-38. 2-59, 2-66, 2-72, 2-78. 2-84, 2-96. 2-101. 2-106. 2-111, 2-116, 2- 117, 3-2, 3-4, 3-6, 3-42, 3-52, 3-56, 3-72, 3-74,3-76. 3-114, 3-123, 3-156 и 3-158.

Наиболее предпочтительными соединени ми вл ютс №№:

2-38. 2-деокси-2-(2-фтор-3-гидрокси- тетрадеканоиламино)-3-0-{3-{тетрадекано- илокси)тетрадеканоил глюкопиранозил-4- фосфат;

2-66. 2-деокси-2-(3-гидрокситетрадека- ноиламино)-3-0-{3 -{2,2-дифтортетрадекано илокси)тетрадеканоил глюкопиранозил-4- фосфат, особенно его изоме.р-2-деокси-2- (ЗР)-3-гидрокситетрадеканоиламино -3-0- ((2,2-дифтортетрадеканоилокси} тетрадеканоил -0-глюкопирэнозил-4-фос- фат;|

2-84. 2-деокси-2-(3 гидроксистетраде- каноиламино -З-О- -дифтор-З тетрадека ноилокси)тетрадеканоил глюкопиранозил- 4-фосфат;t .

2-96. 2-деокси-2-(2,2-дифтор-3-гидро- кситетрадеканоиламино)-3-0-(3-тетрадека ноилокситетрадеканоилу-глюкопиранозил- 4-фосфат, особенно его изомеры: 2-деокси- 2-(Я)-2.2-дифтор-3-гидрокситетрадеканоила мино -3-0-(Р)-3-тетрадеканоилокситтетра деканоил -О-глюкопиранозил-4-фосфат и 2-деоки-2-.(5)-2,2-дифтор-3-гидрокситетра- деканоиламино -3-0-(Р)-3-тетрадеканоил- кситетрадеканоил -6-глюкопиранозил-4- Фосфат;, , ,

2-101. 2-декокси-2-(2,2-дифтор-3-гидро- кситетрадеканоиламино)-3-0-(3-додекано- илокситетрадеканоил)глюкопиранозил-4- фосфат;f f

2-1 Об. 2-деокси-2-(2,2-дифтор-3-гидро- кситетрадеканоиламино)-3-0-{2 2-дифтор-3 - -тетраканоилокситетрадеканоил)глюкопи- ранозил-4-фосфат;( (

2-111. 2-деокси 2-(2,2-дифтор-3-гид{ о- кситетрадеканоиламино)-3-0-(2 2 дифто-3- додеканоилокситетрадеканоил)глюкопира нозил-4-фосфат;

3-2. 2.6-дидеокси-6-фтор-2-(3-гидрокси- тетрадеканоиламино)-3-0-(3-тетрадеканои локситетрадеканоил)глюкопиранозил-4-фо сфат, особенно его изомер-2.6-дидеокси-6- фтор-2-(Р)-3-гидрокситетрадеканоиламино -3-0-{(5)-3-тетрадеканоилокситетрадекано ил)-0-глюкооиранозил-4-фосфат;

3-72. 2,6-дидеокси-6-фтор-2-(3-гидро- кситетрадеканоиламино)-3-0-(2,2-дифтор-3 - - -твтрадеканоилокситетрэдеканоил)глюко пиранозил-4-фосфат; иап

3-125. 2,6-дидеокси-6-фтор-2-(2,2,диф- тор-3-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)глюкопи- ранозил-4-фосфат.

В случае всех вышеперечисленных соединений , включа предпочтительные/более предпочтительные и наиболее предпочтительные соединени , предпочтительным

вл етс изомер, имеющий Q-конфигурэ- цию.

За вл емые соединени можно получить разнообразными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники , которые используютс дл получени соединений данного типа, и любой такой способ может быть использован и составл ет часть данного изобретени . В общих чертах, эти соединени можно получить:

(а) реакцией соединени формулы (II):

(т

1 0

RJ хен CH-RV w н

.fy CH NHffy

OR3.

в котором:| у

одна из групп RI и R4 представл ет собой гидроксильную группу, (а друга представл ет собой, в случае RI защищенную гидроксильную группу или атом фтора, или, в случае группу формулы -ОР(ОХОН)2 или защищенную гидроксильную RZ и RJ независимо друг от друга выбирают из группы , состо щей из групп, обозначенных RZ и Ra групп, обозначенных Ra и Рз,в которых люба реакционноспособна группа защищена , а также групп, защищающих гидроксильную группу и аминогруппу;

RS представл ет собой защищенную гидроксильную группу или атом фтора);

с соединением формулы (III) О

ftwo

.}.

8лж . к

(где кажда из групп RIO независимо выбираетс из группы, состо щей из групп, защищающих фосфорную кислоту, а X представл ет собой атом галогена), с получением соединени формулы (IV)

2 /Ох

/СЪ R5« XCH CH4V

сн си

/ / х

R4n (fH MHR2

ОЯЪ

(где: одна из групп RI и RA или обе эти группы представл ет собой группу формулы -OP(OXORio)2. где Rio имеет определенное выше значение, и, когда только одна из этих групп представл ет собой указанную труп; пу, друга представл ет собой, в случае RI защищенную гидроксильную группу или JITOM фтора, а в случае R4 - защищенную

i i

гидроксильную группу; R2 , Рз и Rs имеют

определенные выше значени ); и затем, если желательно, удалить защищающие группы, и. возможно, заменить одну или несколько из rpynn,f обозначенных любым из символов Ri , Ri , RS . .R4 и Rg на любую из групп, обозначенных Ri, Ra, Ra, R4 и Rg в определени х к формуле (I) выше;

Reaction Scheme A;

СН2 О / /

но сн св.-он

I I

сн сн

/ /

НО СН NH2

I

он

(V)

НСЙ

СН2 О

/ /

но сн сн-он

Step А1 сн сн .

: / /

НО СН NHR6

I ОН

(VI)

СН2 О

/ / . 7

сн CH-OR

I I сн сн

/ / . НО СН NHR6

I ОН

(VII)

A3 Step A3:

A4

СН2 О

/ / ..

О СН CH-OR7

й I I I

R8-C СН СН

/ / / R9 О СН NH2

I ОН

и возможно, получить сложный эфир или соль полученного продукта.

Более детально, за вл емые соединени можно получить реакци ми, приведенными в нижеследующих реакционных схемах А-Е, в зависимости от того, какое конкретно соединение хот т получить.

СН2 О

/ /

О СН CH-OR7

а-1 Л

R8-C СН СН

./ / / й:

R9 О СН NHR6

- I

-ОН (VIII)

Step Д5.

СН2 ОСН2 О

/ / - / /

О СН CH-OR7.О СН CH-OR7

| ||Ste2 A6V| ||

R8-C СН СНR8-C СН СН

R9 .О СН NHR2aR9 Q СН NHR2a

ОНOR3a

(X)(XI)

СН2 О.

/ /

;О СН СН-ОН

Step ||Step Л8.

R8-C СН СН

J , R9 О СН NHR2a

:I ,

OR3a

(XII)

СН2 00СН2 О О

/ / II ,л/ / II

О СН CH-OP(OR10)2: НО СН СН-ОР(ОН)2

R&-C СН СН StepД9 СН СН

R9 О СН NHR2aНО СН HHR2

| I

OR3a- OR3

(xiii)(xiv)

Reaction Scheme В:

CH2 О

/ / У,СН2 О

О СН CH-OR7/ /

„111Step B1О СН CH-OR7

R8-c сн сн -V . I I | J I I R8-c сн сн

R9 О СН NHR6J I I

|Rtf О СН NHR6

ОНI

OR3a

(VIII)

(XV)

СН2 О

- / л /

Step СН CH-OR

I ГSteb В3„.

R8-C СН СН

R9 о сн ш2 OR3a

(XVI)

СН2 О

/ /

О СН CH-OR7

R8-c сн сн

R9 О СН NHR2 OR3a

(XI)

Reaction Sdheme С:

CH2 О

/ / V О СН CH-OR7

0 I I I R8-C СН СН

J I I R9 О СН NHR2a

OR3a

(XI)

СН2 О

и / / - , 1J0 CH CH-OR7

I I : СН СН

/ / ,

НО СН NHR2a

I OR3 а

(XVIII)

tep Cl.

CH2 О

/ / 7 НО СН CH-OR7

| | Step C2.

СН СН

/. /л -,

НО СН NHR2a

OR3 (XVII)

tep СЗ.

СН2 О

11 / V / RX1O CH CH-OR7

II О СН СН

., II / Л / ,,

(R120)2PO CH NHR2

I . OR3a

(XIX)

СН2 О

/ / НО СН СН-ОН

I I

О СН СН

II / / 0

(НО)2РО СН NHR2

OR3 (XX)

(XIX) Step C5

Reaction Scheme D:

CH2 0

.. / / RnO CH CH-OR7

0 CH CH Step

, , II / / , (R12O)2PO CH NHR2a I

OR3a

(XIX)

CH2 О

,, / / RiiQ CH CH-F

0 CH CH Step

,o И / / , (R120)2PO CH NHR2a

OR3a (XXIII)

CH2 О0

/ / II

HO CH CH-OP(OH)2

I I

О CH CH

II / /

(HO)2PO CH NHR2

OR3 (XXI)

CH2 0

„ / / RnO CH CH-OH

О CH CH Step D2.

,„ II / / , (R12O)2PO CH NHR2a

OR3a (XXII)

CH2 О

/ / HO CH CH-F

I I О CH CH

,, If / /A „

(R12O)2PO CH NHR2

OR3

(XXIV)

Step D4.

Reaction Scheme E:

CH2 О

.. / /л RnO CH CH-OR7

II .. - О CH CH Step

,, II / / (R120)2PO CH NHR2a

OR3a

(XIX)

CH2 0

/ /V - F CH CH-OR7

о CH CH step ( R120)2PO CH NHR2a

OR3a (XXVII)

CH2 О

/ / HO CH CH-F

I I 0 CH CH

. II / V/

(HO)2PO CH NHR2

(XXV)

CH2 О

/ / HO CH CH-OR7

О CH CH Step

1 - H / / . (R120)2PO CH NHR2

OR3 a

(XXVI)

CH2 О

/ / F CH CH-OH

I I 0 CH CH

(Rl20)2PO CH NHR2a

OR3a (XXVIII)

сн2 о

р v х

StepJEM р СН СН-ОН

О СН СН

/ / (НО)2РО СН NHR2

OR3

(XXIX)

В вышеприведенных формулах: R2 и Нз имеют те же зн.ачени , что определены выше;

R2a и R3a вл ютс одинаковыми или разными, и кажда из них представл ет собой любую из групп, приведенных выше при определении Ra и Кз но в которых люба реакционноспособна группа, возможно, вл етс защищенной;

Re представл ет собой группу, защищающую аминогруппу, такую как алифатические ацильные группы, примеры которых приведены выше, ароматические ацильные группы, примеры которых приведены выше, алкоксикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, алкени- локсикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, арэлкилоксикар- бонильные группы, примеры которых приведены выше, силильные группы, примеры которых приведены выше, или аралкильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно - трифторацетильную группу;

R и Rn могут быть одинаковыми или разными, и кажда из них представл ет собой группу, защищающую гидроксильную группу, в соответствии с определени ми, приведенными выше дл Ri, R4 и Rs, Re и Rg могут быть одинаковыми или разными, и кажда из них представл ет собой: алкиль- ную группу с неразветвленной или разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 6, такую как метильна , этильна , про- пильна , изопропильна , бутильна , изобу- тильна , втор-бутильна , трет-бутильна . пентильна , изопентильна , 2-метилбу- тильна , неопентильна , гексильна , 4-ме- тилпентильна , 3-метилпентильна , 2-метилпентильна , 3,3-диметилбутильна , 2,2-диметилбутильна . 1,1-диметилбутиль- на . 1,2-диметилбутильна , 1,3-диметилбу- тильна или 2,3-диметилбутильна группа; или арильную группу с числом атомов углерода от 5 до 12, предпочтительно от б до 10. такую как фенильна или нафтильна группа , котора может быть незамещенной или содержать от 1 до 4 заместителей в дре, причем указанные заместители выбирают

из группы, состо щей из аминогрупп, нит- рогрупп, цианогрупп, карбоксильных групп (которые могут быть этерифицированы вышеприведенными низшими алкипьными 5 группами, галогенированными низшими ал- кильными группами, упоминаемыми ниже или аралкильными группами, примеры которых приведены выше), карбэмоильных групп, атомов галогенов, низших алкильных

0 групп, галогенированных низших алкильных групп (таких как трифторметильнэ , трихлорметильна , дифторметипьна , дихлорметильна , дибромметильна , фтор- метильна , 2.2,2-трихлорэтильна , 2-бромэ5 тильна , 2-хлорэтильна , 2-фторэтильна и 2.2-дибромэтильан группы), и алифатических ацильных групп, примеры которых приведены выше, и предпочтительно эти заместители представл ют собой этом гало0 гена и галогенированную низшую алкиль- ную группу; и

RIO и Ria могут быть одинаковыми или разными, и кажда из них представл ет собой защищающую группу дл фосфорильной

5 группы или дл фосфоновой группы, такую

как арильные группы, или аралкильные

группы, примеры которых приведены выше.

На стадии AI реакционной схемы А

гидрохлорид глюкозамина формулы (V) реа0 гирует с кислотой, соответствующей защищающей аминогруппу группе Re или с реакционноспособным производным этой кислоты. Природа выбранного реагента, разумеетс , зависит от природы группы RS,

5 которую хот т ввести в молекулу; в случае предпочтительной трифторацетильной группы реагентом должна вл тьс трифто- руксусна кислота или ее реакционноспо- собное производное. Если реагентом

0 вл етс свободна кислота, така как триф- торуксусна кислота, реакцию предпочтительно провод т в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкар- бодиимид (ДЦК). Если реагентом вл етс

5 ангидрид кислоты, такой как трифторук- сусный ангидрид, реакцию предпочтительно провод т в присутствии органического основани , такого как триэтиламин, диизоп- ропилэтиламин, N-метилформолин, пиридин,

0 4-{М,М-диметиламиноф)пиридин (ДМАП). N.N- диметиланилин, 1,5-диэзабицикло 4.3. 5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло 2.2.2 октан (ДАБЦО). или 1.8-диэзабицикло 5.4.. децен-7 (ДБУ). Если реагентом вл етс

5 активный сложный эфир, например, трифто- рацетат. такой как этилтрифторацетат, реакцию предпочтительно также провод т в присутствии одного из вышеуказанных органических оснований. Реакци на той стадии приводит к получению амида формулы (VI).

Обычно и предпочтительно реакцию провод т в присутствии растворител . В отношении природы используемого растворител нет каких-либо конкретных ограничений , при условии что он не оказывает отрицательного вли ни на реакцию или на используемые реагенты, и что он может в определенной степени раствор ть исходные вещества. Примерами подход щих растворителей вл ютс : галогенированныё углеводороды, особенно галогенированныё алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен и хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетра- гидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол, пропа- нол, изопропанол, бутанол, изобутанол и изоамиловый спирт; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметил- формамид, диметилацетамид и гексаметил- фосфотриадид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Реакци может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени : В общем, было найдено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре. Врем , требуемое дл проведени реакции, также может мен тьс в широких пределах, в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителей. При условии, что реакцию провод т в предпочтительных услови х, указанных выше, обыно достаточным оказываетс период времени от 0,1 до 24 часов.

На стадии А2 реакционной схемы А образуетс гликозидна св зь путем реакции между амидом формулы (VI) и спиртом формулы (где R имеет определенное выше значение, например, с метанолом, этанолом, бензиловым спиртом или аллило- вым спиртом) в присутствии кислотного катализатора , и образуетс соединение формулы (VII).

Спирт формулы предпочтительно используют в большом избытке, чтобы он одновременно вл лс растворителем дл проведени реакции.

В отношении кислоты, котора используетс в качестве катализатора, нет конкретных ограничений, при условии, что она действует как кислота и не оказывает вредного вли ни на реакцию или не реагенты. Предпочтительные кислоты включают: минеральные кислоты, такие как сол на кислота и серна кислота; и органические кислоты , особенно органические сульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфокис- лота. Если желательно, эти кислоты могут

быть использованы в водном состо нии.

Реакци может протекать в широком интервале температур, и точна температу- ар реакции не вл етс существенной дл изобретени , В целом, было найдено, что

0 реакцию удобно проводить при температуре от 0°С до 200°С, предпочтительно при температуре кипени реакционной среды. Врем , требующеес дл проведени реакции , также может мен тьс в широких пре5 делах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворител . При условии, что реакцию провод т в вышеуказанных предпочтительных

0 услови х, обычно достаточным оказываетс врем в интервале от 0,1 до 24 часов.

На стадии Аз реакционной схемы А диол формулы (VII), полученный, как описано выше , защищают введением группы с форму5 лой RaRgCX например, изопропилиденовой, бензилиденовой или этилиденовой группы, в положении 4 и 6 соединени формулы (VII): эта реакци протекает в среде растворител и в присутствии катализатора и приводит к

0 получению соединени формулы (VIII).

Природа реагентов, используемых на этой стадии дл защиты диола, не ограничиваетс , и может быть использован любой такой реагент, обычно примен емый дл за5 щиты диола, причем с одинаковым успехом. Предпочтительные примеры включают: производные альдегидов, такие как бензэльде- гид; производные кетонов, такие как ацетон, и диметоксисоединени , такие как

0 2,2-диметоксипропан или диметилацеталь бензальдегида.

Не существует также конкретных ограничений в отношении природы используемого растворител , при условии что он не

5 оказывает отрицательного вли ни на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подход щих растворителей включают: галогенированные углеводороды, особенно галогенированныё алифатические углеводо0 роды, такие как хлористый метилен или хлороформ; простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран; алифатичекие углеводороды , такие как гексэн или пентан; ароматические углеводороды, такие как бензол

5 или толуол: сложные эфиры. такие как эти- лацетат: а также пол рные растворители, такие как амиды, например, диметилформа- мид. и кетоны, например, ацетон.

В отношении природы используемого катализатора конкретные ограничени также отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного вли ни на реакцию или на реагенты; может быть использована люба кислота, обычно примен ема в реакци х этого типа. Примеры включают: орга- нические кислоты, особенно оганические сульфоновые кислоты, и их соли, такие как пара-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота и пара-толу- олсульфонат пиридина; неорганические ка- тэлизаторы, такие как хлористоводородна кислота; и кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, хлорид алюмини и хлорид олова .

Реакци протекает в широком интерва- ле температур, и конкетное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 100°С. Врем , требу- емое дл проведени реакции, также может мен тьс в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворите- л . При условии, что реакцию провод т в предпочтительных услови х, которые указаны выше, обычно достаточным вл етс период времени от 0,1 до 24 часов.

На стадии А4 реакционной схемы А группу Re в соединении формулы (VIII) элю- минируют, получа соединение формулы (IX).

Дл удалени этой защищающей труп- пы может быть использован большой набор реакций, и характер реакции зависит от природы защищающей группы, что и проиллюстрировано ниже.

Например, когда группой Re вл етс силильна группа, она обычно может быть элиминирована обработкой соединени формулы (VIII) таким соединением, которое генерирует анион фтора, например, тетрабутиламмонийфторидом. Реакцию предпочтительно провод т в присутствии растворител . В отношении природы растворител , который используетс , конкретные ограничени отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного воз- действи на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подход а(их растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан.

Реакци может протекать а широком интервале температур, и конкретное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено , что, как правило, удобно проводить

реакцию при температуре, близкой к ком натной. Врем , требуемое дл осущостнпе- ни реакции, также может варьироватьс в широких пределах, в зависимости or многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии , что реакцию провод т в вышеуказанных предпочтительных услови х, обычно достаточным оказываетс период времени от 10 минут до 18 часов.

Если группа Re представл ет собой алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу или алкоксикар- бонильную группу, ее можно элиминировать, обрабатыва соединение формулы (VIII) основанием в присутствии водного растворител , или с помощью восстановлени . В отношении природы используемого в этой реакции основани конкретные ограничени отсутствуют, при условии, что оно не оказывает отрицательного воздействи на другие участки молекулы; может быть использовано любое основание, обычно примен емое в реакци х данного типа. Примеры подход щих оснований включают; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натри или карбонат кали : гидроокиси щелочных металлов, такие K;IK гидроокись натри или гидроокись кали ; а также концентрированный метэнольный раствор аммиака. Реакцию предпочтительно провод т в присутствии растворител . Природа используемого растворител конкретно не ограничиваетс , при условии , что он не оказывает отрицательного вли ни на реакцию или на используемые реагенты, и может быть использован любой растворитель, обычно примен емый в реакци х гидролиза. Примеры подход щих растворителей включают: воду, смесь воды и органического растворител , такого как спирт (например, метанол, этанол или про- панол) или простой эфир (например, тетрагидрофуран или диоксэн). Реакци может протекать в широком интервале температур , и точное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено, что как правило , удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 150°С дл того, чтобы избежать побочных реакций. Врем , требуемое дл осуществлени реакции, также может мен тьс в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию провод т в указанных выше предпочтительных услови х, обычно достаточным вл етс период времени от 1 до 10 часов.

Элиминирование группы Re путем восстановлени можно осуществить, использу восстанавливающий агент, такой как бор- гидрид натри , и обычный способ.

Если группа Re представл ет собой аралкильную группу или арэлкилоксикар- бонильную группу, элиминирование группы предпочтительно осуществл ют путем каталитического восстановлени при температуре окружающего пространства с ис- пользованием катализатора, такого как платина или палладий на угле. Эту реакцию предпочтительно провод т в присутствии растворител . В отношении природы растворител конкретные ограничени отсутст- вуют, при условии, что он не оказывает отрицательного вли ни на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подход щих растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол,бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан или циклогексан; слож- ные эфиры. такие как этилацетат или про- пилацетат; жирные кислоты, такие как уксусна кислота: а также смеси одного или нескольких любых этих растворителей с водой. Любой катализатор, обычно ис- пользуемый в реакци х восстановлени , может быть использован и в этой реакции; предпочтительные примеры включают палладий на угле, никель Рене , оксид платины, платиновую чернь, сложный окисел роди и алюмини , комплекс хлорида роди с три- фенилфосфином и двойной сульфат паллади и бари .

Давление в данной реакции не вл етс существенным, но обычно составл ет от 1 до 10 атмосфер.

Реакци может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 100°С. Врем , требуемое дл осуществлени реакции, также может варьироватьс в широком интервале , в зависимости от многих факторов, в первую очередь от реакционной температуры , типа катализатора и природы реагентов . При условии, что реакцию провод т в указанных выше предпочтительных услови х , обычно достаточным вл етс период времени от 5 минут до 24 часов.

Если группа Re представл ет собой ал- кенилоксикарбонильную группу, то она обычно может быть элиминирована в тех же услови х, которые используютс в случа х,

если Re представл ет собой алифатическую ациальную группу, ароматическую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу. Следует отметить, что, когда группа Re представл ет собой аллилоксикарбонильную группу, элиминирование особенно удобно проводить, использу палладий и трифенил- фосфин или тетракарбонил никел , так как в этих случа х реакци может быть проведена с наименьшим вкладом побочных реакций .

На стадии А5 реакционной схемы А аминный фрагмент в положении 2 в соединении формулы (IX) ацилируют, предпочтительно использу от 1.0 до 1.1 эквивалента одного из описанных ниже ацилирующих агентов, получа соединение формулы (X).

Ацилирование можно осуществл ть, провод реакцию указанного аминного фрагмента с карбоновой кислотой формулы R ОН (где R2a имеет определенное выше значение) в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодии- мид (ДЦЮ или карбонилдимидазол, или с активированным ацилирующим агентом формулы R ЯУ (где R a имеет определенное выше значение, a Y обозначает уход щую группу, например, группу формулы OR атом галогена (такой как атом хлора, брома или иода), алифатическую ацилоксиг-- руппу (такую как алкилкарбонилоксигруппа, например, ацетокси- или пропиоксилоксиг- руппа, галогенированна алкилкарбонилоксигруппа , например, хлорацетокси-, дихлорацетокси-, трихлорацетокси- или трифторацетокисгруппа, низша алкокси- алкилкарбонилоксигруппа, например, ме- токсиацетоксигруппа, или ненасыщенна алкилкарбонилоксигруппа, например (Ј)- 2-метил-2-бутенилоксигруппа); ароматическую ацилоксигруппу (такую как арилкар- бонилоксигруппа, например, бензоилок- сигруппа, галогенированна арилкар- бонилоксигруппа, например, 2-бром- бензилокси- или 4-хлорбензоилоксигруппа, алкилированна низшим алкилом арилкар- бонилоксигруппа, например, 2,4.6-триме- тилбензоилокси- или 4-толуоксигруппа, замещенна низшей алкоксильной группой арилкарбонилоксигруппа, например, 4-анизоилоксигруппа. нитровенна арил- кэрлонилоксигруппа, например, 4-нитробен- зоилоки- или 2-нитробензоилоксигруппа, тригалогенометоксигруппу (такую как трихлорметоксигруппа), низшую алкан- сульфонилоксигруппу(такую как метансуль- фонилокси- или этансульфонилоксигруппэ), галогенированную низшую алкансульфони- локсигруппу (такую как трифторметансуль- фонилокси- или этансульфонилоксигруппа),

арилсульфонилоксигруппу (такую как бен- золсульфонилокси- или пара-толуолсульфо- нилоксигруппа), реакцию предпочтительно провод т в среде растворител в присутствии основани .

В отношении природы используемого растворител конкретные ограничени отсутствуют , при условии что он не оказывает отрицательного вли ни на реакцию или на используемые реагенты. Примеры под- ход щих растворителей включают галоге- нированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды , такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; алифатические углеводороды, такие как гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как эти- лацетат; а также пол рные растворители, включа сульфокислоты, такие как диметил- сульфоксид, и амиды, такие как диметил- формамид.

В отношении природы используемого основани конкретные ограничени также отсутствуют, и может быть использовано любое основани , которое обычно примен ют в реакци х этого типа. Предпочтительные примеры включают органические основани , такие как триэтиламин, пиридин, ДБУ, ДБН, М,М-диметиламилин, N.N-диэтиланилин и М,М-диметилэминопиридин.

Реакци может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно от 20 до 50°С. Врем , тре- буемое дл осуществлени реакции, также может мен тьс в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов и растворител . При условии, что реакцию провод т в вышеуказанных предпочтительных услови х, достаточным оказываетс период времени отО,1 до 24 часов.

На стадии А6 реакционной схемы А гид- роксильный фрагмент в положении 3 в соединени х формулы (X) модифицируют группой R3a получа соединение формулы (XI). Эта реакци , по существу, аналогична ацилированию аминного фрагмента на ста- дии А5, и может быть осуществлена в тех же услови х и с использованием тех же реагентов .

На стадии А7 реакционной схемы А защищающую группу RV в положении I в соединении формулы (XI) элюминируют. получа соединение формулы (XII).

Природа реакции, используемой дл удалени этой защищающей группы, разумеетс , зависит от природы самой защищающей группы, и в данном случае может быть использована люба реакци , известна в данной области техники дл удалени защищающих групп в соединени х данного типа.

Например, если группа R представл ет собой силильную группу, аралкилоксикар- бонильную группу, аралкильную группу, алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, алкоксикарбо- нильную группу, алкоксиметильную группу или замещенную этильную группу, то ее удаление можно осуществить тем же путем, что и в случае, когда группа Re элиминируетсс в соответствии со стадией А4.

Если группа R представл ет собой тет- рагиропиранильную группу, тетрагидрофура- нильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тетрьгидротиенильную группу или винильную группу, она обычно может быть элиминирована обработкой соединени формулы (XI) кислотой в среде растворител . В отношении природы используемой кислоты конкретные ограничени отсутствуют , и предпочтительные примеры включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту , паратолуолсульфоновую кислоту и уксусную кислоту.

Реакцию обычно и предпочтительно провод т в присутствии растворител . В отношении природы используемого растворител конкретные ограничени отсутствуют, при условии, что он не оказывает вредного воздействи на реакцию или на используемые реагенты. Примеры предпочтительных растворителей включают; органические растворители, такие как спирты (например , метанол или этанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан), и смеси одного или нескольких таких растворителей с водой.

Реакци может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено, что как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 50°С. Врем , требуемое дл осуществлени реакции, также может мен тьс в широких пределах , в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию провод т в вышеуказанных предпочтительных услови х, достаточным обычно

оказываетс промежуток времени от 10 минут до 18 часов.

Если группа R представл ет собой ал- кенилоксикарбонильную группу, она может быть элиминирована обработкой основанием в тех же услови х, которые используют дл реакции элиминировани , когда группа R представл ет собой алифатическую ацильную группу, ароматическую ациль- ную группу или алкоксикарбонильную группу . Следует отметить, что, если группа R представл ет собой аллилоксикарбониль- ную группу, то элиминирование удобно проводить, использу палладий и трифенил- фосфин или тетракарбонил никел , поскольку в этом случае реакци может быть проведена с минимальным уровнем побочных реакций.

Если группа R представл ет собой аллильную группу, она предпочтительно может быть элиминирована реакцией соединени формулы (XI) в растворителе в присутствии катализатора дл того, чтобы сдвинуть двойную св зь и превратить группу в группу типа простого эфира фенола, после чего немедленно следует добавление смеси пиридин-иод-вода или неорганической кислоты, например, концентрированной сол ной кислоты или серной кислоты.

Реакцию обычно и предпочтительно провод т в присутствии растворител . В отношении природы используемого растворител конкретные ограничени отсутствуют , при условии, что он не оказывает отрицательного вли ни на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подход щих растворителей включают: галогениро- ва-нные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтило- выйэфир, диоксан илитетрагидофуран; алифатические углеводороды, такие как гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как этилацетат; а также пол рные растворители , например, сульфоксиды, такие как ди- метилсульфоксид, и амиды жирных кислот, такие как диметилформамид.

Примеры катализатора, который может быть использован в этой реакции, включают катализаторы, способные перемещать двойную св зь, такие как палладиевые катализаторы , например, хлористый палладий и ацетат паллади , родиевые катализаторы, например, 1.5-циклооктади- ен-бис(метилдифенилфосфин)гекафторфос- фат роди и ацетат роди , и иридиевые катализаторы, например, 1,5-циклооктади- ен-бис(метилдифенилфосфин)гекафторфос фат ириди .

Реакци может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено,

что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 до 100°С. Врем , требуемое дл осуществлени реакции, также может мен тьс в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую

0 очередь от температуры реакции и от природы используемых реагентов, катализатора и расторител . При условии, что реакцию провод т в вышеуказанных предпочтительных услови х, обычно достаточным вл ет5 с период времени от 1 до 5 часов.

На стадии А8 реакционной схемы А гид- роксильную группу в положении I в соединении формулы (ХИ), полученного, как это описано выше, фосфорилируют. получа со0 единение формулы (XIII).

Фосфорилирование можно осуществл ть , получа в растворителе анион с основанием , и провод реакцию этого аниона с фосфорилирующим агентом.

5В отношении природы используемого

растворител конкретные ограничени отсутствуют , при условии, что он не оказывает отрицательного вли ни на реакцию или на используемые реагенты. Примерами подхо0 д щих растворителей вл ютс ; эфиры, та-- кие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; а также галогенирован- ные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен.

5 В отношении природы используемого в данном случае основани конкретные ограничени отсутствуют, при условии, что оно способно образовывать анион, и любое основание , обычно используемое в реакци х

0 данного типа, может быть применено и здесь. Предпочтительные примеры включают: соединени лити , такие как бутиллитий и фениллитий; а также органические основани , такие как ДБУ, ДБН, ДМАП, триэтила5 мин и пиридин,

Используемый фосфорилирующий

агент может представл ть собой любой

агент, обычно используемый дл фосфори . лировани , такой как дибензилхлорфосфат

0 или дифенилхлорфосфат.

Реакци может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено.

5 что, как правило, удобно проводить реакцию пари температуре от -78°С до 50°С, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры. Врем , требуемое дл осуществлени реакции, также может мен тьс 8 широких пределах, в зависимости от многих

факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы растворител . При условии, что реакцию провод т при вышеуказанных предпочтительных услови х, обычно достаточным оказываетс период времени от 10 минут до 24 часов.

На стадии А9 реакционной схемы А защищающие группы в соединении формулы (XIII) элиминируют, получа соединение формулы (XIV), и, если желательно, любую защищающую группу в этом соединении, или группу R а также элиминируют.

Типы реакций, используемых дл элиминировани защищающей группы в остатке фосфорной кислоты и группы, за- щищающей гидроксильную группу, завис т главным образом от природы защищающей группы, и требуемые реакции элиминировани могут быть осуществлены в любом пор дке; если желательно, то защищающа группа в остатке фосфорной кислоты может быть удалена одновременно с элиминированием группы, защищающей гидроксильную группу. Однако, из соображений удобства предпочтительно, чтобы группа Rio в остатке фосфорной кислоты была элиминирована в последнюю очередь.

Например, когда группа RIO представл ет собой аралкильную группу, такую как бензильна группа, все защищающие труп- пы могут быть элиминированы одновременно путем каталитического восстановлени в присутствии катализатора палладий на углероде при температуре от -78°С. до 25°С, включа случай, когда гидрокильные группы eR а и/или R a имеют защищающие группы. Также, если группа RIO представл ет собой арильную группу, например, фенильную группу, элиминирование защищающей группы может быть осуществлено путем ка- талитического восстановлени в присутствии катализатора палладий на углероде с последующим каталитическим восстановлением в присутствии оксида платины в качестве катализатора.

В случае, когда защищающей группой вл етс группа Re или Rg ее можно удалить (например, в случае ацетонида) очисткой с помощью гель-хроматографии на силикаге- ле. Однако, более удобно элиминировать такую защищающую группу в растворителе (таком как водна уксусна кислота, простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, или спирт, например, этанол или метанол) при температуре от 0 до 100°С, использу катализатор, такой как разбавленна сол на кислота, разбавленна серна кислота или пэрэ-толуолсульфонова кислота.

Когда требуетс получить водорастворимую соль фосфорной кислоты, соединение формулы (XIV) сначала промывают разбавленной водной неорганической кислотой (такой как разбавленна сол на кислота ), а затем раствор ют в растворителе (таком как хлороформ), после чего добавл ют растворитель.

Реакционные схемы В-Е иллюстрируют варианты получени различных соединений , или получени промежуточных продуктов различными пут ми.

На стадии В1 реакционной схемы В гид роксильную группу в положении 3 в соединении формулы (VIII), полученном на стадии A3, ацилируют группой R , получа соединение формулы (XV), полученном на стадии A3, ацилируют группой R3a, получа соединение формулы (XV). Это ацилирование представл ет собой, по существу, ту же реакцию , котора описана дл стадии А5, и может быть проведено с использованием тех же реагентов и в тех же услови х, что и указанна реакци .

На стадии В2 реакционной схемы В защищающую группу Re в аминогруппе в положении 2 в соединении формулы (XV) элиминируют, получа соединение формулы (XVI) таким же путем, как это описано дл стадии А4.

На стадии ВЗ реакционной схемы В аминогруппу в положении 2 в соединении формулы (XVI) модифицируют группой Raa в соответствии со способом, описанным дл стадии А5, получа соединение формулы (XI).

Полученное таким образом соединение формулы (XI) может быть далее подвергнуто превращением, описанным дл стадий А7- А9 с получением соединени , соответствующего соединению формулы (XIV).

На стадии С1 реакционной схемы С гид- роксильные группы в положени х 4 и 6 в соединении формулы (XI) элиминируют, получа соединение формулы (XVII). Это можно осуществить способами, аналогичными описанным дл стадии А9.

На стадии С2 реакционной схемы С гидроксильную группу в положении б в соединении формулы (XVII) защищают группой RII получа соединение формулы (XVIИ).

Соединение формулы (XVIII) можно получить реакцией первичной гидроксиль- ной группы в положении 6 в соединении формулы (XVII) с соединением формулы RnY (где Rn и Y имеют определенные выше значени ), таким как хлорметилметиловый эфир, бензилхлорметиловый эфир, бензил- хлорформат или 2,2,2-трихлорэтилхлоро- формат при температуре от -50 до 50°С в

растворителе (например, в галогенирован- ном углеводороде, таком как хлористый метилен , хлороформ или четыреххлористый углерод, простом эфире, таком как диэтило- вый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, алифатическом углеводороде, таком как гек- сан, ароматическом углеводороде, таком как бензол или толуол, сложном эфире, таком как этилацетат, или в пол рном растворителе , таком как диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетон) в присутствии основани (например, ДБУ, ДБН, ДМАЦ, ДАБЦО, пиридин, триэтиламина, анилина, N.N-диметиланилина или N.N-диэ- тиланилина); или в растворителе (например, в ацетоне, тетрагидофуране или диоксане) в присутствии водного раствора основани (например, гидроокиси натри , гидроокиси кали ,карбоната кали , карбоната натри и гидрокарбоната натри ),

На стадии СЗ реакционной схемы С гид- роксильную группу в положении 4 в соединении формулы (XVHI) фосфорилируют, получа соединение формулы (XIX). Эта реакци , по существу, аналогична реакции на стадии А8, и может быть проведена в тех же услови х и с использованием тех же реагентов ..

На стадии С4 реакционной схемы С защищающие группы в соединении формулы (XIX) элиминируют, получа соединение формулы (XX). На этой стадии элиминирование групп R и RI 1 защищающих гидроксиль- ные группы, может быть осуществлено в соответствии со способами, описанными дл стадии А7. Если защищающа гидроки- силгруппа присутствует в группе R2a и/или R3a то элиминирование этих защищающих групп и защищающей группы Ri2 в остатке фосфорной кислоты можно осуществить в соответствии со способами, описанными дл стадии А9. Однако, предпочтительно элиминирование провод т таким образом, чтобы защищающа группа ,Ri2 в остатке фосфорной кислоты была элиминирована после того, как вначале будут элиминированы любые другие защищающие группы.

На стадии С5 реакционной схемы С группу, защищающую гидроксильную группу в положении I соединени формулы (XIX), селективно элиминируют, что может быть осуществлено в соответствии со способами, описанными дл стадии А7, а затем гидроксильную группу в положении I в полученном соединении фосфорилируют согласно способам, описанным дл стадии А8. Защищающа гидроксилгруппа Rn и/или защищающа гидроксил группа на группе R а и/или R2a (если она присутствует) и защищающа группа Ri2 в остатке фосфорной кислоты могут затем быть элиминированы с получением соединени формулы (XXI) в соответствии со способами, описанными дл стадии А9.

На стадии DI реакционной схемы D

группу R защищающую гидроксильную группу в положении I соединени формулы (XIX) селективно элиминируют, получа соединение формулы (XXff). Эта реакци , по

0 существу, аналогична реакции на стадии А7 реакционной схемы А, и может быть проведена в тех же услови х и с использованием тех же реагентов.

На стадии Da реакционной схемы гидро5 ксильную группу в положении I в соединении формулы (XXII) замещают на атом фтора, использу фторирующий агент, и получают соединение формулы (XXHI).

Эту реакцию предпочтительно прово0 д т в присутствии растворител , В отношении природы используемого растворител конкретные ограничени отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного вли ни на реакцию и на используемые

5 реагенты, и что он раствор ет исходные вещества по крайней мере в некоторой степени . Примеры подход щих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или пет0 релейный эфир; ароматические углеводо-- роды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтаны, хлорбен5 зол, или дихлорбензолы; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропи- лацетат, бутилацетат или диэтилкабонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидро0 фуран, диоксан, диметоксиэтан или диме- тиловый эфир диэтиленгликол ; а также кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или цикло- гексанон.

5 Природа используемого в данном случае фторирующего агента не вл етс существенной , и любой реагент, обычно используемый дл фторировани спиртов, может также быть использован и в этой ре0 акции. Предпочтительные примеры включают соединени формулы: (Ri3)(Ri4)NSF3(rfle Ri3 и Rn вл ютс одинаковыми или разными , и кажда из этих групп представл ет собой низшуюалкильную группу, например,

5 указанную выше в примерах (предпочтительно метильную или этильную группу), или они вместе представл ют собой низшую алкиленовую группу, котора может содержать между двум этими фрагментами атом кислорода. Примеры низших алкиленовых групп включают алкиленовые группы с числом атомов углерода от 1 до б, например , метиленовую, метилметиленовую, этиленовую , пропиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, 1-метилтриметилено- вую, 2-метилтриметиленовую, 3-метилтри- метиленовую, 3-пентаметиленовую и гексаметиленовую группы, предпочтительно тетраметиленовую или пентаметилено- вую группы. Предпочтительными вл ютс диалкиламиносератрифторидные соединени .

Реакци может протекать в широком интервале температур, и конкретное значение температуры реакции не вл етс существенным дл изобретени . Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температура от -20 до 120°С, предпочтительно от 0°С до ЮО°С. Врем , требуемое дл осуществлени реакции, также может варьироватьс в широких пределах , в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию провод т в вышеуказанных предпочтительных услови х, обычно достаточным оказываетс период времени от 0,1 часа до 5 дней.

На стадии Оз реакционной схемы D группу Rn защищающую гидроксильную группу в положении 6 в соединении формулы (ХХ1И)элиминируют, получа соединение формулы (XXIV) и, если требуетс , элиминируют также защищающую гидроксил группу в группе R и/или R а. Эта стади , по существу , аналогична стадии А7, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и в тех же услови х.

На стадии D4 реакционной схемы D элиминируют защищающую группу в остатке фосфорной кислоты, получа соединение формулы (XXV). Эта реакци , по существу, аналогична реакции на стадии А9 реакционной схемы А, и может быть проведена в тех же услови х и с использованием тех же реагентов .

На стадии EI реакционной схемы Е группу Rn, защищающую гмдрокильную группу в положении 6 в соединении формулы (XIX), селективно элиминируют, получа соединение формулы (XXVI). Эта реакци , по существу, аналогична реакции на стадии А7 реакционной схемы А, и может быть осуществлена в тех же услови х и с использованием тех же реагентов.

На стадии Е2 реакционной схемы Е гидроксильную группу в положении б в соединении формулы (XXVI) превращают в атом фтора, получа соединение формулы (XXVII). Эта реакци , по существу, аналогична реакции на стадии D2 реакционной схемы D и может быть проведена в тех же услови х и с использованием тех же реагентов.

На стадии Ез реакционной схемы Е 5 группу R защищающую гидроксильную группу в положении I в соединении формулы (XXVII), селективно элиминируют, получа соединение формулы (XXVIII). Эта стади , по существу, аналогична стадии А7, и может

0 быть осуществлена с использованием тех же реагентов и в тех же услови х.

На стадии ЕА реакционной схемы Е защищающую группу в остатке фосфорной кислоты в соединении формулы (XXVIII) зли5 минируют, получа соединение формулы (XXIX). Если желательно, вслед за этим можно осуществить элиминирование защищающей гидроксил группы в группе R2a и/или в группе R например, способами, описанны0 ми дл стадии А9 реакционной схемы А, Биологическа активность. Было найдено, что за вл емые соединени обладают активностью типа активности липида А без, как в насто щее врем счита5 етс , отрицательных токсических свойств липида А и св занных с ним природных соединений или соединений, полученных из этих природных источников. Эта активность иллюстрируетс следующим тестом.

0

Анализ (14С)-простагландина D2, выделившегос в культивированных клетках

Использованные клетки представл ли собой макрофагоподобные клетки мышей

5 клеточной линии J 774.1. Их высевали с плотностью примерно 5 х 10° клеток на чейку в 12- чеечных чашках; кажда из чеек содержала 1 мл культуральной среды, содержащей HamF-12 с 10% сыворотки ново0 рожденного теленка.

Затем клетки культивировали при 37°С в течение ночи, после чего их метили 14С, инкубиру с (14С)-арахидоновой кислотой при 37°С в течение 18 часов. По окончании

5 этого времени каждую чейку трижды промывали , каждый раз использу 0.5 мл культуральной среды с температурой 37°С. Затем к каждой чейке добавл ли 10 мкмо- лей одного из тестируемых соединений, и

0 клетки инкубировали еще на 12 часов при 37°С. Культуральные среды затем собирали и центрифугировали в течение 5 минут при 10,000 G. Среду подкисл ли до рН 3,0 добавлением 0,1 N водного раствора сол ной

5 кислоты, и затем экстрагировали выделившийс в среду простагландин 2 смесью хлороформ-метанол состава 2:1 (по обьему). Полученную смесь анализировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). использу в качестве растворител смесь хлороформа , этилацетата, метанола, уксусной кислоты и воды состава 70:30:8:1:0,5 (по объему), Содержащий радиоактивную метку простагландин 2 был локализован методом авторадиографии. Области, показывающие наличие радиоактивности, соскребали с пластинок дл ТСХ, и радиоактивность определ ли с помощью сцинтилл ционно- го счетчика, что давало измерение количества образовавшегос простагландина Da. Уровень стимулировани образовани простагландина Da тестируемым соединением вл етс достоверной мерой активности этого соединени типа активности липида А.

Несколько за вл емых соединений были подвергнуты тестированию; эти соединени указаны в нижеследующей таблице 4 ссылкой на номер примера, в котором это соединение было получено. Кроме того, известное соединение GLA-60, считающеес наиболее активным среди всех известных в насто щее врем соединений данного типа, также было подвергнуто тестированию. Результаты в единицах числа импульсов в минуту приведены в таблице 4.

Как следует из вышеприведенных результатов , лучшие их за вл емых соединений обладают активностью, котора значительно выше активности GLA-60, в то врем как все тестированные за вл емые соединени , результаты дл которых приведены выше, обладают даже в худших случа х значительным уровнем активности.

Поэтому можно ожидать, что за вл емые соединени окажутс эффективными в лечении, профилактике и диагностике р да заболеваний и расстройств, включа св занные с недостаточност ми иммунной системы и с опухол ми. Возможно, что эти соединени могут оказатьс полезными в борьбе со СПИДом,

За вл емые соединени могут быть введены люд м или другим пациентам любым удобным способом, и могут, если желательно , быть смешаны с известными добавками, наполнител ми, разбавител ми или другими подобными агентами дл облегчени введени , поглощени , транспортировке к месту про влени активности или дл удобства пациента или врача, как это хорошо известно в данной области техники. Например , они могут быть введены оральным путем в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или парентерально в форме инъекции или суппозитори . Эти фармацевтические препараты.можно приготовить в соответствии с известными способами , использу добавки, такие как наполнители, св зующие, дезинтеграторы,

смазывающие вещества, стабилизаторы или корригенты. Вводима доза зависит от р да факторов, включа состо ние, возраст и вес пациента, а также природу и степень

т жести заболевани или расстройства, которое подлежит лечению. Однако, можно ожидать, что, как правило, вводима доза должна составл ть от 0,01 до 50 мг/кг а день дл взрослого пациента (человека), и это ко0 личество может быть введено однократно или разбивкой на несколько доз.

Изобретение иллюстрируетс следующими не ограничивающими примерами, которые показывают получение различных

5 за вл емых соединений.

Пример 1. 2-Деокси-2-(3 Р)-3 -ок- ситетрадеканоиламино -3-0-(, (-2-фтор-3 - окситетрадеканоил - «-D-глюко- пиранозил-1 -фосфат l(a) М-трифторацетилг0 люкозамин

160 г (0,742.мол ) хлоргидрата D-(+)- глюкозамина раствор ли в 2 200 мл метанола (99,6% чистоты) и 187,9 г мол ) триэтиламина добавл ли в полученный в

5 результате раствор. Затем по капл м в полученную в результате смесь добавл ли 115,9 г этил трифторацетата при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.

0 В конце этого времени смесь концентриро-- вали при помощи выпаривани при пониженном давлении, а затем в остаток несколько раз добавл ли бензол (250 мл, дважды) и этил ацетат (250 мл), который за5 тем концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении, а затем, наконец, сушили в достаточной степени под вакуумом. Все полученное в результате сырое соединение трифторацетила исполь0 зовали на последующей стадии (в) без очистки .

1(в) Аллил 2-деокси-2-трифторацетила- мино-О-глгокопиранозид

1850 мл 2% (в/в) раствора хлористово5 дородной кислоты в аллиловом спирте добавл ли в сырое трифтррацетиловое соединение, полученное в соответствии с описанием. Приведенным в примере l(a) выше, и смесь нагревали до дефлегмации

0 на 30 минут, В конце этого времени смесь охлаждали до примерно 50° смесью льда- воды и фильтровали через вспомогательный фильтрующий материал Целит (торговое наименование ). Фильтрат концентрировали

5 выпариванием при пониженном давлении, а затем в достаточной степени сушили под вакуумом. Все полученное в результате сырое соединение аплилоеого простого эфира использовали на последующей стадии l(c) без очистки.

l(c) Аллил 2-деокси-2-трифторацетила мино-4,б,0-изопропилиден-О-глюкопирэно зид

Все сырое соединение аллилового простого эфира, полученное, как описано в примере (в) выше, раствор ли в 740 мл диметилформамида, и в полученный в результате раствор добавл ли 370 мл 2,2-ди- метоксипропана. Затем добавл ли 7,5 г пара-толуолсульфоната пиридини и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении и разбавл ли этмлацетатом. Осадки удал ли фильтрацией, а фильтрат промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , в указанном пор дке; его сушили над безводным сульфатом магни . Далее, высушенный материал фильтровали, использу вспомогательный фильтрующий материал Целит и активированный углерод; фильтрат затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток затем наносили на хро- матографическую колонну с силикагелем, чтобы осуществить разделение и очистку, использу смесь в объемном отношении 3:2 циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента. чтобы получить 80,5 г соединени из заголовка примера, имеющего а-эфирную св зь в 1-позиции и 77,3 г соединени из заголовка примера, имеющего / --эфирную св зь в 1-позиции. Либо «-соединение, либо / -соединение можно использовать на последующей реакции стадии I (d). а-аллиловое соединение:

Масс-спектр, m/z 356 (М +1), 340, 298, 282, 256, 240. 222, 211. 193, 168, 126, 109, 101.

/ -аллиловое соединение:

Масс-спектр, m/z: 356 (М+ -1), 340. 298, 280. 240, 222, 211. 193, 168, 155, 145, 126, 114. 101.

l(d) Аллил 2-деокси-2-амино-4,б,0-изо- пропилиден-/ - D-глюкопиранозид

10 г трифторацетилового соединени , полученного как это описано в примере l(c) выше, раствор ли в 200 мл этанола (чистота 99,5%) и добавл ли в полученный в результате раствор 100 мл 1 N водного раствора гидрата окиси натри после чего смесь нагревали до дефлегмации в течение 4 часов. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Его затем фильтровали и этил ацетата сушили выпариванием при пониженном давлении. Масл нистый остаток наносили на хроматографическую колонну из 5 силикагел и подвергали очистке, использу этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 6,6 г (выход 90,5%} соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса

10 (. 60 мгц)5 долей на миллион: 1,43(ЗН, синглет), 1,52 (ЗН. синглет), 2,40 (ЗН, широкий ), 2,6-4,6 (9Н. мультиплет), 5,05-6,35 (ЗН, мультиплет).

Элементный анализ:

5Рассчитано дл Ci2H2iNOs (молекул рный вес 259,3) С 55,58%, Н 8,16 N 5,40% Найдено, %: С 55,37 Н 8,р5 N 5,40 (е) Аллил 2-деокси-2-(ЗР)-3-бензилок- ситетрадеканоилэмино -4,6,0-изопропили0 ден-/ -D-глюкопиранозид

5 г (19,3 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере l(d) выше, раствор ли в 150 мл метилен хлорида, а затем в полученный в результате раствор

5 добавл ли 6.8 г (Р)-З-бензилокситетраде- кановой кислоты, затем 4,79 г N.N-дицик- логексилкарбодиимида; затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого време0 нихмесь фильтровали, а фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Слои этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и

5 насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Затем его фильтровали и этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном

0 давлении. Остаток наносили на хроматогра- фическую колонну из силикагел и подвергали очистке, использу смесь (1:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента , чтобы получить 5,33 г (выход 48%) со5 единени из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) j- макс см 1: 3510. 3280. 1643. 1550.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCia, 270 МГц) 6 долей на миллион: 0,88

0 (ЗН, триплет, J 6.9 Гц); 1,20-1,41 (18Н, мультиплет); 1.45 (ЗН, синглет); 1,52 (ЗН, синглет), 1,56-1,70 (2Н, мультиплет), 2,43 (1 Н, дублет дублетов, J 6.9 и 15.4 Гц); 2,56 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 15,0 Гц),

5 3,19-3,29 (1Н, мультиплет). 3,46-3,63 (2Н, мультиплет), 3,75-3,94 (5Н. мультиплет), 4,18-4,24 (1Н, мультиплет), 4,36(1Н, дублет, J 2.6 Гц). 4,45-4,62 (ЗН. мультиплет), 5,12- 5,26 (2Н, мультиплет), 5.70-5,88 (1 Н, мультиплет ), 6,72 (1Н, дублет, J 5,9 Гц), 7,30-7,37 (5Н, мультиплет).

1) (f) Аллил 2-деокси-2-(з Р)-3-бензилок- ситетрадеканоиламино -3-0-(2Н5, 3SR)-2- фтор-3 -(бенэилокси)тетрадеканоил -4,6-0-и зопропилмден-/ -D-глюкопираноэид

1 г (1,74 ммол ) N-ацилового соединени , полученного как это описано в l(e), раствор ли в 80 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавл - ли 828 мг (+)-син-2-фтор-3-бензилоксикар- бонилокситетрадекановой кислоты. Затем добавл ли 359 мг N.N-дмциклогексилкэрбо- диимида и 255 мг 4-диметиламинопиридина в указанном пор дке в полученную в резуль- тате смесь, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени, смесь фильтровали , концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке , а затем сушили над безводным суль- фатом-магни . Его затем фильтровали, а этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на хроматографичекой колонне с силикагелем, использу смесь (5:1, объем) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 1,22 г (выход 73,6%) соединени из заголовка примера. Элементный анализ:

Рассчитано дл CssHeiFNOn N20 (моле- кул рный вес, 972, 3):

С 67,94 Н 8,96% N 1,44% F 1.95% Найдено. %: С 67,79 Н 8,98 N 1,40 F 1,96 Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) . см 1:3290,1750,1655.

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з. 60 МГц) д долей на миллион: 0,66- 2,43 (57Н, мультиплет), 3,12-6,53 (17Н, мультиплет включа 4,98 (2Н, синглетУ)} 7,28 (ЮН, синглет). l(g) 2-деокси-2-(Зт-3-бензи- локситетрадекэноиламино -3-0-(, 3RS)- 2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)-тетаде- каноилЗ-4-6 0-изопропилиден-0- глюкопи- раноза.

380мг соединени , полученного как это описано в примере l(f) выше, раствор в 20 мл сухого тетрагидррфурана и в полученный в результате раствор добавл ли 17 мг (5% молей) гексафторфосфата 1,5-циклооктэди- ен-бис(метилдифенилфосфин)ириди . За- тем реакционный сосуд продували, сначала азотом, а затем водородом. После того, как окраска жидкости измен лась с красной на бесцветную, атмосферу в реакционном сосуде замен ли азотом. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего добавл ли 2 мл воды, 200мг иода и 0,2 мл пиридина, и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. В конце этого времени смесь концентрировала отпариванием при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Затем реакционную смесь промывали 5% (в/о) водным раствором тиосульфата натри , насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали обработке на хроматографиче- ской колонне из силикагел , использу смесь (3:1. объем) циклогексанэ и этил ацетата в качестве элюента. чтобы получить 280 мг (выход 76,9%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з- 60 МГц) долей на миллион.

0,53-2,78 (58Н, мультиплет), 3,48-5,43 (11Н, мультиплет включа 5,12 (2Н, синглет )} 6.25 (1Н. дублет, J 8 Гц), 7.28-7,48 (ЮН, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано дл CszHaoFNOn (молекул рный вес, 914,2):

С 68,32 Н8.82 N 1,53 F 2,08

Найдено: С 68,17 Н 8,99 N 1,56 F2,13%

(h) 2-деокси-2-(3 н)-3-окситетрадекано- иламино -3-0-(2РГз, 3 feR (2-фтор-3- окитетра- деканои -«-0-1 -фосфат.

550 мг соединени , полученного как это описано в примере l(g) выше, раствор ли в 20 мл сухого тетрагидрофурана и медленно при температуре -78°С в полученный в результате раствор в потоке азота добавл ли 0,4 мл бутиллити (в форме 1,6 М раствора в гексане). Через 2 минуты по капл м добавл ли в смесь 5 мл раствора сухого тетрагидрофурана , содержащего 231 мг дибензил фосфорхлоридата. Еще через 5 минут при той же температуре добавл ли 1 г 10% (в/в) паллади на углероде, чтобы осуществить гидрогенизацию. Через 15 минут смеси давали возможность вернутьс к комнатной температуре от -78°С и перемешивали в течение 3 часа, В конце этого времени смесь фильтровали и тетрагидрофуран удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на хрома- тографической колонне из силикагел , использу смесь (5:1, объемы) хлороформа и метанола в качестве элюента, чтобы получить 98 мг (выход 22.3%) соединени из заголовка примера,

FAB-масс спектр, m/z: 728 (М-Н)

(f-JAB) масс Спектр это это масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами). (

ПримерЗ. 2-Деокси-2-(2Ь, 3$У2- фтор-3-окситетрадекэноиламидо}-3-0-(3 к) -окситетрадиканоил)-«-О-глюкопиранозил- 1-фосфэт.

2(а) Аллил 2-деокси-2- {ЗР, 3S) и (2S, 3R)- -фтрр-зЦбензилокикарбонилокси гетраде- каноиламино)-4.6-0-изопропилиден-/3 0-глю- копиранозид

10 г (38,56 ммол ) аллил 2-деокис-2-ами- но-4,б-0-изопропилиден-/ -D-глюколмрано- зида полученного как это описано в примере l(d) раствор ли в 200 мл метилен хлорида ив полученный в результате раствор добавл ли 16,06 г (+)-син-2-фтрр-3-(б.ен зилоксикарб6нилокси)тетрадекановой

кислоты. 9,55 г М,Ы-дициклогекеилкарбо- диимида, далее, добавл ли в полученную в результате смесь, после.чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение , одного часа.. В конце этого времени, смесь фильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а затем разбавл ли этип ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и на- сыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Его затем фильтровали, а этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давле- ний. Остаток подвергали очистке через хроматографическую колонну на силикаге- ле, использу смесь 2:1 (объемы) циклогек- сана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 9,60 г(выход 39,0%)(2R, З З)- изомера целевого М-ацилового соединени и 9,67 г (выход 39.3%) (2(S, з р)-изомера целевого N-ацилового соединени .

(2R, З -соединение:

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCI3 270 МГц) д долей на миллион:

0.88 (ЗН, триплет, J 6,9 Гц), 1,18-1.43 (18Н, мультиплет). 1.47 (ЗН, синглет), 1,53 (ЗН, синглет), 1,67-1,98 (2Н, мультиплет), 3,15-3,24(1Н. мультиплет), 3,57-3,84 (5Н, мультиплет). 3,91 (1Н, дублет дублетов, J - 5,5 и 10,6 Гц), 4,02 (1Н, дублет дублетов, J 6,2 и 12,8 Гц), 4,23-4,30(Ж. мультиплет), 4,39 (1 Н, дублет, J 8,06 Гц), 4,94 (1 Н, дублет дублетов, J 2,2 и 47,6 Гц), 5,14-5,28 (5Н, мультиплет), 6,45 (1Н, триплет, J 5,4 Гц), 7,34-7,41 (5Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени () VMWC 1750.1685, 1535.

Элементный анализ:

Рассчитано дл (молекул рный вес, 637,8): С 64,03% Н 8,22 N 2.20 F 2,98%

Найдено: С 63,96 Н 8,440 N 2.59 F 2.97%

(2fS, З ну-соединение:

Спектр дерного магнитного резонанса (CDC13. 270 МГц) д долей на миллион: 0.88 (ЗН, триплет, J 6,9 Гц), 1,18-1,43 (18Н, мультиплет), 1.45 (ЗН, синглет), 1,53 (ЗН. синглет ). 1,54-2,01 (2Н, мультиплет). 3,30-3,36 (ЗН, мультиплет), 3,55 (1Н, триплет, J 9,5 Гц), 3,80(1 Н. триплет, J 10,3 Гц), 3,93 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 11,0 Гц), 4,01-4,14 (2Н, мультиплет), 4,27 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 18.3 Гц), 4,87 (1 Н, дублет, J 8,4 Гц), 4,91 (1Н, дублет дублетсв. J 2,2 и 48,0 Гц), 6,09-5,3 (5Н, мультиплет), 5,78- 5,93 (1Н, мультиплет). 6,60(1Н, триплет. J 5,1 Гц), 7,26-7,38 (5Н. мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано дл Cs HszFNOg (молекул рный вес, 637,8):

С 64,03 И 8,22 N 2,20 F 2,98%

Найдено: С 63,84 Н 8,33 N 2,76 F 3,02%

Инфракрасный спектр поглощени (СНС1з) 1 макс 1750. 1685. 1535.,

2(в) Аллил-2-деокси-2-(2Ъ, 35)-2-фтор-3 (бензилоксикарбонилокси тетрадеканоилэ мино}-3-0-(ЗВ)-3- бензил.окситетрадекано- ,6-0-изопропилиден-/}-0-глюкопираНОЗИД;

... 3,5 г (5,49 ммол ) (2R, 35)-соединени , полученного как это описано в примере 2(а), раствор ли в 150 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 1,93 г (Н)-З-бензилокситетрадекановой кислоты . Затем в полученную в результате смесь добавл ли 0,7 г 4-диметиламинопи- риди.на и 1.36 г N.N-дициклогексилкэрбо- диимида, которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего его сушили над .безводным сульфатом магни . Его затем фильтровали , а этилацетат удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке на хроматографиче- ской колонне через силикагель, использу смесь 5:1 (объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве эпюента, чтобы получить 3,54 г (67.6%). соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6,6 Гц), 1,25-1,73 (46Н, мультиплет), 2,42-2,61 (2Н, мультиплет ), 3,35-3,42 (1Н, мультиплет), 3,56-4,08 (6Н, мультиплет),4,21 -4,28 (1Н, мультиплет), 4.40-4,98 (4Н, мультиплет), 5.07-5,36 (6Н, мультиплет), 5,72-5,86 (1Н, мультиплет), 6,44-6,48 (1 Н, мультиплет), 7.14-7.35 (ЮН, мультиплет).

Инкракрасный спектр поглощени (СНСЬ) Умакс см 1: 1743, 1695, 1530.

2(с) 2 деокси-2-(-2Ь, 35)-2-фтор-ЗЧбен- зилоксикзрбонилокси)тетрадеканоилами- 0-{()-3-бензилокситетрадеканоил - 4,6-0-изопропилиден-0-глкжопираноза

Все соединенное, полученное как это описано в примере 2(в) выше, обрабатывали так же, как это описано в примере (д): чтобы получить 2.69 г (выход 79,3 %) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCI3. 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6,2 Гц), 1,23-1,73 (46Н, мультиплет), 2,42-2,54 (ЗН. мульти- плет), 3,60-4,02 (6Н, мультиплет), 4,42-5.27 (9Н, мультиплет), 7.16-7,46 (ЮН, мультиплет ).

Инфракрасный спектр поглощени (СНСЗз) Умахс 1745. 1685, 1535.

2{d) 2-Деокси-2-(-2К. 35)2-фтор-3-окси- тетрадеканоиламино}-3-0-( (оксистет- радеканоил|-й-О-глюкопиранозил-1- фосфат

914мг соединени , полученного в соот- ветстаиис описанием, приведенным в примере 2{с), обрабатывали при помощи тех же процедур, что описаны в примере 1(h), чтобы получить 91 мг (выход 11%) соединени из заголовка примера.

FAB-масс спектр, m/z: 728 М-Н. Пример 3. 2-Деокси-2- {2(5. зЪ)-2- фтор-3-окситетрадеканоиламидо -3-0-(-3- Я З окситетрадеканоил а-О-глюкопира- нозил-1-фосфат/ t

3(а) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила MHHOJ-S-O-KSRJ-S бензилоксикарбонилок- си етрадеканоил -О-изопропилиден-уЗ- D-глюкопиранозид; . . t

3,5 г аллил 2-деокси-2-(25, ЗН)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила ,б-0- изопропилиден- / -D-глюкопи- ранозида полученного, как это описано в примере 2(a)J обрабатывали при помощи 2.0 г (Н)-З-бензилоксикарбонилокситетра- декановой кислоты, 0,7 г 4-диметиламино пиридина и 1,36 г N.N-дициклогексил- карбодиимида в 150 мл метилен хлорида

при помощи тех же процедур, что описаны в примере 2(в), чтобы получить 2,7 г (выход 49,3%) соединени из заголовка примера . i

3(в) 2-Деокси-2-(25, )-2(фтор-3-(бен- зилоксикарбонилокси)тетр.адеканоиламин- (3 R)-3- (бензилоксикарбонилокси)тет- радеканоил -4,6-0-изопропилиден-О-глгоко пираноза

Все соединение, полученное как это описано в примере 3(а), обрабатывали в соответствии с описанием, приведенным в примере 1(д), чтобы получить 1,75 г (выход 67,5% соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион;

0,81-2,34 (52Н, мультиплет), 2,47-2,78 (2Н, мультиплет), 3,00 (1Н, широкий), 3,45- 5,51 {14Н, мультиплет (включа 5,12 (4Н, синглет)}6,65(1Н, широкий), 7,35 (ЮН, син- глет).

Инфракрасный спектр поглощени () 1 макс см 1: 1745, 1670. 1545.

3 (2-Деокси-2-(2;5, ЗР)-2-фтор-3-окситет- радеканоиламидо -3-0-(ЗН)-3-окситетраде каноил - ог-0-глюкопиранозил-1-фосфат

Все соединение, полученное в соответствии с описанием, приведенным в примере 3(в), обрабатывали при помощи той же процедуры , что была описана в примере 1(h),- чтобы получить 190 мг (выход 29,3%) соединени из заголовка поимеоа. . . ( . . Пример4.2-Деокси-2-(2 Р,35)-2 -фтор- 3-окситетрадеканоиламидо -3-0-(3 Я)-3- окситетрадекан.оил -а-0-глюкопиранозил - 4-фосфат. р ; t

4(а) Аллил 2-деокси-2-(2В, 35)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино -3-0-()-3- (бензилоксикарбонилок- си)тетрадеканоил -4,6-0-изопропилиден-/ - -D-глюкопиранозид

5.1 г 2-деокси-2-|;(2В, 35)-2-фтор-3 -(бен- зилокси карбон ил окси)тетрадеканоила- ,6-0-изолропилиден- -0-глюкопира- нозида полученного в соответствии с описанием из примера 2(а) взаимодействовало с 2,9 г )-3-бензилоксикарбони- локси/тетрадекановой кислоты, 1,0 г 4-диметиламинопиридина и 2,0 г N.N-ди- циклогексилкарбодиимида в 200 мл метилен хлорида при помощи тех же процедур, что описаны в примере 3(а), чтобы получить 6,1 г (выход 77,9%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIs, 60 МГц) д долей на миллион:

0.86-2,23 (52Н, му ьтип ет). 2,45-2,54 (2Н, мультиплет), 3,17-6,30 19Н, мультиплет

(включа 5,12 (4Н, синглет); 6,58 (1Н, широкий ), 7,33 (1Н, синглет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Умакс см 1: 1745, 1671, 1545.

4(в) Аллил 2-деокси-2-(2, ЗгЗ)2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси(тетрадеканоила мино)-3-0-(ЗН)3- (бензилоксикарбонилок- си)тетрадеканоил}-/3-0-глюкопираноэид

5 г (5,24 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 4(а), суспендировали в 50 мл 80% (о/о) водной уксусной кислоты, и эту суспензию перемешивали при температуре 50°С в течение 30 минут. В конце этого времени уксусную кислоту удал ли при помощи выпаривани при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, использу смесь 1:1 (объемы ) цик огексана и этил ацетата в качестве элюентэ, чтобы получить 4,55 г выход 94,8% соединени из заголовка примера,

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) б долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6,9 Гц), 1,08-1,84 (40Н, мультиплет), 2,47 (1Н, дублет дублетов, J 8,1 и 15,0 Гц), 2,58 (1Н, дублет дублетов, J 3,8 и 15,0 Гц), 3,26 (1 Неширокий), 3,40- 3,45 (1Н, широкий), 3,40-3,45 (1Н, мультиплет ), 3,61 (1 Н, триплет, J 9,2 Гц), 3,75-3,94 (ЗН, мультиплет), 4,00-4,31 (2Н, мультиплет), 4.63 (1Н, дублет .J 8,4 Гц), 4,82-5,28 (1.1 Н, мультиплет), 5,75-5,88 (1Н. мультиплет), 6,00 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 8,4 Гц), 7,33-7,38 (ЮН, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано дл CssHaoFNOis (молекул рный вес, 958,2%) . С 66,43 Н 8,42 N 1,46 F 1,98%

Найдено: 66,48 Н 8,72 N 1,60 F 1,96%

Инфракрасный спектр поглощени () vM3Kc см 1: 1745. 1695,1533.

4(с) Аллил 2-деокси-2-(4-2 Р, 3/5)-2-фтор- 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои ламино -3-0-(ЗР)-3- (бензилоксикарбони- локси)тетрадеканоил -6-0-бензилоксикар- бонил-/ -D-глюкопиранозид

4,3 г(4,5 ммолп)соединени , полученного как это описано в примере 4(в), раствор ли в 100 мл метилен хлорида и в полученныйв результате раствор добавл ли 822 мг 4-диметиламинопиридина. Затем по капл м добавл ли 916 мг бензил хлорофор- миата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении и разбавл ли этилацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого

карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке , после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Его затем 5 фильтровали и этил ацетат удал ли при помощи выпаривани при пониженном давлении . Остаток подвергали очистке при помощи хроматогрифической колонны через силикагель, использу смесь 5:1 (объе0 мы) циклогексзна и этилацетатэта в качестве элюента, чтобы получить 2,43 г (выход 49,6%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса

5 (CDCls, 60 МГц) б долей на миллион:

0,64-1,89 (46Н, мультиплет), 2,37-2,64 (2Н, мультиплет), 3,09-6,20 {22Н, мультиплет включа 5,09 (4Н, синглет), 6,13 (2Н. С инглет)}6,49(1Н, широкий), 7 32 (15Н,син0 глет).

Инфракрасный спектр поглощени (CHCb) vMaKcCM 1: 1745, 1695, 1533.

4(d) Аллил 2-деокси-2-(2К, 35)-2-фтор-3- (бензилоксмкарбонилокси)тетрадеканоила

5 мино -3-0-(ЗГ)-3- (бензилоксикарбонилок- си)тетрадеканоил -4-0-дифенилфосфорил-6- -0-бензилоксикарбонил-/ -D-глюкопиранозид

2,2г(2,01 ммол ) соединени , получен0 ного как это описано в примере 4(с), раствор ли в 30 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 1,47 г 4-диметиламинопиридина. Затем по капл м добавл ли 1,62 г дифенил хлорофос5 фата, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении и разбавл ли этил

0 ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке , после чего его сушили над безводным

5 сульфатом магни . Его фильтровали, а этил ацетат удал ли при помощи выпаривани при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографиче- ской колонны через силикагель, использу

0 смесь 3:1 (объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,65 г (выход 89.3%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса

5 (, 60 МГц) д долей на миллион:

0,64-2,05 (46Н, мультиплет). 2,25-2,51 (2Н, мультиплет), 3,00-6,15 (21 Н, мультиплет включа 5,08) 6Н, синглет)} 6,63 (1 Н, широкий ), 7,18-7,33 (25Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (СНСз) 1747, 1690, 1590, 1530.

4(е) 2-Деокси-2-(2Ь, З -фтор-З бен- зилоксикарбонилокси}тетрадеканоилзми- Ho -3-0-()-3- бензилоксикарбонилокси}- тетрадекэноил -4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксикэрбонил-О-глюкопираноза

2,50 г создинени , полученного как это описано в примере 4(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 1(д). чтобы получить 1,68 г (выход 69,9%) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6.2 Гц). 1,13-1,71 (40Н, мультиплет), 2,37 {1Н, дублет дублетов, J 7.33 и 17,22 Гц). 2,55 (1Н, дублет дублетов , J 5,13 и 17,22 Гц). 3,61 (1Н. широкий). 3,83-3,90 (1Н, мультиплет), 4,16-4,37 (ЗН, мультиплет), 4,64-4,81 (2Н, мультиплет), 4,96-5,28 (9Н. мультиплет), 5,56 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11.0 Гц), 6,84 (1 Н, дублет дублетов, J 3,3 и 7,7 Гц), 7,09-7,37 (25Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (CHCb) Пике .см 1: 1743, 1685, 1590.

4(f) 2-Деокси-2-(2Ъ, 35)-2-фтор-3;-окси- тетрадеканоиламамино -3-0-()-3-окси- тетрадеканоил - О-глюкопиранозил-4-фос- фат

1,3 г (1,01 ммол ) соединени „получен- ного как это описано в примере 4(е), раствор ли в 30 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 1 г 10% (в/в) паллади на углероде. Затем в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов осуществл ли каталитическое восстановление. В конце этого времени реакционную смесь фильтровали и в фильтрат добавл ли 200 мг окиси платины, чтобы осуществить дальнейшее каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали, а тетрагидрофуран удал ли при помощи выпаривани при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через сили- кагель, использу , сначала, смесь 9:1 (объемы ) хлороформа и метанола, а затем 5:1 смесь (объемы) хлороформа и метанола в качестве элюентов, чтобы получить 490 мг (выход 66,3%)соединени из заголовка примера .

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Умакссм 1: 1710, 1660.

FAB-масс спектр, m/z 728 М-Н.

Пример 5. 2-Деокси-2-(25, 3R)-2- фтор-3-окситетрадеканоиламино -3-0-(ЗР) -3- окситетрадеханоил -О- глюкопиранозил- 4-фосфат

5(а) Аллил 2-деокси-2-(25, 3 |3)-2-фтор-3 (бен зилокси карбон и локси)тетра декано- иламино -3-0-(3 Р)-3- бензилокситетрадека- ,6-0-изопропилиден-/ -О-глюкопира- нозид

, 4.5 г (7,06 ммол ) аллил 2-деокси-2-{(2:3, ЗН)-2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)т- ет-радеканоиламино -4,6-0-изопропилиден-/ -D-глюкопиранрзида полученного как это описано в примере 2(а) раствор ли в 100 мл

тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 857 мл триэ- тиламина. В полученную в результате смесь по капл м добавл ли 2, 3-бензилокси- тетрадеканоил хлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении, после чего ее разбавл ли этил ацетатом. Слой этил ацетата затем промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, а затем сушили над безводным сульфатом магни . Его затем фильтровали и этил ацетат удал ли вы-- париванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикаге- ле, использу 5:1 (объемы) смесь циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,1 г (выход 75,7%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) б долей на миллион:

0,65-2,08 {52Н, мультиплет включа

1,43 (ЗН, синглет)} 2,43-2,72 (2Н, мультиплет ), 3.05-6,21 {19Н, мультиплет включа 4,48 (2Н. синглет), 5,12 (2Н, синглет) 6.31- 6,67(1Н, мультиплет); 7.28 (5Н. синглет), 7,30

(5Н, синглет).

Инфракрасный спектр поглощени

(КВг) г макссм 1: 1745, 1670. 1545. 1268. 1089,

5{в) Аллил-2-деокси-2-(2(3, зЬ)-2-фтор-3 (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино -3-0- (ЗВ)бензилокситетрэдекано- -D-глюкопиранозид

4,50 г соединени , полученного как это . описано в примере 5(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(в). чтобы получить 4,14 г (выход 96%) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного.резонанса (CDCIa. 60 МГц) f долей на миллион:

0.62-2,18-(46Н. мультиплет), 2,32-2,91 (4Н, мультиплет), 3,20-4,25(8Н, мультиплет). 4,28-4,71 {ЗН,мультиплет включз 4,48(2Н, синглет)}; 4,86-6,19 (8Н, мультиплет), 6,45- 6,85(1Н. мультиплет), 7,28(5Н, синглет), 7,31 (5Н, синглет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Лакеем 1: 1742, 1669, 1578, 1271.

5(с) Аллил-2-деокси-2-(25, 3)2-фтор-3- бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- амино -3-0-(ЗН)-3-бензилокситетрадек8но- ил -6-0-бензилоксикарбонил-/3 -D-глюкопи- ранозид

3,80 г соединени , полученного как описано в примере 5{в), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в. примере 4(с), чтобы получить 2,85 г (выход 65,4%) соединени из заголовка примера ..

Спектр дерного магнитного резонана (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,85-2,08 (46Н, мультиплет), 2,41-2,64 (2Н, мультиплет), 3,00 (1Н, широкий), 3,48- 6,08 {21Н, мультиплет включа 4,45 (2Н, синглет), 5,15 (4Н, синглет)};6,18-6,72 (1Н, мультиплет), 7,26-7.56 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Гмакссм 1: 1750, 1727, 1676, 1548.

5(о) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗЯ)-2-фто-3- бензилоксикарбонилокситетрадекэноила мино -3-0-(3п)- 3-бензилокситетрадекано- ил -4-0-дифенилфосфорил-б-0-бензилокси- карбонил -О-глюкопирэнозид

2,60 г соединени , полученного как в примере 5(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(d), чтобы получить 3,16 г (выход 99,5%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,72-1,87 (46Н, мультиплет), 2,26-2,49 (2Н, мультиплет), 3,45-6,05 {21 Н, мультиплет включа 4,30 (2Н, синглет), 5,05 (4Н, синглет)}; 6,18-6.50 (1Н, мультиплет), 6,89- 7,49 (25Н, мультиплет),

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) VwaKcCM 1: 1743, 1679, 1541, 1494.

5(е) 2-Деокси-2-{{25, ЗВ)-2-фтор-3-(бен- зилоксикарбонилокси)тетрэдеканоилами- Ho -3-0-{(3R)- 3-бензилокситетрадеканоил}- 4-0-дифенилфосфорил-6-0-бензилоксикар бонил-О-глюкопираноза

2,80 г соединени , полученного как это описано в примере 5(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, котора описана в примере 1(д), чтобы получить 1,8 г (выход 66,4%) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (. 60 МГц) д долей на миллион:

0,66-2,01 (46 Н, мультиппет), 2.16-2.56 (2Н, мультиплет), 2,89 (1Н, дублет. J 5 Гц), 5 3,38-5,71 {16Н, мультиплет включа 4,32 (2Н, синглет), 5,10 (4Н, синглет)}; 6,45-6,81 (1Н, мультиплет). 7,08-7,45 (25Н, мультиплет ).

Инфракрасный спектр поглощени

0 (КВг) Умакс 1747, 1685, 1590.

5(f) 2-Деокси-2-(25, 3 в)-21-фтор-3-окси- тетрадекзноиламино -3-0-(3 1Р)-3-окситетра деканоил -4-0-дифенилфосфоил-О-глкжопи- раноза

5880 мг (0,6 ммол } соединени , полученного как это описано в примере 5(е), раствор ли в 30 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 1 г 10% в/в паллади -науглероде. Затем

0 осуществл ли каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода, после чего смесь фильтровали. Тетрагидрофуран удал ли из фильтрата при помощи выпарива5 ни при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматог- раческой колонны на силикагеле, использу этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 340 мг (выход 56,2%) соединени из

0 заголовка примера.

Элементный анализ: Рассчитано дл (молекул рный вес, 882,1): 5С 62,64 Н 8.34 N 1,50 F 2,15 Р 3,51%

Найдено: С 62,89 Н 8,24 N 1,47 F 2,15 Р

3 41% , , ,

5(д) 2-Деокси-2-(25, ЗВУ2-фтор-3-окситетрадеканоиламино}-3-0- (3к)-3-окситетра 0 деканоил - О-глюкопиранозил-4-фосфат

490 мг (0,56 ммол ) соединени , полученного как в примере 5(f), раствор ли в 30 мл тетрагидрофурана и в получении в результате раствор добавл ли 80 г окиси 5 платины; затем осуществл ли каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем фильтровали и тетрагидрофуран удал ли при помо- 0 щи выпаривани при пониженном давлении, чтобы получить 380 мг (выход 93.7%) соединени из заголовка примера.

Элементный анализ:

Рассчитано дл Сз НббРМСИаР (молеку- 5 л рный вес, 729,9%

С 55,95 Н 8,98 N 1,92 F 2,60 Р 4,24%

Найдено: С 55,84 Н 9,22 N 1,94 F 2,51 Р 4,0%

FAB-масс спектр, т/г: 728 М-Н 502.

Пример 6. 2-Деокси-2-(2 К, 3 S)-2 - фтор-3-тетрадека.ноилокситетрадекзноила мино -3-0-тетрадеканоил-О-глюкопирэноз ил-4-фосфат

, 6(а) Аллил 2-деокси-2-(2/Р, 3S) и (2, зв)- 2-фтор-ЗУгетрадеканоилокси)тетрадекано- иламиноЗ-4,6-0-изопропилиден-/ -0-глю- колиранозид

5,18 г (20 ммолей) аллил 2-деоксис-2- амино-4,6-0-изопропилиден-/Ј-0-глюкопи- ранозйда полученного как в примере 1(d) раствор ли в 150 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 9,93 г (±)-син-2-фтор-3-(тетрадеканоилок- си)тетрадекэновой кислоты. В полученную в результате смесь добавл ли 4,95 г N.N-ди- циклогексилкарбодиимидэ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, а затем сушили над безводным сульфатом магни . Слой этил ацетата затем удал ли выпариванием при пониженном давлении, а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонне из сили- кагел , использу 3:1 смесь (объемы) цикло- гексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить, во-первых, 5,65 г (выход 39.6%) (2 R 35)-изомера соединени из заголовка примера, а затем 5,55 г (выход 38,9%) (2 S, 3 В)-изомера соединени из заголовка примера.

(3 R, 3 5}-соединение:

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6,9 Гц), 1,20-1,38 (38Н, мультиплет). 1,44 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1.60-1,84 (5Н, мультиплет), 2,30 (2Н, триплет), 3,23-3,33 (1Н, мультиплет ), 3,58-3,85 (4Н, мультиплет), 3,93 (1Н, дублет дублетов, J 5.5 и 10,6 Гц), 4,07 (1Н, дублет дублетов), J 6,2 и 12,8 Гц) 4,30- 4,37 (1Н, мультиплет), 4,76 (1Н, дублет, J 7.7 Гц), 4,93 (1Н, дублет дублетов, J 2,9 и 48,0 Гц), 5,20-5,36 (ЗН, мультиплет), 5.79- 5,94 (1Н, мультиплет), 6,44 (1Н, триплет. J 5,5 Гц).

Инфракрасный спектр поглощени () VwaKc. 1735, 1680, 1535.

(2 S, 3 Н)-соединение:

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з, 270) д долей на миллион:

0,88 (6Н. триплет, J 6.9 Гц), 1.20-1,38 (38Н, мультиплет), 1,45 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1,56-1,76 (5Н, мультиплет), 2,29 (2Н, триплет), 3,30-3,41 (2Н, мультиплет ), 3,57(1 Н, триплет, J 9,2 Гц), 3,80(1 Н, триплет, J 10,6 Гц), 3,93 (1 Н, дублет дублетов , J 5,5 и 11,0 Гц), 4,05-4,16(2Н, мультиплет ), 4,29-4,36 (1Н, мультиплет), 4,77 (1Н, дублет. J 8,1 Гц), 4,89 (1 Н, дублет дублетов,

J 2,2 и 48,0 Гц), 5,20-5,34 (ЗН, мультиплет), 5,80-5,89 (1Н, мультиплет), 6,52 (1Н, триплет , J -5,5 Гц),

Инфракрасный спектр поглощени (CHCb) TWcCM 1: 1735, 1680, 1535.

6(в) Аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3- (тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино - 3-0-тетрадеканоил -3-4,0-0-изопропилиден- -/З-О-глюкопиранозид

2 г(2,8 ммол )(2Р, 35)-соединени , полученного как это описано в примере 6(а) раствор ли в 30 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 728 мг тетрадеканоил хлорида, В полученную в результате смесь добавл ли 313 мг

триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом.

Ее затем промывали насыщенным водным- раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке. Смесь затем сушили над безводным сульфатом магни , после чего ее фильтровали и этил ацетат удал ли при помощи выпаривани при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматогар- фии через колонну из силикагел , использу

5:1 (объемы) смесь циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 1,35 г (52.1 %) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса

(, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J 6.6 Гц), 1,13-1,67 {70Н, мультиплет включа 1,36 (ЗН, синглет ), 1,46(ЗН, синглет)}; 2,25-2,35 (4Н, мультиплет ), 3,32-3,41 (1Н, мультиплет),

3,66-3,85 (ЗН. мультиплет), 3,95 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 10,6 Гц): 4,05(1Н, дублет дублетов, J 6.2 и 12,8 Гц). 4,26-4,34 (1 Н, мультиплет), 4,74-4.93 (2Н, мультиплет ). 5,16-5,29 (4Н, мультиплет). 5.75-5,89

(1Н, му ьтиплет), 6,34 (1Н. дублет дублетов. J 4,4 и 8,8 Гц).

Элементный анализ: Рассчитано дл Cs iHriflFIMOt (молекул рный вес. 924.4);

С 70,17 Н 10,69 N 1,52 F 2,06%

Найдено: С 70,41 Н 10,58 N 1,47 F 1.99%

Инфракрасный спектр поглощени () макссм 1: 1740, 1695.

Масс-спектр, т/г: 924 (М + 1), 909, 883, 867, 737, 724, 655, 638, 610, 526, 513, 452.

6(с) Аллил 2-деокси-2-(2 Н, 33)-2 -фтор- з -тетрадеканоилокситетрадеканоилэмино -3-0-тетрадеканоил- -D-глюкопиранозид

2,6 г соединени , полученного как это описано в примере 6(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, описанной в примере 4(в), чтобы получить 2 г (выход 80,4%) соединени из заголовка приме- рз.

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц)6 долей на миллион:

0,66% 1,91 (74Н, мультиплет). 2.09-2,55 (4Н, мультиплет), 2,87-6,16 (15Н, мульти- плет), 6,54 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (KBr) VM3KC см 1: 1739. 1668, 1553, 1468, 1175.

6(d) Аллил 2-деокси-2-(2 Р, 35)2-фтор-3- тетрадеканоилокситетрадекзноиламино -3 -0-тетрэдеканоил- б-0-бензилоксикарбонил- -D-глюкЬпиранозид

1,9 г (2,15 ммол ) соединени , полученного , как это описано в примере 6(е), раство- р ли в 20 мл метилен хлорида и в полученную в результате смесь добавл ли 550 мг бензил хлорформиата. В полученную в результате смесь затем добавл ли 327 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов . В конце этого времени реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали на- сыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке , после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Затем его фильтровали, а этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне с силикагелем. использу 3:1 смесь (объемы) циклогексана и этил ацетата в ка- честве элюента, чтобы получить 660 мг (выход 30,2%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонана (CDCb, 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J 6,9 Гц), 1,25-1,65 (66Н, мультиплет), 2,25-2,36 (4Н, муньти- плет), 2.82 (1 Н, синглет), 3.59-3.66 (2Н, мультиплет ), 4,03 (1Н. дублет дублетов, J 6,2 и

12,8 Гц). 4.27(1Н, дублет дублетов, J 5,1 и 12,8 Гц), 4,42-4,52 (1 Н, мультиплет), 4.81 (1Н, дублет дублетов, J 3J и 47.6 Гц), 4.84 (Ж, дублет, J 8,1 Гц), 5,14-5,27 (6Н, мультиплет ), 5,76-5,89 (1Н, мультиплет), 6,37 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 8,1 Гц), 7,34-7,40 (50Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (KBг) Гмакссм 1: 1737, 1678, 1550, 1285.

6(е) Аллил 2-деокси-2-(2 Р, 35)-2 -фтор- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоилами- но -3-0-тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфо- рил-6-0-бензилоксикэрбонил-/ -0-глюко- пиранозид.

600 мг (0,589 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 6(d), раствор ли в 20 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 474,8 мг дифенил хлорфосфата. В полученную в результате смесь затем добавл ли 62,6 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток разбавл ли этил ацетатом . Слой этил ацетата промывали насы-. щенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке; после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Его затем фильтровали, а этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, использу смесь (5:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента , чтобы получить 600 мг (выход 81,4%) соединени из заголовка примера.

0,88 (9Н, триплет, J 6,9 Гц), 1,05-1,73 (64Н, мультиплет), 2,11-2,3 (4Н, мультиплет ), 3,46-3,56 (1Н, мультиплет), 3.77- 3,82 (1Н, мультиплет), (1Н, мультиплет), 4,03 (1Н, дублет дублетов, J 6.2 и 12,8 Гц), 4,19-4,38 (ЗН, мультиплет), 4,63-4,89 (2Н, мультиплет), 5,01-5,26 (6Н. мультиплет), 5,64-5,87 (2Н, мультиплет), 6.37 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 7,7 Гц), 7,11-7,34 (15Н, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитанодл C iHio9 FNOuP(молекул рный вес, 1250,6):

С 68.19 Н 8,79 N 1,12 F 1,52 Р 2,48%

Найдено: С 67,97 Н 8,56 N1,21 F 1,47 Р 2,47%

Инфракрасный спектр поглощени (СНС1з) Лакеем 1: 1743, 1690 .

6(f) 2-Деокси-2-(2 Р, З З -фтор-З -тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксикарбонип-б-глюкопираноза

600 мг соединени , полученного как это описано в примере 6(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 1(д), чтобы получить 490мг (выход 84,3%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCla, 270 МГц) б долей на миллион:

0,88 (9Н. триплет, J 7,0 Гц), 1,11-1,66 (64Н, мультиплет), 2.11-2,29 (4Н, мульти- плет), 3,36 (1Н, синглет), 4,13-4,39 (4Н, мультиплет ), 4,71-5,56 (7Н, мультиплет), 6,70 (1Н, дублет дублетов. J 3,3 и 8,1 Гц), 7,11-7,35 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (СНС1з) VwaKcCM 1: 1751, 1711, 1658.

6(д) 2-Декокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-О- глюкопираноза

490 мг соединени , полученного как это описано в примере 6(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 5(f), чтобы получить 270 мг (выход 75,9%) соединени из заголовка примера.

Элементный анализ:

Рассчитано дл C6oHggFNOi2P (молекул рный вес, 1076,4):

С 66,95 Н,9,27 N 1,30 F 1.76 Р 2,88%

Найдено: С 67,23 Н 9.27 N 1,35 F 1,91 Р 2,81%

Инфракрасный спектр поглощени () vMaKCCM 1: 1735, 1685.

6(п) 2-Деокси-2-(2Р, 35}-2-фтор-3-тетра- деканоилокситетрадеканоиламино -3-0- тетрадеканоил-0-глюкопиранозил-4-фос- фат

230 мг соединени , полученного как это описано в примере 6(д), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 5(д), чтобы получить 190 мг (выход 96,2%)соединени из заголовка примера .

FAB-масс спектр, m/z: 922 М-Н.

Пример 7. 2-Деокси-2-(25, з к.)-2- фтор-3-тетрэдеканоилокситетрадеканоила мино -3-0-тетрадеканоил- D-глюкопирано- зил-4-фосфат ;

7(а) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗН)-2-фтор-3- : тетрадеканоилокситетрадеканоиламино |-3 -0-тетрадеканоил-4,6-0-из6пропилиден-/Ј- D-глюкопиранозид

2,9 г (4,06 ммоль) аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3-(тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино -4 ,6-0-изопропилиден-/3-0- глюкопиранозида полученного как это описано в примере 6(а) раствор ли в 30 мл метиленхлоридэ и в полученный в результа5 те раствор добавл ли 1,02 г тетрадекановой кислоты. В полученную в результате смесь затем добавл ли 1 г N.N -дициклогексил- карбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного

часа. Однако, так как реакци не протекала, далее, добавл ли 50 мг 4-диметиламино- пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 часа. В конце этого времени смесь концентрирова5 ли выпариванием при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным . раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида на0 три в указанном пор дке, после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Его затем фильтровали и этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использовани5 ем хроматографической колонны на сили- кагеле, использу смесь (5:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 3,8 г соединени из заголовка примера (количественно).

0 Спектр дерного магнитного резонанса- (CDCb. 60 МГц) д долей на миллион:

0.66-2,01 (79Н, мультиплет), 2,05-2,61 (4Н, мультиплет) 3,30-6,23 (14Н, мультиплет ), 6,85 (1 Н, мультиплет),

5 Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Гмакссм 1: 1741, 1666, 1544, 1468.

7(в) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3- тетрадекарбонилокситетрадеканоилами- но -3-0-тетрадеканоил-/ -0-глюкопирано0 зид

3,8 г соединени , полученного как это описано в примере 7(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(в), чтобы получить 3,08 г 5 (выход 84,7 %) соединени из заголовка примера .

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) г макссм 1: 1736, 1671, 1553, 1467.

7(с) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-30 тетрадеканоилокситетрадеканоиламино}-3 -0-тетрадеканоил- 6-0-бензилоксиметил-/9 - D-глюкопиранозид

2,7 г (3,05 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 7(В),

55 раствор ли в 50 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 0,625 г бензил хлорметилового простого эфира. В полученную в результате смесь затем добавл ли 0,355 г тетраметиленмочевины и смесь нагревали до дефлегмации на 6 часов. В конце этого времени метилен хлорид удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на ко- лонне из силикагел , использу смесь (3:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,08 г (выход 67,8%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н. триплет, J 6,9 Гц), 1,20-1,73 (65Н, мультиплет), 2,24-2,37 (4Н, мульти- плет), 3,47-3,51 (1Н, мультиплет), 3,74 (1Н, триплет, J 9,5 Гц), 3,89-4,11 (4Н, мульти- плет), 4,26-4,33 (1Н, мультиплет), 4,59 (1Н, дублет, J 8,4 Гц), 4,63 (2Н, синглет), 4,79 {1Н, дублет дублетов, J 4,3 и 48,4 Гц), 4,81 (2Н, синглет), 5,03 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 10,6 Гц), 5,15-5,30 (ЗН, мулыиплет), 5,80-5,88 (1Н, мультиплет), 6,36 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и. 9,2 Гц), 7,29-7,36 (5Н, мультиплет),

Инфракрасный спектр поглощени () макс 3430. 1738, 1695.

Масс-спектр, т/г: 986, 928, 834. 775, 717,596,509,456,383.354,298,285,268. ,

7(d) Аллил 2-деокси-2(25, 3 в)-2;-фтор-3 тетрадеканоилокситетрэдеканоиламмно -3 -О-тетрадеканоил-4-0- дифенилфосфорил-6- 0-бензилоксиметил-/ -О-глюкопиранозид

2,0 г соединени , полученного как это описано в примере 7(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 6(е), чтобы получить 2,5 г соединени из заголовка примера (количественно ).

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) б долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет., J 6,9 Гц). 1,10-1,68 (65Н, мультиплет), 2.08-2,31 (ЗН, мультиплет ), 3,65-3,69 (2Н, мультиплет), 3,78-3,84 (1Н, мультиплет), 4,03-4,11 (2Н, мультиплет ), 4,25-4,32 (1Н, мультиплет), 4.50-4,85 (7Н, мультиплет). 5,15-5.39 (4Н. мульти- плет), 5,76-5,83 (1Н, мультиплет), 6,38 (1Н, дублет, J 4,8 и 9,2 Гц), 7,13-7,44 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени () VM3KC см 1: 3430, 1740, 1695.

Масс-спектр, т/г. 1014. 994, 758, 670, 580,440,322, 268, , ,

7(е) 2-Деокси-2-{(25, ЗР)-2-фтор-3- тетра- деканоилокситетрэдеканоиламино -3-0- тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксиметил-О-глюкопираноза

2,3 г соединени , полученного как это описано в примере 7(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, котора описана

в примере 1(д), чтобы получить 1, г (выход 71% соединени из заголовка примера.

0,63-2,42 (77Н. мультиплет), 3.55-5,78 {14Н, мультиплет (включа 4.54 (2Н, синглет ), 4.66 (2Н. синглет)}: 6,70 (2Н, мультиплет ), 7,00-7.53 (15Н;дгультиплет).

7(f) 2-Деокси-2-(25, ЗН)-2-фтор-3-тетра- деканоилокситетрадеканоиламино -3-0-тет радеканоил-4-0-дифенилфосфорил-0-глю- копмраноза

1,44 г (1,2 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 7(е), раствор ли в 30 мл метанола и в полученный в результате раствор добавл ли 1 г (10% (в/в) паллади на углероде. Далее, каталитическое восстановление осуществл ли в атмосфере водорода при температуре 40-45°С в течение 3 часов. В конце этого времени смесь фильтровали, а метанол удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикаге- ле, использу смесь (1:1, объемы) циклогек-. сана и этил ацетата, в качестве элюента, чтобы получить 715 мг (выход 55,2%) соединени из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощени () Гмакс. 3440, 1740, 1690.

Элементный анализ:

Рассчитано дл CeoHogFNO P (молекул рный вес, 1076,4):

С 66.95 Н 9,27 N 1,30 F 1,76 Р 2,88%

Найдено: С 66,96 Н 9,30 N 1,17 F 1,74 Р 2,81%, , ,

7(д) 2-Деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0 -тетрадеканомл-О-глюкопиранозил-4-фос- фат

550 мг соединени , полученного как это описано в примере 7(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, котора была описана в примере 5(д), чтобы получить 420 мг (выход 89%) соединени из заголовка примера .

FAB-масс спектр, m/z: 922 (

Пример 8. 2-Деокси-2-(2(5, 3 R}-2- фтор-3-окситетрадеканоиламино -3-0-{() -3-(тетрадеканоилокси) тетрздеканоил -О- глюкопиранозил-4-фосфат , , ,,

8(а) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3- (бензилоксикарбони оксиЭтетрэдеканои- ламино -3-0-(3к)-3- (тетрадеканоилок- си)тетрадеканоил -4,6-0-изопропилидин-а- D-глюкопиранозид/

f 33.1 г аллил 2-деокси-2-{(25, з н)-2-фтор- 3-{бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои

ламино -4,6-0-изопропилиден-/ -0-глюко- пиранозида полученного как это описано в примере 2(а) раствор ли в 700 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 25,9 г 3-тетрадеканоилок- ситетрадекановой кислоты. В полученную в результате смесь затем добавл ли (7 г 4-диметиламинопиридина и 12,8 г N.N-ди- циклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении и разбавл ли этил ацетатом. Затем слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Его фильтровали, а этил ацетат удал ли при помощи выпаривани при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на колонне дл хроматографии на силика- геле, использу смесь (5:1, объемы) цмкло- гексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы-получить 47,7 гн (выход 85,5%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,86-0,90 (9Н, мультиплет), 1,25-1,77 {68Н, мультиплет включа 1,37 (ЗН, синг- лет), 1,48 (ЗН, синглет)} 2,26 (2Н, мультиплет ), 2,49 (1Н, дублет дублетом, J 6,3 и 15,1 Гц), 2,62 (1Н, дублет дублетов, J 6,3 и 15,1 Гц), 3,70-3,86 (5Н, мультиплет), 3,93- 3,98(1Н, мультиплет), 4,21-4,27 (1Н, мультиплет ), 4,63 (1Н, дублет, J 3,9 Гц), 4,90 (1Н, дублет дублетов, J 2,4 и 47,4 Гц), 5,09-5,21 (7Н, мультиплет), 5,74-5,84 (1 Н, мультиплет), 6,63 (1Н, дублет дублетов, J 3,9 и 9,8 Гц), 7,26-7,36 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (СНС1з) vHaKcCM 1;3440, 1745, 1695, 1530. Элементный анализ: Рассчитано дл C62HioiNFOi2: С 69,30 Н 9,76 N 1,30 F 1,77% Найдено: С 69,39 Н 9,86 N 1,31 F 1,75% 8(в) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗРО-2-фтор-З1 (бензилоксик.арбрнилокси)тетрадекэноила мино -3-0-(ЗРч) 3(тетрадеканоилокси)тетра- деканоил -о:-О-глюкопиранозид

46 г соединени , полученного как это описано в примере 8(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(в), чтобы получить 42 г (выход 94,8%) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) (5 долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,04-1,78 (64Н, мультиплет), 2,26-2,31 (2Н, мультиплет ), 2,47-2,59 (2Н, мультиплет). 3,63-3,88 (5Н, мультиплет), 3,96-4,02 (1 Н, мультиплет), 4,16-4,23 (1Н, мультиплет), 4,66(1 Н, дублет, J 3,7 Гц), 4,89 (1 Н, дублет дублетов, J 2,2 и 47,6 Гц), 5,09-5,21 (7Н, мультиплет), 5,735 .87(1Н, мультиплет), 6,66 (1Н, дублет дублетов , J 3,7 и 9,5 Гц), 7,26-7,37 (5Н,

мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (KBr) VwaKcCM 1:1741, 1719, 1703,1670, 1545, 1468.

Элементный анализ: : Рассчитано дл Cs9HiooNFOi2 С 68,51 Н 9,74 N 1,35 F 1,84% Найдено: С 68,62 Н 9,70 N 1,55 F 1,80% 8(с) Аллил 2-деокси-2-(25, 3 Р)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- амино -3 -0-(ЗК)- тетрадеканоилокси)тет- радеканоил -6-0-бензилоксикарбонил-«-0- глюкопиранозид

23,1 г соединени , полученного как это описано в примере 8(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, что был описан в примере 4(с), чтобы получить 10,6 г (выход 40,6%) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCia, 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,02-1,77 (62Н, мультиплет), 2,25-2,31 (2Н, мультиплет ), 2,46-2,59 (2Н. мультиплет), 3,31 (1Н, дублет, J 4,2 Гц), 3,61 (1Н, триплет дубле- тов, J 9,3 и 4,2 Гц). 3,76-3.86 (2Н, мультиплет ), 3,93-4,00 (1Н, мультиплет), 4,16-4,24 (1Н, мультиплет), 4,38-4,48 (1Н, мультиплет),

4.88(1 Н, дублет, дублетов, J 2,2 и 47,6 Гц), 5,07-5,19 (9Н, мультиплет). 5,70-5,85 (1Н,

мультиплет), 6,62 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 9,5 Гц), 7,26-7,40 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) ГмаксСм 1:1747, 1738, 1724, 1712, 1678, 1547. Элементный анализ:

Рассчитано дл C67HiofiNFOi4 С 68,86 Н 9,14 N 1,20 F 1,63% Найдено: С 68,77 Н 9,18tN 1,42 F 1,64% 8(d) Аллил 2-деокси-2-К2 3, 3 Р)2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетадеканоил- aMHHo -3-0-(3 k)- 3 тетрадеканоилокси)тет- радеканоил -4-0-дифенилфосфорил-6-0-бен- зилоксикарбонил-а-О-глюкопиранозид

10,47 г соединени , полученного как это описано в примере 8(с). обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(d), чтобы получить 11,46 г (выход 91,3%)соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (. 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,03-1,80 (62Н, мультиплет), 2,13-2,19 (2Н, мультиплет ), 2,33 (1Н, дублет дублетов 7.3 и 16,8 Гц), 2,42 (1Н, дублет дублетов, J 5,1 и 15,8 МГ), 3,75-3.82 (1Н, мультиплет), 3,89-4,02 (2Н, мультиплет),4,17-4,36(ЗН, мультиплет),

4.64(1 Н, дублет, J 3,7 Гц), 4,72 (1 Н, дублет дублетов, J 9,2 и 18,7 Гц). 4,85-5,22 (8Н, мультиплет), 5.42 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,0 Гц),5,70-5,84(1 Н, мультиплет, 6,56 (1Н, дублет дублетов, J 3.7 и 0,5 Гц), 7,1,27 .65(20Н, мультиплет). Инфракрасный спектр поглощени

(жидка пленка) МЗксСм 1: 1750, 1690,1590. Элементный анализ: Рассчитано дл -СтоНпйМРОтуР: С 67,74 Н 8,28 N 1,00 F 1,36 Р 2,21% Найдено: С 68,77 Н 9,18 N 1,42 F 1,64 Р

2,14%, . ,

8(е) 2-Деокси-2-(25, ЗН)-2-фтор-3-(бен- зилоксикарбонилокси)тетрадеканоилами- но -3-0- з }- 3-(тетрадеканоилокси)тетраде- каноил -4-0-дифенилфосфорил-6-0-бензил- оксикарбонил-О-глюкопираноз

1,4 г соединени , полученного как это описано в примере 8(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(д), чтобы получить 0,77 г (выход 56,6%)соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIs. 270 МГц) б долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,18-1,82 (62Н, мультиплет), 2,12-2,18 (2Н, мультиплет ), 2,32 (1Н, дублет дублетов, J 7,3 и 15,8 Гц), 2,41 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 15,8 Гц), 2,70 (1Н. дублет дублетов, J 1,5 и 4.8 Гц), 4,09-4,18(ЗН, мультиплет), 4,29-4,34 (1Н, мультиплет), 4,67 (1Н. дублет дублетов, J 9,2 и 18,7 Гц). 4,87 (1Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J 1,8 и 47,3 Гц). 5,61-5,25 (6Н. мультиплет), 5,46 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,0 Гц). 6,63 (1Н, дублет дублетов, J 3,3 и 8.8 Гц), 7,12-7,38 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Умэкссм 1:1739.1660, 1290,1266,1250. 1195.

Элементный анализ:

Рассчитано дл C76HiiiFNOi P:

С 67,09 Н 8,22 N 1,03 F 1.40 Р 2.28%

Найдено: С 67,04 Н 7,97 N 1,64 F 1,35 Р 2,15%, , , . ,

8(f) 2-Деокси-2-{(25, ЗН -2-флтор-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(3к)-3-(тетрадек- аноилокси) тетрадеканоил -4-0-дифенил- фосфорил-О-глюкопиранозэ

6,5 г соединени , полученного как это

описано в примере 8(е), обрабатывали при

помощи той же процедуры, котора описана

в примере 5(f), чтобы получить 4,89 г (выход

5 93,7%) соединени из заголовка примера,

0,85-0,90 (9Н. мультиплет), 1,18-1,80

(62Н. мультиплет), 2,13-2,21 (2Н, мульти0 глет), 2,37-2,39 (2Н, мультиплет), 3,50-3,61

(4Н, мультиплет), 3,97-4,Об(2Н, мультиплет),

4,21-4,28 (1Н, мультиплет), 4.65-4,83 (2Н,

мультип ет), 5,04-5,13 (1Н, мультиплет),

5,24-5,28 (2Н, мультиплет), 5,49-5,57 (1Н.

5 мультиплет), 6,80-6,85 (1Н, мультиплет),

7,14-7,38 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Умакссм 1: 1735, 1671, 1289, 1202, 1060.

Элементный анализ: 0 Рассчитано дл CeoHggNFOiaP

С 65,97 Н 9,13 N 1,28 F 1,74 Р 2,84%

Найдено: С 65,93 Н 9,25 N 1,48 F 1,63 Р 2,84%.

8(д) 2-Двокси-2-(23,3 Я)-2-фтор-3 -окси- 5 тетрадеканоиламиноЭ-З-О- ЗТ -З - тетрадек- аноилокси) тетрадеканоил -О-глюкопирано- зил-4-фосфат

4,59 г соединени , полученного как это

описано в примере 8(1), обрабатывали при

0 помощи той же процедуры, что была описана

в примере 5(д) чтобы получить 3,9 г (выход

98,7%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) б долей на мил- 5 лион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1.03-2,15 (62Н. мультиплет), 2,43-2,49 (2Н, мультиплет ). 3,08-3.25 (2Н, мультиплет), 4,09-4,13 (1Н. мультиплет), 4,52-4,56(2Н, мультиплет), 0 5,21-5,49 (2Н, мультиплет), 5,63-5,74 (2Н, мультиплет), 6,24-6,31 (1Н, мультиплет), 8,03-8,72 (6Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Факсом 1:1734.1661. 1550,1465, 1224. 5 1182,1171, 1063.

Элементный анализ:

Рассчитано дл deHgtFNCMaP

С 61,32 Н 9,76 N 1,49 F 2,02 Р 3,29%

Найдено: С 60,66 Н 9.87 N 1.68 F 1,91 Р 0 3,10%, , ,

Пример 9. 2-Деокси-2-(2И, 3S)-2- фтор-3-окситетрадеканоиламидо}-3-0-() -3 %етрадеканоилокси) тетрадеканоил -0- глюкопиранозил-4-фосфат , , ,,

5 9(а) Аллил 2-деокси-2-(2Я, 35)-2 -фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил - aMMHo -3-0-(3R)-3H(TeTp3fleKaHOMflOKCH)TeTpa деканоил -4,6-0-изопропилиден-(7-О-глю- копиранозид

1,1 г аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3- бензилокси)тетрадеканоиламино -4,6-0- изопропилиден-а-О-глюкопиранозида полученного как это описано в примере 2(а), обрабатывали при помощи той же процедуры , что была описана в примере 8(а), чтобы получить 1,36 г (выход 73,8%) соединени из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) . 1740, 1685, 1530, 1460.

Элементный анализ: Рассчитано дл Ce2Hio4FNOi2 С 69,30 Н 9,76 N 1,30, F 1,77% Найдено: С 68,94 Н 9,58 N 1,26 F 1,76% 9(Ь) Аллил 2-деокси-2-(2Р 35)-2-фтор-3- бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- амино -3-0-(ЗР)- 3-(тетрэдеканоилокси)тет- радеканоил -ег-0-глюкопиранозид

57,6 г соединени , полученного как это описано в примере 9(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(Ь), чтобы получить 42,6 г (выход 76,8%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCls, 270 МГц) б долей на миллион:

0,86-0,90 (9Н, мультиплет), 1,25-1,76 (64Н, мультиплет), 2,25-2,45 (4Н, мультиплет ), 3,64-3,76 (ЗН, мультиплет), 3,85-3,90 (2Н, мультиплет), 3,85-4,00 (1Н, мультиплет), 4,14-4,21 (2Н, мультиплет), 4,84-5,32 (8Н, мультиплет), 5,83-5,87 (1Н, мультиплет), 7,07-7,10 (1Н, мультиплет), 7,26-7,38 (5Н, мультиплет).

Элементный анализ: Рассчитано дл Cs9HiooOi2NF С 68,51 Н 9,74 N 1,35 F 1,84% Найдено: С 68,27 Н 9.97, N 1,48 А 1,92% 9(с) Аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- -. амино -3-0-(ЗР)- 3-(тетрадеканоилокси)тет- радеканоил -6-0-бензилоксикарбонил-«-0- глюкопиранозид

0,83 г соединени , полученного как это описано в примере 9(Ь), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(с), чтобы получить 0,6 г (выход 63,6%) соединением из заготовки примера. Спектр дерного магнитного резонанса (CDCto, 270 МГц) д долей на миллион:

0,86-0,90 (9Н мультиплет), 1,25-1,76. (63Н, мультиплет), .2,23-2,45 (4Н, мультиплет ), 3,63-3,65 (2Н, мультиплет), 3,85-3,98 (2Н, мультиплет), 4,11-4,19 (2Н, мультиплет), 4,43-4,93 (2Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J 2,6 и 47,3 Гц). 4,93 (1 Н, дублет, J 3,3 Гц), 5,01-5,30 (8Н, мультиплет), 5,76- 5,92 (1Н, мультиплет), 7,03-7,07(1 Н, мультиплет ), 7,26-7,41 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) г акссм 1: 1750, 1690.

Элементный анализ:

Рассчитано дл СетНюбО МР С 68,86 Н 9,14 N 1,20% F 1,63%

Найдено: С 68,69 Н 9,21 N 1,40 F 1,63%

9(d) Аллил 2-деокси-2-(2 р )-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- амино -3-0-(3 р)- 3-(тетрадеканоилокси)тет- радеканоил -4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксикарбонил-а-О-глюкопиранозид

30,5 г соединени , полученного как это

описано в примере 9(с), обрабатывали при

помощи той же процедуры, что описана в

примере 4(d), чтобы получить 31 г (выход

96%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb. 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,12-1,72 (62Н, мультиплет), 2,06-2,12 (2Н, мультиплет ), 2,35 (1Н, дублет дублетов, J 7,7 и 17,6 Гц), 2,52 (1 Н, дублет дублетов, J 5,5 и 17,6 Гц), 3,80-4,35 (6Н, мультиплет), 4,73 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 18,7 Гц), 4.89 (1Н. дублет дублетов, J 2,6 и 47,6 Гц), 4,95 (1 Н, дублет, J 3,7 Гц), 5,04-5,29 (8Н, мультиплет ), 5.47(1 Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,0 Гц), 5,77-5,84 (1 Н, мультиплет), 6,81 (1 Н, дублет дублетов, J 3,3 и 8,1 Гц), 7,11-7,37 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) Гмакссм 1: 1745, 1690,1590, 1530,

Элементный анализ:

Рассчитано дл C79Hn5Oi NFP С 67,74 Н 8,28 N 1,00 F 1.36 2,2-1 %

Найдено: С 67,37, Н 8,25, N 0,87, F 1.31, Р 2,27%

9(е) 2-Деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3-(бен- зилоксикарбонилокси)тетрадеканоилами- но -3-0-(ЗР)- 3-(тетрадеканоилокси-тетраде- каноил -4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензи- локсикарбонил-О-глюкопирэноза

15 г соединени , полученного как это описано в примере 9(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(д), чтобы получить 11,6 г (выход 79,6%) соединени из заголовка примера .

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,14-1,75 (62Н, мультиплет), 2,08-2.13(2Н, мультиплет), 2,33 (1Н, дублет дублетов, J 7,7 и 16.9 Гц), 2,51 (1Н, дублет дублетов, J 4,8n 16,9 Гц), 3,63 (1Н, дублет дублетов, J 1,1 и 4,03 Гц), 3,97(1 Н, мультиплет): 4.14-4,36 (ЗН, мультиплет ), 4,66-4,77 (1Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J 2,7 и 47,6 Гц), 5,02-5,20 (6Н, мультиплет). 5,30 (1Н, триплет, J

3,7 Гц), 5,53 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,0 Гц), 6,92 (1Н, дублет дублетов, J 2,9 и 7,7 Гц), 7,12-7,34 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени () П,акс 3420, 1750. 1690, 1590, 1530, 1490, 960.

Элементный анализ: Рассчитано дл СтеНщМСмтРР: С 67,09 Н 8,22 N 1,03 F 1,40 2,28% Найдено: С 67,20 Н 8,29 N 0,97 F 1,28 Р

2,21%, , ,,

9(f) 2-Деокси-2-(2В, 35)-2-фтор-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(3 в)-3н(тетрадек аноилокси) тетрадеканоил -4-0-дифенил- фосфорил-Ь-глюкопираноза

11,6 г соединени , полученного как это описано в примере 9(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, котора была описана в примере 5(f), чтобы получить 8,14 г (выход 87,4%) соединени из заголовка примера.

0,85-0,90 (9Н. мультиплет), 1.19-1,63 (62Н, мультиплет), 2,15-2,20 (2Н, мультиплет ), 2,37 (1Н, дублет дублетов, J 8,4 и 17,2 Гц), 2,68(1 Н, дублет. J 8.8 Гц), 3.38(1 Н, мультиплет), 3,59-3,62 (2Н, мультиплет), 4,02-4,05 (ЗН, мультиплет), 4,33-4,40 (1Н, мультиплет), 4,74 (1Н, дублет дублетов, J 1-1 и 48,0 Гц), 4,77(1 Н, дублет дублетов, J 9,5n 19,1 Гц), 5,11-5,15(1 Н, мультиплет), 5,30 (1 Н, триплет, J 3,7 Гц), 5,54 (1 Н, дублет дублетов, J 9,5 и 10,3 Гц), 6,83 (1Н, дублет дублетов, J 3,3 и 9,2 Гц). 7,15-7,39 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) Пике 1736, 1661, 1585. 1560, 1492.

9(д) 2-Деокси-2-{(2Н, з 5У2- | тор-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(3к)-3 - (тетрадек аноилокси) тетрадеканоил -О-глюкопирано- зил-4-фосфат

7,72 г соединени , полученного как это описано в примере 9(f), обабатывали при помощи той же процедуры, котора была описана в примере 5(д), чтобы получить 6,7 г соединени из заголовка примера (количественно ).

Спектр дерного магнитного резонанса (, 270 МГц) б долей на миллион:

0,85-0,91 (9Н, мультиплет), 1,25-2.01 (62 Н, мультиплет), 2,38-2,44 (2Н, мультиплет ), 3,19 (2Н. дублет. J - 5,86 Гц). 4,11-4,18 (1Н, мультиплет), 4.43-4,59 (ЗН, мультиплет), 4,99-5.07 (1Н, мультиплет). 5,15-5,33 (2Н, мультиплет включа 5,24 (1Н, дублет дублетов , J 2,0 и 48,8 Гц), 5.74-5,81 (2Н, мультиплет ), 6,28 (1Н, триплет. J 9,8 Гц), 8,02 (1Н,

дублет дублетов, J 2,7 и 9,8 Гц). 8,61 (FH, широкий синглет).

Инфракрасный спектр поглощени (КВг) мэкссм 1: 1753, 1716, 1657. 1184, 1138, 1117. 5 1068.

Элементный анализ: Рассчитано дл C eHgiFNOisP С 61,32. Н 9,76, N 1,49, F 2.02, Р 3,29% Найдено: С 61.04 Н 9,92 N 1,60 F 1,92 Р 3.27%-, ,

Пример 10. 2-Деокси-2-(25, 3R)-2- фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил- змино -3-0-(3)-3 - окситетрадеканоил - D- глюкопиранозил-4-фосфат

510(з) Аллил 2-деокси-2-{(25, ЗР -фтор3-тетрадекзноилокситетрадеканоиламино -3-0-() 3-бензилокситетрэдекэноил -4,6- 0-изопропилидин-/ - D-глюкопиранозид

3,2 г эллил 2-деокси-2-(2 $, 3)-2-фтор-3- 0 (тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино - 4,6-0-изопропилиден-/3-О-глюкопиранози- дз полученного как это описано в примере 6(а) обрабатывали при помощи той же процедуры , что была описана в примере 2 (Ь), 5 чтобы получить 4,12 г (выход 89,2%) соединени из заголовка примера., , . , 10(b) Аллил 2-деокси-2-(25. ЗР)-2-фтор3-тетрадеканоил-окситетрадекэноилами- . но -3-0-(ЗЯ)-3-бензилокситетрадеканоил -/ - 0 D-тлЮкопиранозид

4 г соединени , полученного как это описано в примере 10(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, котора была описана в примере 4(Ь), чтобы получить 5 2,94 г (выход 75,4%) соединени из заголовка примера.

0,5-2,0 (71Н, мультиплет), 2,1-2,8 (4Н, 0 мультиплет), 3,0-5,9 (18Н, мультиплет), 6,8- 6,6 (2Н, мультиплет), 7,1-7,3 (5Н, мультиплет ).(

10(с) Аллил 2-деокси-2-{(23, Зк)-2-фтор- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино 5 -3-0-ДОРО- 3 -бензилокситетрадеканоил -6-0- бензилоксиметил-/ -О-глюкопиранозид

2,73 г соединени , полученного как это

описано в примере 10(Ь), обрабатывали при

помощи той же процедуры, что была описана

0 в примере 7(с), чтобы получить 1,7 г (выход

55,5%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (. 60 МГц) б долей на миллион:

0,7-2,0 (71 Н, мультиплет), 2,1-2,7 (4Н, 5 мультиплет), 2,90 (1Н, широкий синглет). 3,4-5,5 (20Н, мультиплет), 6,2-6,6 (2Н, мультиплет ), 7,1-7,4 (ЮН, мультиплет).

10(d) Аллил 2-деокси-2-{(2/5, ЗР)-2-фтор- 3-тетрадекзноилокситетрадеканоилэмино 3-0- (3R) 3-бензилокситетрадеканоил -4-0дифенилфосфорил-6-0-бензшоксиметил-/3D-глюкопиранозид

1,65 г соединени , полученного как это описано в примере 10(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(d), чтобы получить 2,0 г соединени из заголовка примера (количественно ).

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCto, 60 МГц) 5 долей на миллион:

0,5-2,0 (71Н, мультиплет), 2,1-2,7 (4Н. мультиплет), 3,5-5,6 (20Н, мультиплет), 6,2-6,7 (2Н, мультиплет), 7,1-7,5 (20Н, мультиплет),

10(е) 2-Деокси-2-(25, Зк)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- (3R)- 3-бензилокситетрадеканоил -4-0-ди- фенилфосфорил-б-О-бензилоксиметил-D-/ - глюкопиранозид

1,9 г соединени , полученного как это описано в примере 10(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 10(d), чтобы получить 0,88 г (выход 47,5%) соединени из заголовка примера.

0.88 (9Н, триплет, J 6,2-7,0 Гц), 1,15- 1,70 (62Н, мультиплет), 2,20-2,45 (4Н, мультиплет ), 3,07 (1Н, мультиплет), 3,60-3,82 (ЗИ, мультиплет), 4,20-4,90 (ЮН. мультиплет), 5,17 (1Н, мультиплет), 5,30 (1Н, триплет, J 3,3-3,7 Гц). 5,57 (1 Н, дублет дублетов, J 9,4 и 10,8 Гц), 6,68 (1Н, дублет дублетов, J 3.5 и 8,6 Гц), 7,1-7,85 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) vMaxc см 1:3450-3300,2920, 2860, 1740, 1680., ,

10(f) 2-Деокси-2-Ц25, ЗН)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- (3R)- 3-окситетрадекано1/1л -4-0-дифенил- фосфорил-О-глюкопираноза

0,78 тсоединени , полученного как это описано в примере 10(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(f). .чтобы получить 0,37 г (выход 51,4%) соединени из заголовка примера.

0,88 (9Н, триплет, J 6,2-7,0 Гц), 1,10- 1,30 (58Н, мультиплет), 1,40-1,75 (4Н, мультиплет ), 2,20-2,33 (4И, мультиплет), 3,50-4,10 (7Н, мультиплет), 4,70-4,98 (ЗН, мультиплет), 5,13-5,40 (2Н, мультиплет), 5,56 (1Н, триплет, J 9,5-10,3 Гц), 6,77 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 9.2 Гц), 7,15-7,38 (ЮН, мультиплет)./ / //

Ю(д) 2-Дёокси-2-(23. ЗН)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0 (3R)- 3-окситетрадеканоил -0-глюкопира- нозил-4-фосфат

0,29 г соединени , полученного как это описано в примере 10(f), обрабатывали при

помощи той же процедуры, котора была описана в примере 5(д), чтобы получить 0,25 г соединени из заголовка примера (количественно ),

Спектр дерного магнитного резонанса

(СРзСООО, 270 МГц) д долей на миллион:

0,87-0,98 (9Н, мультиплет), 1,20-1,55 (58Н, мультиплет), 1,55-2,00 (4Н, мультиплет ), 2,43-2,64 (2Н, мультиплет), 2,75-2,94 (2Н, мультиплет),4,14-4,65(6Н, мультиплет),

4,79 (1Н, дублет дублетов; J 9,3 и 18,5 Гц), 5,15 (Ж, дублет дублетов, J 1,0 и 46,9 Гц), 5,40-5,78 (ЗН, мультмплет).

FAB-масс-спектр, m/z: 938 М-Н. f Пример 11. 2-Деокси-2-(2Я, 3S)-2фтор-3-тетрадеканоилокситетрадекэноила- мино -3-0-()-3 -окситетрадеканоил -0-г люкопиранозил-4-фосфат (

11(а) Аллил 2-деокси-2-(2В, )-2-фтор- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино

-З-О- З -З-бензилокситетрадеканоил.б- 0-изопррпилиден-/5-0-глюкопиранозид

3,4 г эллил 2-деокси-2-(2 н, з $)-2-фтор-3- тетрадеканоилокситетрадеканоиламино - 4,6-0-изопропилиден-/3-О-глюкопиранозида

полученного как это описано в примере 6 (Ь). обрабатывали при помощи той же процедуры , котора была описана в примере 2 (Ь), чтобы получить 3,8 г (выход 77.4%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb, 60 МГц) б долей на миллион: 0,5-2,0 (77Н, мультиплет), 2,0-2,8 (4Н, мультиплет), 3,2-5,6 (16Н, мультиплет), 6,1-6,4 (2Н, мультиплет ), 7,1-7,4 (5Н, мультиплет),

11(Ь) Аллил 2-деокси-2-(2Н, 35 -2-фтор3 -тетрадеканоиламино -3-0- (оН)-3-бензил окситетрадеканоил -/3-0-глюкопиранозид

3,68 г соединени , полученного как это описано в примере 11(а), обрабатывали при

помощи той же процедуры, котора была описана в примере 4(Ь), чтобы получить 2,97 г (выход 84 %) соединени из заголовка примера ., , , , 11 (с) Аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино -3-0-(3R)- 3-бензилокситетрадеканоил -6-0- бензилоксиметил-/ -0-глюкопиранозид

2,77 г соединени , полученного как это описано в примере 11(Ь) обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(с), чтобы получить 2,36 г (выход 76%) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIa, 60 МГц) б долей на миллион:

0,6-2,0 (71Н, мультиплет), 2,0-2,7 (4Н. мультиплет), 3,4-6,2 (21Н, мультиплет), 6,2- 6,6 (2Н, мультиплет), 7,1-7,5 (ЮН, мульти- плет).. , ,

11(d) Аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино -3-0-(3R)- 3-бензилокситетрадеканоил -4-0- дйфенилфосфорил-6-О-бензилоксиметил-/ - D-глюкопиранозид

2,25 г соединени , полученного как это описано в примере 11(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, котора была описана в примере 4(d), чтобы получить 2,36 г (выход 86,4%) соединени из заголовка примера,

Спектр дерною магнитного резонанса (CDCh. 60 МГц) 6 долей на миллион:

0,6-2,0 (71Н, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 3,5-6,1 (20Н, мультиплет), 6,1- 6,6 (2Н, мультиплет), 7.1-7,5 (20Н, мультиплет ). , , , .

11(е) 2-Деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3-тет- радекэг ноилокситетрадеканоиламино -3-0 -(3R)-3- бензилокситетрадеканоил -4-0-ди- фенйлфосфорил-б-О-бензилоксиметил-D- глюкопираноза

2,2 г соединени , полученного как это описано в примере 11(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(д), чтобы получить 1,83 г (выход 85,7%) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIa, 60 МГц) д долей на миллион:

0,5-2,0 (71 Н, мультиплет), 2,1-2.6 (4Н, мультиплет), 3,6-5,9 (17Н, мультиплет), 6,75 (1Н, широкий синглет). 7,1-7,4 (20Н, мультиплет ).,.

11(f) 2-Деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- (3/Р)-3-окситетрадеканоил -4-0-дифенил- фосфорил-/М глюкопирэноза

1,7 г соединени , полученного как это опи- сано в примере 11(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(f), чтобы получить 0,6 г (выход 12,1 %) соединени из заголовка примера.

11(д) 2-Деокси-2-{(2 Р, 3&)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- (З Р-З-окситетрадеканоил О-глюкопира- нозил-4-фосфат

0,54 т соединени , полученного как это описано в примере 11(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 5(д), чтобы получить 0,45 г (выход 96,8%) соединени из заголовка примера .

Спектр дерного магнитного резонанса (СРзСООО, 270 МГц) д долей на миллион:

0,87-0.98 (9Н, мультиплет), 1,27-1,60 (58Н, мультиплет), 1,65-1,93 (4Н, мультиплет ), 2,50-2,60 (2Н. мультиплет), 2,80-2,90 (2Н, мультиплет), 4.12-4,62(5Н. мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J 9.5 и 18,3 Гц), 5,18 (1Н, дублет дублетов, J 2,7 и 48,6 Гц), 5,40-5,93 (ЗН. мультиплет).

FAB-масс спектр, m/z: 938 М-Н.

Пример 12, 2-Деокси-2-(В и S)-2, 2-дифтор-3-окситетрадеканоиламино -3-0- 0-(Р)-3-тетрэдекэноилокситетрэдеканоил - О-глюкопиранозил-4-фосфат

12(а) Аллил 2-деокси-2-(Я5}-2, 2-дифтор- 3-{бензилоксихарбонилокси)тетрадекан о- иламино -4,6-0-изопропилиден-/ -О-глю- копиранозид

2,2 г (R, 5)-3-бензилоксикарбонилокси- 2,2-дифтортетрадекановой кислоты раствор ли в 20 мл сухого метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 2 мл щавелевого хлорида. Далее, добавл ли одну каплю диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени метилен хлорид удал ли при помощи выпаривани при пониженном давлении, чтобы получить хлорид кислоты.

- Тем временем 1,51 г аллил 2-деокси-2- эмино-4,6-0-изопропилиден-/ -0-глюкопи- ранозида полученного как это описано в примере 1(d) раствор ли в 20 мл сухого метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавл ли 700 мг триэтиламина; далее , добавл ли весь хлорид кислоты, полученный как это было описано выше, одновременно охлажда . Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего метилен хлорид удал ли при пониженном давлении. Остаток разбавл ли этил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Затем этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали обработке на хроматографической колонне через силикагель, использу смесь (2:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,64 г (выход 75,8%) соединени из заголовка примера .

0.88 (ЗН, триплет. J 6,2-7.0 Гц). 1.25- 1,61 (24Н, мультиплет). включа 1,45 (ЗН,

синглет), 1,52 (ЗН, синглет); 1,72-1,79 (2Н, мультиплет), 2,95 (2,95 (0,5Н, дублет, J 3,3 Гц). 3,11 (0,5Н, дублет, J 3,3 Гц), 3,21-3,60 (ЗН, мультиплет), 3,76-4,13(4Н, мультиплет), 4,23-4,33 (1Н, мультиплет), 4,70 (0.5Н, дуб- лет, J 8,4 Гц), 4,81 (0.5Н, дублет, J 8,4 Гц), 5,14-5,31 (5Н, мультиплет), 5,75-5,91 (1Н, мультиплет), 6,47-6,54 (1Н, мультиплет), 7,30-7,40 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени () макс 3430, 2925, 2850, 1755, 1705,1535, 1380, 1263.

Масс-спектр, т/г: 655 (М4).640,597, 532, 468, 385, 360.

242, 227, 184, 143, 108, 1.01, 91, 69, 43.

Элементный анализ:

Рассчитано дл

С 62,27 Н 7,84 N2,14 F 5,79%

Найдено: С 62,20 Н 7,76 N 2,06 F 6,74%

12(Ь) Аллил 2-деокси-2-(Р5)-2 , 2 -дифтор- 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекано- (/ иламино -4,6-0-изопропилиден-3-0-(К)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил -Д-Ь- глюкопиранозид

230 мг (0,5 ммо ) (Н)-З-тетрадеканои- локситетрадекановой кислоты раствор ли в 4 мл метилен хлорида, а полученный в результате раствор затем обрабатывали при помощи 0,5 мл оксалил хлорида в течение 2 часов, чтобы получить соответствующий хлорид кислоты. Избыток оксалил хлорида и растворител затем удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток сушили над безводным сульфатом магни .

Тем временем 262 мг (0,4 ммол ) соеди- нени , полученного как это описано в примере 12(а), и 50 мл триэтиламина раствор ли в 5 мл метиленхлорида, и раствор охлаждали льдом. Весь хлорид кислоты,полученный как это было описано выше, раствор ли за- тем в метиленхлориде, чтобы получить 5 мл раствора; зтот раствор затем добавл ли в вышеупом нутый раствор, охлаждаемый льдом, Исходный материал исчезал спуст 3 часа, а затем растворитель удал ли выпари- ванием при пониженном давлении. Остаток разбавл ли этил ацетатом, а затем смесь обрабатывали 5% в/с водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указан- ном пор дке. Полученную в результате смесь подвергали очистке на хроматографи- ческой колонне через 20 г силикагел , использу смесь (5:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы пол- учить 325,8 мг (выход 74,3%) соединени из заголовка примера, спектр дерного магнитного резонанса (. 270 МГц) д долей на миллион:

0.85-0,90 (9Н, мультиплет), 1.20-1,80 (68Н, мультиплет), 2,2-2,31 (2Н, мультиплет), 2,34-2,66 (2Н, мультиплет), 8,35(1Н, мультиплет ), 3,68-4,07 (5Н, мультиплет), 4,26 (1Н, мультиплет), 4,58 (1Н, мультиплет), 5,11- 5,41 (7Н, мультиплет), 5,74 (1Н, мультиплет), 6,58(1Н, мультиплет), 7.29-7,38(5Н, мультиплет ).

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) макс 3350, 2925, 2850, 1780, 1710.

, 12(с) Аллил 2-fleoKcn-2-f(RS)-2 2-дифтор- 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекано- иламино -3-0-(Н)- 3-тетрадеканоилокситет- радеканоил -/ -О-гл1Окопиранозид

50 мл 85% уксусной кислоты добавл ли в 0,2 г соединени , полученного как это описано в примере 12(Ь), и смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 50 минут. Затем уксусную кислоту удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток сушили при помощи вакуумного насоса, после чего смесь подвергали очистке с использованием хроматографической колонны через 18 г силикагел , использу смесь (2:1, объемы) циклогексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,11 г (выход 57,9%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (, 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, триплет, J 6.4-6,8 Гц), 1,18-1,42 (47Н, мультиплет), 1,43-1.80 (14Н, мультиплет), 1,90-2,00 (1Н, мультиплет), 2,09 (1Н, триплет, J 5,9-6,4 Гц). 2,25-2.32 (2Н, мультиплет), 2,41-2,50(2Н, мультиплет). 3,37-3,63 (Ж, мультиплет), 3,63-3,70 (2Н, мультиплет), 3,79-4,08 (4Н, мультиплет). 4,21-4,34 (1Н, мультиплет), 4,53 (0,4Н. дублет , J 8,3 Гц), 4 Гц)(0,6Н, дублет, J 8,3 Гц), 4,32-5,36 (7Н, мультиплет), 5,74-5.88 (1Н, мультиплет), 6,59 (0.6Н, дублет, J 8,8 Гц), 6,69 (0,4Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,35-7,39 (5Н. мультиплет).

, Инфракрасный спектр поглощени (ну- иоль - торговое наименовани) гмакс см :

3350, 3450, 3300, 2950, 1760, 1690. 1620, 1550.

Элементный анализ: Рассчитано дл C59HggF2NOi2: С 67,33, Н 9,48 N 1,33 F 3.61% Найдено: С67,24, Н 2,04, N1,68, F 3.41% 12(d) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2- деокси-2-(Я5)-2, 2-дифтор-3-(бензилокси- карбонилокси)тетрэдекэноиламино -3-0- (R)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоил - D-глюкопираноэид

120 мг (0,11 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 12(с), и 25.4 мг (1,3 эквивалента) бензилоксикарбонил хлорида раствор ли в. 20 мл метилен хлорида, и смесь охлаждали льдом. В раствор добавл ли 17,2 мг (1,5 эквивалента) 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивали в течение 30 минут. В конце этого времени температуру смеси возвращали до комнатной температуры, после чего смесь перемешивали в течение 2 часов. Ее подвергали очистке при помощи хроматографиче- ской колонны через 100 г силикагел , использу смесь (2:1, объемы цмклогексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 89 мг (выход 59,2 %) соединени из заголовка примера и 36 мг (выход 26,7%) материала, защищенного как в 4-, так и в 6-позици х.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) д долей на миллион;

0,88 (9Н, триплет, J 6,35-6,83 Гц), 1,25- 1,73 (62Н, мультиплет), 2,24-2,31 (2Н. муль- типлет), 2,41-2,48 (2Н, мультиплет), 3,52-3,69 (4Н, мультиплет), 3,90-4,02 (ЗН, мультиплет), 4,18-4,30 (1Н, мультиплет), 4,42-4,57 (ЗН, мультиплет), 5,02-5,25 (7Н, мультиплет), 5,68-5,85 (1Н, мультиплет), 6,48-6,65 (1Н, дублет), 7,32-7,40 (ЮН, мультиплет ),

Инфракрасный спектр поглощени (Нуйоль) VM3KC 3500, 3300, 2900. 2850, 1720, 1690, 1540.

Элементный анализ:

Рассчитано дл C67HiosF2NOi4

067,82 Н 8,92 N 1,18 F 3,20%

Найдено: С 67.19 Н 8,75 N 0,89 F 2,99%

12(е) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2- (RS)-2r, 2-дифтор-3-{бензилоксикарбонилок- си)тетрадеканоилэмино -4-0-дифенилфосфо рил-деокси-3-0-(В}-3-тетрадеканоилокси- тетрадеканоил -/ -Ь-глюкопиранозид

0,5 г соединени , полученного как это описано в примере 12(d). раствор ли в 50 мл тетра гидрофура на (растворитель) и в полученный в результате раствор добавл ли 1 г дифенил фосфорил хлорида и 1 г 4-димети- ламинопиридина, что вл етс избытком дл каждого. Затем смесь нагревали до дефлегмации на 3 часа. В конце этого времени растворитель удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавл - ли этил ацетатом. Смесь затем промывали 5% водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке. Полученную в результате смесь подвергали очи- стке на хроматографической колонне через 30 г силикагел , использу смесь (3:1, обье- мы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюентэ. чтобы получить 0,62 г (выход 97,5%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb. 270 МГц) (5 долей на миллион:

0,90 (9Н, триплет, J 6,8 Гц), 1,14-1,75 (62Н, мультиплет), 2,12-2,41 (ЗН, мультиплет ), 3,61-3,83 (ЗН, мультиплет), 3,91-4,04 (1Н, мультиплет), 4,13-4,23(2Н, мультиплет), 4,30-4,38 (1Н. мультиплет), 3,69 (1Н, широкий дублет дублетов, J 9,0, 9,0 и 18,0 Гц), 4,85 (1Н, дублет, J 7,0 Гц), 4,99-5.39 (7Н. мультиплет), 5,47-5,63 (2Н, мультиплет), 5,67-5,85 (1Н, мультиплет). 6,80 (0.5Н, дублет , J 7,0 Гц), 6,95 (0.5Н. дублет, J 7,0 Гц), 7,10-7,36 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) vMaicc 3300, 2900, 2850, 1750, 1700, 1590, 1540.

Элементный анализ:

Рассчитано дл C79Hii4F2NOi P:

С 66,88. Н 8,10, N 0,99, F 2,68, Р 2,15%

Найдено: С 66,150, Н 7,92 N 1.03 F 2,45 Р2,13%

12(f) 6-0-Бензилоксикарбонил-4-0-дифе- нилфосфорил-2-2-деокси-2(РЗ)-2, 2-дифтор- 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои ламино -3-0-(Р)-3-тетрадеканоилокситетра деканоил -О-глюкопиранозид

50 мг соединени , полученного как это описано в примере 12(е), и 30 мг (5%, моли) гексафторфосфата 1,5-циклооктадиен- бис(метилдифенилфосфин)ириди раствор ли в 5 мл тетрагидрофурана. Сначала, реакционный сосуд продували азотом, а затем водородом. После того, как раствор измен л окраску, атмосферу в реакционном сосуде замен ли азотом. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре 3 часа, после чего добавл ли 1 мл концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты. Далее, смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 2 часов. В конце этого времени смесь подвергали очистке с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (1 мм), использу смесь(3:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве про вл ющего растворител , чтобы получить 40 мг (выход 82,1 %) соединени из заголовка примера (в виде смеси R- и S-изомеров).

Спектр дерного магнитного резонанса (. 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,83-0,90 (9Н, триплет, J 6,5-6,8 Гц). 1,16-1,74 (62Н, мультиплет), 2,09-2.18 (2Н, мультиплет), 2.32-2.49 (2Н, мультиплет), 2,73-2.74 (0.5Н. дублет, J 3,9 Гц) ,3,28-3,29 (0.5Н, дублет, J 3,9 Гц), 4,01-4,38 (4Н, мультиплет ), 4,63-4,74 (1Н, мультиплет), 4,89- 5,23 (7Н, мультиплет), 5,33-5,47 (1Н, мультиплет), 6,72-6,73 (1Н. мультип ет), 7,12-7,37 (20Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) VM3KC см-1: 3350, 2925, 2850, 1750, 1710, 1590, 1540. 1490, 1460, Элементный анализ: Рассчитано дл C 6HiioF2NOi7P: С 66,21, Н 8,04, N 1,01, F2.75, Р 2,24% Найдено: С 66,73 Н 7,37 N 0,71 F 2,43 Р 2,05%

12(д) 4-0-Дифенилфосфорил-2-деокси-2- (RS)-2 , 2-дифтор-З-окситетрадеканоилами- но -3-0-(Н)-3-тетрадеканоилокситетрадека D-глкжопиранозид

30 мг соединени , полученного как это описано в примере 12(f), раствор ли в 2 мл тетрагидрофурана и добавл ли 20 мг 10% в/в паллади на углероде. Атмосферу в реакционном сосуде затем замен ли на водород , использу аспиратор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в.течение 6 часов, а затем выдерживали в течение ночи. В конце этого времени смесь про вл ли при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (1 мм), использу смесь (1:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве про вл ющего растворител , чтобы получить 10 мг (выход 41,2%) каждого из двух соединений (которые имеют заместит ель в 2-позиции в R- или S-конфигураци х).

2Р-Соединение (имеющее низкое Rf- значение). .

0,85-0,90 (9Н, триплет, J 6,34-6,36 Гц), 1,20-1,68 (62Н, мультиплет), 2,17-2,23 (2Н, мультиплет), 2,34-2,47 (2Н, мультиплет), 3,10 (1 И, дублет, J 4,5 Гц), 3,18-3,27 (2Н, мультиплет), 3,54-3,61 (1Н, мультиплет), 3,92-4,03 (ЗН, мультиплет), 4,27-4.36 (1Н, мультиплет), 4,78 (1Н. квартет, J 9,2 Гц), 5,02-5,11 (1Н, мультиплет), 5,36 (1Н, триплет , J 3,4 Гц), 5,53 (1 Н, триплет, J 9,3 Гц), 6,87-6,91 (1Н, мультиплет), 7,14-7,39 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (Нуйоль) VwaKc. см 1: 3500, 3450, 3375, 2900, 2850, 1730, 1680, 160Q.

25-Соединение (имеющее высокое Rf- значение):

0,85-0,90 (9Н, триплет, J 6,3-6,41 Гц), 1,21-1,68 (62Н, мультиплет), 2,17-2,23 (2Н, мультиплет), 2,34-2,50 (2Н, мультиплет), 3,08 (1Н, дублет, J 4,4 Гц), 3,18-3,29 (2Н, мультиплет), 3,54-3,61 (1Н, мультиплет), 3,94-4,00 (13Н, мультиплет); 4,27-4,36 (1Н, мультиплет), 4,79 (1Н, квартет, J 9,4 Гц), 5.02-5,12 (1Н, мультиплет), 5,36 (1Н, триплет , J 3,4 Гц), 5,53 (1Н, триплет: J 9,7 Гц),

6,92-7,01 (1Н, мультиплет): 7,14-7,39 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (Нуйоль) г макс 3500, 3450, 3375, 2900.

2850,1730,1680,1600.

12(h) 2-Деокси-2-(Р или S) 2 2-дифтор-3 окситетрадеканоиламино -3-0-)-3-тетра- деканоилокситетрадеканоил -О-глюкопира нозил-4-фосфат

0 60 мг отдельно каждого из соединений, полученных какэто описано в примере 12(д), раствор ли в 2 мл тетрагидрофурана и добавл ли 5 мг окиси плагины. Затем атмосферу в реакционном сосуде замен ли

5 водородом, использу аспиратор, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В конце этого времени окись платины удал ли фильтрацией , а тетрагидрофуран удал ли выпарива0 нием при пониженном давлении, чтобы получить соединени из заголовка примера с заместител ми в 2-пози,ции либо в R-, либо в S-конфигурации. Соединение, имеющее более высокое Rf-значение, получали в ко5 личестве 50 мг (выход 95%) из исходного соединени , имеющего более высокое значение , а соединение, имеющее более низкое Rf-значение, получали в количестве 52 мг (выход 97%) из исходного соединени ,

0 имеющего более низкое Rf-значение. Используемым про вл ющим растворителем была смесь (8:5:2:1, объемы) хлороформа, этанола, уксусной кислоты и воды,

2Р-соединение (имеющее более низкое

5 Rf-значение):

Спектр дерного магнитного резонанса (дейтеропиридин + D20 270 Мгц) б долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1.14-2,04

0 (62Н, мультиплет), 2,39-2.48 (2Н, мультиплет ), 3,05-3.14 (1Н, мультиплет), 3,28-3,37 (1Н, мультиплет), 4,07-4,11 (1Н, мультиплет), 4,49-4,66 (ЗН, мультиплет), 4,88-4,98 (1Н, мультиплет), 5,18-5,29 (1Н, мультиплет),

5 5,71-5,81 (2Н, мультиплет), 6,17-6,32 (1Н, мультиплет).

Инфакрасный спектр поглощени (Нуйоль ) мзкссм 1:

3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590,

0 1540,1490,1460.

25-соединение (имеющее высокое Rf- зиачение):

Спектр дерного магнитного резонанса (дейтеропиридин 270 МГц) д долей на мил5 лион:

0,88-0,97 (9Н, мультиплет), 1,24-2,02 (62Н, мультиплет), 2,33-2.48 (2Н, мультиплет ), 2,92-3,01 (1Н, мультиплет), 3,36-3,59 (1 Н, мультиплет), 4,11-4,22 (1 Н, мультиплет), 4,53-4,69 (ЗН, мультиплет), 4,93-5,04 (1Н,

мультиплет), 5,49-5.56 (1Н, мультиплет), 5,68-5,74 (1Н, мультиплет), 5,82-5,83 (1Н, мультиплет), 6,26-6.38 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) см :

3500,3350,2900,2850, 1720, 1680, 1590, 1540, 1490, 1460.

Пример 13. 1,2-Дидеокси-1-фтор-2- (Н)-3-окситетрадекэноилэмино -3-0-(Я)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил -а-О- глюкопиранозил-4-фосфат

13(а) Аллил 2-деокси-2-амино-4,6-0-изо- пропилиден-а-О-глюкопиранозид

10 г ал лил 2-деокси-2-трифторацетила- мино-4.6-0-изопропилиден-а-О-глюкопи- ранозида полученного как это описано в примере 1(с) раствор ли в 200 мл этанола (99:5%) и в полученный в результате раствор добавл ли 1 N водный раствор гидрата окиси натрм , затем смесь нагревали до дефлегмации на 4 часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении, а остаток разбавл ли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Затем его фильтровали, а этил ацетат удал ли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Полученный в результате масл нистый остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, использу этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 6,6 г (выход 90,5%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCI3, 60 МГц) д долей на миллион:

1,42 (ЗН, синглет), 1,50 (ЗН, синглет), 2,98 (2Н, широкий), 3,5-4,4 (5Н, мультиплет), 4,6-6,3 (7Н, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано дл Ci2H2NOs (молекул рный вес, 259,3):

С 55,58 Н 8,16 N5,40%

Найдено: С 55,37 Н 8,05 N 5,40%

13(Ь) Аллил 2-деокси-2-(3 и)-3-бензилок- ситетрадеканоиламино -4.6-0-изопропили ден-а-р-глюкопиранозид и аллил 2-деок- си-2-(35)-3-бензилокситетрадеканоилами- ,6-0-изопропилиден- 7-О-глюкопира- нозид

5 г (19,3 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 13(а), раствор ли в 100 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор затем добавл ли 6,8 г (+)-3-бензилокситетраде- кановой кислоты, затем 4.78 г N.N-дицикло- гексилкарбодиимида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре

в течение одного часа. В конце этого времени смесь фильтровали, фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавл ли этил ацета- 5 том. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке; его затем сушили над безводным 0 сульфатом магни , после чего его фильтровали и слой этил ацетата удал ли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке HS хроматографической колонне через силика5 гель, использу смесь (9:1), объемы цикло- гексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 4,1 г З-Я-изомерз соединени из заголовка примера (Rf 0,289) и 4,2 г З -З-изомера соединени из заголовка при0 мера (Rf 0,196), соответственно. ЗР-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (KBr) vMa,c. 3510, 3280, 1643.

Спектр дерного магнитного резонанса

5 (CDCI3, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (ЗН, триплет, J 6.9 Гц), 1,20-1,41 (18Н, мультиплет). 1,45 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1,56-1,70 (2Н, мультиплет). 2,43 (1 Н, дублет дублетов, J 6,9 и 15,4 Гц),

0 2,56 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 15,0 Гц), 3,19-3,29 (Ж, мультиплет), 3,46-3,63 (2Н, мультиплет), 3,75-3,94 (5Н, мультиплет), 4,18-4,24 (1Н. мультиплет), 4,36 (1Н, дублет, J 2,6 Гц), 4,45-4,63 (ЗН, мультиплет), 5,125 5,26 (2Н, мультиплет), 5,70-5,88 (1Н, мультиплет ), 6,72 (1 Н, дублет. J. 5,9 Гц), 7,30-7,37 (5Н. мультиплет). ЗР-соединение: Инфракрасный спектр поглощени

0 (KBr) vMaKc. 3510, 3280, 1643.

0.88 (ЗН, триплет, J 6,6 Гц), 1,15-1,73 (20Н, мультиплет), 1,45 (ЗН, синглет), 1,53

5 (ЗН, синглет), 2,35-2,62 (2Н, мультиплет), 3,02 (1Н, дублет, J 2,6 Гц), 3,55-4,25 (9Н, мультиплет), 4,54, 4,59 (2Н, АВ-квартет, J 11.4 Гц), 4,78 (1Н, дублет, J 3,7 Гц), 5,10- 5,28 (2Н, мультиплет). 5,66-5,84 (1 Н, мульти0 плет), 6,77 (1Н, дублет, J 8,8 Гц). 7,25-7,37 (5Н. мультиплет), 6,77 (1 Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,25-7,37 (5Н. мультиплет).

13(с) Аллил 2-{(П)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-3-0-(Р)-3-тетраде5 каноилокситетрадеканоил -4,6-0-изопропи лиден-а-О-глюкопиранозид и аллил 2-(S)-3- бензилокситетрадеканоиламино -2-деокси -3-0-{(R)- 3-тетрадеканоилокситетрадекано- ,6-0-изопропилиден-лг-О-глюкопиранозид

1 г соединени (либо S R-соединени . либо 3 5-соединени ), полученного как это описано в примере 13(Ь), раствор ли в 20 мл тетрагидрофурана и в раствор добавл ли 0,869 г 3(К)-тетрздеканоилокситетрадека- новой кислоты. Далее, в смесь добавл ли 0,466 г М,Ы-диметилциклогексилкарбодии- мида и 0,233 г 4-диметиламинопиридина, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь затем фильтровали, фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавл ли этил ацетатом, после чего смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке; ее затем сушили над безводным сульфатом магни . Раствор затем фильтровали и этил ацетат удал ли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, использу смесь (85:15, объёмы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтоб.ы получить 1,23 г (выход 70%) З Н-изомера соединени из заголовка примера и 1,27 г (выход 73%) 3 S- изомера соединени из заголовка примера, соответственно. З Н-соединение

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) Умакс. см 1:3350,1730,1650, 1530, 1470, 1370.

0,80-1,00 (9Н, мультиплет), 1,00-1,80. (68Н, мультиплет), 2,10-2,70 (6Н, мультиплет ), 3,60-4,40 (8Н, мультиплет), 4,49-4,54 (2Н, дублет, J 11,7 Гц), 4,65-4,90 (1Н, мультиплет ), 5,03-5,35 (4Н, мультиплет), 5,60- 5,95 (1Н, мультиплет), 6,25 (1Н, дублет, J 9,5 Гц), 7,25-7,65 (5Н, мультиплет). 35-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) VMSKC. см 1:3400,1730,1670, 1650.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCI3, 270 МГц) д долей на миллион:

0,80-0,97 (9Н, мультиплет), 1,10-1,70 (68Н, мультиплет), 2,12-2,64 (6Н, мультиплет ), 3,63-3,90 (6Н, мультиплет), 3,95-4,05 (1 Н, мультиплет), 4.22-4,34(1 Н, мультиплет), 4,49, 4,60 (2Н. дублет, J 11,4 Гц), 4,78(1 Н, дублет, J 3,7 Гц), 5,05-5,23 (4Н, мультиплет ), 5,60-5,77 (1Н, мультиплет), 6,85 (1Н, дублет, J 9,2 Гц), 7,25-7,40 (5Н, мультиплет ).1

13(d) Аллил 2-(Р)-3-бензилокситетра- деканоиламино -2-деокси-3-0-(Р)-3- тетра- деканоилокситетрадекэноип -а-О-глюкопиранозид и аллил 2-(5)-3-бензилокситет- радеканоиламино -2-деокси-3-0-(Н)-3- тет- радеканоилокситетрадеканойл -а-0-глюко- пиранозид..

1 г отдельно каждого из SR-изомера и

35-изомера соединени , полученного как это описано в примере 13(с), раствор ли в 20 мл 90% уксусной кислоты и раствор перемешивали при температуре 55-60°С в те0 чение 1 часа. Уксусную кислоту затем удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавл ли этилацета- том. Разбавленную смесь промывали насы- щенным водным раствором кислого

5 карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке , после чего ее подвергали очистке с -использованием хроматографической колонны на силикагеле, использу смесь (3:2,

0 объемы)циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,6 г (выход 57%) з -изомера соединени из заголовка примера и 0,66 г (выход 68%) 3 -изомера соединени из заголовка примера, соответ5 ственно.

З Н-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) VMSKC см :

3480, 3400, 3300, 1735, 1720, 1700, 1650,

0 1465.1380, 1310.

0,82-0,95 (9Н. мультиплет). 1,15-1,70 (64Н, мультиплет), 2,24-2,56 (6Н, мульти5 плет), 3, (6Н, мультиплет), 4,00-4,10 (1 Н, мультиплет), 4,,30(1 Н, мультиплет), 4,50, 4,55 (2Н, дублет. J 11,5 Гц), 4,79 (1Н, дублет, J 3,3 Гц), 5,03-5,24 (4Н, мультиплет ), 5,65-5,82 (1Н, мультиплет), 6,33 (1Н,

0 дублет, J 9,5 Гц), 7,22-7,36 (5Н, мультиплет )

35-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (Нуйоль) Гмакс см 1: 3280, 1737, 1722, 1643,

5 1550,1466,1177,1103,1053.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) (3 долей на миллион:

0,80-0,95 (9Н, мультиплет), 1,15-1,72 (62Н, мультиплет), 2,24-2.50 (6Н, мульти0 плет), 3.62-3,92 (6Н, мультиплет), 4,00-4,10 (1 Н, мультиплет), 4,18-4,30(1 Н, мультиплет), 4,50, 4,57 (2Н, дублет, J 11,4 Гц), 4,86(1 Н, дублет, J 3,3 Гц), 5,02-5,27 (4Н, мультиплет ), 5,64-5,81 (1Н, мультиплет), 6,80 (1Н,

5 дублет, J 8,8 Гц), 7,25-7,40 (5Н, мультиплет ).

13(е) Аллил 6-0 бензилоксикарбонил-2- (Н)-3-бензилокситетрадеканоиламино -2-де окси-3-0-(Р)-3-тетрадеканоилокситетрадек аноил - rt-D-глюкопирэнозид и аллил 6-0бензилоксикарбонил-2- (5)-3-бензилокси-|( тетраде каноиламино -2-д ео кси-3-0-(Я)-3- тетрадеканоилокситетрэдеканоил -а- D-гТГю- копиранозид

0,645 г отдельно каждого ЗР-изомера и 35-изомера соединени , полученного как это описано в примере 13(d), раствор ли в 10мл метиленхлорида. В раствор добавл ли затем 0,136 гбензилоксикарбонилхлорида и 0,122 г 4-диметиламинопиридина при одно- временном охлаждении, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В конце этого времени метиленхлорид удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавл - ли этил ацетатом. Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего ее сушили над без- водным сульфатом магни . Ее затем фильтровали и этил ацетата удал ли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, использу смесь (4:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 0,46 г (вывод 63%) каждого из З Н-изомера соединени из заголовка примера и 3 5-изомерэ соединени из зато- ловка примера, соответственно.

З Н-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) п,акс 3500, 3310, 1730, 1650, 1545, 1465, 1380, 1305, 1280.

0,80-0,96 (9Н, мультиплет), 1,10-1,70 (62Н, мультиплет), 2,22-2,60 (6Н, мультиплет ), 3,34 (1Н. дублет, J 4,0 Гц), 3,53-3,66 (1Н, мультиплет), 3,72-2,90(ЗН, мультиплет), 3,95-4,05 (1Н. мультиплет), 4.20-4;32 (1Н, мультиплет), 4,35-4,52 (2Н, мультиплет), 4,49, 4,56 (2Н, дублет, J - 11,7 Гц), 4,77 (1Н, дублет, J 3,7 Гц), 5,00-5,25 (6Н. мульти- плет), 5,62-5,78 (1Н, мультиплет), 6,29 (1Н, мультиплет), 7,22-7,43 (ЮН, мультиплет).

З З-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) vM3Kc. см 1: 3500, 3290, 1787, 1720, 1647, 154.6, 1466. 1282.

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) (5 долей на миллион:

0,82-0,93 (9Н, мультиплет), 1,16-1,65 (62Н, мультиплет), 2,22-2,50 (6Н, мульти- плет), 3,33 (1Н, дублет, J - 4,0 Гц), 3,55-3,67 (1 Н, мультиплет), 3,67-3,90 (ЗН, мультиплет), 3,96-4.05 (1Н, мультиплет). 4,18-4,30 (1Н, мультиплет), 4,37-4,52 (2Н. мультиплет),

4,49, 4.57(2Н, дублет, J 11,4 Гц). 4,83 (1Н, дублет, J 3,3 Гц); 5,00-5.22 (6Н, мультиплет ), 5.60-5.77 (1Н, мультиплет}. 6,76 (1Н, дублет, J - 8,8 Гц). 7,25-7,42 (ЮН. мультиплет ).

13(f) Аллил 2-деокси-6-0-бензилоксикар- бонил-2-(Р)-3-бензилокситетрадекано- иламино - 4-0-дифенилфосфорил-3-0-(Р)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоип - n-D- глюкопиранозид и аллил 2-деокси-6 -0-бензилоксикарбонил-2-(5)-3-бензнлокси- тетрадеканоиламино - 4-0-дифенилфосфо- рил-3-0-(Р)-3-тетрадекансилокситетрадека- «-D-глюкопиранозид

11,3 г отдельно каждого Зн-изомера и 35-изомерз соединени , полученного как это описано в примере 13(е). раствор ли в 230 мл метиленхлорида и в раствор добавл ли 8,22 г дифенил хлорфосфата и 7,48 г 4-метилендиаминопиридина. Полученную в результате смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени метилен хлорид удал ли выпариванием при пониженном давлении , а остаток разбавл ли этил ацетатом. Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магни . Затем ее фильтровали, а этил ацетат удал ли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использованием хромэтографиче- ской колонны на силикагеле, использу смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюентз, чтобы получить 6,12 г (выход 45%) ЗР -изомера соединени из заголовка примерз и 11.34 г (выход 83%) 3 5-изомера соединени из заголовка примера , соответственно.

З Н-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (Нуйоль) у„акс 1735, 1720, 1665, 1590, 1485, 1255, 1066, 965.

0,82-0,94 (9Н, мультиплет), 1,10-1,60 (62Н, мультиплет), 2,10-2,20 (2Н, мультиплет ), 2,30-2,46 (4Н. мультиплет), 3,67-3,78 (1Н, мультиплет), 3,78-3,90(1Н, мультиплет), 3,90-4,03 (1Н, мультиплет), 4,15-4,37 (ЗН, мультиплет), 4,48-4,54 (2Н, АВ-квартет. J 11,4 Гц). 4,72 (1Н, дублет дублетов; J 9,2 и 19,1 Гц), 4,80 (1Н. дублет, J 3,3 Гц), 5,00- 5,20 (5Н, мультиплет), 5,40(1Н, дублет дублетов , J 9,2 и 10,6), 5,62-5,77 (1Н, мультиплет), 6,22 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7.10-7,38 (20Н. мультиплет).

З З-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) Гмакс см 1: 3350, 1745, 1650, 1590, 1490,960.

Спектр дерного магнитного резонанса 5 (C.DCbi 270 МГц) д долей на миллион:

0,80-0,93 (9Н, мультиплет), 1,10-1,65 (.62Н, мультиплет), 2,08-2,20 (2Н. мультиплет ), 2,30-2,52 (4Н, мультиплет), 3,65-3,87 (2Н, мультиплет), 3,93-4,05(2Н, мультиплет), 10 4,16-4,35 (ЗН, мультиплет), 4,49, 4,61 (2Н, дублет, J -11,4 Гц), 4,72 (1Н, дублет, дублетов , J 9,2 и 4,7-Гц), 4,85 (1 Н, дублет, J - 3,3 Гц), 5,01-5,20 {5Н, мультиплет), 5,39 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 10,6 Гц), 5,59-5,74 (1Н, 15 мультиплет), 6,86 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,10-7,20 (20Н, мультиплет). 13(д) 2-Деокси-6-0-бензилоксикарбонил-2- (К)-3--бензилокситетрадеканоилами 0-дифенилфосфорил-3-0-(Н)-3-тетра- 20 декан оилокситетрадеканоил -О-глюкопи ранозид и 2-деокси-6-0-бензилоксикарбо- нил-2-(3)-3-бензилокситетрадеканомлам 0-дифенилфосфорил-3-0-(Н)-3 тет- радеканоилокситетрадеканоил - D-глюко- 25 пиранозид. ,

t 0,28 г отдельно каждого из SR-изомера и 33-изомерэ соединени , полученного как это описано в примере 13(f), раствор ли в 5 мл тетрагидрофурана и в полученный в ре- 30 зультате раствор добавл ли 8,9 мг гекса- фторфосфата 1,5-дициклооктадиено- ил (метилендифенилфосфин)ириди . Затем реакционный сосуд продували азотом, затем водородом, чтобы активировать ириди- 35 евый комплекс, после чего атмосферу в реакционном сосуде замен ли азотом. Далее , смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, поле чего в нее добавл ли 0,5 мл воды, 0,1 г иода и 40 0,066 г пиридина. Далее, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 минут, В конце этого времени тетра- гидрофуран удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавл ли 45 этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке , после чего этил ацетат удал ли выпа- 50 риванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматог- рафической колонне с силикагелем, использу смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы 55 получить 0,23 г (выход 84%) з З-изомера соединени из заголовка примера и 0,24 г (выход 88%) ЗН-изомера соединени из заголовка примера, соответственно.

ЗН-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) vM3Kc 3320, 1735, 1650, 1590, 1535,1490,1455.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIs, 270 МГц) б долей на миллион:

0,82-0,93(9Н, мультиплет), 1,08-1,70 (62Н, мультиплет), 2,10-2,22 (2Н, мультиплет ), 2,27-2,35 (2Н, мультиплет), 2.38-2,44 (2Н, мультиплет), 2,50 (1Н, дублет дублетов J 1.1 и 4,4 Гц), 3,82-3,93 (1Н, мультиплет), 4,10-4,39 (4Н, мультиплет), 4,39, 4,60 (2Н, АВ-квартет, J 11,0 Гц), 4,68 (1Н, дублет дублетов, 9,2 и 18,3 Гц), 5,00-5,13 (4Н, мультиплет), 5,39 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,6 Гц), 6,22 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,09-7,39 (20Н, мультиплет).

З З-соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) VMBKC см 1:3600-3200, 1748, 1640,1540,1490,961.

0,82-0,96 (9Н, мультиплет), 1,07-1,65 (62И, мультиплет), 2,12-2,22 (2Н, мультиплет ), 2,32-2,46 (4Н, мультиплет), 2,99 (1Н, дублет дублетов, J 1,5 и 4,0 Гц), 3,70-3,82 (1Н, мультиплет), 4,13-4,38(44, мультиплет), 4,52, 4,57 (2Н. дублет, J 11,0 Гц), 4,71 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 18,7 Гц), 4,97-5,25- (4Н, мультиплет), 5,46 (1 К, дублет дублетов, J 9,2 и 10,6 Гц), 6,86 (1Н, дублет, J 8,4 Гц), 7,08-7,40 (20Н, мультиплет).

13(R) 6-0 Бензилоксикарбонил-2-{(Н)-3- бензилокситетрадеканоиламино -1,2-диде окси-4-0-дифенилфосфорил-1-1-фтор-3-0- (Н)-З-тетрадеканоилокситетрадеканоил -чг- D-глюкопиранозид

1,36 г (8,44 ммол ) трифторида диэтила- миносеры (ТФДА) раствор ли в 30 мл сухого метиленхлорида и в раствор постепенно добавл ли 25 мл раствора 2,74 г (2.11 ммол ) 2-деокси-6-0-бензилоксикарбонил-2- (Р)-3-бензилокситетрадекэноиламино - 4-0 -дифенилфосфорил-3-0-(В)-3-тетрадеканои локситетрадеканоил -0-глюкопиранозида полученного как это описано в примере 13(д) в сухом метилен хлориде. Далее, смесь перемешивали в течение 1 часа при одновременном охлаждении льдом. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 130 мл смеси лед-вода, чтобы собрать слой метилен хлорида. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натри ; затем его сушили над безводным сульфатом магни и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при

помощи оперативной хроматографии на си- ликагеле, использу смесь (8:2, объемы) цик- логексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 1,10 г (выход 40%) а-фтор изомера соединени из заголовка примера и 1,14 г (выход 42%) фтор изомера соединени из заголовка примера, соответственно , оба в форме белого твердого вещества. ...-

а-фтор соединение:

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) г-макс 3380, 1740, 1660, 1590. Элементный анализ: Рассчитано дл C76HiiiNOi4FP: С 69.26% Н 8,60 N 1.08 F 1,46 Р 2,38% Найдено: С 69; 11 Н 8.62 N 1,02 F 1,42 Р 2,35%. .-... - . .,

Р -фтор соединени :; ; Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) Тмакс 3320- 1745-1725, 1662, 1590.:/;...;;

Элементный анализ:

Рассчитано дл C75HinNOr4pP: С 69,26, Н 8,60.N 1,60 F 1,46 Р 2,38% Найдено: С 69,25, Н 8,53, N 1,07, F 1,44, Р2,51%13 (i) 1,2-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо- рил-1-фтор-2-(Р)-3-окситетрадеканоилами но -3-Ог((Я)-3-тетрадеканоилокситетрадека- -D-глюкопиранозид0 ,4 г глюкопиранозил фторида, полученного как это описано в примере 13(R), раствор ли в 6 мл, тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 0,4 г 10% в/в паллади на углероде. В смесь добавл ли 24 мл метанола и 50 мг муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в потоке водорода. В конце этого времени палладий на углероде удал ли из реакционной смеси при помощи фильтрации , использу вспомогательное фильтрующее средство Целит, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использова- нием оперативной хроматографии на сили- кагеле, использу смесь (6:4, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента , чтобы получить 0,1 г (выход 30%) соединени из заголовка примера в форме порошка.

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) 3550, 3420, 1732, 1646. 1590.(

130) 1,2-Дидеокси-1-фтор-2-(Р)-3-окси- тетрадеканоиламино-3-0-(Я)-3-тетрадека- ноилокситетрадеканоил -а -D-глюкопира- нозил-4-фосфата

85 мг соединени , полученного как это описано в примере 13(i). раствор ли в 5 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 17 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в потоке водорода. Далее, реакционную смесь затем нагревали до 45 С, чтобы растворить нерастворенные материалы, после чего его фильтровали, использу фильтрующее вспомогательное средство Целит. Растворитель затем удал ли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 72 мг (выход 97%) соединени из заголовка примера в виде порошка.

Спектр дерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) б долей на миллион:

0,82-0,95 (9Н, мультиплет), 1,15-1,90 (62Н, мультиплет), 2,48 (2Н, триплет, J 7,3 Гц), 2,80-2,90 (2Н, мультиплет), 3,06-3,30 (2Н, мультиплет), 4,01-4,60(7Н, мультиплет), 5,00-5,50 (2Н, мультиплет), 5,71 (1Н, триплет , j 5,9 Гц), 5,97 (1 Н, дублет дублетов, J 2,4 и 52,5 Гц), 6.06 (1Н, триплет, J - 10,3 Гц), 9,56 (1 Н, дублет, J 9,3 Гц).

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) Миакссм 1: 3250, 1722, 1645, 1550.

Пример 14. 1,2-Дидеокси-1-фтор-2- (5)-3-окситетрадеканоилзмино -3-0-(В)- 3- тетрадеканоилокситетрадеканоил - а -0-глюкопирэнозил-4-фосфат

14(а) 6-0-Бензилоксикарбонил-2-(5)-3- бензилокситетрадеканоиламино -1,2- диде- окси-4О-дифенилфосфорил-1-фтор-3-0-(Р) -3-тетрадеканоилокситетрадеканоил -а-О- глюкопиранозид

1,49 г трифторида диэтилэминосеры раствор ли в 30 мл сухого метиленхлорида и постепенно добавл ли 30 мл раствора 3,0 г (2,31 ммол ) 2-деокси-6-0-бензилокси- карбонил-2-(5)-3-бензилокситетрадекано иламино - 4-0-дифенилфосфорил-3-0-(Я)- 3-тетрадеканоилокситетрэдеканоил -0-глю- копиранозида полученного как это описано в примере 13(д) в сухом метиленхлориде. при одновременном охлаждении льдом. После завершени добавлени смесь перемешивали при одновременном охлаждении в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре еще в течение 30 минут. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 150 мл смеси льда-воды и слой метилен хлорида собирали. Водный слой экстрагировали метилен хлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натри и сушили над безводным сульфатом магни , после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. В остаток добавл ли 5 г силикагел (№ 9385, поставл емого фирмой Мерк) и 100 мл метмленхлорида, и смесь перемешивали в течение ночи, чтобы превратить а, Д-фтор соединени в а-фтор-со- 5 единени . Далее, силикагель удал ли фильтрацией и метилен хлорид удал ли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Затем, остаток подвергали очистке с использованием оперативной хрома- 10 тографии на силикагеле, использу смесь 85:15, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 2,4 г (выход 80%) соединени из заголовка примера ,15

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) Умакс. 3390, 1740, 1650, 1590.

14(Ь) Т,2-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо- рил-1-фтор-2-(3)-3-окситетрадекэноилэми 3-0-(Н)-3 -тетрадеканоилокситетрадека- 20 ноип -а-D-глюкопиранозид

1,82 г соединени , полученного как это описано в примере 14(е), раствор ли в 12 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 1,8 г 10% в/в палла- 25 ди на углероде. В смесь затем добавл ли 45 мг метанола и 70 мг муравьиной кислоты , после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в потоке водорода. Далее, палладий на уг- 30 лероде удал ли из реакционной смеси фильтрацией , использу вспомогательный фильтрующий материал Целит, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с ис- 35 пользованием оперативной хроматографии на силикагеле, примен смесь (6:4, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 0,38 г (выход 25% соединени из заголовка примера в виде 40 твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощени (Нуйоль) УМЗКС 3600-3100, 1740, 1720, 1645, 1590.

Элементный анализ:45

Рассчитано дл CeoHggNOiaFP:

С 66,95 Н 9,27 N 1,30 F 1,76 Р 2,88%

Найдено: С 67,04 Н 8.98 N 1,37 F 1,59 Р 3.06%

14(с) 1,2-Дидеокси-1-фтор-2-(5)-3-окси- 50 тетраде кан силами но -3-0-(Я)-3 -тетра- деканоилокситетрадеканоил - 7--0-глюкопи- ранозил-4-фосфат

80 мг соединений, полученного как зто описано в примере 14(Ь), раствор ли в 3 мл 55 сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 16 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов

в потоке водорода. Реакционную смесь затем нагревали до 45°С, чтобы растворить нерастворенные материалы, после чего ее фильтровали, использу вспомогательный фильтрующий материал Целит. Растворитель затем удал ли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении,-чтобы получить 60 мг (выход 87%) соединени из заголовка примера в виде твердого вещества .

0,80-0,97 (9Н, мультиплет), 1,10-1,90 (62Н, мультиплет), 2,46 (2Н, триплет, J 7,3 Гц), 2,82 (2Н, дублет, J 5,9 Гц), 3.04-3,25 (2Н, мультиплет), 3,60-3.70(1 Н, мультиплет), -3,80-4,55 (6Н, мультиплет), 5,65-7,77 (1Н, мультиплет). 6,00-6,10 (1Н, мультиплет), 6,10 (1Н, дублет дублетов, J 2,9 и 53,7 Гц), 9,47 (1Н, дублет, J -9,3 Гц).

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) Умзкс см;1: 3550, 3300, 1730, 1650.

П р. и мер 15. 2,6-Дидеокси-6-фтор-2- (Н)-Зч}кситетрадеканоиламино -3-0-(Я)- 3- тетрадекзноилокситетрадеканоил -0-глюко пиранозил-4-фосфат

15(а) Аллил 2-(В)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-6-0-третичн.- бутил- диметилсилил-3-0-(Р)-3-тетрадеканоило- - кситетрг)деканоил -«-0-глюкопиранозид

0,49 г (0,5 ммол ) аллйл 2-(Н)-2-бензи- локситетрэдеканойламино -2-деокси-3-0- (RJ-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил - а- D-глюкопиранозида полученного как это описано в примере 13(d) раствор ли в 10 мл сухого метиленхлорида, и в полученный в результате раствор добавл ли 0,15 г (1,25 ммоль) 4-дйметиламинопириди- на и 0,11 г (0,75 ммоль) третичн.-бутилдиме- тилсилилхлорида. Далее, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего метилен хлорид удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток разбавл ли этил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего его сушили над безводным хлоридом натри . Смесь концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле, примен смесь (85:15, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,53 г (выход 97%) соединени из заголовка примера в виде бесцветного масла .

0.08 (6Н, синолет), 0,82-0,94 (18Н, муль- типлет), 1,16-1.67 (62Н. мультиплет), 2,28 (2Н. триплет. J 7,6 Гц), 2,35 (2Н, дублет, J 5,9 Гц), 2,42-2,63 (2Н, мультиплет), 3,30 (1Н, широкий синглет), 3,60-4,10 (7Н, мультиплет ), 4,18-4,30 (1Н, мультиплет), 4,49, 4,54 (2Н, АВ/квартет, J 12,0 Гц), 4,77 (1Н. дублет, J 3,9 Гц), 5,04-5,22 (4Н, мульти- плет), 5,65-5,82 (1Н, мультиплет), 6,27 (1Н, дублет, J 9,3 Гц), 7,22-7,35 (SH, мультиплет ).

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) Гмакс 3550-3150, 1730, 1650.

15(Ь) Ал лил 2-(Р)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси 4-0-дифеиилфосфо- рил-6-0-третич.-бутилдиметилсилил 3-0-(Р) -3-тетрадеканоилокситетрадеканоил -а-0- глюкопиранозид

100 мг (0,09 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 15(а). и 34 мг (0,27 ммол ) 4-диметиламинопириди- на раствор ли в 2 мл сухого метилена хлорида и в полученный в результате раствор медленно добавл ли 1 мл раствора 70 мг (0,27 ммол ) дифенилхлорфосфата в сухом метиленхлориде. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего метилен хлорид удал ли выпариванием при пониженном давлении; остаток разбавл ли этил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указан- ном пор дке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магни и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на си- ликагеле, использу смесь (9:1, обьемы) цик- логексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 110 мг (выход 94%) соединени из заголовка примера в виде бесцветного масла.

0,013 (6Н, синолет). 0,82-0,95 (18Н, мультиплет), 1,10-2,66 (62Н, мультиплет), 2,14 (2Н, триплет, J 6,3-8,3 Гц), 2.35 (2Н. дублет, J 5,9 Гц), 2.44 (2Н, дублет, J 6,8 Гц), 3,65-4,12 (7Н, мультиплет), 4,23-4,35 (1Н, мультиплет), 4,53, 4,57 (2Н, АВ-квартет, J 11,5 Гц), 4,67 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 18.6 Гц), 4,80(1 Н, дублет, J 3.4 Гц), 5,05- 5,26(ЗН, мультиплет), 5,43(1 Н, дублет дублетов , J 9,3 и 10.7 Гц), 5.67-5.85 (1Н. мультиплет), 6,23 (Ж, дублет. J 9,3 Гц), 7.12-7,40 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени . (жидка пленка) г макссм : 3350. 1740, 1675. 1590.

15(с) Аллил 2-(Н)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-4-0-дифенилфосфо рил-3-0-(Р)-3/-тетрадеканоилокситетрадека- «-D-глюкопиранозид

100 мг соединени , полученного как это описано и примере 15(Ь). раствор ли в 2 мл тетрагидрофуранз и в полученный в результате раствор добавл ли 0,4 мл 3 N зодного раствора хлористоводородной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В конце этого времени тетрагидрофуран удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток раствор ли в этил ацетате и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магни и концентрировали при помощи выпаривани при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле,. использу смесь (7:3, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 90 мг (выход 95%) соединени из заголовка примера в виде твердого вещества .

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) vMaKC. 3470, 3330, 1735, 1720, 1650,1590.

Элементный анализ: Рассчитано дл C7oHnoOi3NP С 69,80 Н 9,20 N 1,16 Р 2,57% Найдено: С 70.07 Н 9,20 N 1,21 Р 2,30% 15(d) Аллил 2-(Р)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2,6-дидеокси-4-0- дифенил- фосфорил-6-фтор-3-0-(Я)-3-тетпадеканои- локситетра дека ноил -«-О-глюкопи ран о- зид

0,7 мл раствора 70 мг (0,06 ммол ) соединени , полученного как описано в примере 15(с), в сухом метиленхлориде медленно добавл ли в 0,8 мл раствора 40 мг (0,23 ммол ) трифторида диэтиламиносеры в сухом метиленхлориде при одновременном охлаждении льдом и смесь перемешивали при одновременном охлаждении льдом и течение 3 часов. В конце этого времени смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. Реакционную смесь- затем сливали в 40 мл льда и воды, и сло.й метмленхлорида собирали. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натри и сушили над безводным

сульфатом магни , после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле , использу смесь (8:2, объемы) цик- логексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 60 мг (выход 87%) соединени из заголовка примера в виде твердого вещества.

0,88 (9Н, триплет, J 7,3-7,8 Гц), 1,10- 1,65 (22Н. мультиплет), 2,15 (2Н, триплет, J 7,6 Гц), 2,34 (2Н, дублет, J 5,9 Гц), 2,42 (2Н, дублет, J 6,3 Гц), 3,70-4,07 (4Н. муль- типлет), 4,27-4,55 (ЗН, мультиплет), 4,49, 4,55 (2Н, АВ-квартет, J 11,5 Гц), 4,69 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 19,9 Гц), 4,84 (1Н, дублет, J 3,9 Гц). 5.03-5,24 (ЗН, мультиплет). 5,43 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 10,7 Гц), 5,63-5,80 (1Н, мультиплет), 6,25 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,12-7,38 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) Нлакссм 1: 3330, 1740, 1730, 1660, 1600. 15{е ) 2-(Н)-3-Бензилоксигетрадеканои- лэмино -2,6-дидеокси-4-0- дифенилфосфо- ридНб-фтор-3-0-(Я)-3-тетрадеканоилокситет радеканоил - D-глюкопираноэа-

16 мг (0,019 ммол ) гексафторфосфата б с/метилендифенилфосфин/циклооктад иен ириди (1) добавл ли в 10 мл раствора 460 мг (0,37 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 15(d), e сухом тетрагидрофуране и иридиевый комплекс активировали водородом, после чего смесь перемешивали в потоке азота в течение 3 часов. В конце этого времени в реакционную смесь добавл ли 0,19 г (0,74 ммол ) иода, 1 мл воды и 0,12 г (1,48 ммол ) пиридина , и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего смесь концентрировали выпариванием при понижен- ном давлении. Остаток раствор ли в 80 мл этил ацетата и промывали 5% в/о водным раствором тиосульфата натри , насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магни . Далее, растворитель удал ли выпариванием при пониженном давлении и полученный в результате остаток подверга- ли очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, использу смесь (75:25, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента,

чтобы получить 370 мг (выход 85%) соединени из заголовка примера в виде светло- желтого твердого вещества.

1.07-1,72 (62Н, мультиплет), 2.15 (2Н, триплет, J 7,6 Гц). 2,25-2,45 (5Н, мультиплет ), 3,82-4,25 (ЗН, мультиплет). 4,39, 4,62 (2Н. АВ-квартет. J 11,2 Гц), 4,42 (2Н, дублет дублетов, J 2,4 и 46,9 Гц), 4,67 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 19,1 Гц), 5,04 (1Н, дублет, J 3,4 Гц), 5,04-5,15 (1Н, мультиплет), 5,41 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 10,7 Гц), 6,22 (1 Н. дублет, J 8,8 Гц), 7,12-7,40 (15Н, мультиплет ).

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) Гмакс 3400, 1740, 1720, 1665, .1590.

15(f) 2,б-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо- рил-6-фтор-2-(Р)-3- окситетрэдеканоилами- но-3-0-(Р)-3-тетрадеканоилокситетрадекэ D-глюкопираноза

370 мг соединени , полученного как это описано в примере 15(е), раствор ли в 4 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 0,37 г 10% в/в паллади на углероде. В смесь затем добавл ли 24 мл метанола и 2 капли муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали в течение 3 часов в потоке водорода, од-- повременно подогрева до 35°С. Далее, реакционную смесь разбавл ли тетрагид- рофураном, а палладий на углероде из нее удал ли фильтрацией, использу вспомогательное фильтрующее средство Целит. Затем фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле. использу смесь (65:35, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 220 мг (выход 65%) соединени из заголовка примера в виде твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) 1 макс 3450-3200, 1740, 1642, 1595.

Элементный анализ:

Рассчитано дл CeoHggNOiaFP:

С 66,95 Н 9,27 N 1,80 F 1.76 Р 2,88%

Найдено: С 67,00 Н 9,01 N 1.39 F 1.73 Р 2,88%,

15(д) 2,6-Дидеокси-6-фтор-2-(Р)-3-окси- тетрадеканоилэмино -3-0-(Р)- 3-тетрадека- ноилокситетрадекэноил -О-глюкопираноз ил-4-фосфат

0.135 г соединени , полученного как это описано в примере 15(f). раствор ли в 8 мл тетрагидрофурзма и в полученный в результате раствор добавл ли 27 мг окиси платины , после чего смесь перемешивали при комнатной температуре е течение 1 часа в потоке водорода. Реакционную смесь затем разбавл ли тетрагидрофураном, чтобы рас- творить нерастворизшиес материалы, а платину удал ли фильтрацией. Фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении , чтобы получить 107 мг (выход 92%) соединени из заголовка примера в виде порошка.

Спектр дерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) долей на миллион;

0,80-0,98 (9Н, мультиплет), 1.12-1,95 (62Н, мультиплет), 2,47 (2Н, триплет, J 7,3 Гц), 2.77-2,92 (2Н, мультиплет), 2,97-3,36 (2Н, мультиплет), 3,62-3,70(1 Н, мультиплет), 4,45-5.80 (7Н, мультиплет), 6,24 (1Н, дублет дублетов 8,8 и 10.7 Гц), 8,88 (1Н, дублет, J 9,8 Гц).

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) vM3Kc 3600-3200, 1780, 1640, 1380.

Элементный анализ:

Рассчитано дл CiaHoiNOiaFP:

С 62,38 Н 9,92 F 1,52 F 2.06 Р 3,35%

Найдено: С 61,56 Н 9,75 N 1,50% F 1,91 РЗ.09%

Пример 16. 2,6-Дидеокси-6-фтор-2- (5)-3-окситетрадеканоиламино -3-0-(Р)- 3- тетрадеканоилокситетрздеканоил -0-глюко пиранозил-4-фосфат

16(а) Аллил 24(3)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-6-0-третичн.- бутил- диметилсилил-3-0-(Я)-3-тетрадеканоилокси тетрадеканоил -1 0-глюкопиранозид

0,5 г (0,51 ммол ) аллил 2-(5)-3-бензи- локситетрадеканоиламино -2-деокси-3-0-( R)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил -« - D- глюкопиранозида полученного как это описано в примере 13(d) раствор ли в 10 мл сухого метиленхлорида ив полученный в результате раствор добавл лиО,16 г(1.29 ммол ) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,12 г (0,78 ммол ) третичн.-бутилдиме- тилсилилхлорида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа. В конце этого времени метиленхлорид удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавл ли этил ацетатом . Смесь затем промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хло- рида натри в указанном пор дке. Далее, ее сушили над безводным сульфатом магни и растворитель удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали

очистке при помощи хроматографии на си- ликагеле, использу смесь (9:1. объемы) цик- логексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0.56 г (выход 99%) соединени из заголовка примера в виде бесцветного масла.

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) 1 макс 3600-3150, 1730, 1650.

Элементный анализ: Рассчитано дл CesHmNOmSi: С 70,74 Н 10.67N 1,29% Найдено: С 70,93 Н 10,40 N 1,24% 16 (Ь) Аллил 2-(5)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-4-0-дифенилфосфо рил- 6-0-третичн,-бутилдиметилсилил-3-0- (Н)-З-тетрадеканоилокситетрадеканоил - - D-глюкопиранозид

0,56 г (0.51 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 16(а), 0,19 г (1,54 ммол ) 4-диметиламинопиридина раствор ли в 12 мл сухого метиленхлорида и в раствор медленно добавл ли 4 мл раствора дифенил хлорофосфата в сухом метилене , после чего раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ча- сов. В конце этого времени метиленхлорид удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавл ли этил ацетатом . Затем смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего его сушили над безводным сульфатом магни . Растворитель, далее, выпаривали при пониженном давлении, а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, использу смесь (9:1, объемы ) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,63 г (выход 93%) соединени из заголовка примера в виде бесцветного масла.

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) г макссм 1: 3350, 1735, 1670, 1590.

Элементный анализ: Рассчитано дл C 6Hi2/iNOi3PSi: С 69,21 Н 9,48 N 1.06 Р 2,35% Найдено: С 69.37 Н 9,22 N 1,05 Р 2,29% 16(с) Аллил .2-(5)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-4-0-дифенилфосфо- (Р)-2- тетрадеканоилокситетрадека О-глюкопиранозид

0,56 г (0.42 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 16(в). раствор ли в 10 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор доблпл ли 2 мл 3 N водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, В конце этого времени тетрагидрофу- ран удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток раствор ли в этил ацетате . Далее, смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магни . Растворитель затем удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, использу смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,45 г (выход 89%) соединени из заголовка примера в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) ТмакС 3450, 3320, 1730, 1650, 1585.

Элементный анализ:

Рассчитано дл C oHnoNOi3P

С 69,80 Н 9,20 N 1,16 Р 2,57%

Найдено: С 70,07% Н 9,13 N 1,16 Р 2,53%

16(d) Аллил 2-(5)-3-бензилокситетрзде- каноиламино -2-дидеокси-4-0-дифенилфос форил- 6-фтор-4-0-(Р)-3-тетрадеканоилок- ситетрадеканоил -о;-0-глюкопиранозид

4 мл раствора 0,39 г (0,32 ммоль) соединени , полученного как это описано в примере 1б(с), в сухом метиленхлориде медленно добавл ли в 4 мл раствора 0,21 г (1,3 ммоль) трифторида диэтиламиносеры в сухом метиленхлориде при одновременном охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 3 часов при одновременном охлаждении льдом; затем смесь перемешива- ли при комнатной температуре еще в тече ние 30 минут. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 40 мл смеси лед- вода и слой метилен хлорида собирали. Водный слой экстрагировали метиленхло- РИДОМ, промывали насыщенным водным раствором хлорида натри и сушили над безводным сульфатом магни , после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, использу смесь (8:2, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,36 г (выход 91%) соединени из заголовка примера в виде порошка,

Инфракрасный спектр поглощени (жидка пленка) 1 макссм 1: 3350, 1740, 1675, 1590.

Элементный анализ: Рассчитано дл CyoHiogOiaNPF: С 69,68 Н 9,11 N 1.16 Р 1,57 F2,57% Найдено: С 69,88 Н 9.09 N 1,19 Р 1,60 F 2,58%

16(е) 2-(5)-3-Бензилокситетратедканои- ламино 2,6-дидеокси-4-0-дифенилфосфор ил- 6-фтор-3-0-(Н)-3- тетрэдеканоилокситет- радеканоил -0-глюкопираноза

3,6 мг (0,004 ммоль) гексафторфосфата бис/метилдифенилфосфин/циклооктадиен ириди (I) добавл ли в 2 мл раствора 100 мг (0,08 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 16(d), в сухом тетра- гидрофуране, и иридиевый комплекс активировали водородом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре -в течение 3 часов в потоке азота. В реакционную смесь добавл ли 40 мг (0,17 ммоль) иода, 0,2 мл воды и 30 мг (0,33 ммоль) пиридина , и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток раствор ли в 20 мл этилацетэта и полученный в результате раствор промывали 5% водным раствором тиосульфата натри , насыщенным водным раствором кислого карбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указан-. ном пор дке; его затем сушили над безводным сульфатом магни , Растворитель далее, удал ли выпариванием при пониженном давлении и полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, использу смесь (3:1, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 90 мг (выход 90%) соединени из заголовка примера в виде светло-желтого порошка.

Инфракрасный спектр поглощени (нуйоль) i/макс 3400. 1735, 1720, 1665, 1590.

Элементный анализ: Рассчитано дл CerHiosNOizPF: С 68,98 Н 9,07 N 1,20 F 1,63 Р 2,66% Найдено: С 69,04 Н 9.16 М 1,12 F 1.60 Р 2,53%

16(f) 2,6-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо- рил-6-фтор-2-(5)-3-окситетрадеканоилами 3-0-(Я)-3-тетрадеканоилокситетрадека- ноил -0-глюкопираноза

0,20 г соединени , полученного как это описано в примере 16(е), раствор ли в 2 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 0,2 г 10% в/в паллади на углероде, В смесь добавл ли 12 мл метанола и одну каплю муравьиной кислоты , после чего смесь перемешивали в течение 5 часов в потоке водорода, одновременно нагрева смесь до 35°С. В конце этого времени реакционную смесь разбавл ли тетрагидрофураном и палладий на углероде удал ли фильтрацией, использу вспомогательное фильтрующее средство Целит. Фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, использу смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,15 г (выход 81%) соединени из заголовка примера в виде твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощени (нуй- оль) Умакс 3600-3100, 1730, 1660, 1590

Элементный анализ:

Рассчитано дл CeoHggNOiaPF:

С 66,95 Н 9,27 N 1.30 F 1,76 Р 2,88%

Найдено: С 67,030, Н 9.22 N 1.38 F 1.71 Р2,70%,

16(д) 2,6-Дидеокси-6-фтор-2-(3)-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(Р)-3- тетрадека- ноилокситетрадеканоил -г5-глюкопирано- зил-4-фосфат

72 мг соединени , полученного как это описано в примере 16(f). раствор ли в 4 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавл ли 15 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в потоке водорода. Затем реакционную смесь разбавл ли тетрагидрофураном и смесь нагревали до 45°С. чтобы растворить материалы, напоминающие агар-агар. Далее платину удал ли фильтрацией , а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 62 мг соединени из заголовка примера (количественно ), спектр дерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) ддолей на миллион:

0.80-0,97 (9Н, мультиплет), 1.10-1,90 (62Н, мультиплет), 2.45 (2Н, триплет, J 7,3 Гц), 2,84 (2Н, дублет, J 5,9 Гц), 3,11 (1Н, дублет дублетов, J 6,4 и 16,3 Гц), 3,27 (2Н, дублет дублетов, J 6,4 и 16,3 Гц), 3,62-3,70 (1Н, мультиплет), 4,38-5,50 (7Н, мультиплет ), 6,25 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 10,9 Гц).

Инфракрасный спектр поглощени (нуй- оль) Умакс см 1:3600-3200, 1730,1700.J650.

Пример 17. 2-Деокси-2- ЗР)-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(ЗВ)-3-(2,2- диф- тортетрадеканоилокси)тетрадеканоил -6- глюкопиранозил-4-фосфэт f

17(а) Аллил 2-деокси-2-(ЗН)-3-бензилок- ситетрадеканоиламино}-3-0-(3 Ь)-3- (2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил -4 ,6-0-изропропилиден-/ -0-глюког1ира- нозид,

4,1 г (7,12 ммол ) аллил 2-деокси-2-(ЗР)- 3-бёнзилокситетрадеканоиламино -4.6-0-и 5 зопропилиден-/ -0-глюкопиранозидэ полученного как это описано в примере 1(е) раствор ли в 100 мл диэтилового простого эфира. В полученный в результате раствор затем добавл ли 4,54 г (9.26 ммоль)

0 (ЗР),2 -дифтортетрадеканоилэтокси/ тетрадекановой кислоты, а затем 1,9 г(9,26 ммоль) М,М-дициклогексилкарбодиимида и 0,087 г (0,712 ммоль) 4-диметиламинопири- дина. Полученную в результате смесь, да5 лее, перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего растворитель удал ли выпариванием при пониженном давлении, а в смесь добавл ли этил ацетат. Полученный в результате осадок от0 дел ли фильтрацией и слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке: его затем сушили над

5 безводным сульфатом магни . Этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давлении, а получающийс остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, использу смесь (5:1,

0 объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,5 г (выход 74%) соединени из заголовка примера.

5 0,88 (9Н. триплет, J 7,6 Гц), 1,16-1,72 (66Н, мультиплет включа 1,36(ЗН, синглет), 1,45 (ЗН, синглет); 1,93-2,08 (2Н, мультиплет ), 2,32-2,45 (2Н, мультиплет). 2,55 (1Н, дублет дублетов, J 5,9 и 16,1 Гц), 2,69 (1Н,

0 дублет дублетов, 7,3 и 16,1 Гц), 3,18-3,28 (1Н, мультиплет), 3,64-3,82 (4Н, мультиплет), 3,85-3,99 (ЗН, мультиплет), 4,18-4,17 (1Н, мультиплет), 4,34(1 Н, дублет, J 8,1 Гц), 4,47 (1Н, дублет, J 11.7 Гц), 4.59 (1Н, дублет, J

5 11,7 Гц), 5,05-5,36 (ЗН, мультиплет), 5,71- 5,83 (1Н. мультиплет), 6,33 (1Н, дублет, J 9,5 Гц), 7,23-7,41 (5Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (CHCI3)- V. макс см 1: 1765, 1675.

0Масс-спектр (m/z):

1048 (М +1), 1032, 1006. 941, 822, 806, 780, 742, 715, 677, 657. 634, 596, 516, 502, 472. 388, 361, 334, 318, 276, 250, 209. 151, 101,91,55,41.

5Элементный анализ:

Рассчитано дл CeiHioaFaNOio (молекул рный вес, 1048,5):

С 69.88 Н 9,90 N 1,34 F 3,62% Найдено: С 70.04 Н 9,74 N 1,45 F 3.56%

17(b) Аллил 2-деокси-2- {ЗР -3-бензилок- ситетрадеканоиламино -3-0-(Зк)-3-(2,2- дм- фтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил}-/Ј- 6-глюкопираиозид

4,8 г (4,58 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 17(а) выше, суспендировали в 200 мл 90% водного раствора уксусной кислоты. Полученную в результате суспензию затем перемешивали 2 часа при температуре 50°С. В конце этого времени уксусную кислоту удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке на хроматогра- фической колонне из силикагел , использу смесь (1:1, объемы) циклогексанаи этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 3,1 .г (выход 67%) соединени из заголовка примера.

0,82-0,95 (9Н, мультиплет), 1,15-1,77 (60Н, мультиплет), 1,91-2,12 (ЗН, мультиплет ), 2,31-2,48 (2Н, мультиплет), 2,55 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 16,1 Гц), 2,68 (Ш. дублет дублетов, J 8,3 и 16,1 Гц), 2,73 (1Н, дублет, J 4,4 Гц), 3,29-3,38 (ТН, мультиплет ), 3,66 (1Н, двойной дублет дублетов, J 4,4, 9,3 и 9,3 Гц); 3,70-4,00 (5Н. мультиплет ), 4,18-4,28 (1Н, мультиплет), 4,35 (1Н, дублет, J - 8,3 Гц), 4,47 (1Н. дублет, J - 11,7 Гц), 4,60 {1Н, дублет, J 11.7 Гц), 4,97-5,33 (4Н, мультиплет), 5,71-5,88 (1 Н, мультиплет), 6,34 (1Н, дублет, J - 8,8 Гц), 7,28-7,41 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени (), 1 макс. см 1: 1760, 1673. Элементный анализ: Рассчитано дл CsoHggFsNOto (молекул рный вес, Т0008,4):

С 69,08 Н 9,90 N 1,39 F 3,77% Найдено: С 69,17 И 9,85 N 1,38 F 3,62% 17(с) Аллил 2-деокси-2(ЗР)-3-бензилок-- ситетрадеканоиламино -3-0-(з )-3 - (2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадекано- ил -6-0-бензилоксиметил-Д-0-глюкопира- нозид

2,5 г (2,48 ммоль) соединени , полученного как это описано в примере 17(в), раствор ли в 50 мл метиленхлорида. В этот раствор добавл ли 500 мг (3,22 ммоль) бен- зилхлорметилового простого эфира,а затем . 374 мг (3,22 ммоль) тетрзметилмочевины, Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удал ли выпариванием при пониженном давлении и образующийс остаток раствор ли в этил ацетате. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным

раствором хлорида натри в указанном пор дке; его затем сушили над безводным сульфатом магни . Далее, этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давленим , а остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, использу смесь (3:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента , чтобы получить 1,65 г (выход 59%) соединени из заголовка примера и 0,95 г исходного материала.

0,84-0,94 (9Н, мультиплет), 1,16-1,75

(60Н, мультиплет), 1,91-2,11 (2Н, мультиплет ), 2,32-2,46 (2Н, мультиплет), 2,51-2,73 (ЗН, мультиплет), 3,35-3,46(1 Н, мультиплет), .3,60-3,99 (6Н, мультиплет), 4,18-4.30 (1Н, мультиплет), 4,34 (1Н, дублет, J 8,3 Гц),

4,44-4,66 (4И, мультиплет), 4,79 (2Н, синг- лет). 4,98-5,38 (4Н, мультиплет), 5,59-5,87 (1 Н, мультмплет), 6,89 (I Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,23-7,43 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени

(). 1 макссм 1: 1760, 1675. Элементный анализ; Рассчитано дл СббН107Г-2МОц(мол.мэс. 1128,6): .

С 70,24 Н 9,56 N 1,24 F 3,37%

Найдено: С 70,03 Н 9,49 I) 1,29 F 3,38% - 17(d) Аллил 2-деокси-2-(ЗЯ)-3 бен/зилок- ситетрадеканоиламино -3-0-(ЗР)-3- (2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил -4-0-дифенилфосфорил-б-О-бензилоксиметнл-/ -0-глюкопиранозид

610 мг (0,54 ммоль) соединени , полученного как это описано 8 примере 17(с), раствор ли в 20 мл метилен хлорида. В этот раствор затем добавл ли 100 мг (0,59 ммол )

дифенил хлорфосфата, затем 33 мг (0,27 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Далее, смесь перемешивали в течение 3 часа при комнатной температуре. Одновременно, убежда сь в развитии реакции, в реакционную смесь 4 отдельными порци ми добавл ли всего 640 мг (2,38 ммоль) дифенил хлорфосфата и 198 мг(1,62 ммол )4-диметиламинопиридина . Затем реакционную смесь промывали 1 N водным раствором

хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке; далее, ее сушили над безводным сульфатом натри . Meтилен хлорид удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонке изсиликэгел , использу смесь(4:1. объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 530 мг (выход 72%) соединени из заголовка примера.

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCto, 270 МГц), д долей на миллион:

0.83-0,94 (9Н, мультиплет), 1.08-1.75 (60Н, мультиплет), 1,87-2,09 (2Н, мультиплет ). 2,29-2,55 (4Н, мультиплет), 3,56-3.87 (4Н, мультиплет), 3,94 (1Н. дублет дублетов, J 6,4 и 12,7 Гц), 4,24 (1Н. дублет дублетов, J 5,4 и 12,7 Гц), 4,43-4,81 (8Н, мультиплет), 5.03-5,29 (4Н. мультиплет), 5.50 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 9,8 Гц), 5,69-6,87 (1Н, мультиплет), 6,34 (1Н. дублет, J 8.3 Гц), 7,18-7,39 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощени () VMaKcCM 1: 1760. 1678, 1597, 1496,960.

Элементный анализ:

Рассчитано дл CveHmNOnFaP (молекул рный вес, 1360,7):

С 68.85 Н 8,58 N 1.03 F 2,70 Р 2,28%

Найдено: С 68.15 Н 8.32 N 0,92 F 2.60 Р 2,72%

17(е) 2-Деокси-2-(ЗР)-3-бензилокситет- радеканоиламино -3-0-(ЗР)-3-(2,2- дифтор- тетрадеканоилокси)тетрадеканоил -4-0-ди фенилфосфорил-О-глюкопираноза

530 мг (0.39 ммоль) соединени , полученного как это описано в примере 17(d), раствор ли в 5 мл тетрагидрофурана. В этот раствор затем добавл ли 33 мг (10% моли) гексафторфосфата 1,5-циклооктадиен- бис(метилдифенилфосфин)ириди , а атмосферу в реакционном сосуде замен ли, сначала, на азот, а затем на водород. Убеждались , что катализатор активирован и что его цвет изменилс с красного на бесцветный , и затем атмосферу в сосуде снова замен ли на азот. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего добавл ли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре и. далее, растворитель удал ли выпариванием при пониженном давлении. В остаток добавл ли этил ацетат и смесь промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида натри в указанном пор дке; его, далее, сушили над безводным сульфатом магни . Этил ацетат удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагел , использу смесь (1:2, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента. чтобы получить 258 мг (выход 55%) соединени из заголовка примера. Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) и долей на миллион:

0.82-0,98 (9Н. мультиплет), 1.07-1.77 (60Н, мультиплет), 1.84-2,09 (2Н мультиплет ), 2,2.1-2,50 (5Н. мультиплет). 3,26 (1Н, триплет, J 7,3 Гц), 3.52-3.62 (2Н, мультиплет ). 3,81-3,91 (2Н, мультиплет). 4.19-4,30 (1Н. мультиплет), 4,39 (1Н, дублет, J -- 11,2 Гц), 4,61 (1Н, дублет, J 11,2 Гц), 4.67-4,78 (1Н, мультиплет), 4,98 (1Н, триплет. J 3,9 Гц), 5,19-5,29 (1 Н. мультиплет), 5,41 (1 Н, дублет дублетов, J 9,3 и 10,7 Гц). 6.23 (1Н, дублет, J 9.3 Гц). 7,13-7,38 (15Н, мультиплет ).

Инфракрасный спектр поглощени () г мзкссм 1: 1750, 1660.

Элементный анализ: . Рассчитано дл СбтНкмМО РР (молекул рный вес, 1200,5):

С 67,03 Н 8,73 N 1,17 F 3,16 Р 2,58%

Найдено: С 66,91 Н 8,61 N 1,13 F 3,04 Р 2.46%, ,

17(f) 2-Деокси-2-(ЗН)-3-окситетрадека- ноиламиноЗ-3-0-(ЗК)-3-(2,2- дифтортетрэде- кэноилокси)тетрадеканоил -4-0-дифенилфо- форил-О-глюкопирэноза

250 мг (0,21 ммол ) соединени , полученного как это описано в примере 17(с), . раствор ли в 10мл метанола. В полученный в результате раствор добавл ли 100 мг 10% в/в паллади на углероде. Затем реакционную смесь подвергали каталитическому вос- становлению в атмосфере водорода в течение 3 часов при комнатной температуре . В конце этого времени метанол удал ли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикаге- ле, использу этил ацетат в качестве элюента , чтобы получить 122 мг (выход 53%) соединени из заголовка примерз,

Инфракрасный спектр поглощени (), VM3KC 3425, 2925, 2855, 1760, 1660, 1590, 1490, 1180, 1157,965.

0,82-0,95 (9Н, мультиплет), 1,07-1,63 (60Н, мультиплет), 1,80-2,11 (2Н, мультиплет ), 2,17-2,53 (4Н, мультиплет), 3,20-3,39 (2Н. мультиплет), 3,55-3,66(2Н, мультиплет), 3,70 (1Н, дублет, J 3,4 Гц), 3,38-4,04 (2Н. мультиплет), 4,21-4,33 (1Н, мультиплет), 4,76 (1Н. дублет дублетов, J 9,3 и 9.8 Гц), 5,18-5,28 (1Н, мультиплет), 5,31 (1Н. дублет дублетов, J 3,4 и 3,9 Гц). 5,48 (1Н, дублет дублетов, J 9,8 и 10,3 Гц). 6.25 (1 Н, дублет, J 8,8 Гц). 7,13-7,42 (10Н, мультиплет).

17(д) 2-Деокси-2-(р В)-3 -окситетрадека- ноилэмино -3-0-(зЪ)-3-(2,2- дифтортетраде- каноилокси)тетрадеканоил -О-глюкопирано зил-4-фосфат

85 мг (0,08 ммол ) соединени , полученного как этоописано в примере 17(f), раствор ли в 10 мл тетрагидрофурана. В этот раствор добавл ли 15 мг окиси платины и реакционную смесь подвергали каталитическому восстановлению о атмосфере водорода в течение 5 часов при комнатной температуре. В конце этого времени тетра- гидрофуран удал ли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 72 мг (выход 98%) соединени из заголовка примера .

Инфракрасный спектр поглощени (КВг), i/макс 2956, 2932, 2853, 1761, 1644, 1549, 1467,1188,1128.1058.972,

Пример 18. Соли триэтиламина фосфорилированных соединений

Если необходимо получить растворимую в воде соль триэтилэмина фосфорили- рованного соединени , полученного по любому из вышеупом нутых примеров, можно осуществить следующую обработку.

30 мг фосфорилированного соединени суспендировали в 8 мл 0,1 N водного раствора хлористоводородной кислоты и затем в суспензию добавл ли 30 мл смеси (1:2, объемы ) хлороформа и метанола, после чего суспендированный материал раствор ли при помощи ультразвука, В раствор добавл ли 10 мл хлороформа и 10 мл 0,1 N водного раствора хлористоводородной кислоты, что приводило к разделению смеси на два сло , Слой хлороформа собирали, а хлороформ удал ли выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворили в 0,1% водном триэтиламине, чтооы получить водный раствор, который можно было использовать в качестве пробы при определении активности .

Пример 19, (1) Аллил 2-дезокси-2- (2,2-дифтортетрадеканоиламино)-4,6-0-изо пропилиден-/ -0-глюкопиранозид

К раствору 7,5 г 2,2-дифтортетрадекано- вой кислоты в 50 мл дихлорметана прибавл ют 5 мл оксалилхлорида и каплю ДМФ, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и концентрируют. Раствор концентрата, растворенного в 150 мл дихлорметана. прибавл ют по капл м к раствору 5.44 г аллил 2-ами но-2-дезокси-4,6-0-и зо про пил ид ен- -D-глюкопиранозидэ и 2,5 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана. После перемешивани при комнатной температуре в течение одного часа реакционную смесь концентрируют . Остаток раствор ют в этилацетате и промывают последовательно водным раствором кислого углекислого натри и водным раствором хлорида натри . Органический слой сушат в присутствии сульфата магни , после чего осушитель удал ют фильтрацией и растворитель отгон ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на

силикагеле с получением 8,1 г указанного в заголовке соединени .

(2) Аллил 2-дезокси-2-{2,2-д ифтортетра- деканоиламино)-4,6-0-изопропилиден-3- 0- (Р)3-тетрадеканоилокситетрадеканоилД-О-глюкопиранозид

К раствору 8.0 г соединени (1), описанного в вышеприведенном примере, в 150мл дихлорметана последовательно прибавл ют 6,0 г (Р)-З-тетрадеканоилокситетрадекановойкислоты 1,6гДМАФиЗ,2гДЦК,после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, После -удалени фильтрацией нерастворившихс веществ фильтрат концентрируют и остаток

очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу смесь 5:1 циклогек- сана и этилацетата в качестве элюента, с получением 9,0 г указанного в заголовке соединени (2).

(3) Аллил 2-дезокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино )-3-0-(Н)-3- тетрадеканоил- окситетрадеканоил -/ -0-глюкопиранозид

Суспензию 9,0 г соединени (2), описанного в примере выше в 900 мл 85%-ной

водной уксусной кислоты нагревают при- температуре 60°С в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2:1

циклогексана и этилацетата в качестве элюента , получа 4,3 г указанного в заголовке соединени (3).

(4) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2-де- зокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)-30- (Р)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил}-/}- D-глюкопирэнозид

К раствору 4,2 соединени (3), описанного в Примере выше, и 350 мл бензилх- лорформиата в 100 мл дихлорметана

прибавл ют 300 мг ДМАФ при охлаждении на льду. После завершени прибавлени температуру смеси постепенно повышают до комнатной. После перемешивани реакционной смеси в течение одного часа ее

концентрируют и остаток раствор ют в этилацетате . Раствор промывают водным раствором хлорида натри и сушат в присутствии сульфата магни . После удалени фильтрацией осушител фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексана и этилацетата в качестве элюента, получа указанное в заголовке соединение (4).

(5)Аллил 6-0-бензипоксикарбонил-2-де- зокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)-4- 0-(дифенилфосфорил)-3-0-(Я)-3-тетрадека- ноилокситетрадеканоил -/ -0-глюкопира- нозид

К раствору 1,5 г соединени (4), описанного в Примере выше, в 150 мл ТГФ прибавл ют 3,2 г дифенилхлорфосфата и 1,6 г ДМАФ, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток раствор ют в этилацетате. Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водным раствором хлорида натри и сушат в присутствии сульфата магни . После удалени фильтрацией сушител фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель, использу смесь 3:1 циклогексана и этилацетата в качестве элюента, получа указанное в заголовке соединение (5).

(6)6-0-Бензилоксикарбонил-2-дезокси- 2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)- 4-0-ди- фенилфосфорил-3-0-(Р)-3-тетрадеканоилок ситетрадеканоил -О-глюкопираноэа

К раствору 1,0 г соединени (5), описанного в Примере выше, в 40 мл ТГФ прибавл ют 20 мг бис(метилендифенил- фосфин)(1,5-октадиен)иридийгексафторфо сфата. Сразу же поле того, как иридиевый комплек активирован газообразным водородом , атмосферу водорода замещают газообразным азотом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь прибавл ют 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при температуре 50°С в те- ченме 3 часов, после чего разбавл ют этила- цетатом. Полученную смесь промывают водным раствором кислого углекислого натри и водным раствором хлорида натри и сушат в присутствии сульфата магни . После традиционной обработки сырой продукт очищают колоночной хроматографией через силикэгель с использованием смеси 3:1 циклогексана и этилацетата, получа указанное в заголовке соединение (6).

(7)2-Дезокси-2-(2,2-дифтортетрадека- ноиламино)-4-0-дифенилфосфорил-3- 0-{(R)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-О-глю копираноза

Соединение (6) (300 мг), описанное в Примере выше, раствор ют в 20 мл ТГФ и подвергают гидрогенолизу в присутствии 100 мг 10% палладированного угл . После завершени реакции смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель с получением указанного в заголовке соединени (7).

(8) 2-Дезокси-2-(2,2-дифтортетрэдекэ- ноилэмино)-3-0-(Р)-3- тетрадекэноилок- ситетрэдекзноил -О-глюкопираноза-4-фос- фат.

Соединение (7) (60 мг), описанное в примере выше, раствор ют в б мл ТГФ и подвергают гидрогенолизу при комнатной температуре в течение 3 часов в присутствии 6 мг оксида платины. После завершени реакции смесь фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединени (8).

Claims

Формула изобретени

Способ получени аналогов липида А общей формулы I

-CHiJU,

OR,

R -V-NHR,

25 где Ri - гидроксил, фтор или -ОР(0)(ОН)2: R2 - группа формулы

R6 ib

-с-сn i

О R7 R8

СН (

где Re или R - каждый водород или фтор;

Ре - водород, гидроксил или тетрадека- ноилокси;

Нз - незамещенный тетрадеканоил или замещенный тетрадеканоил общей формулы

Rg

-ССНСН-(СН2)10-СН3 О R10

где Rg - водород или фтор;

Rio - водород, тетрадеканоил или 2,2- дифтортетрадеканоил;

R4 - гидроксил или группу формулы - ОР(0)(ОН)2;

RS - гидроксил или фтор и, как минимум,

одна из групп Ri и R4 - группа -ОР(ОХОН)а при условии, что исключаютс случаи, когда по меньшей мере один из RI и RS - атом фтора, либо по меньше мере один из R2 и РЗ тетрадеканоил, замещенный по меньшей

мере одним атомом фтора и по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состо щей из атомов фтора, гидро- кси и тетрадеканоилоксигрупп, либо по меньшей мере один из R2 и Рз - тетрадеканоил , замещенный по меньшей мере одной

фторз мещенной тетрадекзпоилоксмгруппой .

отличающийс тем, что осуществл ют взаимодействие соединени общей формулы II

R1

,Y°VR5

OR ,

где одна из групп RI и RA представл ет собой гидроксильную группу, а друга , в случае R i. представл ет собой замещенную гидроксильную группу или атом фтора, или, в случае R i, группу формулы - ОР(0)(ОН)2 или замещенную гидроксильную группу;

R i и R z независимо друг от друга выбирают из группы, состо щей из групп, обозначенных R2 и Рз, и определенных выше групп, обозначенных R2 и Ra, в которых люба реакционноспособна группа вл етс замещенной, и из групп, защищающих гидроксильную группу или аминогруппу;

R i9 - защищенна гидроксильна группа или атом фтора, с соединением общей формулы III

О

«1

«т

OR

10

где группы, обозначенные Rio, могут быть одинаковыми или разными, а кажда из них

-сосн2сн(он)

-COCH2CH(OH)CgHig

-сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)с15н31 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)син23 -срсн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)спн23 -сосн2сн(он)спн23 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(ососпн23)

С9Н19

представл ет собой группу, защищающую фосфорную кислоту:

X - атом галогена,

дл получени соединени общей формулы IV

R

,

сн0 . 7ГТ ,

„ Y-NHR, ORl

где одна из групп или обе группы и представл ют собой группу формулы OP (0)(ORio)2. где RIO имеет указанное значение , и, если только одна из них представл ет собой указанную группу, то друга пред- ставл ет собой, в случае защищенную гидроксильную группу или атом фтора, или

в случае , защищенную гидроксильную группу, имеют указанные значени , а затем, если требуетс , удал ют защищающие группы и необ зательно замещают любую одну из более из групп, обозначенных

, R 2, R a, и R s, любой или любыми из групп, обозначенных Ri, R2, Рз. RI и RS в общей формуле I, или необ зательно этери- фицируют полученный продукт, или получают его соли.

Приоритет по признакам:

11.12.89при всех значени х радикалор за исключением RI - F и RS - F.

20.02.90при всех указанных значение радикалов.

Т а б л и ц а 1

-соснрсн(он)с11н23 -соснрсн(он)с11н23

-COCHFCH (ОН) С1 j Н .j 3 -СОСНРСН(ОН)СПН23

-соснрсн(он)с11н23

-СОСНРСН(ОН) -COCHFCH(OH)CgKlg

-соснрсн(он)с11н23

-COCHFCH(OH)C13H27 -COCHFCH(OH)C15H31 -COCHCSCH(OH)C11H2

-COCHFCH ( OH 3 С l H ..

145

1-19

-сосн2сн(он)с11н23

1-20 -сосн2сн(он с11н23

1-21 -сосн2сн(он)спн23

1-22 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

1-23 -сосн2сн(он)спн23

1-24 -COCH2CH(OH)CgHig

1-25 -СОСН2СН(ОН)С13Н27

1-26 -сосн2сн(он)с11н23

-СОСН2СН(ОСОС11Н23 С11Н23 -COCH2CH(OCOCltH23) С11Н23 -СОСН.СНСОСОС-.Н,,)-г н С11Н23

-сосн2сн(ососпн23) С11Н23

1836378

146

Продолжение т бл.

-соснгсн(осос11н2 3} С11Н23 -COCHFCH(ОСОС дН д) С11Н23 -COCHFCH(ОСОС13 Н 2 7) С11Н23 -COCHFCH (OCOCj 23 ) -сдн1д .

-COCHFCH( 2 3) С13Н27 -COCHFCH( 3) С11Н23 -COCHFCH(ОСОС j t Н 2 3) С11Н23 -СОСНС «СН (ОСОС 1 2) С11Н23 -COCHFCH(OCOCj z) С11Н23 -COCHFCH(ОСОС д Н j g) С1-1Н23 -COCHFCH( н 2 7 J

С11Н23

-COCHFCH(ОСОС, .Н.-) -р н С9Н19

147

-сосн2сн(ососин23)-С11Н23 -COCH2CH(OCOCgHig) С11Н23

-сосн2сн(осос13н27)-С11Н23

-сосн2сн(ососпн23)-сдн1д -сосн2сн(ососпн23) С13Н27

-сосн2сн(осос11н23) С11Н23

-сосн2сн(он)спн23

1-38 -сосн2сн(он)син23 1-39 -сосн2сн(он)спн23

1-40 -cocH2cH(OH)ci:LH23

1-41 -сосн2сн(он)спн23

1-42 ,-СОСН2СН(ОН)С11Н23

1-43-COCHF. СН(ОН)СПН23

1-44-COCHF. СН(ОН)СПН23

1-45-COCHF. СН(ОН)С11Н23

1-46-СОСНСЯ. СН(ОН)СдН19

1-47-СОСНВг. СН(ОН)С13Н27

1-48-COCHF. СН(ОН)СдН1д

1-49-соснсг.сн(он)с13н27

1-50-COCHF.СН(ОН)СдН1д

1-51-COCHF. СН(ОН)С13Н27

1-52-COCHF. СН(ОН)СПН23

1836378

148

Продолжение табл.1

COCHFCH(OCOC11H23)-С13Н27 COCHFCH(OCOCnH23) С11Н23

cocHFCH(ococi:LH23) С11И23 COCHFCH{OCOC1;1H23) С11Н23

-cocHFCHCocoCj1н23) С11Н23

-соснс«сн(осос11н23) С11Н23 -COCHF. (СН2)
2. СН(ОН)-сдн19

-COCHF. (СН2)
3. СН(ОН)-С8Н17 -СОСНС2. (СН2)
4. СН(ОН)-С7Н15 -СОСНВг. (СН2)
5. СН(ОН)

-COCHF. (СН0),. СН(ОН)- Ј. о

С5Н11 -COCHCS. (СН2)Г СН(ОН)

-с4нд

-сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)сдн1д сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)син23

-СОСН2СН(ОН)СдН1д

-сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)сдн19 -сосн2сн(осос1 23) С11Н23

149

1-53 -COCHF. СН(ОН)СПН23

-сосн2сн(осос13н2)

С11Н23

-сосн2сн(осос11н23)

С9Н19

56 -соснвг.)син23-сосн.сн (осос, lH23)

1-54 -COCHF. СН(ОН)С11Н23 1-55 -СОСНС2,СН(ОН}С11Н23

57-COCHF. CH(OH)CgHig

1-58 СОСНСе.СН(ОН)СдН1д

1 59-COCHF. СН(ОН)СдН1д

1-60-COCHF.CH(OH)CgHig

1-61 -COCHF. СН(ОН)СдН1д

1-62 -СОСНСЈ.СН(ОН)С13Н27

-COCHF. сн(осос11н23) С11Н23 -COCHF. СН(ОСОСдН1д)гС11Н23 -COCHF. СН(ОСОС13Н2) . С11Н23

-соснсв.сн(ососин23) С13Н27

-соснвг. сн(осос13н27)-°9Н19 -COCHF. СН(ОСОС11Н23) С11Н23

1836378

150

Продолжение табл.1

-сосн2сн(ососgHig)-С11Н23

С13Н27

-СОСН 2СН( 2 з}

С11Н23 -СОСН 2СН(ОСОСдН г д) С11Н23

-ссюн2сн(осос;13н27) С11Н23

-сосн2сн(осос11н23) С9Н19

-сосн2сн(ососпн23) С13Н27 -СОСН2СН() С11Н23

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(он)с11н23

.сосн2сн(он)син23

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(он)сдн1д

151

1-69 -СОСНС5. СН(ОСОС0Н10)у i У

1-75 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

-сосн2сн(осос13н27) С11Н23 -СОСН2СН(ОСОС11Н23) С11Н23 COCH2CH(OH)CgHig

-СОСН2СН(ОСОС13Н27) С11Н23

-сосн2сн(осос11н23) С11Н23 -СОСН2СН(ОН)СдН1д

1-85 -СОСН2СН(ОСОС13Н27)

-С9Н19

1836378

152

Продолжение табл.1

-сосн2сн(он)с13н2 -сосн2сн(осос11н23) С11Н23 -СОСН2СН(ОСОСдНлд) С11Н23

-сосн2сн(осос13н27) С11Н23

-сосн2сн(осос11н23)-С9Н19

-сосн2сн(ocoCj Зн27) С11Н23

-сосн2сн(ococFjCj 2н25) С11Н23

-сосн2сн (OCOCF 2н25) С11Н23 -СОСН2СН(OCOCF2CJ 2Н25) С11Н23

-cocH2cH(ococF2c12H25) С11Н23

-сосн2сн(ососр2с12н25) С11Н23

-сосн2сн(ососР2с12н25) С11Н23

-сосн2сн(ососР2с10н21) С11Н23

-сосн2сн(ococF2c10н2 г) С11Н23

-сосн2сн(ососР2с10н21) С11Н23 -СОСН2СН(OCOCF2ClQH2j

С11Н23

-сосн2сн(ococF2c10H21

С11Н23

153

1-86 -сосн2сн(ососпн23)

С9Н19 1-87 -СОСН2СН{ОН)СПН23

-СОСН2СН(ОСОС13Н27) С11Н23 -СОСН2СН(ОСОСПН23) С11Н23 -COCH2CH(OH)CgHig

1-91

-сосн2сн(осос13н27)

С9Н19

1-92

-сосн2сн(ососпн23)

-С9Н19

1-93 -сосн2сн(он)син23

-СОСН2СН(ОСОС13Н27) С11Н23 -СОСН2СН(ОСОС11Н23) С11Н23 -СОСН2СН(ОН)СдН19

-СОСН2СН(ОСОС13Н2)-SH19 -COCHjCHCOCOCjjHjj)-С9Н19 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

-сосн2сн(осос13н27) 11Н23

-сосн2сн(ососпн23) С11Н23 -СОСН2СН(ОН)СдН1д

-сосн2сн(осос13н27) С9Н19

-сосн2сн(ососпн23) С9Н19

1836378

154 Продолжение тэбл.1

-сосн2сн(ососР2с хОн2 i С11Н23

-соср2сн(осос11н23) С11Н23 -COCF2CH(OCOC1 22) С11Н23

-соср2сн(осос11н23) С11Н23

-сосР2сн(осос11н23) С11Н23 -COCPjCH(OCOCj jH23) С11Н23

-соср2сн(ососпн23) С11Н23

-соср2сн(осос13н27) С11Н23 -COCF2CH(OCOC13H27) С11Н23

-cocF2CH(ococtЗн2) С11Н23

-cocF2cH(ococ13H27) С11Н23

-сосР2сн(осос13н27) С11Н23

-cocF2CK(ococ13H27) С11Н23 -COCF2CH(ОН)С11Н2 3

-COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C11H23 -C.OCF2CH(OH)C11H23

155

1836378

156

Продолжение табл.1

-сосн2сн(он)с7н15

-сосн2сн(он)с9н19

-сосн2сн(он)син23

-сосн2сн(он)с13н27

-сосн2сн(он)с15н31

-сосн2сн(он)спн23

-сосн2сн(он)спн23

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(ocoCj1н23)1С9Н19 .

-сосн2сн(ососин23)

С11Н23 -СОСН2СН(OCOCj гН23);

С13Н27

-СОСН2СН(OCOCgHj g) С11Н23

-сосн2сн(он)с11н23

2-14 -СОСН2СН(ОН)СПН23

Продолжение табл. }

Таблица 2

-сосврсн(он)с11н23

-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(ОН)СjjН23 -COCHFCH(ОН)С j1Н2 3 -COCHFCH(OH)C7H15

-COCHFCH(он)с15н31 -соснс«сн(он)с11н23

-COCHFCH (он )син23

-COCHFCH (OHJCj 22

-COCHFCH(он)с11н23

-COCHFCH(ОН)С11Н 2 3 -COCHFCH(OCOCgHig) С11Н23 -COCHFCH( 2 )

С11Н23

2-15 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

2-16 -сосн2сн(он)спн23

-СОСН2СН(ОСОСПН23) С11Н23 -СОСН2СН(ОСОСПН23) С11Н23 -СОСН2СН(ОСОС11Н23) С11Н23 -СОСН2СН(ОСОС11Н23)-С11Н23 -СОСН2СН(ОСОС11Н23)-Р Н 11 23

-СОСН2СН(ОН)С11Н23

2-23-СОСН2СН(ОН)СПН23

2-24-СОСН2СН(ОН)СПН23

2-25-СОСН2СН{ОН)СПН23

2-2&-СОСН2СН(ОН)С1гН23

2-27-СОСНРСН(ОН)С11Н23

2-28-COCHFCH(OH)C11H23

2-29-COCHFCH(OH)C11H23

2-30-COCHC8CH(OH)CgHlg

2-31-СОСНВгСН(ОН)С13Н27

2-32-СОСНРСН(ОН)СдН1д

2-зз-соснсесн(он)с13н27

2-34-СОСНРСН(ОН)СдН1д

2-35-COCHFCH(OH)C13H27

2-36-COCHFCH(OH)C11H23

2-37-СОСНСйСН(ОН)СдН1д

COCHFCH(OCOC11H23)- -°9Н19

соснсгсн(ососин23) С11Н23 COCHFCH(OCOC11H23) , С11Н23 COCHFCH(OCOCgHj g) C11H23

COCHFCH{осос1Зн27) C11H23 iCOCHFCH(OCOC11H23)-C9H19 -COCHFCH(OCOC,,H0,)XX f О

C13H27 -COCHF. (CH0)0.CH(OH)ft

-CgH19

-COCHF. (CH)-.CH(OH) О

C8H17

-соснсг. (сн2)4. сн(он)-C7H15 -COCHBr. (CH2)5. CH(OH)-C6H13

-COCHF. (CH)... CH(OH)- Ј b

-C5H11 -COCH2CH(OH)C11H23

-COCH2CH(OH)CgHig

-сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)с11н23

-COCH2CH(OH)CgHlg

-сосн2сн(он)GJ Зн27 -сосн2сн(он)с13н27

-COCH2CH(OH)CgHlg

-сосн2сн(осос11н23) C11H23 -COCH2CH(OCOCgH1g) C11H23

161

2-38 -COCHFCH(OH)C1:1H23

2-39 -COCHFCH(ОН)CgHlg

2-40 -COCHFCH(ОН)CgHlg

2-41 -COCHC«CH(OH)C13H27

-COCHFCH(OCOC j 23) C11H23

-COCHFCH(ococllH23) C11H23

2-44 -COCHFCH(OCOCgHlg)

11H23

-COCHFCH(ococ Зн27 C11H23

-cocHC CH(ococuH23) C13H27

-сосн2сн(осос13н27) С11Й23

-cocH2cH(ococi3H27) C11H23

-COCHFCH(ococ13H27) C11H21

-COCHFCH (он ) с11н-23

-сосн2сн(он)спн23

-COCH HtOHJCjjHjj

-сосн2сн(он)спн23

-COCHFCH(OH)CgHJ9

-COCHFCH (осос Пн23) -CUH

-COCHFCH(ОН)СgHig

C11H23

1836378

162 Продолжение табл.2

-сосн2сн(осос13н27

) C11H23

-cocH2CH{ococ11H23)-°9H19

-сосн2сн(осос11н23) C13H27

-сосн2сн(осос11н23) C11H23

-сосн2сн(он)спн23

-cocH2CH(ococ11H23) C11H23 -COCH2CH(OCOCgHlg) C11H23

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-COCHjCH(OCOClj H2 3)

-C9H19 -COCHFCH(ОН)

-COCHFCH( 2 7) C11H23

-сосн2сн(он)с11н23

-cocH2CH(ococ13H27)

C11H23 -COCHFCH(OH)CgHjg

-COCHFCH(он)с13н27

-COCHFCH(OCOCj5H3t) C11H23

-сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(осос13н27) CllH2i

-сосн2сн(осос11н23) C11H23

163

-cocHFCH(OH)c1:lH23

-COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH (осос.п.н23) C11H23 -COCHFCH(OCOCUH23) C11H23

-соснрсн.(осос.11н23) т

-COCHFCH (OCOC.13H27) C11H23

-COCHFCH (ocoOj Зн27) C11H23 -COCHFCH(OCOC x 3H 2 } C11H23

-сосн2Ьн(он)спн23

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-сосн2сн(ососпн23) C11H23

-сосн2сн(он)сдн19

-сосн2сн(осос13н27) C9H19

-сосн2сн(ососпн23} C9H19

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(осос13н27

) u 11H23

2-74 -COCH2CH(OCOC11H23)

C11H23

1836378

164 Продолжение табл.2

-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OCOC11H 2 3)-

C11H23

-COCHFCH(осос13н27) C11H23 . rCOCHFCH(OH)C13,H23

-COCHFCH(ococ1 H23) C11H23 .

-COCHFCH(OCOC.,H0 )- ,- . i j f. I

C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH (ococuH23 ) C11H23 :

-COCHFCH(ocoCj Зн27) C11H23

-cocH2CH(ococF2c12H25)

-cocH2cH(ococF2c12H25) C11H23

-cocH2CH(ococF2c12-H2S) . C11H23

-cocH2cH(ococF2c12H25) C11H23 -COCH2CH(OCOCF2C12-H25) C11H23

-cocH2cH(ococF2c12H25) C11H23 -COCH2CH(OCOCF2C1QH2i) C11H23

-сосн2сн(ососР2с10н21) C11H23

-сосн2сн(ococF2c10H21) C11H23

165

1836378

166 Продолжение табл.2

Продолжение табл.2

169

2-111 -COCF2CH(OH)C1:LH23

-COCF2CH(OCOCnH23) С11Н23 -COCF2CH(OCOC13H27) С11Н23 -COCH2CH(OCOCF2C12H25) С11Н23 -COCH2CH(OCOCF2C10H21) С11Н23

2-116 -COCF2C12H25

2-117 -COCF2C12H25

2-118 -COCHFCH(OH)CnH23 2-119 -COCHFCH(OCOC13H27

C11H23

3-1 F он -сосн2сн(он)с11н23

3-2 OH F -COCH2CH(OH)C11H23

3-3 F OH -COCHFCH(OH)C11H23

.3-4 OH F -COCHFCH(OH)CnH23

3-5 F OH -COCF2CH(OH)C11H23

3-6 OH F -COCF2CH(OH)C11H23

1836378

170 Продолжение табл.2

-cocF2CH(ococ11H23) C11H23 -COCF2CH(OCOCj 23)V

C11H23

-соср2сн(осос11н23) °11H23 -COCF2CH(OCOCUH23 C11H23

-cocF2CH(ococ11H2 C11H23

-сосн2сн(ococ13H2) C11H23

-cocH2GH(ococ11H23) C11H23

-COC13H27 -COC13K27

ТаблицаЗ

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-сосн2сн(ococlЗн27} C11H23

-сосн2сн(ocoCj Зн27) C11H23

-cocH2CH(ococ1Зн27) CilH23

-cocH2cH(ococ13H27) C11H23

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

171

F ОН F ОН F

он -сосн2сн(осос11н23) С11Н23

F -сосн2сн(ососпН23)

С11Н23

он -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

F -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

он -сосн2сн(он)с11н23

3-12 ОН F -СОСН2СН(ОН)СПН23

3-.13 FОН -COCHFCH(OH)C11H23 -14 ОН F -COCHFCH(OH)C11H23

3-15 FОН -COCF2CH(OH)CUH23

3-16 ОН F -COCF2CH(OH)C11H23

F ОН

F ОН F ОН F ОН

FOH -COCH2CH{OCOCnH23) C11H23 OH F -COCH2CH(OCOCUH23) C11H23

OH -cocH2CH(ococ13H27)-C11H23

F -сосн2сн(осос13н27) C11H23

он -сосн2сн(он)спн23 F -сосн2сн(он)спн23

OH-COCHFCH(OH)C11H23

F-СОСНРСН(ОН)СПН23

OH-COCF2CH(OH)C11H23

F-COCF2CH(OH)C11H23 .

1836378

172 Продолжение табл.3

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-cocH2CH(ococ13H27) C11H23

-cocH2CH{ococ13H27) C11H23

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-cocH2CH(ococ1гн23) C11H23

-сосн2сн(ococ11н 2 3) C11H23

-сосн2сн(осос1jH23) C11H23

-cocH2CH(ococllH23-) C11H23

-сосн2сн(ococuн23) C11H23

-cocH2GH(ococ11H23) C11H23

-сосн2сн(ососпн23) C11H23

-сосн2сн (ococ1 ) C11H23

-сосн2сн (ococ 1 ) C11H23

-сосн2сн(осос11н23)

C11H23

-сосн2сн(он)с11н23

-COCH2CH(OH)C11H23

-сосн2сн(он)спн23

-COCH2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OH)C11H23

-сосн2сн(он)спн23

F ОН F ОН

F ОН F ОН F

ОН F

ОН F ОН F

он -сосн2сн(осос11н23) С11Н23

F -сосн2сн(осос11н23) С11Н23

он -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

F -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

он -сосн2сн(он)спн23 F -сосн2сн(он)спн23

ОН -COCHFCH ( ОН) СПН23 F -COCHFCH(OH)C11H23

он -cocF2cH(OH)cnH23

F -COCF2CH(OH)C11H23

он -cocH2cH(ococ11H23j C11H23

F -сосн2сн(осос11н23у C11H23

он -сосн2сй(осос13н27) C11H23

F -сосн2сн(осос13н27)т

C11H23

он -сосн2сн(он)с11н23

3-42 OH F -COCH2CH(OH).C11H23

3-43 F OH -COCHFCHCOHJC.-..

11 AW

3-44 OH F -COCHFCH(OH)C11H23

3-45 F OH -COCF2CH(OH)C11H23 3-46 OH F -COCFjCHtOHJCjjHjj

3-47 F . OH -COCH2CH(OCOC11H23) C11H23

Продолжение табл.3

-COCH2CH(OH)C11H23

-COCH2CH(OH)C11H23

-сосн2сн(он)спн23

-сосн2сн(он)спн23

-COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)С11H 2 3

-COCHFCH(он)cl1н2 3 - COCHFCH (он) син23

-COCHFCH (OH} С11H2., -COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH(OH)C11H23

COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH(он)с11н23

-COCHFCH(OCOC11H23)- C11H23

-COCHFCH(ococ11H23) C11H23 -COCHFCH( 2 3) C11H23 -COCHFCH(OCOC x1H2 3) C11H23

-COCHFCH (ососпн23) C11H23

-COCHFCH(ococ11H23) C11H23 -COCHFCH(OCOC i г Н 2 3) C11H23

175

ОН F -СОСН2СН(ОСОС11Н23) С11Н23 F ОН -СОСН2СН(ОСОС13Н27)

С11Н23 ОН F -СОСН2СН(ОСОС13Н27)

С11Н23 FОН -COCH2CH(OH)

3-52 ОН F -СОСН2СН(ОН)СПН23

3-53 FОН -COCHFCH(OH)

3-54 ОН F -COCHFCH(ОН)C1LH23

3-55 F

он -cocF2CH(OH)cnH23

3-56 ОН F -COCF2CH(OH)C11H23

F ОН -СОСН2СН(ОСОСПН23)

С11Н23 ОН F -COCH2CH(OCOC11H23) С11Н23 F ОН -СОСН2СН(ОСОС13Н2) С11Н23

он F -сосн2сн.(осос13 н27) С11Н23

он -сосн2сн(он)син23 F -сосн2сн(он)спн23 он -соснрсн(он)спн23

F -COCHFCH(OH)CnH23 ОН -COCF2CH(OH)C1;LH23 F -COCF2CH(OH)CnH23

он -cocH2CH(ococ1 LH23) C11H23 OH F -COCH2CH(OCOC11H23) C11H23

F OH F OH F OH F

1836378

176 Продолжение табл.З

-COCHFCH{OCOC j H2 3) C11H23

-COCHFCH (ococi:LH23) C11H23 -COCHFCH(OCOC i x H 2 3) C11H23

-COCHFCH(осос13н27)- -COCHFCH(ococ13H27) C11H23

-COCHFCH(ococ13H27) C11H23

-COCHFCH(ocoCj Зн27) C11H23

-COCHFCH(ococ13H27)

C11H23

-COCHFCH(ococ13H27) C11H23

-COCHFCH (ococ13H27-j C11H23

-COCHFCH(ocoCj Зн2 7} C11H23

-COCHFCH(ococ13H2) C11H23

-COCHFCH(ососгЗн27) C11H23 -COCF2CH(OH)CUH23

-COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CUH23 -COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C11H23

177

F

ОН F

он -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

р -сосн2сн(осос13н27)

С11Н23

он -сосн2сн(он)с11н23

3-72 ОН Р -COCK2CH(Ott)CllH23

3-73 F ОН -COCHFCH(OH)C1:1H23

3-74 ОН F -COCHFCH(OH)C11H23 3-75 F OH -COCF2CH(OH)C11H23

3-76 OH F

-COCF2CH(OH)C11H23

F OH OH F,

F

сосн2сн(осос11н23) C11H23

-сосн2сн(ососин23) C11H23

OH -cocH2cH(ococ13H27)

F

F F F F

C11H23

-cocH2cH(bcoc13H27) C11H23

-сосн2сн(он)с11н23

-COCHFCH(OH)CnH23 : -COCF2CH(OH)CUH23

-cocH2cH(ococ13H27) C13H27

3-85 OH F -COCH2CH(OCOC11H23)--COCH2CH(OH)CUH23

3-86 OH F 3-87 OH F

C13H27 -COCHFCH(OCOC13H27)

C11H23

-COCHjCHtOHJCjjHjj

-COCHFCH(OCOC11H23)r- -COCH2CH(OH)C11H23

C11H23

1В36378

178

Продолжение табл.З

-COCF2CH(OH)CilH23

-COCF2CH(OH)CnH23

-cocF2CH(ocoCj3H2) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2GH(ococ j Зн2 7) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2cH(осос1Зн27) C11H23

-cocF2cH(ococ13H27) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2cH(осос1Зн27) C11H23

-сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)спн23 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)спн23

-COCHjCHtOHJCjjHjj

179

1836378

180 Продолжение табл.3.

161

1836378

Ml

Продолжение табл.3

183

1636378

184

Продолжение табл.3

185

1836378

186

Продолжение табл.3

187

1836378

488

Продолжение табл.3

189

1836378

190

Продолжение табл.3

191

3-209 FOH -COCF2CH(OCOC13H27) C11H23

F OH -COCF2CH(OCOC11H23) C11H23 F OH -COC13H27

F OH -COCH2CHFC11H23 F OH -COCH2CH(OH)C11H23

3-214 F OH -COCHFCH(OH.)C11H23

3-215 F OH -COCF2CH(OH)C11H23

F F F F F F F

он -сосн2сн(осо.с13н27) C13H27

он -сосн2сн(ососпн23) C13H27 OH -COCHFCH(OCOC1-(H,)JL О Ј i

C11H23 OH -COCHFCH(OCOC11H23) C11H23

он -cocF2cH(ococ13H27) C11H23

OH -cocF2cH(ococ11H23)C11H23

он -сос13н27

3-223 FOH -COCH2CHFCnH23

3-224 FOH -COCH2CH(OH)CnH23

3-225 FOH -COCHFCH(OHJCnH23

3-226 FOH -COCF2CH(OH)CUH23

1836378

192

Продолжение табл.3

-COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C11H23

)

)

)

)

-COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCH2CH() C13H27

-cocH2cH{ococ13H27) C13H27

-сосн2сн(осос1Зн27)

C13H27

-сосн2сн(ococlЗн2) C13H27

-сосн2сн(осос13н27). C13H27

-сосн2сн(осос13н27) C13H27

-сосн2сн(осос13н27) ,C13H27

-сосн2сн(осос13н27) C13H27 .

-сосн2сн(осос13н27) C13H27

-сосн2сн(осос13н27) C13H27 -COCH2CH(OCOC13H2) C13H27

-сосн2сн(ососпн23)

C13H27

-cocH2cH(ococ1 LH23)

C13427

-сосн2сн(осос1:1н23)

C13H27

193

1836378494

Продолжение табл.3

9S

1836378

196

Продолжение табл.З

197

1836378

т

Продолжение табл.3