CZ285583B6 - Analogy lipidu A s imunopodněcující a antitumorovou aktivitou, farmaceutický prostředek je obsahující a způsob jejich přípravy - Google Patents
Analogy lipidu A s imunopodněcující a antitumorovou aktivitou, farmaceutický prostředek je obsahující a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285583B6 CZ285583B6 CS903185A CS318590A CZ285583B6 CZ 285583 B6 CZ285583 B6 CZ 285583B6 CS 903185 A CS903185 A CS 903185A CS 318590 A CS318590 A CS 318590A CZ 285583 B6 CZ285583 B6 CZ 285583B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- multiplet
- group
- hydroxy
- formula
- deoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
- C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
- C07H13/06—Fatty acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Analogy lipidu A s imunopodněcující a antitumorovou aktivitou, obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená hydroxyskupinu, atom fluoru nebo skupinu vzorce -OP/O//OH/.sub.2.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. znamená případně substituovaný tetradekanoyl R.sup.4.n. znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OP/O//OH/.sub.2.n., přičemž alespoň jeden ze substituentů R.sup.1.n. a R.sup.4.n. znamená skupinu vzorce -OP/O//OH/.sub.2.n., R.sup.5.n. znamená hydroxyskupinu nebo atom fluoru, a farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceutický prostředek obsahující tyto analogy jako aktivní složku a způsob výroby těchto analogů.
ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká řady nových monosacharidových sloučenin, které jsou analogy známého lipidu A a v nichž bylo zjištěno, že mají imunoaktivační a protinádorovou účinnost. Tento vynález se týká také způsobů přípravy těchto nových sloučenin a způsobů a prostředků, které používají tyto sloučeniny pro léčení, profylaxi, diagnózu a podporu pacientů, kteří trpí imunodeficienčními nemocemi a poruchami a pro inhibici růstu nádorů.
Dosavadní stav techniky
Poslední vnější vrstva buněčné stěny gramnegativních bakterií získaných z druhu enterobakterií, jako je například Escherichia coli, obsahuje toxickou složku (endotoxin), který není sekretován mimo bakterii. Tento endotoxin vykazuje vedle svých endotoxických účinků různé biologické účinnosti: například je imunoadjuvant, aktivuje makrofágy, indukuje mitogenezi, způsobuje pyrogenezi a může způsobovat nekrózu nádorů. Zvyšuje také produkci protilátek a indukuje produkci TNF (tumor necrosing factor; nádorový nekrotický faktor). Oboje poslední má důležité funkce v imunních systémech živočichů, zvláště u člověka. Existuje tedy značný zájem o tyto možné prekurzory sloučenin, které mohou být cenné při léčení, profylaxi, podpoře nebo při diagnóze onemocnění a poruch, které pocházejí nebo jsou důsledkem nedostatků v imunním systému lidí a dalších živočichů.
Z literatury je známo, že endotoxin obsahuje lipopolysacharid a že centrum účinnosti této endotoxicity se nachází v části, která je nyní známa jako „lipid A“. Dále je známo, že monosacharidy známé jako „lipid X“ a „lipid Y“, což jsou biosyntetické prekurzory lipidu A, mohou být získány z mutantu E. coli a že tyto monosacharidy vykazují podobné účinnosti jako lipid A, i když slabší.
Byly tedy syntetizovány různé deriváty monosacharidu lipidu A, lipidu X a lipidu Y a neredukující cukerná část lipidu A a byly studovány jejich účinnosti /viz například Imoto a spol.: Tetrahedron Letters 26, 1545 (1985) a nebo Kiso a spol.: Carbohydrate Research 162,127 (1987)/.
Avšak jelikož tyto deriváty jsou bakteriální endotoxiny per se, může jejich použití jako léčiva ještě zhoršit problémy, včetně indukce letální toxicity, exotermní aktivity, leukopenie a autoimunních onemocnění. Existuje tedy potřeba sloučeniny tohoto typu, která by nezněla toxicitu přírodních sloučenin, ale která by si zachovávala svoji žádoucí aktivitu.
Bylo uděláno několik pokusů, kterými se měly získat takové sloučeniny, které by splňovaly tyto požadavky. Například lipid X popsaný ve světovém patentu 84/04526 s imunostimulačními účinnostmi a četné sacharidové deriváty popsané v anglickém patentu č. 2 211 503 jsou uvedeny jako užitečné modulátory antimikrobiální rezistence, pro zvýšení imunitní odpovědi, pro prevenci endotoxického šoku a pro léčení maligních nádorů a zánětů. Ze sloučenin známých do dnešního dne, se za nejaktivnější považuje sloučenina známá jako GLA-60, která byla popsána například v J. Carbohydrate Chemistry 6(4), 625 až 638 (1987) a Carbohydrate Research. 162, 127 až 140(1987).
- 1 CZ 285583 B6
Podstata vynálezu
Byla objevena série sacharidových derivátů, které jsou analogy monosacharidového lipidu A a které mají shora uvedené typy účinností, které jsou při nejhorším srovnatelné s účinností GLA-60 a které jsou v mnoha případech podstatně lepší než účinnosti GLA-60. Jsou to tedy pravděpodobně nej účinnější známé sloučeniny tohoto typu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se liší od sloučenin známých z literatury přítomností alespoň jednoho atomu halogenu, s výhodou atomu fluoru, na jednom nebo více jistých specifických vybraných místech v molekule.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy získání řady nových sloučenin, které mají účinnost typu lipidu A.
Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou prostředky pro léčení, profylaxi, diagnózu a podporu pacientů trpících onemocněními a poruchami, které pocházejí od nádorů a nedostatků v imunním systému, které používají sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Těchto prostředků se podle tohoto vynálezu dosáhne pomocí nových sloučenin obecného vzorce I ch2 o
J \ / \
R5 CH CH-R1
I I (I)
CH CH
R4 CH NHR2
OR3 ve kterém
R1 znamená hydroxyskupinu, atom fluoru nebo skupinu vzorce -OP(O)(OH)2
R2 znamená skupinu obecného vzorce
ve kterém
R6 a R7 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo atom fluoru a
R8 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo tetradekanoyloxyskupinu,
R3 znamená skupinu obecného vzorce
-2CZ 285583 B6
R9
--C—CH—-CH—(CHojio-CH,
II l10
O R10 ve kterém
R9 znamená atom vodíku nebo atom fluoru a
R10 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, tetradekanoyloxyskupinu nebo 2,2-difluortetradekanoyloxyskupinu.
R4 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OP(0)(OH)2, přičemž alespoň jeden ze substituentů R1 aR4 znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2,
R5 znamená hydroxyskupinu nebo atom fluoru, za předpokladu, že s výjimkou případu, kdy alespoň jeden ze substituentů R1 a R5 znamená atom fluoru, buď alespoň jeden ze substituentů R2 a R3 má (i) alespoň jeden fluorový substituent a (ii) alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy fluoru, hydroxyskupiny a tetradekanoyloxyskupiny a nebo alespoň jeden ze substituentů R2 a R3 je substituovaný alespoň jednou tetradekanoyloxyskupinou substituovanou fluorem a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tento vynález se také týká prostředku pro léčení, profylaxi, diagnózu a podporu pacientů, kteří trpí onemocněními a poruchami pocházejícími nebo majícími za důsledek nádory nebo nedostatečnosti imunitního systému. Shora uvedený prostředek se vyznačuje tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Ze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž:
A) R1 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -OP(O)(OH)2 a R4 znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2 a
R5 znamená hydroxylovou skupinu,
B) jedna ze skupin R1 a R5 znamená hydroxylovou skupinu a druhá skupina znamená atom fluoru,
R4 znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2.
Výhodnější jsou:
C) sloučeniny shora definované pod ad A) a ad B), v nichž má glukopyranový zbytek Dkonfiguraci.
Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž:
D) jedna ze skupin R1 a R4 znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2 a druhá ze skupin R1 a R4 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -OP(O)(OH)2,
-3CZ 285583 B6
E) jedna ze skupin R1 a R4 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OP(O)(OH)2 a druhá znamená hydroxyskupinu,
R5 znamená hydroxyskupinu,
F) R1 znamená hydroxylovou skupinu a
R5 znamená atom fluoru.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také tvořit soli s kationty, jako například s atomy kovů, zvláště s atomy alkalických kovů, jako jsou například atomy sodíku a draslíku, atomy kovů alkalických zemin, jako je například atom vápníku a jiných kovů, jako jsou například železo, hořčík, hliník a kobalt, s amonnou skupinou, s kationty odvozenými od trialkylaminu, jako je například triethylamin nebo trimethylamin, nebo od jiných organických bází, jako je například prokain, dibenzylamin, fenethylamin, 2-fenylethylbenzylamin, ethanolamin, diethanolamin, polyhydroxyalkylamin nebo N-methylglukosamin a s bazickými aminokyselinami, jako jsou například lysin, arginin, omithin nebo histidin.
Ze shora uvedených jsou výhodné soli alkalických kovů nebo minerálních kyselin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku v molekule, mohou jich však obsahovat několik. Sloučeniny podle tohoto vynálezu tedy mohou tvořit optické izomery s (R)-konfigurací nebo (S)-konfigurací. I když tyto izomery podle tohoto vynálezu jsou zde všechny reprezentovány jediným molekulárním vzorcem, tento vynález zahrnuje také jak jednotlivé izolované izomery, tak směsi, včetně jejich racemátů. Jestliže se používají techniky stereoskopických syntéz, mohou se individuální izomery připravovat přímo. Na druhé straně, jestliže se připravuje směs izomerů, mohou se jednotlivé izomery získávat konvenčními štěpícími technikami.
Příklady specifických sloučenin podle tohoto vynálezu jsou následující obecné vzorce 1-1 až 1-3, v nichž substituenty znamenají jak uvedeno v odpovídajících tabulkách 1 až 3 (tj. tabulka 1 se týká sloučenin obecných vzorců 1-1, tabulka 2 se týká sloučenin obecných vzorců 1-2 a tabulka 3 se týká sloučenin obecných vzorců 1-3).
OH
CH2 oOH / \ / XI
HO CH CH-OP=O
CH CH OH / X / \,
HO CH NHR2
OR3
-4CZ 285583 B6 ch2 o / \ / \ HO CH CH-OH
HO CH CH
I / \ / \ _
O=PO CH NHR2
1 , HO OR3 ch2 O
| / \ / \ | |
| R5 | CH CH-R1 | t |
| HO | 1 1 CH CH |
| 1 | / \ / \ |
| O=PC | 1 CH NHR2 |
| 1 HO | OR3 |
(1-2) (1-3)
Tabulka 1
| slouč. číslo | R2 | R3 |
| 1-3 | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCHFCH(OH)C1,H23 |
| 1-8 | -COCH2CH(O1I)ChH23 | -COCHFCH(OH)ChH23 |
| 1-16 | -COCH2CH(OCOC,3H27)ChH23 | -COCHFCH(OH)CuH23 |
| 1-21 | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOC 13H27)C, ,H23 |
| 1-43 | -COCHF.CH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OH)CijH23 |
| 1-65 | -COCHF.CH(OCOC13H27)CnH23 | -COCH2CH(OH)Ci ]H23 |
| 1-72 | -COCHF.CH(OCOC13H27)ChH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 1-74 | -COCHF.CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 1-105 | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOC13H27)ChH23 |
| 1-107 | -COCF2CH(OCOC ] 3H27)C i i h23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 1-108 | -COCH2CH(OCOCF2Ci2H25)ChH23 | -COCH2CH(OCOC13H27)ChH23 |
Tabulka 2
| slouč. číslo | R2 | R3 |
| 2-3 | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCHFCH(OH)C11H23 |
| 2-14 | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)C,iH23 |
| 2-27 | -COCH2CH(OCOC13H27)CnH23 | -COCHFCH(OH)ChH23 |
| 2-38 | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOCi3H27)C ,, h23 |
| 2-45 | -COCHF.CH(OH)Ci,H23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 2-47 | -COCHF.CH(OCOCi3H27)ChH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 2-48 | -COCHF.CH(OCOC13H27)ChH23 | -COCH2CH(OCOC13H27)ChH23 |
| 2-49 | -COCHF.CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOC13H27)C11H23 |
| 2-50 | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 2-57 | -COCF2CH(OCOC13H27)ChH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)Ci,H23 |
| 2-59 | -COCHFCH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOC]3H27)ChH23 |
| 2-63 | -COCHFCH(OCOC13H27)ChH23 | -COCHFCH(OH)Ci ]H23 |
| 2-65 | -COCHFCH(OCOC13H27)CuH23 | -COCHFCH(OCOCi3H27)CuH23 |
| 2-66 | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OCOCF2C12H25)CnH23 |
| 2-67 | -COCH2CH(OCOCI3H27)C11H23 | -COCH2CH(OCOCF2Ci2H25)ChH23 |
| 2-96 | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 2-98 | -COCF2CH(OCOCi3H27)ChH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)CuH23 |
| 2-99 | -COCH2CH(OCOCF2C12H25)ChH23 | -COCH2CH(OCOC13H27)CuH23 |
| 2-118 | -COCHFCH(OH)C,iH23 | -coc13h27) |
| 2-119 | -COCHFCH(OCOCI3H27)C11H23 | -coc13h27) |
Tabulka 3
| slouč. číslo | R1 | R5 | R2 | R3 |
| 3-1 | F | OH | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)CnH23 |
| 3-2 | OH | F | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOC13H27)C1 ,h23 |
| 3-3 | F | OH | -COCHFCH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OCOC]3H27)Ci iH23 |
| 3-4 | OH | F | -COCHFCH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 3-5 | F | OH | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOC]3H27)ChH23 |
| 3-6 | OH | F | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 3-9 | F | OH | -COCH2CH(OCOC,3H27)C] ,h23 | -COCH2CH(OCOCi3H27)Ci iH23 |
| 3-10 | OH | F | -COCHzCHtOCOCuH^CnH^ | -COCH2CH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 3-21 | F | OH | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-22 | OH | F | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OH)CnH23 |
| 3-23 | F | OH | -COCFCH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-24 | OH | F | -COCFCH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OH)CnH23 |
| 3-25 | F | OH | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-26 | OH | F | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OH)C]]H23 |
| 3-29 | F | OH | -COCH2CH(OCOCi3H27)Ci jH23 | -COCH2CH(OH)C]1H23 |
| 3-30 | OH | F | -COCH2CH(OCOC)3H27)Ci ]H23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-31 | F | OH | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)CnH23 |
| 3-32 | OH | F | -COCH2CH(OH)CuH23 | -COCHFCH(OH)Ci iH23 |
| 3-33 | F | OH | -COCFCH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)ChH23 |
| 3-34 | OH | F | -COCFCH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)ChH23 |
| 3-35 | F | OH | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)C,iH23 |
-6CZ 285583 B6
Tabulka 3 - pokračování
| slouč. číslo | R1 | R5 | R2 | R3 |
| 3-36 | OH | F | -COCF2CH(OH)CnH23 | -COCHFCH(OH)CnH23 |
| 3-39 | F | OH | -COCH2CH(OCOC i3H27)C , !H23 | -COCHFCH(OH)Ci jH23 |
| 3-40 | OH | F | -COCH2CH(OCOC13H27)C! |H23 | -COCHFCH(OH)CiiH23 |
| 3-51 | F | OH | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCHFCH(OCOC,3H27)Ci iH23 |
| 3-52 | OH | F | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)Ci,H23 |
| 3-53 | F | OH | -COCHFCH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 3-54 | OH | F | -COCHFCH(OH)Ci iH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)CiiH23 |
| 3-55 | F | OH | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 3-56 | OH | F | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)ChH23 |
| 3-59 | F | OH | -COCH2CH(OCOC13H27)CnH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)Ci iH23 |
| 3-60 | OH | F | -COCH2CH(OCOCi3H27)C! ,h23 | -COCHFCH(OCOC13H27)Ci ,h23 |
| 3-81 | OH | F | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OH)CnH23 |
| 3-82 | OH | F | -COCHFCH(OH)Ci iH23 | -COCH2CH(OH)CnH23 |
| 3-83 | OH | F | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-86 | OH | F | -COCHFCH(OCOC13H27)ChH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-87 | OH | F | -COCHFCH(OCOCiiH23)CnH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-88 | OH | F | -COCF2CH(OCOC13H27)CnH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-89 | OH | F | -COCF2CH(OCOC, iH23)Ci ,H23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-91 | OH | F | -COCH2CHFChH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-92 | OH | F | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCHFCH(OH)ChH23 |
| 3-93 | OH | F | -COCHFCH(OH)CnH23 | -COCHFCH(OH)C,iH23 |
| 3-94 | OH | F | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)ChH23 |
| 3-97 | OH | F | -COCHFCH(OCOC i3H27)C i ,Η23 | -COCHFCH(OH)ChH23 |
| 3-98 | OH | F | -COCHFCH(OCOChH23)ChH23 | -COCHFCH(OH)C11H23 |
| 3-99 | OH | F | -COCF2CH(OCOCi3H27)Ci iH23 | -COCHFCH(OH)CnH23 |
| 3-102 | OH | F | -COCH2CHFCnH23 | -COCHFCH(OH)CnH23 |
| 3-125 | OH | F | -COCF2CH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OCOC]3H27)C]1H23 |
| 3-136 | OH | F | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)CnH23 |
| 3-137 | OH | F | -COCHFCH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)ChH23 |
| 3-138 | OH | F | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)ChH23 |
| 3-141 | OH | F | -COCHFCH(OCOCI3H27)Ci ,h23 | -COCHFCH(OCOCi3H27)ChH23 |
| 3-143 | OH | F | -COCF2CH(OCOC13H27)ChH23 | -COCHFCH(OCOCi3H27)CnH23 |
| 3-146 | OH | F | -COCH2CHFCuH23 | -COCHFCH(OCOCI3H27)CnH23 |
| 3-158 | OH | F | -COCH2CH(OH)CnH23 | —COCi3H27 |
| 3-159 | OH | F | -COCHFCH(OH)CnH23 | -COCi3H27 |
| 3-160 | OH | F | -COCF2CH(OH)ChH23 | -coc13h27 |
| 3-163 | OH | F | -COCHFCH(OCOC13H27)C! iH23 | -COC]3H27 |
| 3-165 | OH | F | -COCF2CH(OCOC13H27)ChH23 | —COCi3H27 |
| 3-168 | OH | F | -COCH2CHFChH23 | -COCi3H27 |
| 3-169 | OH | F | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-170 | OH | F | -COCHFCH(OH)CnH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-171 | OH | F | -COCF2CH(OH)CiiH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-174 | OH | F | -COCHFCH(OCOCi3H27)ChH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-176 | OH | F | -COCF2CH(OCOC!3H27)Ci jH23 | -COCH2CHFCuH23 |
| 3-179 | OH | F | -COCH2CHFCnH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-180 | F | OH | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OH)Ci,H23 |
| 3-181 | F | OH | -COCHFCH(OH)ChH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-182 | F | OH | -COCF2CH(OH)CnH23 | -COCH2CH(OH)CuH23 |
Tabulka 3 - pokračování
| slouč. číslo | R1 | R5 | R2 | R3 |
| 3-185 | F | OH | -COCHFCH(OCOC BH27)C j ,H23 | -COCH2CH(OH)CnH23 |
| 3-187 | F | OH | -COCF2CH(OCOC i 3H27)C i iH23 | -COCH2CH(OH)ChH23 |
| 3-190 | F | OH | -COCFFCHFChH^ | -COCH2CH(OH)CnH23 |
| 3-191 | F | OH | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)CnH23 |
| 3-192 | F | OH | -COCHFCH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)CnH23 |
| 3-193 | F | OH | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OH)C j, H23 |
| 3-196 | F | OH | -COCHFCH(OCOC13H27)ChH23 | -COCHFCH(OH)CnH23 |
| 3-198 | F | OH | -COCF2CH(OCOCi3H27)ChH23 | -COCHFCH(OH)CuH23 |
| 3-201 | F | OH | -COCH2CHFCnH23 | -COCHFCH(OH)ChH23 |
| 3-235 | F | OH | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCHFCH(OCOCI3H27)CnH23 |
| 3-236 | F | OH | -COCHFCH(OH)CnH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)CUH23 |
| 3-237 | F | OH | -COCF2CH(OH)CnH23 | -€OCHFCH(OCOC13H27)CnH23 |
| 3-240 | F | OH | -COCHFCH(OCOCi3H27)ChH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)CnH23 |
| 3-242 | F | OH | -COCF2CH(OCOC13H27)ChH23 | COCHFCH(OCOC]3H27)CiiH23 |
| 3-245 | F | OH | -COCH2CHFChH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)C,iH23 |
| 3-246 | F | OH | -COCH2CH(OH)ChH23 | -COCHFCH(OCOC13H27)CnH23 |
| 3-257 | F | OH | -COCH2CH(OH)ChH23 | -coc13h27 |
| 3-258 | F | OH | -COCHFCH(OH)C,, H23 | -coc13h27 |
| 3-259 | F | OH | -COCF2CH(OH)CnH23 | -COC]3H27 |
| 3-262 | F | OH | -COCHFCH(OCOCi3H27)C! ]H23 | -COCi3H27 |
| 3-264 | F | OH | -COCF2CH(OCOCi3H27)ChH23 | -COCi3H27 |
| 3-267 | F | OH | -COCH2CHFCnH23 | -COCi3H27 |
| 3-268 | F | OH | -COCH2CH(OH)CnH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-269 | F | OH | -COCHFCH(OH)ChH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-270 | F | OH | -COCF2CH(OH)ChH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-273 | F | OH | -COCHFCH(OCOC13H27)Ci iH23 | -COCH2CHFChH23 |
| 3-275 | F | OH | -COCF2CH(OCOCi3H27)ChH23 | -COCH2CHFC]]H23 |
| 3-278 | F | OH | -COCH2CHFCnH23 | -COCH2CHFC]]H23 |
Ze shora uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny následujících čísel: 1-8, 1-16, 1-54, 1-65,
1- 72, 1-74, 1-105, 1-107, 2-3, 2-14, 2-38, 2-59, 2-66, 2-96, 2-98, 2-99, 3-2, 3-4, 3-6, 3-10, 3-30, 3-32, 3-36, 3-52, 3-54, 3-56, 3-89, 3-92, 3-97, 3-125, 3-143, 3-158, 3-163 a 3-176. Výhodnější jsou sloučeniny č: 1-21, 1-54, 1-74, 1-105, 2-14, 2-38, 3-2, 2-59, 2-66, 2-96, 3-4, 3-6, 3-52, 3-56 a 3-158.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny č.:
2- 38. 2-Deoxy-2-(2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoy lamino)-3-0-/3 ’ ’-(tetradekanoyloxy)- tetradekanoyl/glukopyranosyl—4-fosfát,
2-66. 2-Deoxy-2-(3 ’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-/3 ’ ’-(2,2-difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl/glukopyranosyl—4-fosfát, zvláště pak jeho 2-deoxy-2-/(3’R)-3’-hydroxytetradekanoylamino/-3-0-/(3”-(2,2“difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl/-D-glukopyranosyl-4fosfát,
2-96. 2-Deoxy-2-(2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(3-tetradekanoyloxytetradekanoyl)gukopyranosyl-4-fosfát, zvláště jeho 2-deoxy-2-/(R)-2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino/-3-0-/(R)-3-tetradekanoyloxyteradekanoyl/-D-glukopyranosyl-4-fosfát
-8CZ 285583 B6 a 2-deoxy-2-/(S)-2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino/-3-()-7(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl/-D-glukopyranosyl-4-fosfát,
3-2. 2,6-Dideoxy-6-fluor-2-(3 ’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl)glukopyranosyl—4-fosfát, zvláště jeho isomer 2,6-dideoxy-6-fluor-2-/(R)3 ’-hydroxytetradekanoylamino/-3-0-/(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl/-Dglukopyranosyl-4-fosfát,
3-125. 2,6-Dideoxy-6-fluor-2-(2”,2’ ’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(3’ tetradekanoyloxytetradekanoyl)-glukopyranosyl-4-fosfát.
V případě všech shora uvedených sloučenin, včetně těch, které jsou uvedeny jako výhodné, výhodnější a nejvýhodnější, je výhodný isomer s D-konfigurací.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat různými postupy dobře známými odborníkům zabývajícími se přípravami sloučenin tohoto typu. Lze použít jakékoliv z těchto známých postupů, přičemž tyto postupy jsou součástí tohoto vynálezu. Obecně se tyto sloučeniny připravují:
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce Π
CH2. Λ r5'Z XCH CH—R1'
I I , CH CH
FT XCHZ XNHR2'
I 3‘
OR3 (Π), v němž jedna ze skupiny R1 a R4 znamená hydroxylovou skupinu a druhá znamená v případě skupiny R1 chráněnou hydroxylovou skupinu nebo atom fluoru nebo v případě skupiny R4 skupinu vzorce -OP(=O)(OH)2 nebo chráněnou hydroxylovou skupinu,
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající ze skupin R2 a skupin R3, ze skupin R2 a R3, v nichž je jakákoliv reaktivní skupina chráněna z chránících skupin hydroxylové a aminové skupiny,
R5 znamená chráněnou hydroxylovou skupinu nebo atom fluoru, se sloučeninou obecného vzorce III
(ΠΙ),
-9CZ 285583 B6 v němž skupiny R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z chránících skupin kyseliny fosforečné a X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), v nichž jedna ze skupin R1 a R4 znamená skupinu vzorce -OP(=O)(OR10)2, v němž R10 znamená jak shora uvedeno a druhá znamená v případě skupiny R1 chráněnou hydroxylovou skupinu nebo atom fluoru nebo v případě skupiny R4 chráněnou hydroxylovou skupinu a R2, R3 a R5 znamenají jak shora uvedeno, a potom, jestliže je to žádoucí, odstraní se chránící skupiny a popřípadě se nahradí kterákoliv jedna nebo více skupin R1 , R2, R3, R4 a R5 kteroukoliv skupinou R1, R2, R3, R4 a R5 ze shora uvedené definice obecného vzorce I, popřípadě se připraví sůl produktu.
Podrobněji se sloučeniny podle toho vynálezu mohou připravovat reakcemi uvedenými v následujících reakčních schématech A až E podle toho, která sloučenina se má připravit.
Reakční schéma A
CH2 O
| / \ / | \ | |
| HO CH | CH-OH | |
| 1 CH | 1 CH | stupeň Al * |
| / \ | / \ | |
| HO CH NH2 i | ► HC£ |
OH ch2 o / \ / \ HO CH CH-OH
CH CH BtUPe° A2 , / \ / \
HO CH NHR6
I
OH (VI) (V)
-10CZ 285583 B6 ch2 o / \ / \ HO CH CH-OR7
I I CH CH / \ / \ c HO CH NHR6 I
OH (VII) stupeň A3
-----------j
CH2 o / \ / \
O CH CH-OR7 B I I I
Rb-C CH CH _/ \ / \ / \ A R9 O CH NHR6
I
OH (VIII) stupeň A4 -----------------? ch2 o z \ / \ 0 CH CH-OR7
- I 1 I
Re-C CH CH
J \ / \ / \
R9 O CH NH2
OH (IX) stupeň A 5
-------------->
CHo O / \ / \ Ί
O CH CH-OR7
I I 1 r8-C CH CH Q/ \ l \ l \ r9 O CH NHRZa
I OH (X) stupeň A.6
-----------j
CH2 O / \ / \
O CH CH-OR7
R 1 11
R8-C CHCH _/ \ / \ Z \_ r9 O CH NHRZa
QR3a (XI) stupeň A7
----------->
ch2 o / \ / \
O CH CH-OH
R 1 1 I
Re-C CH CH
J \ / \ / \ ,
R9 O CH NHR2» I ,
OR3a stupeň A8 ----------->
(XII)
-11CZ 285583 B6
CH2 OO / \ / \II
O CH CH-OP(OR10)2
III* r8-c ch ch stupen A 9 _/ \ / \ / \ -r9 O CH NHR2a
OR3a (XIII)
CH2 O O / \ / \ II
HO CH CH-OP(OH)2 I I CH CH
HO CH NHR2
OR3 (XIV)
Reakční schéma B
CH2 o
| / \ / \ | ||
| o | CH | CH-OR7 |
| ň 1 | 1 | I stupeň B1 |
| r8-c | CH | CH ----------» |
| / \ | / \ | / \ |
| R9 O CH NHR6 |
OH (VIII) ch2 o / \ / \
O CH CH-OR7 R I I I
R8-C CH CH
R9 O CH NHR6
OR3a (XV) stupen B2 -----—>
ch2 O / \ / \
O CH ch-or7
I I I r8-c ch ch
J \ / \ f \
R9 O CH NH2
0R3a (XVI) stunen B3 —:--->
CH2 O 7 \ 7 \ O CH CH-OR7 ’ 1 1 r8-c ch ch
J \ / \ / \ o
R9 O CH NHR2a
I ,
OR3a (XI)
-12CZ 285583 B6
Reakční schéma C
CH2 O / \ / \ ,
O CH CH-OR7 | | | stupen Cl
R8-C CH CH ----->
J \ / \ / \ ,
R9 O CH NHR2a
OR3a (XI)
CH2 o / \ / \ HO CH CH-OR7
I I stupeň C2 CH CH -------i \ i \ ,
HO CH NHR2»
I , OR3» (XVII)
CH2 O „ ! \ t \ _
RllO CH CH-OR7 I I CH CH stupen CJ ----------ř
CH2 O .. / \ / \
RUO CH
O CH (R120)2PO CH NHR2» I ,
OR3»
CH-OR7 I CH
HO CH NHR2a
OR3» (XVIII) (XIX)
| CH2 0 / \ / \ HO CH CH-OH i 1 | |
| stupeň C4 | I 1 O CH CH |
| --------------> | II / \ / \ , |
| (HO)2PO CH NHR2 | |
| OR3 | |
| (XX) | |
| ch2 o O | |
| / \ / \ II | |
| HO CH CH-OP(OH)2 | |
| (xix) stupeň C5 | 1 1 |
| --------------> | O CH CH |
| II / \ / \ | |
| (HO)2PO CH NHR2 I | |
| OR3 | |
| (XXI) |
-13CZ 285583 B6
Reakční schéma D ch2 o 7 X 1 RnO CH
I
O CH , ,, 11 7 X (R12O)2PO <
[ CH-OR7
I i ch stupeň Dl / \ ~-------*
CH NHR2a 0R3a ch2 o 7 ' 7 X RnO CH
I O CH . B / \ / \ — (R12O)2PO ch NHR2*
OR3a
CH-OH
I ch stupen D2 (xix) (XXIX) ch2 O 7 X 7 X RllO CH CH-F 1 I
O CH CH stupen P3 (R12O)2PO CH NHR2a
OR3^ (XXIII) ch2 o / \ / \ HO CH CH-F I I
O CH CH (R12O)2PO ^CH \hR2
Ór3 (XXIV) stupen ch2 o
| / | \ / | \ |
| HO | CH 1 | GH-F 1 |
| 0 | CH | CH |
| H | / \ | / λ |
(HO)2PO ch hhr2 Ór3 (XXV)
Reakční schéma E ch2 o 7 X 7
R1JO CH
I O CH « 7 X 7 X (R12O)2řO C„ ^CH-OR7
I ch stupen El . >
CH NHR2a
OR3a
CH2 O / \ / \ HO CH CH-OR7
O CH CH StU?eS ,, II / X / X (R12O)2PO CH NHR2a ,
OR3a (XIX) (XXVI)
-14CZ 285583 B6
CH2 O / \ / \ F CH CH-OR7 l I o ch ch stupen li / \ / \ ΣΓ (R12O)2PO ch NHR2a
OR3a
CH2 o / \ / \
F CH CH-OH
O CH CH ,, II / \ / \ , (R*2O)2PO CH NHR2a
I ,
OR3a (XXVII) (XXVIII) ch2 o / \ / \
F CH CH-OH I I O CH CH n / \ / \ , (HO)2PO CH NHR2
OR3 (XXIX)
Ve shora uvedených vzorcích:
R2 a R3 znamenají jak shora uvedeno,
R2a a R3a znamenají nezávisle na sobě jakoukoliv skupinu shora definovanou pro skupinu R2 a R3 až na ty případy, kdy je reaktivní skupina chráněna.
R6 znamená chránící skupinu aminové skupiny, jako je například alifatická acylová skupina, jejíž příklady jsou uvedeny níže, aromatická acylová skupina, jejíž příklady jsou uvedeny níže, alkoxykarbonylová skupina, jejíž příklady byly shora uvedeny, alkenyloxykarbonylová skupina, jejíž příklady byly shora uvedeny, aralkyloxykarbonylová skupina, jejíž příklady byly shora uvedeny, silylová skupina, jejíž příklady byly shora uvedeny nebo aralkylová skupina, jejíž příklady byly shora uvedeny. S výhodou znamená trifluoracetylovou skupinu,
R7 a R11 mohou nezávisle na sobě znamenat chránící skupinu hydroxylové skupiny, jak bylo shora uvedeno u R1, R4 a R5,
R8 a R9 mohou nezávisle na sobě znamenat alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, hexylová, 4-methylpentylová, 3-methylpentylová, 2methylpentylová, 3,3-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 1,1-dimethylbutylová, 1,2— dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová nebo 2,3-dimethylbutylová skupina, nebo aiylovou skupinu s pěti až dvanácti atomy uhlíku, s výhodou se šesti až deseti atomy uhlíku, jako je například fenylová nebo naftylová skupina, která může být buď nesubstituovaná nebo může na kruhu nést jeden až čtyři substituenty, přičemž tyto substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající z aminových skupin, nitroskupin, kyanových skupin, karboxyskupin (které mohou být esterifikovány shora uvedenými nižšími alkylovými skupinami, halogenovými nižšími alkylovými skupinami dále uvedenými nebo arylalkylovými skupinami, jejichž
-15CZ 285583 B6 příklady jsou níže uvedeny), karbamoylových skupin, atomů halogenu, nižších alkylových skupin, halogenovaných nižších alkylových skupin (jako jsou například trifluormethylová skupina, trichlormethylová, difluormethylová, dichlormethylová, dibrommethylová, fluormethylová, 2,2,2-trichlorethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2-bromethylová, 2-chlorethylová, 2-fluorethylová a 2,2-dibromethylová skupina) a alifatických acylových skupin, jejichž příklady byly shora uvedeny, s výhodou znamenají atom halogenu nebo halogenovanou nižší alkylovou skupinu a
R10 a R12 mohou nezávisle na sobě znamenat chránící skupinu fosforylové skupiny nebo fosfonové skupiny, jako jsou například arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, jejichž příklady jsou uvedeny níže.
Hydroxyl-chránicí skupina, uvedená výše, je vybraná ze skupiny sestávající z:
alifatických karboxylových acylových skupin s jedním až dvaceti atomy uhlíku, které mohou mít skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodněji skupiny se dvěma až dvaceti atomy uhlíku, nej výhodněji skupiny se šesti až dvaceti atomy uhlíku, například alkylkarbonylové skupiny, jako je například formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pivaloylová, valeiylová, isovalerylová, oktanoylová, lauroylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, palmitoylová a steroylová skupina, alkenylkarbonylové skupiny, jako je například akryloylová, methakiylyová a 2-methyl-2-butenoylová skupina /zvláště (E)-2-methyl-2butenoylový isomer/ a alkinyl-karbonylové skupiny, jako je například propiolylová skupina, v případě nenasycených skupin je minimální počet atomů uhlíku 3, halogenovaných alifatických acylových skupin se dvěma až šesti atomy uhlíku, v nichž alifatická acylová část může znamenat jakoukoliv z acylových skupin, jejichž příklady byly shora uvedeny, se dvěma až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním atomem halogenu (např. atomem chloru, bromu, fluoru nebo jódu), s výhodou jedním až třemi atomy halogenu. Mezi příklady takových skupin patří chloracetylová skupina, dichloracetylová skupina, trichloracetylová skupina a trifluoracetylová skupina, alkoxyskupinu substituovaných acylových skupin s alkoxyskupinou nebo alkoxyskupinami s jedním až šesti atomy uhlíku a s acylovou skupinou se dvěma až šesti atomy uhlíku, mohou mít dva nebo více substituentů, ale výhodný je jenom jediný substituent; příklady takových alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, pentyloxyskupina a hexyloxyskupina, mezi příklady acylových skupin patří acetylová, propionylová, butyiylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová a hexanoylová skupina, mezi příklady alkoxyskupinou substituovaných acylových skupin patří methoxyacetylová, ethoxyacetylová, propoxyacetylová, 3-methoxypropionylová, 4-methoxybutyrylová, 5-methoxyvalerylová, 6-methoxyhexanoylová, 3-ethoxypropionylová, 4-ethoxybutyrylová, 5-ethoxyvalerylová, 6-ethoxyhexanoylová a 6-hexyloxyhexanoylová skupina, aromatických acylových skupin s aromatickou skupinou se šesti až čtrnácti atomy uhlíku, která je buď nesubstituována neboje substituována alespoň jedním substituentem, s výhodou jedním až čtyřmi a ještě výhodněji jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených níže; příklady takových acylových skupin jsou: nesubstituované skupiny, jako je například benzoylová, α-naftoylová a β-naftoylová skupina, atomem halogenu substituované skupiny, jako je například 2-brombenzoylová skupina a 4-chlorbenzoylová skupina, alkylovou skupinou substituované skupiny, jako jsou například 4—anisoylová skupina, nitroskupinou substituované skupiny, jako je například 4-nitrobenzoylová a 2-nitrobenzoylová skupina, alkoxykarbonylovou skupinou substituované skupiny, jako je například 2-(methoxykarbonyl)benzoylová skupina a arylovou skupinou substituované skupiny, jako je například 4— fenylbenzoylová skupina,
-16CZ 285583 B6 skupin obecného vzorce Het-, v němž Het- znamená heterocyklickou skupinu s pěti až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden až tři atomy znamenají heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, uvedená heterocyklická skupina buď není substituována neboje substituována alespoň jedním substituentem, s výhodou pouze jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (c) uvedených níže; mezi příklady takových nesubstituovaných skupin patří pyranylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, piperazinylová skupina, piperidylová skupina, tetrahydropyranylová skupina (např. tetrahydropyranyl(2)-ová skupina), tetrahydrothiopyranylová skupina (např. tetrahydrothiopyran-2-ylová skupina), tetrahydrofuranylová skupina (např. tetrahydrofuran-2-ylová skupina) a tetrahydrothienylová skupina (např. tetrahydrothien-2-ylová skupina); příklady takových substituovaných skupin zahrnují 3-brom-tetrahydropyran-2-ylovou skupinu, 4methoxytetrahydropyran-4-ylovou skupinu a 4-methoxytetrahydrothien-4-ylovou skupinu, z nichž jsou výhodné tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, tetrahydrofurylová skupina a tetrahydrothienylová skupina a substituované ekvivalenty, silylové skupiny obecného vzorce IťTťTÚSi-, kde Ra, Rb a Rc nezávisle na sobě znamenají skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, pentylová, isopentylová, 2-methyl-butylová, hexylová, isohexylová a 2-methylpentylová skupina) a karbocyklických arylových skupin se šesti až deseti atomy uhlíku (s výhodou fenylové skupiny), kde uvedené arylové skupiny buď nejsou substituovány nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených níže (např. těch arylových skupin, jejichž příklady jsou uvedeny výše); mezi příklady substituovaných silylových skupin patří trialkylsilylové skupiny (takové jako je například trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, isopropyldimethylsilylová skupina, terc.butyldimethylsilylová skupina, methyldiisopropylsilylová skupina, methyldi-terc.butylsilylová skupina atriisopropylsilylová skupina) a tri-substituované silylové skupiny substituované jednou nebo dvěma arylovými skupinami a odpovídajícím počtem dvou nebo jedné alkylové skupiny (jako je například difenylmethylsilylová skupina, difenyl-terc.butylsilylová skupina, difenylisopropylsilylová skupina a fenyldiisopropylsilylová skupina), alkoxyalkylových skupin s alkoxyskupinou a s alkylovou skupinou nezávisle na sobě s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku; příklady alkylových skupin jsou shora uvedeny, příklady alkoxyskupin jsou alkoxyskupiny, jejichž příklady byly uvedeny v souvislosti s alkoxyskupinou substituovanými acylovými skupinami, například alkoxymethylové skupiny, jako je například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, propoxymethylová skupina, isopropoxymethylová skupina, butoxymethylová skupina, pentyloxymethylová skupina, isopentyloxymethylová skupina, 2-methylbutoxymethylová skupina, hexyloxymethylová skupina, isohexyloxymethylová skupina a 2-methylpentyloxymethylová skupina, alkoxyethylové skupiny, jako je například 1- a 2-methoxyethylová skupina, 1- a 2-ethoxyethylová skupina, 1- a 2-propoxyethylová skupina, 1- a 2-isopropoxyethylová skupina, 1- a 2-butoxyethylová skupina, 1- a 2-isobutoxyethylová skupina, 1- a 2sek.butoxyethylová skupina, 1- a 2-pentyloxyethylová skupina, 1- a 2-isopentyloxyethylová skupina, 1- a 2-methylbutoxyethylová skupina, 1- a 2-hexyloxyethylová skupina, 1- a 2isohexylethylová skupina a 1- a 2-(2-methylpentyloxy)ethylová skupina a alkoxypropylové skupiny, jako je například 1,1-dimethyl-l-methoxymethylová skupina, methoxypropylová skupina a 1-methyl-l-methoxyethylová skupina, aralkylových skupin s alkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku substituovanou jedním až třemi arylovými substituenty, kde arylová skupina buď není substituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybraný ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených níže, jestliže arylová skupina je substituována, pak s výhodou jedním až čtyřmi, výhodněji jedním až třemi substituenty, například arylová skupina znamená
-17CZ 285583 B6 benzylovou, fenethylovou, 1-fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, α-naftylmethylovou, βnaftylmethylovou, difenylmethylovou, trifenylmethylovou, a-naftyldifenylmethylovou, 9anthrylmethylovou, 4-methylbenzylovou, 2,4,6-trimethylbenzylovou, 3,4,5-trimethylbenzylovou, 4-methoxybenzylovou, 4-methoxyfenyldifenylmethylovou, 2-nitrobenzylovou, 4-nitrobenzylovou, 4-chlorbenzylovou, 4-brombenzylovou, 4-kyanobenzylovou, 4—kyanofenyldifenylmethylovou, bis(2-nitrofenyl)methylovou a piperonylovou skupinu, alkoxykarbonylových skupin s alkoxyskupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová, sek.butoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, pentyloxykarbonylová, isopentyloxykarbonylová, 2-methylbutoxykarbonylová, hexyloxykarbonylová, isohexyloxykarbonylová a 2methylpentyloxykarbonylová skupina, substituovaných alkoxykarbonylových skupin s alkoxyskupinou s jedním až šesti, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku se substituentem, kteiý je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (d) uvedených níže, s výhodou znamená atom halogenu nebo silylovou skupinu, v zásadě zde neexistuje žádné omezení, pokud jde o počet substituentů vyjma toho, které je diktováno počtem substituovatelných poloh; obecně je však výhodný počet od jednoho do tří substituentů; alkoxykarbonylová část může znamenat kteroukoliv nesubstituovanou alkoxykarbonylovou skupinu shora uvedenou, mezi příklady substituovaných skupin patří 2,2,2trichlorethoxykarbonylová skupina a 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylových skupin s alkenylovou skupinou se dvěma až šesti atomy uhlíku, s výhodou se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, výhodněji se dvěma nebo třemi atomy uhlíku; mezi příklady takových skupin patří vinyloxykarbonylová skupina a allyloxykarbonylová skupina, alkenylových skupin se dvěma až šesti atomy uhlíku, zvláště se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například vinylová a allylová skupina, karboxyskupinou substituovaných alifatických karboxylových acylových skupin s acylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku (se třemi až šesti atomy uhlíku v případě, že tato skupina je nenasycená), která je substituována karboxyskupinou nebo má navíc alespoň jeden hydroxylový substituent; příklady acylových skupin jsou takové acylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, jejichž příklady jsou uvedeny níže; specifickými příklady substituovaných skupin jsou 3-karboxypropionová skupina, 3-karboxy-3-hydroxypropionylová skupina a 3-karboxyakryloylová skupina, acyloxymethoxykarbonylových skupin, v nichž acylová skupina znamená karboxylovou acylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku; acylová skupina může znamenat jakoukoliv z těch acylových skupin, jejichž příklady jsou níže uvedeny s jedním až šesti atomy uhlíku, specifickými příklady této skupiny jsou pivaloyloxymethoxykarbonylové skupiny, aralkyloxykarbonylových skupin s aralkylovou skupinou, jejíž alkylová skupina znamená skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována jednou až třemi arylovými skupinami, přičemž uvedená arylová skupina buď není substituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených níže, s výhodou s jedním nebo dvěma nižšími alkoxy- nebo nitrosubstituenty; aralkylová skupina takových skupin byla na příkladech ukázána výše, mezi příklady aralkyloxykarbonylových skupin patří benzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina,
-18CZ 285583 B6 alkoxyalkoxymethylových skupin s alkoxyskupinou nezávisle na sobě znamenající skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s tím, že výhodné je, když celkový počet atomů uhlíku v obou alkoxyskupinách dohromady nepřesáhne počet sedm, výhodněji nepřesáhne počet čtyři; příklady takových alkoxyskupin byly shora uvedeny, příklady 5 alkoxyalkoxymethylových skupin jsou 3-methoxythoxymethylová skupina a 2-ethoxyethoxymethylová skupina, methylových skupin substituovaných jedním, dvěma nebo třemi, s výhodou jedním nebo dvěma, halogenalkoxysubstituenty s alkoxyskupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, které jsou substi10 tuovány alespoň jedním atomem halogenu (například atomem chloru); neexistuje žádné omezení, pokud jde o počet substituentů s tím, že počet substituentů je dán počtem substituovatelných poloh, obecně je výhodné, jestliže počet substituentů dosahuje jeden až tři atomy halogenu jako substituenty na každé alkoxyskupině, příklady takových skupin jsou 2,2,2-trichlorethoxymethylová skupina a bis(2-chlorethoxy)methylová skupina, halogenethylových skupin s ethylovou skupinou substituovanou alespoň jedním atomem halogenu (například atomem chloru, fluoru, bromu nebo jódu, s výhodou atomem chloru nebo bromu); opět zde neexistuje žádné omezení, pokud jde o počet atomů halogenů jako substituentů, jediným omezením je počet substituovatelných poloh, obvykle je však výhodné, jestliže jsou 20 přítomny jeden až tři atomy halogenu jako substituenty; příklady takových skupin může být 2,2,2-trichlorethylová skupina, arylselenylethylových skupin s arylovou skupinou znamenající karbocyklickou arylovou skupinu se šesti až čtrnácti atomy uhlíku, přičemž tato arylová skupina buď není substituována nebo je 25 substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených níže (například ony arylové skupiny, jejichž příklady byly shora uvedeny, s výhodou fenylová skupina, která může být substituována, s výhodou je však nesubstituována); příkladem takové výhodné skupiny je 2-(fenylselenyl)ethylová skupina.
Mezi příklady skupin a atomů patřících mezi substituenty (b) patří:
atomy halogenu, jako je například atom chloru, fluoru, bromu a jódu, s výhodou atom fluoru a chloru, alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, hexylová, isohexylová, 2-methylpentylová, 4methylpentylová, 3-methylpentylová, 3,3-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 1,1—dimethylbutylová, 1,2-dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová a 2,3-dimethylbutylová skupina, atomem halogenu substituované alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, kde alkylová skupina může znamenat jakoukoliv skupinu z těch, jejichž příklady jsou shora uvedeny, přičemž tato alkylová skupina může nést jeden až pět atomů halogenu jako substituenty (s tím, že existuje dostatek substituovatelných poloh), jako je například trifluormethylová skupina, trichlormethylo45 vá, difluormethylová, dichlormethylová, dibrommethylová, fluormethylová, 2,2,2-trichlorethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2-bromethylová, 2-chlorethylová, 2-fluorethylová a 2,2dibromethylová skupina, alkoxyskupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, 50 propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terc.butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, 2-methylbutoxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, isohexyloxyskupina, 4-methylpentyloxyskupina, 3-methylpentyloxyskupina, 3,3-dimethylbutyloxyskupina, 2,2-dimethylbutoxyskupina, 1,1-dimethylbutoxyskupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina, 1,3-dimethylbutoxyskupina a 2,3-dimethylbutoxyskupina,
-19CZ 285583 B6 nitroskupiny, alkoxykarbonylové skupiny s alkoxyskupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, jako je například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová, sek.butoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, pentyloxykarbonylová, isopentyloxykarbonylová, 2-methylbutoxykarbonylová, neopentyloxykarbonylová, hexylkarbonylová, isohexyloxykarbonylová, 4-methyloentylkarbonylová, 3-methylpentyloxykarbonylová, 2-methylpentyloxykarbonylová, 3,3-dimethylbutyoxykarbonylová, 2,2dimethylbutoxykarbonylová, 1,1-dimethylbutoxykarbonylová, 1,2-dimethylbutoxykarbonylová, 1,3-dimethylbutoxykarbonylová a 2,3-dimethylbutoxykarbonylová skupina, arylové skupiny se šesti až čtrnácti atomy uhlíku, které buď nejsou substituovány nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny substituentů (b) shora uvedených a jejichž příklady jsou zde uvedeny až na arylové skupiny, kyanové skupiny, alkylendioxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a propylendioxyskupina, dvojmocné alifatické uhlovodíkové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylenová, dimethylenová, propylenová a trimethylenová skupina, skupiny obecného vzorce -NRdRe, v němž Rd a Re znamenají nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů vodíku a alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například aminová skupina, methylaminová, ethylaminová, propylaminová, isopropylaminová, butylaminová, isobutylaminová, sek.butylaminová, terc.butylaminová, pentylaminová, hexylaminová, dimethylaminová, diethylaminová, dipropylaminová, diisopropylaminová, dibutylaminová, diisobutylaminová, methylethylaminová, methylpropylaminová, methylisopropylaminová, methylbutylaminová, methylisobutylaminová, methyl-sek.butylaminová, methyl-terc .butylaminová, ethylpropylaminová a ethylbutylaminová skupina, halogenalkoxykarbonylové skupiny s alkoxyskupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, jako je například trifluormethoxykarbonylová skupina, trichlormethoxykarbonylová, difluormethoxykarbonylová, dichlormethoxykarbonylová, dibrommethoxykarbonylová, fluormethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylová, 2-bromethoxykarbonylová, 2-chlorethoxykarbonylová, 2-fluorethoxykarbonylová a 2,2-dibrommethoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylové skupiny, v nichž aralkylová skupina znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována jednou až třemi aiylovými skupinami, přičemž uvedené arylové skupiny buď nejsou substituovány nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených, zde skupiny obecného vzorce -CO-NRdRe, v němž Rd a Re znamenají jak shora uvedeno, jako například karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou, propylkarbamoylovou, isopropylkarbamoylovou, butylkarbamoylovou, isobutylkarbamoylovou, sek.butylkarbamoylovou, terč.butylkarbamoylovou, pentylkarbamoylovou, hexylkarbamoylovou, dimethylkarbamoylovou, diethylkarbamoylovou, dipropylkarbamoylovou, diisopropylkarbamoylovou, dibutylkarbamoylovou, diisobutylkarbamoylovou, methylethylkarbamoylovou, methylpropylkarbamoylovou, methylisopropylkarbamoylovou, methylbutylkarbamoylovou, methyl
-20CZ 285583 B6 isobutylkarbamoylovou, methylsek.butylkarbamoylovou, methylterc.butylkarbamoylovou, ethylpropylkarbamoylovou a ethylbutylkarbamoylovou skupinu a konečně alifatické acylové skupiny s jedním až dvaceti atomy uhlíku, jako jsou například ty, které byly shora uvedeny v souvislosti s chránícími skupinami hydroxylové skupiny.
Substituenty (c) a (d) jsou definovány jak následuje:
substituenty (c) znamenají:
atomy halogenu, alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, atomem halogenu substituované alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, arylové skupiny se šesti až čtrnácti atomy uhlíku, které buď nejsou substituovány nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů (b) uvedených zde výše jiných než arylových skupin a atomy kyslíku, substituenty (d) znamenají:
atomy halogenů, skupiny obecného vzorce RaRbRcSi-O-, v němž Ra, Rb a Rc znamenají jak shora uvedeno a alkanoyloxyskupiny s alkanoylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku.
Příklady různých skupin a atomů, které patří mezi substituenty (c) a (d), jsou uvedeny jako odpovídající skupiny a atomy substituentů (b).
Ve stupni A reakčního schématu A se hydrochlorid glukosaminu obecného vzorce V nechá zreagovat s kyselinou odpovídající chráněné aminové skupině R6 nebo s reaktivním derivátem této kyseliny. Povaha činidla se vybere podle povahy skupiny R6, kterou si přejeme zavést. V případě výhodné trifluoracetylové skupiny je činidlem kyselina trifluoroctová nebo její reaktivní derivát. Jestliže je tímto činidlem volná kyselina, jako je například kyselina trifluoroctová, reakce se s výhodou provádí za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC). Jestliže se jako činidlo používá anhydrid kyseliny, jako je například anhydrid kyseliny trifluoroctové, reakce se s výhodou provádí za přítomnosti organické báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,Ndimethylamino)pyridin (DMAP), Ν,Ν-dimethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DEN), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DEU). Jestliže se jako činidlo používá ester, například ester kyseliny trifluoroctové, jako je například ethylester kyseliny trifluoroctové, reakce se s výhodou provádí za přítomnosti jedné ze shora uvedených organických bází. Reakcí se v tomto stupni připravuje amid obecného vzorce VI.
Reakce se normálně a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, vyjma toho, že nesmí mít nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční činidla a že může do jistého stupně rozpouštět výchozí materiály. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: halogenové uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a chloroform, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan, alkoholy, jako je například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol a isoamylalkohol, amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid a podobné, a sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid.
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně je výhodné provádět reakci při teplotě mezi 0 °C a 100 °C, s výhodou za teploty místnosti. Také reakční doba se může pohybovat v širokém rozmezí, což závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na rozpouštědle.
-21CZ 285583 B6
Jestliže se však reakce nechá probíhat za shora uvedených výhodných reakčních podmínek, obvykle postačuje doba od 0,1 do 24 hodin.
Ve stupni A2 na reakčním schématu A se glykosidová vazba tvoří reakcí amidu obecného vzorce VI s alkoholem obecného vzorce R7OH (kde R7 znamená jak shora uvedeno, například methanol, ethanol, benzylalkohol nebo allylalkohol) za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce VII.
Alkohol obecného vzorce R7OH se s výhodou používá ve velkém nadbytku a slouží pak jako reakční rozpouštědlo.
Pokud jde o kyselinu, která se používá jako katalyzátor, neexistuje žádné zvláštní omezení až na to, že funguje jako kyselina a nesmí mít žádný škodlivý účinek na reakci nebo na reakční činidla. Mezi výhodné kyseliny patří: minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, a organické kyseliny, zvláště organické sulfonové kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová. Jestliže je to žádoucí, mohou se tyto kyseliny používat v hydratováném stavu.
Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Pro tento vynález není rozhodující reakční teplota. Obecně se zjišťuje, že je výhodné provádět reakci při teplotě od 0 °C do 200 °C, s výhodou při teplotě varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem. Doba, která je pro reakci potřeba, se také může pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých činidel a rozpouštědel. Jestliže se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postačující 0,1 až 24 hodin.
Ve stupni A3 reakčního schématu A se diol obecného vzorce VII, připravený jak shora uvedeno, chrání zavedením skupiny obecného vzorce /
R8R9C , \ například isopropylidenové skupiny, benzylidenové skupiny nebo ethylidenové skupiny, do polohy 4 a do polohy 6 sloučeniny obecného vzorce VII. K této reakci dochází v rozpouštědle a za přítomnosti katalyzátoru. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce VIII.
Neexistuje žádné omezení povahy použitých reakčních činidel v tomto stupni při chránění diolu. Jakékoliv činidlo, které se obvykle používá pro chránění diolu, se může také používat zde. Mezi výhodné příklady patří: deriváty aldehydů, jako je například benzaldehyd, deriváty ketonů, jako je například aceton, a dimethoxy-sloučeniny, jako je například 2,2-diemthoxypropan nebo dimethylacetal benzaldehydu.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použitého rozpouštědla s tím, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na používaná reakční činidla. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: halogenové uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako je například dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatické uhlovodíky, jako je například hexan nebo pentan, aromatické uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen, estery, jako je například ethylacetát, a polární rozpouštědla, například amidy, jako je například dimethylformamid, a ketony, jako je například aceton.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použitého katalyzátoru s tím, že se předpokládá, že nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na používaná reakční činidla. Jakákoliv kyselina, která se obvykle používá v reakcích tohoto typu, se může používat i zde. Mezi příklady patří organické kyseliny, zvláště organické sulfonové kyseliny, a jejich soli, jako je například p-toluensulfonová kyselina, kamforsulfonová kyselina a pyridinium-p-toluensulfonát, anorganické katalyzátory, jako je například kyselina chlorovodíková, a Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid zinečnatý, chlorid hlinitý a chlorid cíničitý.
-22CZ 285583 B6
Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Pro tento vynález není rozhodující reakční teplota. Obecně se zjišťuje, že je výhodné provádět reakci při teplotě 0 °C až 100 °C. Doba, kterou je potřeba pro reakci, se také může pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých činidel a rozpouštědel. Jestliže se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postačující 0,1 až 24 hodin.
Ve stupni 4 reakčního schématu A se ze sloučeniny obecného vzorce VIII odstraňuje skupina R6. Připravuje se tak sloučenina obecného vzorce IX.
Pro odstranění této chránící skupiny lze použít mnoha reakcí. Povaha reakce závisí na povaze chránící skupiny, například jak je to ilustrováno níže. Například jestliže se jako skupina R6 používá allylová skupina, obvykle ji lze eliminovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou, která generuje anion fluoru, jako je například tetrabutylamoniumfluorid. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na používaná reakční činidla. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří ethery, jako je například tetrahydrofuran a dioxan.
Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Pro tento vynález není rozhodující reakční teplota. Obecně se zjišťuje, že je výhodné provádět reakci při teplotě místnosti. Doba, která je potřebná pro reakci, se také může pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých činidel a rozpouštědel. Jestliže se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postačující dobou deset minut až 18 hodin.
Jestliže skupina R6 znamená alifatickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, lze ji eliminovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII a bází za přítomnosti vodného rozpouštědla nebo redukcí. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje jiné části molekuly. Jakákoliv báze, která se obvykle používá v reakcích tohoto typu, se může používat i zde. Mezi příklady vhodných bází patří uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, a koncentrovaný methanolický amoniak. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Není žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na používaná reakční činidla. Lze použít jakékoliv rozpouštědlo, které se obvykle používá pro hydrolytické reakce. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: voda, směs vody a organického rozpouštědla, jako je například alkohol (například methanol, ethanol nebo isopropanol) nebo ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan).
Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Pro tento vynález není rozhodující reakční teplota. Obecně je výhodné, když se reakce provádí za teplot od 0 °C do 150 °C, aby se zabránilo vedlejším reakcím. Doba, která je potřebná pro reakci, se také může pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých činidel a rozpouštědel. Jestliže se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postačující doba od jedné do deseti hodin.
Odstranění skupiny R6 redukcí se může provádět použitím redukčních činidel, jako je například konvenční způsob s tetrahydroboritanem sodným.
Jestliže skupina R6 znamená aralkylovou skupinu nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu, eliminace skupiny se s výhodou provádí katalytickou redukcí za teploty místnosti s použitím
-23CZ 285583 B6 katalyzátoru, jako je například platina nebo paladium na uhlí. Tato reakce se s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědel. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na používaná reakční činidla. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: alkoholy, jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky, jako je například toluen, benzen nebo xylen, alifatické uhlovodíky, jako je například hexan nebo propylacetát, mastné kyseliny, jako je například kyselina octová, a směsi kteréhokoliv takového jednoho nebo více činidel (organických rozpouštědel) s vodou. Pro tuto redukci lze použít jakýkoliv katalyzátor používaný pro redukční reakce. Výhodnými příklady katalyzátorů jsou paladium na uhlí, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfinrhodoniumchlorid a paladium na síranu bamatém.
Reakční tlak není rozhodující, obvykle se však pohybuje mezi 0,1 MPa a 1 MPa.
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakce při teplotě od 0 °C do 100 °C. Doba, která je potřebná pro reakci, se může také pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě, na typu katalyzátoru a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle bude postačující doba od pěti minut do 24 hodin.
Jestliže skupina R6 znamená alkenyloxykarbonylovou skupinu, obvykle dochází k eliminaci za stejných podmínek, které byly použity pro eliminaci v případě, když skupina R6 znamená alifatickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu. Je třeba poznamenat, že jestliže skupina R6 znamená allyloxykarbonylovou skupinu, eliminace se zvláště výhodně provádí pomocí paladia, trifenylfosfínu nebo tetrakarbonylniklu, jelikož tyto reakce mohou probíhat s co nejmenším množstvím vedlejších reakcí.
Ve stupni A5 reakčního schématu se aminová část v poloze 2 sloučenin obecného vzorce IX acyluje, s výhodou 1,0 a 1,1 ekvivalentu jednoho z acylačních činidel níže popsaných, připraví se tak sloučenina obecného vzorce X.
Acylace se může provádět tak, že se aminová část nechá zreagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R2aOH (v němž R2a znamená jak shora uvedeno) za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo karbonyldiimidazol nebo s aktivovaným acylačním činidlem obecného vzorce R2aY (v němž R2a znamená jak shora uvedeno a Y znamená odcházející skupinu, například skupinu obecného vzorce OR2a, atom halogenu (jako je například atom chloru, bromu nebo jodu), alifatickou acyloskupinu (jako je alkylkarbonyloxyskupina, například acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina, halogenovaná alkylkarbonyloxyskupina, například chloracetoxyskupina, dichloracetoxyskupina, trichloracetoxyskupina nebo trifluoracetoxyskupina, nižší alkoxyalkylkarbonyloxyskupina, například methoxyacetoxyskupina, nebo nenasycená alkylkarbonyloxyskupina, například (E)-2-methyl-2butenyloxyskupina), aromatickou acyloxyskupinu (jako je například arylkarbonyloxyskupina, například benzyloxyskupina, halogenovaná arylkarbonyloxyskupina, například 2-brombenzoyloxyskupina nebo 4-chlorbenzoyloxyskupina, nižší alkylovaná arylkarbonyloxyskupina, například 2,4,6-trimethylbenzoyloxyskupina nebo 4-toluoyloxyskupina, nižší alkoxylovaná arylkarbonyloxyskupina, například 4-anisoloxyskupina, nitrovaná arylkarbonyloxyskupina, například 4-nitrobenzoyloxy nebo 2-nitrobenzoyloxyskupina), trihalogenmethoxyskupina (jako je například trichlormethoxyskupina), nižší alkansulfonyloxyskupinu (jako je například methansulfonyloxy nebo ethansulfonyloxyskupina), halogenovanou nižší alkansulfonyloxyskupinu (jako je například trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo pentafluorethansulfonyloxyskupinu), arylsulfonyloxyskupinu (jako je například benzensulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina). Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle za přítomnosti báze.
-24CZ 285583 B6
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na činidla používaná v reakci. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, ethery, jako je například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatické uhlovodíky, jako je například hexan, aromatické uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen, estery, jako je například ethylacetát, a polární rozpouštědla, včetně sulfoxidů, jako je například dimethylsulfoxid, a amidů, jako je například dimethylformamid.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu používané báze. V této reakci lze použít jakoukoliv bázi, která se obvykle používá v bázích tohoto typu. Mezi výhodné příklady patří organická báze, jako je například triethylamin, pyridin, DEU, DEN, Ν,Ν-dimethylanilin, N,Ndiethylanilin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin apod.
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci při teplotě 0 °C až 100 °C, s výhodou při 20 až 50 °C. Doba, která je potřebná pro reakci, se může také pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených podmínek, obvykle bude postačující doba jedné desetiny hodiny až 24 hodin.
Ve stupni A6 reakčního schématu A je hydroxylová část v poloze 3 sloučeniny obecného vzorce X modifikována skupinou R3a. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI. Tato reakce je v podstatě stejná a může se provádět za stejných podmínek a za použití stejných reakčních činidel jako acylace aminové části ve stupni A5.
Ve stupni A7 reakčního schématu A se eliminuje chránící skupina v poloze 1 sloučeniny obecného vzorce XI. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XII.
Povaha reakce, která se používá pro odstranění chránící skupiny, bude ovšem záviset na povaze chránící skupiny samotné. Lze zde použít jakoukoliv reakci pro odstranění chránící skupiny ve sloučeninách tohoto typu, která je známa odborníkům.
Například, jestliže skupina R7 znamená silylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxymethylovou skupinu nebo substituovanou ethylovou skupinu, eliminace se provádí stejným způsobem, jako v případě, kdy skupina R6 se eliminuje podle stupně A4.
Jestliže skupina R7 znamená tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu nebo vinylovou skupinu, lze ji snadno odstraňovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI s kyselinou v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu kyseliny, která se zde používá. Mezi výhodné příklady patří kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina octová.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na činidla používaná v reakci. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: organická rozpouštědla, jako jsou například alkoholy (například methanol nebo ethanol), ethery (například tetrahydrofuran nebo dioxan) a směsi kteréhokoliv jednoho nebo více takových organických rozpouštědel s vodou.
-25CZ 285583 B6
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci při teplotě od 0 °C do 50 °C. Doba, která je potřebná pro reakci, se může také pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle bude postačovat doba od deseti minut do osmnácti hodin.
Jestliže skupina R7 znamená alkenyloxykarbonylovou skupinu, lze ji eliminovat reakcí s bází za stejných podmínek, které se používají pro eliminační reakci v případě, že skupina R7 znamená alifatickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu. Mělo by být uvedeno, že jestliže skupina R7 znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, eliminace se s výhodou provádí pomocí paladia a trifenylfosfmu nebo tetrakarbonylniklu, neboť tato reakce se může provádět takto s nejméně vedlejšími reakcemi.
Jestliže skupina R7 znamená allylovou skupinu, lze ji s výhodou eliminovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI v rozpouštědle za přítomnosti katalyzátoru. Přesune se tak dvojná vazba a tato skupina se převede na skupinu enoletherového typu. Okamžitě následuje přidání pyridinujodu-vody nebo organické kyseliny, jako je například koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu rozpouštědla za předpokladu, že použité rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na činidla používaná v reakci. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, ethery, jako je například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatické uhlovodíky, jako je například hexan, aromatické uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen, estery, jako je například ethylacetát, a polární rozpouštědla, jako jsou například sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, a mastné kyseliny, respektive amidy mastných kyselin, jako je například dimethylformamid.
Mezi příklady katalyzátorů, které se mohou používat, patří katalyzátory, o nichž je známo, že jsou schopny pohybovat dvojnou vazbou, jako jsou například paladiové katalyzátory, například chlorid paladnatý a octan paladnatý, rhodiové katalyzátory, například 1,5-cyklooktadienbis(methyldifenylfosfm)rhodium-hexafluorfosfát a octan rhodia, a iridiové katalyzátory, například l,5-cyklooktaiden-bis(methyldifenylfosfm)iridium-hexafluorfosfát. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla.
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci při teplotě od 0 °C do 100 °C. Doba, která je potřebná pro reakci, se může také pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle bude postačující doba od jedné do pěti hodin.
Ve stupni A8 reakčního schématu A se hydroxylová skupina v poloze 1 takto získané sloučeniny obecného vzorce XII fosforyluje. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce ΧΠΙ.
Fosforylace se může provádět tak, že se účinkem bází v rozpouštědle vytvoří anion a tento anion se pak nechá zreagovat s fosforylačním činidlem.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční činidla. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, a halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například dichlormethan.
-26CZ 285583 B6
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu použité báze za předpokladu, že báze je schopna tvořit anion. Lze zde použít jakoukoliv bázi, která se obvykle používá pro reakce tohoto typu. Mezi výhodné příklady patří: sloučeniny lithia, jako je například butyllithium a fenyllithium, a organické báze, jako je například DBU, DEN, DMAD, triethylamin a pyridin.
Používaným fosforylačním činidlem může být jakékoliv činidlo, které se obvykle používá pro fosforylaci, jako je například dibenzylchlorfosfát nebo difenylchlorfosfát.
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné, jestliže se reakce provádí při teplotě -78 °C až 50 °C, s výhodou od -78 °C do teploty místnosti. Doba, která je potřebná pro reakci, se může také pohybovat v širokém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědel. Jestliže se však reakce provádí že shora uvedených výhodných podmínek, obvykle bude postačující doba od deseti minut do 24 hodin.
Ve stupni A9 reakčního schématu A se odstraní chránící skupiny sloučeniny obecného vzorce XIV. Jestliže je to žádoucí, odstraní se také jakákoliv chránící skupina v této sloučenině nebo skupina R3a.
Povaha reakce používaná pro odstranění chránící skupiny zbytku kyseliny fosforečné a chránící skupiny hydroxylové skupiny bude záviset hlavně na povaze chránící skupiny. Žádoucí eliminační reakce se mohou provádět v jakémkoliv pořadí. Jestliže je to žádoucí, chránící skupiny zbytku kyseliny fosforečné se mohou odstranit současně s chránícími skupinami hydroxylových skupin. Je však výhodné, jestliže se chránící skupiny zbytku kyseliny fosforečné R10 odstraňují nakonec - kvůli snadnému zacházení.
Například jestliže skupina R10 znamená aralkylovou skupinu, jako je například benzylová skupina, všechny chránící skupiny lze odstranit najednou katalytickou redukcí za přítomnosti paladia na uhlí při teplotě -78 °C až 25 °C, včetně případu, kdy hydroxylové skupiny R2a a/nebo R3a mají chránící skupinu. Jestliže skupina R10 znamená aralkylovou skupinu, jako je například fenylová skupina, odstranění chránící skupiny lze provést katalytickou redukcí za přítomnosti paladia na uhlí a následující katalytickou redukcí za přítomnosti oxidu platičitého jako katalyzátoru.
V případě chránící skupiny obsahující skupinu R8 nebo skupinu R9, lze chránící skupinu odstranit případně (například jako v případě acetonidu) vyčištěním chromatografií na silikagelu. Chrániči skupinu lze však výhodněji odstranit v rozpouštědle (jako je například vodná kyselina octová, ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo alkohol, například ethanol nebo methanol) při 0 až 100 °C s použitím katalyzátoru, jako je například zředěná kyselina chlorovodíková, zředěná kyselina sírová nebo p-toluensulfonová kyselina.
Jestliže se má získat ve vodě rozpustná sůl kyseliny fosforečné, sloučenina obecného vzorce XIV se nejdříve promyje anorganickou kyselinou zředěnou vodou (jako je například zředěná kyselina chlorovodíková) a potom se rozpustí v rozpouštědle (jako je například chloroform), načež se přidá báze.
Reakční schémata B až E ilustrují variace příprav různých produktů nebo příprav meziproduktů různými cestami.
Ve stupni B1 reakčního schématu B se hydroxylová skupina v poloze 3 sloučeniny obecného vzorce VIII, která se připraví podle stupně A3, acyluje skupinou R3a. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XV. Acylace je v podstatě stejná reakce jako je popsáno ve stupni A5 a může se provádět stejnými reakčními činidly a za stejných reakčních podmínek.
-27CZ 285583 B6
Ve stupni B2 reakčního schématu B se odstraní chránící skupina R6 aminové skupiny v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce XV. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XVI stejným způsobem jako je popsáno shora pro stupeň A4.
Ve stupni B3 reakčního schématu B se aminová skupina v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce XVI modifikuje skupinou R2a podle postupu popsaného ve stupni A5 při přípravě sloučenin obecného vzorce XI.
Takto připravená sloučenina obecného vzorce XI se pak může podrobit postupům popsaným ve stupních A7 až A9. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XIV.
Ve stupni Cl reakčního schématu C se odstraní hydroxylové skupiny v polohách 4 a 6 sloučeniny obecného vzorce XI. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XVII. To lze provést postupy popsanými ve stupni A9.
Ve stupni C2 reakčního schématu C se hydroxylová skupina v poloze 6 sloučeniny obecného vzorce XVII chrání skupinou Rn. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XVIII.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se může připravit tak, že se primární hydroxylová skupina v poloze 6 sloučeniny obecného vzorce XVII nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce RnY (v němž R11 a Y znamenají jak shora uvedeno), jako je například chlormethyl-methylether, benzyl-chlormethyl-ether, benzyl-brommethyl-ether, benzyl-chlormravenčan nebo 2,2,2-trichlorethylester kyseliny chlormravenčí, při teplotě mezi -50 °C a 50 °C v rozpouštědle (např. v halogenovaném uhlovodíku, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatickém uhlovodíku, jako je například hexan, aromatickém uhlovodíku, jako je například benzen nebo toluen, esteru, jako je například ethylacetát, nebo v polárním rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo aceton), s použitím báze (např. DEU, DEN, DMAP, DABCO, pyridinu, triethylaminu, anilinu, Ν,Ν-dimethylanilinu nebo Ν,Ν-diethylanilinu) nebo v rozpouštědle (např. v acetonu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu) s použitím vodného roztoku báze (např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného).
Ve stupni C3 reakčního schématu C se hydroxylová skupina v poloze 4 sloučeniny obecného vzorce XVIII fosforyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX. Tato reakce je v podstatě shodná jako stupeň A8. Může se provádět za stejných podmínek a s použitím stejných reakčních činidel jako ve stupni A8.
Ve stupni C4 reakčního schématu C se odstraňují chránící skupiny sloučeniny obecného vzorce XIX. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XX. V tomto stupni se odstranění chránících skupin R7 a R11 hydroxylových skupin může provádět podle postupů popsaných ve stupni A7. Jestliže je chránící skupina hydroxylových skupin na R2a a/nebo R3a, odstranění těchto chránících skupin a chránící skupiny R12 zbytku kyseliny fosforečné lze provádět podle postupů popsaných ve stupni A9. Odstranění těchto skupin se s výhodou provádí tak, že chránící skupinu R12 zbytku kyseliny fosforečné lze odstranit po tom, když se nejdříve odstraní ostatní chránící skupiny.
Rovněž ve stupni C5 reakčního schématu C se selektivně odstraňuje chránící skupina hydroxylové skupiny v poloze 1 sloučeniny obecného vzorce XIX. To lze provádět podle postupů popsaných ve stupni A7. Hydroxylová skupina v poloze 1 výsledné sloučeniny se pak fosforyluje podle postupů popsaných ve stupni 8. Potom se může odstranit chránící skupina hydroxylové skupiny R11 a/nebo skupina hydroxylové skupiny, pokud je přítomna, na R3a a/nebo R2a, a chránící skupina hydroxylové skupiny R12 zbytku kyseliny fosforečné. Podle postupů popsaných ve stupni A9 se tak připraví sloučenina obecného vzorce XXI.
-28CZ 285583 B6
Ve stupni Dl reakčního schématu D se selektivně odstraní chránící skupina R7 hydroxylové skupiny v poloze 1 sloučeniny obecného vzorce XIX. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XXII. Tato reakce je v podstatě shodná jako reakce popsaná ve stupni A7 reakčního schématu A. Tato reakce se může provádět za stejných podmínek a se stejnými činidly jako reakce popsaná ve stupni A7 reakčního schématu A.
Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahu rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční činidla používaná v reakci a že alespoň do jistého stupně rozpouští výchozí materiály. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: alifatické uhlovodíky, jako je například hexan a heptan, petrolether nebo lehký petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jak je například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzeny, estery, jako je například ethylester kyseliny mravenčí, ethylester kyseliny octové, propylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové nebo diethylester kyseliny uhličité, ethery, jako je například diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo dimethylether diethylenglykolu, a ketony, jako je například aceton, methylethyl-keton, methyl-isobutylketon, isoform a cyklohexanon.
Povaha fluoračního činidla, které s při této reakci používá, není rozhodující. V této reakci lze připravit a používat jakékoliv reakční činidlo, které se obvykle používá pro fluorech alkoholů. Mezi výhodné příklady patří sloučeniny obecného vzorce (R13)(R14)NSFj [v němž R13 a R14 nezávisle na sobě znamenají nižší alkylovou skupinu, například shora uvedené příklady této skupiny (s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu), nebo společně znamenají nižší alkylenovou skupinu, která může být popřípadě přerušena atomem kyslíku. Mezi příklady patří nižší alkylenové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku jako alkylenové skupiny, jako je například methylenová, methylmethylenová, ethylenová, propylenová, trimethylenová, tetramethylenová, 1-methyltrimethylenová, 2-methyltrimethylenová, 3-methyltrimethylenová, 3pentamethylmethylenová a hexamethylová skupina, výhodnými jsou tetramethylenová skupina nebo pentamethylenová skupina]. Výhodný je trifluorid dialkylaminosimé sloučeniny.
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně je výhodné provádět reakci při teplotách od -20 °C do 120 °C, s výhodou od 0 °C do 100 °C. Rovněž reakční doba může být různá. To záleží na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, je obvykle postačující reakční doba 0,1 h až 5 dnů.
Ve stupni D3 reakčního schématu D se odstraňuje chránící skupina R11 hydroxylové skupiny v poloze 6 sloučeniny obecného vzorce XXIII. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XXIV. Jestliže je to žádoucí, odstraňuje se také chránící skupina hydroxylové skupiny ve skupině R2a a/nebo R3a. Tato reakce je v podstatě shodná jako reakce popsaná ve stupni 7 reakčního schématu A. Tato reakce se může provádět za stejných podmínek a se stejnými činidly jako reakce popsaná ve stupni A7 reakčního schématu A.
Ve stupni D4 reakčního schématu D se odstraňuje chránící skupina zbytku kyseliny fosforečné sloučeniny obecného vzorce XXIV. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XXV. Tato reakce je v podstatě shodná jako reakce popsaná ve stupni A9 reakčního schématu A. Tato reakce se může provádět za stejných podmínek a se stejnými činidly jako reakce popsaná ve stupni A9 reakčního schématu A.
Ve stupni El reakčního schématu E se selektivně odstraňuje chránící skupina R11 hydroxylové skupiny v poloze 6 sloučeniny obecného vzorce XIX. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce
-29CZ 285583 B6
XXVI. Tato reakce je v podstatě shodná jako reakce A7 reakčního schématu A. Tato reakce se může provádět ze stejných podmínek a se stejnými činidly jako reakce A9 ve schématu A.
Ve stupni E2 reakčních schématů E se hydroxylová skupina v poloze 6 sloučeniny obecného vzorce XXVI převádí na atom fluoru. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XXVII. Tato reakce je v podstatě shodná jako reakce popsaná ve stupni D2 reakčního schématu D (fluorace). Tato reakce se může provádět za stejných podmínek a se stejnými reakčními činidly jako reakce ve stupni D2 (fluorace) reakčního schématu D.
Ve stupni E3 reakčního schématu E se selektivně odstraňuje chránící skupina R7 hydroxylové skupiny v poloze 1 sloučeniny obecného vzorce XXVII. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XXVIIL Tato reakce je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni A7 reakčního schématu A. Tato reakce se může provádět za stejných podmínek a se stejnými reakčními činidly jako reakce popsaná ve stupni A7 reakčního schématu A.
Ve stupni E4 reakčního schématu E se odstraňuje chránící skupina zbytku kyseliny fosforečné sloučeniny obecného vzorce XXVIII. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce XXIX. Jestliže je to žádoucí, může následovat odstranění kterékoliv chránící skupiny hydroxylové skupiny ve skupině R2a a/nebo R3a, například postupem popsaným ve stupni A9 reakčního schématu A.
O sloučeninách podle tohoto vynálezu bylo zjištěno, že mají účinnost typu lipidu A aniž by (jak se dnes předpokládá) měly nepříznivou toxicitu lipidu A a souvisejících přírodních produktů nebo sloučenin odvozených od těchto přírodních produktů. Tato účinnost je ilustrována následujícím testem.
Test uvolňování [14C]-prostaglandinu D2 v kultivovaných buňkách
Používají se myši buněčné linie J774.1 podobné makrofágům. Přibližně 5.105 buněk na jamku se vysaje do dvanáctijamkových misek. Každá obsahuje 1 ml kultivačního média obsahujícího Ham F-12 doplněného telecím sérem plodu.
Buňky se pak kultivují přes noc při 37 °C. Potom se označí [l4C]-arachidonovou kyselinou 18 h při 37 °C. Na konci této doby se každá jamka třikrát promyje vždy 0,5 ml kultivačního média o teplotě 37 °C. Do každé jamky se pak přidá 10 mikrobů jedné z testovaných sloučenin. Buňky se inkubují dalších dvanáct hodin při teplotě 37 °C. Kultivační médium se pak odebere a odstraňuje se pět minut při lOOOOxg. Médium se okyselí přidáním 0,lN vodné kyseliny chlorovodíkové na pH 3,0. Uvolněný prostaglandin D2 se pak z média extrahuje směsí chloroformu s methanolem v poměru 2:1 (objemové díly). Výsledná směs se analyzuje chromatografií na tenké vrstvě (TLC), eluce směsi chloroformu, ethylacetátu, methanolu a kyseliny octové v poměru 70:30:8:0,5 (objemové díly). Označený prostaglandin D2 se pak stanovuje autoradiograflí. Oblasti, které vykazují radioaktivitu, se seškrabou z TLC desek. Radioaktivita se stanoví scintilačním počítačem, čímž se zjistí množství produkovaného prostaglandinu D2. Množství stimulace produkce prostaglandinu D2 testovanou sloučeninou je mírou lipidu A podobné aktivity sloučeniny [viz například Zoeller a spol.: J. Biol. Chem. 262 (35), 17212 až 17220(1987).].
Bylo testováno několik sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny jsou v následující tabulce 4 identifikovány číslem následujícího příkladu, podle něhož se tyto sloučeniny připravují. Vedle toho byla testována známá sloučenina GLA-60, která je dnes odborníky považována za nejúčinnější sloučeninu tohoto typu. Výsledky, vyjádřené v počtu impulzů za minutu, jsou uvedeny v následující tabulce 4.
-30CZ 285583 B6
Tabulka 4
| sloučenina z příkladu č.: | obsah prostaglandinu D2 (impulzy za minutu) |
| 8 | 123 |
| 9 | 16 |
| 14 | 185 |
| 14 | 185 |
| 15 | 20 |
| 16 | 13 |
| 17 | 76 |
| 18 | 26 |
| GLA-60 | 104 |
Jak lze vidět ze shora uvedených výsledků, nejlepší sloučeniny podle tohoto vynálezu mají významně lepší účinnost než GLA-60. Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu, které byly dosud testovány, všechny, které jsou shora uvedeny, vykazují významnou hladinu účinnosti, i když horší než GLA-60.
Lze tedy očekávat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu budou užitečné při léčení, profylaxi, podpoře a diagnóze různých onemocnění a poruch, včetně těch, které zahrnují poruchy v imunitním systému a nádorové stavy. Je možné, že tyto sloučeniny mohou mít také úlohu při regulaci AIDS.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat člověku nebo jiným pacientům jakoukoliv vhodnou cestou. Jestliže je to žádoucí, mohou být formulovány s konvenčními přísadami, excipienty, ředidly nebo jinými takovými činidly, která usnadňují podávání, absorpci, transport do místa účinnosti pacienta a fyziologickou přijatelnost, což je dobře známé odborníkům. Například se mohou podávat orálně ve formě tablet, tobolek, granulí, prášků nebo sirupů. Nebo se mohou podávat parenterálně ve formě injekcí nebo čípků. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravovat známými způsoby a pomocí aditiv (přísad), jako jsou například excipienty, vazebná činidla, desintegrační činidla, mazadla, stabilizátory a upravující činidla. Podávaná dávka závisí na mnoha faktorech včetně stáří a hmotnosti pacienta, povahy a průběhu onemocnění nebo poruchy, která má být léčena. Obvykle se očekává, že se podává množství od 0,01 do 50 mg/kg a den dospělému člověku. Toto množství se může podat v jediné nebo ve více dávkách.
Tento vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady, které ukazují přípravu různých sloučenin podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Deoxy-2-[(3 ’R)’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(2’ ’RS,3 ”)-2”-fluor-3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-l-fosfát la) N-trifluoracetylgukosamin
Ve 2200 ml methanolu (99,6 % čistoty) se rozpustí 160 g (0,742 molu) D-(+)-hydrochloridu glukosaminu. K výslednému roztoku se přidá 187,9g (1,86 molu) triethylaminu. K výsledné
-31CZ 285583 B6 směsi se pak přikape za chlazení ledem 115,9 ethylesteru kyseliny trifluoroctové, načež se směs míchá přes noc za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku, potom se přidá benzen (dvakrát 250 ml) a ethylacetát (250 ml) k odparku, tento postup se ještě jednou zopakuje a pak se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Nakonec se vysuší dostatečně ve vakuu. Veškerá výsledná surová trifluoracetylová sloučenina se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni ad b).
b) Allyl-2-deoxy-2-trifluoracetylamino-D-glukopyranosid
1850 ml dvouprocentního (hmotnostní procenta) roztoku kyseliny chlorovodíkové vallylalkoholu se přidá k surové trifluoracetylové sloučenině získané jak shora popsáno v příkladu ad la). Směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Po této době se směs ochladí na 50 °C ledovou vodou, načež se zfiltruje filtrem Celíte (obchodní značka). Filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku a pak se dostatečně vysuší ve vakuu. Veškerá výsledná surová allyletherová sloučenina se použije v následujícím stupni lc) bez dalšího čištění.
lc) Allyl-2-deoxy-2-trifluoracetylamino—4,6,0-isopropyliden-D-glukopyranosid
Veškerá surová allyl-etherová sloučenina získaná jak shora popsáno v příkladu lb), se rozpustí v 740 ml dimethylformamidu. K výslednému roztoku se přidá 370 ml 2,2-dimethoxypropanu. Potom se přidá 7,5 g pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku a zředí se ethylacetátem. Sraženina se odfiltruje, filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Vysušený materiál se pak zfiltruje filtrem Celíte a aktivním uhlím. Filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se nanese na kolonu silikagelu, kde se vyčistí a rozdělí elucí cyklohexanem a ethylacetátem v poměru 3:2. Získá se tak 80,5 g titulní sloučeniny, která má α-etherovou vazbu v poloze 1 a 77,3 g titulní sloučeniny, která má βetherovou vazbu v poloze 1. V následujícím reakčním stupni ld) lze použít jak α-sloučeninu tak β-sloučeninu.
α-Allyl-sloučenina: hmotové spektrum (m/z): 356 (M+l)+, 340, 298, 282, 256, 240, 222, 211, 193, 168, 126, 109, 101.
β-Allyl-sloučenina: hmotové spektrum (m/z): 356 (M+l)+, 340, 298, 280, 240, 222, 211, 193, 168, 155, 145, 126,114 a 101.
d) Allyl-2-deoxy-2-amino—4,6—0-isopropyliden-|3-D-glukopyranosid g trifluoracetyl-sloučeniny, která se získá postupem shora popsaným v příkladu lc), se rozpustí ve 200 ml ethanolu (99,5% čistoty). K výslednému roztoku se přidá 100 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se pak vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku a zředí se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Potom se zfiltruje, ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku a olejovitý odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 6,6 g (výtěžek 90,5 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 1,43 (3 H, singlet), 1,52 (3 H, singlet), 2,40 (3 H, široký signál), 2,6 až 4,6 (9 H, multiplet), 5,05 až 6,35 (3 H, multiplet);
pro C12H21NO5 (molekulová hmotnost 259,3) vypočteno: 55,58 % C, 8,16 % H, 5,40 % N, nalezeno: 55,37 % C, 8,05 % H, 5,40 % N.
-32CZ 285583 B6
e) Allyl-2-deoxy-2-[(3’R)-3 ’-benzyIoxytetradekanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-[3-Dglukopyranosid g (19,3 mmolu) sloučeniny, která se připraví podle shora uvedeného příkladu ld), se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu. Potom se přidá 6,8 g (R)-3-benzyloxytetradekanové kyseliny, 4,79 g Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zfiltruje, filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku a zředí se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Potom se roztok zfiltruje a ethylacetátová vrstva se odpařením za sníženého tlaku zbaví ethylacetátu. Odparek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Získá se tak 5,33 g (výtěžek 48 %) titulní sloučeniny.
IČ spektrum (absorpční) KBr, vmax, cm'1): 3510, 3280, 1643 a 1550.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (3 H, triplet, J = 6,9 Hz), 1,20 až 1,41 (18 H, multiplet), 1,45 (3 H, singlet), 1,52 (3 H, singlet), 1,56 až 1,70 (2 H, multiplet), 2,43 (1 H, dublet dubletů, J = 6,9 Hz a 15,4 Hz), 2,56 (1 H, dublet dubletů, J = 3,7 Hz a 15,0 Hz), 3,19 až 3,29 (1 H, multiplet), 3,46 až 3,63 (2 H, multiplet), 3,75 až 3,94 (5 H, multiplet), 4,18 až 4,24 (1 H, multiplet), 4,36 (1 H, dublet, J = 2,6Hz), 4,45 až 4,62 (3 H, multiplet), 5,12 až 5,26 (2 H, multiplet), 5,70 až 5,88 (1 H, multiplet), 6,72 (1 H, dublet, J = 5,9 Hz), 7,30 až 7,37 (5 H, multiplet).
lf) Allyl-2-deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-3-O-[(2”RS, 3 ’ ’ SR)-2”fluor-3”-(benzyloxykarbonyloxy)-tetradekanoyl]-4,6-0-isopropyliden-|3-I>-glukopyranosid g (1,74 mmolu) N-acylsloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu le), se rozpustí v 80 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 828 mg (±)-syn-2-fluor-3benzyloxykarbonyloxytetradekanové kyseliny. K výsledné směsi se přidá 359 mg N,N’dicyklohexylkarbodiimidu a 255 mg 4-dimethylaminopyridinu v tomto pořadí, načež se směs jednu hodinu míchá za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zfiltruje, zahustí odpařením za sníženého tlaku a zředí se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Potom se zfiltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 5:1. Získá se tak 1,22 g (výtěžek 73,6 %) titulní sloučeniny.
Pro C55H84FNO11.H2O (molekulová hmotnost 972,3) vypočteno: 67,94 % C, 8,96 % Η, 1,44 % N, 1,95 % F, nalezeno: 67,94 % C, 8,98 % Η, 1,40 % N, 1,96 % F.
IČ absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm’1): 3290, 1750 a 1655.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,66 až 2,43 (57 H, multiplet), 3,12 až 6,53 (17 H, multiplet), (včetně 4,98 (2 H, singlet)), 7,28 (10 H, singlet).
-33CZ 285583 B6
g) 2-Deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-3-O-[(2 ”RS, 3 ” SR)-2 ’ ’-fluor3”-(benzyloxykarbonyloxy)-tetradekanoyl]-4,6-0-isopropyliden-D-glukopyranosa
380 mg sloučeniny, která se připraví podle shora uvedeného příkladu lf), se rozpustí ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 17 mg (5 % molu) 1,5-cyklooktadienbis[methyldifenylfosfm]iridium-hexafluorfosfátu. Reakční nádobka se pak propláchne nejdříve dusíkem, potom vodíkem. Jakmile se barva kapaliny změní z červené na bezbarvou, atmosféra v reakční nádobce se nahradí dusíkem. Směs se pak míchá tři hodiny za teploty místnosti, potom se přidají dva mililitry vody, 200 mg jodu a 0,2 ml pyridinu. Směs se míchá dalších třicet minut za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku a zředí se ethylacetátem. Reakční směs se pak promyje 5% (hmotnostní díly k objemovým dílům) vodným roztokem thiosíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Směs se pak vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí odpařením za sníženého tlaku; výsledný odparek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsi cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (objemové díly). Získá se tak 280 mg (výtěžek 76,9 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,53 až 2,78 (58 H, multiplet), 3,48 až 5,43 (11 H, multiplet) (včetně 5,12 (2 H, singlet)), 6,25 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 7,28 až 7,48 (10 H, multiplet);
pro C52H80FNO11 (molekulová hmotnost 914,2) vypočteno: 68,32 % C, 8,82 % H, 1,53 % N, 2,08 % F, nalezeno: 68,17 % C, 8,99 % H, 1,56 % N, 2,13 % F.
h) 2-Deoxy-2-[(3 ’ R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(2 ” RS, 3 ” SR)-2 ’ ’-fluor-3 ’ hydroxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-l-fosfát
550 mg sloučeniny, která byla připravena podle shora uvedeného příkladu lg), se rozpustí ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 0,4 ml butyllithia (jako 1,6M roztok v hexanu) pomalu při teplotě -78 °C pod proudem dusíku. Po třech minutách se ke směsi přikape 5 ml suchého tetrahydrofuranového roztoku, který obsahuje 231 mg difenylfosforchloridátu. Po dalších pěti minutách se přidá 1 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí za stejné teploty, čímž dojde k hydrogenaci. Po dalších 15 minutách se směs nechá ohřát z teploty -78 °C na teplotu místnosti a míchá se tři hodiny. Po této době se zfiltruje a tetrahydrofuran se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsi chloroformu s methanolem v poměru 5:1. Získá se tak 98 mg (výtěžek 22,3%) titulní sloučeniny.
Hmotové spektrum (FAB, m/z): 728 (M-H)‘. [„FAB/MS“ znamená hmotové spektrum získané bombardováním rychlými atomy].
Příklad 2
2-Deoxy-2-[(2 ’ R, 3 ’ S)-2 ’-2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamido]-3-0-[(3 ’ ’ R)-3 ’ hydroxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-l-fosfát
2a) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R, 3’S) a (2’S, 3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]—4,6-O-isopropyliden-[3-D-glukopyranosid g (38,56 mmolu) sylil-2-deoxy-2-amino-4,6-0-isopropyliden-p-D-glukopyranosidu [připraveného podle shora uvedeného příkladu ld)] se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu.
-34CZ 285583 B6
K. výslednému roztoku se přidá 16,06 g (±)-syn-2-fluor-3-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanové kyseliny. K výsledné směsi se pak přidá 9,55 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se pak míchá ze teploty místnosti jednu hodinu. Na konci této doby se směs zfiltruje, zahustí odpařením za sníženého tlaku a zředí se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly). Získá se tak 9,60 g (výtěžek 39,0 %) (2’R,3’S)—isomeru žádané N—acyl—sloučeniny a 9,67 g (výtěžek 39,3 %) (2’S, 3’R)-isomeru žádané N-acyl-sloučeniny.
(2’R,3’S)-sloučenina: NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (3 H, triplet, J = 6,9 Hz),
1,18 až 1,43 (18 H, multiplet), 1,47 (3 H, singlet), 1,53 (3 H, singlet), 1,67 až 1,98 (2 H, multiplet), 3,15 až 3,24 (1 H, multiplet), 3,57 až 3,84 (5 H, multiplet), 3,91 (1H, dublet dubletu, J = 5,5 Hz a J - 10,6 Hz), 4,02 (1 H, dublet dubletu, J = 6,2 Hz a 12,8 Hz), 4,23 až 4,30 (1 H, multiplet), 4,39 (1 H, dublet, J = 8,06 Hz), 4,94 (1 H, dublet dubletu, J = 2,2 Hz a 47,6 Hz), 5,14 až 5,28 (5 H, multiplet), 6,45 (1 H, triplet, J = 5,4 Hz), 7,34 až 7,41 (5 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm’1): 1750, 1685 a 1535.
Pro C34H52FNO9 (molekulová hmotnost 637,8) vypočteno: 64,03 % C, 8,22 % H, 2,20 % N, 2,98 % F, nalezeno: 63,96 % C, 8,44 % H, 2,59 % N, 2,97 % F.
(2’S,3’R)-sloučenina: NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (3 H, triplet, J = 6,9 Hz),
1,18 až 1,43 (18 H, multiplet), 1,45 (3 H, singlet), 1,53 (3 H, singlet), 1,54 až 2,01 (2 H, multiplet), 3,30 až 3,36 (3 H, multiplet), 3,55 (1 H, triplet, J = 9,5 Hz), 3,80 (1 H, triplet, J =
10,3 Hz), 3,93 (1 H, dublet dubletu), J = 5,5 Hz = 11,0 Hz), 4,01 až 4,14 (2 H, multiplet), 4,27 (kH, dublet dubletu, J = 5,5 Hz a 18,3 Hz), 4,87 (1 H, dublet, J = 8,4 Hz), 4,91 (1 H, dublet dubletu, J = 2,2 Hz a 48,0 Hz), 5,09 až 5,3 (5 H, multiplet), 5,78 až 5,93 (1 H, multiplet), 6,60 (1 H, triplet, J - 5,1 Hz), 7,26 až 7,38 (5 H, multiplet).
Pro C34H52FNO9 (molekulová hmotnost 637,8) vypočteno: 64,03 % C, 8,22 % H, 2,20 % N, 2,98 % F, nalezeno: 63,84 % C, 8,33 % H, 2,76 % N, 3,02 % F.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 1750, 1685 a 1535.
2b) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-4,6-O-isopropyliden-|3-D-glukopyranosid
3,5 g (5,49mmolu) (2’R, 3’S)-sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 2a, se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 1,93 g (R)-3-benzyloxytetradekanové kyseliny. K výsledné směsi se přidá 0,7 g 4-dimethylaminopyridinu a 1,36 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se pak míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zfiltruje, zahustí se odpařením za sníženého tlaku a zředí se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 5:1. Získá se tak 3,54 g (67,6 %) titulní sloučeniny.
-35CZ 285583 B6
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (6 H, triplet, J = 6,6 Hz), 1,25 až 1,73 (46H, multiplet), 1,26 až 1,73 (46 H, multiplet), 2,42 až 2,61 (2 H, multiplet), 3,35 až 3,42 (1H, multiplet), 3,56 až 4,08 (6H, multiplet), 4,21 až 4,28 (1 H, multiplet), 4,40 až 4,98 (4H, multiplet), 5,07 až 5,36 (6H, multiplet), 5,72 až 5,86 (1 H, multiplet), 6,44 až 6,48 (1H, multiplet), 7,14 až 7,35 (10 H, multiplet),
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm’1): 1743,1695 a 1530.
2c) 2-Deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-{benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-0[(3 ”R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-4,6-O-isopropyliden-D-glukopyranosa
Veškerá sloučenina, která byla připravena jak shora uvedeno v příkladu 2b), se nechá zreagovat stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu lg. Získá se tak 2,69 g (výtěžek 79,3 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (6 H, triplet, J = 6,2 Hz), 1,23 až 1,73 (46 H, multiplet), 2,42 až 2,54 (3 H, multiplet), 3,60 až 4,02 (6 H, multiplet), 4,42 až 5,27 (9 H, multiplet), 7,16 až 7,46 (10 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 1745, 1685 a 1535.
2d) 2-Deoxy-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ”R)-3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-l-fosfát
Podle příkladu 2c, který byl shora uveden, byla připravena sloučenina (914 mg), která se nechá zreagovat stejným způsobem jak shora uvedeno v příkladu lh). Získá se tak 91 mg (výtěžek 11 %) titulní sloučeniny.
Hmotové spektrum (FAB, m/s): 728 (M-H)‘.
Příklad 3
2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’ R)-2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoy lamido]-3-O-[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-l-fosfát
a) AI lyl-2-deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’ R)-2 ’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoyl]-4,6-O-isopropyliden-[3-D-glukopyranosid
3.5 g allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]4,6-0-isopropyliden-|3-D-glukopyranosidu (připraveného jak shora popsáno v příkladu 2a)) se nechá reagovat s 2,0 g (R)-3-benzyloxykarbonyloxytetradekanové kyseliny, 0,7 g 4dimethylaminopyridinu a 1,36 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 150 ml methylenchloridu stejným způsobem, jako bylo shora popsáno v příkladu 2b). Získá se tak 2,7 g (výtěžek 49,3 %) titulní sloučeniny.
3b) 2-Deoxy-2-[(2’S,3 ’R)-2’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino)-3-0[(3”-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoyl]]-4,6-O-isopropyliden-D-glukopyranosa
Veškerá sloučenina, která byla získána shora popsaným způsobem podle příkladu 3a, se nechá zreagovat stejným způsobem jako je popsáno shora v příkladu lg). Získá se tak 1,75 g (výtěžek
67.5 %) titulní sloučeniny.
-36CZ 285583 B6
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,81 až 2,34 (52 H, multiplet), 2,47 až 2,78 (2 H, multiplet), 3,00 (1 H, široký signál), 3,45 až 5,51 (14 H, multiplet) (včetně 5,12 (4 H, singlet)), 6,65 (1 H, široký signál), 7,35 (10 H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm1): 1745, 1670 a 1545.
3c) 2-Deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-hydroxytetradekanoylamido]-3-0-[(3”R)-3”-hydroxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-l-fosfát
Veškerá sloučenina, která byla získána podle shora popsaného příkladu 3b), se nechá zreagovat stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu lh). Získá se tak 190 mg (výtěžek 29,3%) titulní sloučeniny.
Příklad 4
2-Deoxy-2-[(2’R,3 ’ S)-2’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamido]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl—4-fosfát
4a) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ”(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoy l]-4,6-0-isopropyliden-[3-D-glukopyranosid
5,1 g allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3 ’ S)-2’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]4,6-O-isopropyliden-a-D-glukopyranosidu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 2a)] se nechá zreagovat s 2,9 g (R)-3-(benzyloxykarbonyIoxy)-tetradekanové kyseliny, 1,0 g 4dimethylaminopyridinu a 2,0 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 200 ml methylenchloridu stejným způsobem, jako bylo shora popsáno v příkladu 3a). Získá se tak 6,1 g (výtěžek 77,9 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,86 až 2,23 (52 H, multiplet), 2,45 až 2,84 (2 H, multiplet), 3,17 až 6,30 (19 H, multiplet) (včetně 5,12 (4 H, singlet)), 6,58 (1 H, široký singnál), 7,33 (10 H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm·1): 1745, 1671 a 1545.
4b) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ”R)-3 ’ ’(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoyl]-|3—D-glukopyranosid g (5,24 mmolu) sloučeniny, která se získá jak shora uvedeno podle příkladu 4a), se suspenduje v 50 ml 80 % (objemové díly) vodné kyseliny octové. Suspenze se míchá 30 minut při 50 °C. Na konci této doby se kyselina octová odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (objemové díly). Získá se tak 4,55 g (výtěžek 94,8 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (6 H, triplet, J = 6,9 Hz), 1,08 až 1,84 (40 H, multiplet), 2,47 (1 H, dublet dubletů, J = 8,1 Hz a 15,0 Hz), 2,58 (1 H, dublet dubletů, J = 3,7 Hz a 15,0 Hz), 3,26 (1 H, široký signál, 3,40 až 3,45 (1 H, multiplet), 3,61 (1 H, triplet, J = 9,2 Hz), 3,75 až 3,94 (3 H, multiplet), 4,00 až 4,31 (2 H, multiplet), 4,63 (1 H, dublet, J = 8,4 Hz, 4,82 až 5,28 (11 H, multiplet), 5,75 až 5,88 (1 H, multiplet), 6,00 (1 H, dublet dubletů, J = 4,4 Hz a 8,4 Hz), 7,33 až 7,38 (10 H, multiplet).
-37CZ 285583 B6
Pro C53H8oFNOi3 (molekulová hmotnost 958,2) vypočteno: 66,43 % C, 8,42 % Η, 1,46 % N, 1,98 % F, nalezeno: 66,48 % C, 8,72 % Η, 1,60 % N, 1,96 % F.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm1):1745, 1695, 1535.
4c) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoyl]-6-0-benzyloxykarbonyl-P-Dglukopyranosid
4.3 g (4,5 mmolu) sloučeniny získané jak shora uvedeno v příkladu 4b), se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 822 mg 4-dimethylaminopyridinu. Potom se přikape 916 mg benzylesteru kyseliny chlormravenčí a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku a odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se pak zfíltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu a ethylacetátem v poměru 5:1 (objemové díly). Získá se tak 2,43 g (výtěžek
49,6 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,64 až 1,89 (46 H, multiplet), 2,37 až 2,64 (2 H, multiplet), 3,09 až 6,20 (22 H, multiplet), (včetně 5,09 (4 H, singlet), 5,13 (2 H, singlet)), 6,49 (1 H, široký signál), 7,32 (15 H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 1745, 1695 a 1533.
4d) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoyl]-4-0-difenylfosforyl-6-0-benzyloxykarbony Ι-β-D-gl ukopyranosid
2,2 g (2,01 mmolu) sloučeniny, která se připraví jak shora uvedeno v příkladu 4c), se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 1,47 g 4-dimethylaminoypridinu. Pak se přikape 1,62 g difenylesteru kyseliny chlorfosforečné a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku, načež se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se pak odfiltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu a ethylacetátem v poměru 3:1 (objemové díly). Získá se tak 2,65 g (výtěžek
99.3 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,64 až 2,05 (46 H, multiplet), 2,25 až 2,51 (2 H, multiplet), 3,00 až 6,15 (21 H, multiplet) (včetně 5,08 (6 H, singlet)), 6,63 (1 H, široký signál),
7,18 až 7,33 (25 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm’1): 1747, 1690,1590 a 1530.
-38CZ 285583 B6
4e) 2-Deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoyl]-4—O-difenylfosforyl-6-O-benzyloxykarbonyl-D-glukopyranosa
2,50 g sloučeniny získané stejným způsobem, jako bylo shora popsáno v příkladu 4d), se nechá zreagovat stejným způsobem, jako bylo shora popsáno v příkladu lg). Získá se tak 1,68 g (výtěžek 69,3 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (6 H, triplet, J = 6,2 Hz), 1,13 až 1,71 (40 H, multiplet), 2,37 (1 H, dublet dubletu, J = 7,33 Hz a 17,22 Hz), 2,55 (1 H, dublet dubletů, J = 5,13 Hz a 17,22 Hz), 3,61 (1 H, široký signál), 3,83 až 3,90 (1 H, multiplet), 4,16 až 4,37 (3 H, multiplet), 4,64 až 4,81 (2 H, multiplet), 4,96 až 5,28 (9 H, multiplet), 5,56 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 11,0 Hz), 6,84 (1 H, dublet dubletů, J = 3,3 Hz a 7,7 Hz), 7,09 až 7,37 (25 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3, vmax, cm’1): 1743, 1685 a 1590.
4f) 2-Deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]-D-gIukopyranosyl-4-fosfát
1,3 g (1,01 mmolu) sloučeniny získané stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu 4e), se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 1 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Potom se nechá probíhat katalytická redukce v atmosféře vodíku za teploty místnosti po dobu tří hodin. Na konci této doby se reakční směs zfiltruje, k filtrátu se přidá dalších 200 mg oxidu platičitého a katalytické redukci se pokračuje další dvě hodiny. Reakční směs se pak zfiltruje. Tetrahydrofuran se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce nejdříve směsí chloroformu s methanolem v poměru 9:1 (objemové díly) a potom v poměru 5:1. Získá se tak 490 mg (výtěžek 66,3 %) titulní sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm1): 1710 a 1660.
Hmotové spektrum (FAB, m/z): 728 (M-H)'.
Příklad 5
2-Deoxy-2-[(2’ S,3 ’R)-2’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
5a) Allyl-2-<ieoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ”R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-4,6-0-isopropyliden-P-D-glukopyranosid
4,5 g (7,06 mmolu) allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-p~D-glukopyranosidu [připravený jak shora uvedeno v příkladu 2a)] se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 857 ml triethylaminu. K výsledné směsi se přikape 2,86 g 3-benzyloxy-tetradekanoylchloridu a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se pak promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na
-39CZ 285583 B6 koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 (objemové díly). Získá se tak 5,1 g (výtěžek 75,7 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,65 až 2,08 (52 H, multiplet), (včetně 1,43 (3 H, singlet)), 2,43 až 2,72 (2 H, multiplet), 3,05 až 6,21 (19 H, multiplet) (včetně 4,48 (2 H, singlet), a 5,12 (2 H, singlet)), 6,31 až 6,67 (1 H, multiplet), 7,28 (5 H, singlet), 7,30 (5 H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1745, 1670, 1545, 1268 a 1089.
5b) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-p-D-glukopyranosid
4,50 g sloučeniny, která byla získaná podle shora popsaného příkladu 5a), se nechá zreagovat stejným způsobem, jako bylo shora uvedeno v příkladu 4b. Získá se tak 4,14 g (výtěžek 96 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,62 až 2,18 (46 H, multiplet), 2,32 až 2,91 (4 H, multiplet), 3,20 až 4,25 (8 H, multiplet), 4,28 až 4,71 (3 H, multiplet) (včetně 4,48 (2 H, singlet)), 4,86 až 6,19 (8 H, multiplet), 6,45 až 6,85 (1 H, multiplet), 7,28 (5 H, singlet), 7,31 (5 H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1742, 1669, 1578, 1271.
5c) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3 ’R)-2’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-6-O-benzyloxykarbonyl-P-D-glukopyranosid
3,80 g sloučeniny získané jak shora uvedeno v příkladu 5b), se nechá zreagovat stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu 4c). Získá se tak 2,85 g (výtěžek 65,4 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 60 MHz, δ, ppm): 0,85 až 2,08 (46 H, multiplet), 2,41 až 2,64 (2 H, multiplet), 3,00 (1 H, široký signál), 3,48 až 6,08 (21 H, multiplet) (včetně 4,45 (2H, singlet) a 5,15 (4 H, singlet)), 6,18 až 6,72 (1 H, multiplet), 7,26 až 7,56 (15 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1750, 1727, 1676 a 1548.
5d) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ”R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-4-O-difenylfosforyl-6-O-benzyloxykarbonyl-[3D-glukopyranosid
2,60 g sloučeniny, která byla připravena podle shora uvedeného příkladu 5c), se nechá zreagovat stejným způsobem jako ve shora popsaném příkladu 4d). Získá se tak 3,16 g (výtěžek 99,5 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 60 MHz, δ, ppm): 0,72 až 1,87 (46 protonů, multiplet), 2,26 až 2,49 (2 H, multiplet), 3,45 až 6,05 (21 H, multiplet) včetně 4,30 (2 H, singlet) a 5,05 (4 H, singlet),
6,18 až 6,50 (1 H, multiplet), 6,89 až 7,49 (25 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm-1): 1743, 1679, 1541 a 1494.
-40CZ 285583 B6
5e) 2-Deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]—4-O-difenylfosforyl-6-O-benzyloxykarbonyl-Dglukopyranosa
2,80 g sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 5d), se nechá zreagovat stejným způsobem jako shora popsáno v příkladu lg); získá se tak 1,8 g (výtěžek 66,4%) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,66 až 2,01 (46 H, multiplet), 2,16 až 2,56 (2 H, multiplet), 2,89 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 3,38 až 5,71 (16 H, multiplet) včetně 4,32 (2 H, singlet) a 5,10 (4 H, singlet), 6,45 až 6,81 (1 H, multiplet), 7,08 až 7,45 (25 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1747, 1685 a 1590.
5f) 2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]—4-O-difenylfosforyl-D-glukopyranosa
880 mg (0,6 mmolu) sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 5e) se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 1 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Potom se nechá probíhat katalytická redukce dvě hodiny za teploty místnosti v atmosféře vodíku, reakční směs se pak zfíltruje. Tetrahydrofuran se z filtrátu odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 340 mg (výtěžek 56,2 %) titulní sloučeniny.
Pro C46H73FNOi2P (molekulová hmotnost 882,1) vypočteno: 62,64 % C, 8,34 % Η, 1,59 % N, 2,15 % F, 3,51 % P, nalezeno: 62,89 % C, 8,24 % H, 1,47 % N, 2,15 % F, 3,41 % P.
5g) 2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ hydroxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
490 mg (0,56 mmolu) sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 5f), se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 80 g oxidu platičitého. Potom se nechá probíhat katalytická redukce za teploty místnosti tři hodiny v atmosféře vodíku. Reakční směs se pak zfíltruje a tetrahydrofuran se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 380 mg (výtěžek 93,7 %) titulní sloučeniny.
Pro C34H65FNOi2P (molekulová hmotnost 729,9) vypočteno: 55,95 % C, 8,98 % Η, 1,92 % N, 2,60 % F, 4,24 % P, nalezeno: 55,84 % C, 9,22 % H, 1,94 % N, 2,51 % F a 4,09 % P.
Hmotnostní spektrum (m/z, FAB): 728 (M-H)', 502.
Příklad 6
2-Deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)—2 ’-fluor-3 ’-c-3-0-tetradekanoyl-D-glukopyranosy 1-4-fosfát
6a) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)- a (2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-|3-D-glukopyranosid
5,18 g (20 mmolů) allyl-2-deoxy-2-amino-4,6-0-isopropyliden-3-D-glukopyranosidu [připraveného jak shora popsáno v příkladu ld)J se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu.
-41CZ 285583 B6
K výslednému roztoku se přidá 9,93 g (±)-syn-2-fluor-3-(tetradekanoyloxy)tetradekanové kyseliny. K výsledné směsi se přidá 4,95 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zfiltruje, za sníženého tlaku se odpaří a odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 3:1. Získá se tak nejdříve 5,65 g (výtěžek 39,6%) (2’R,3’S)-isomeru titulní sloučeniny a potom 5,55 g (výtěžek 38,9 %) (2’S,3’R)-isomeru titulní sloučeniny.
(3’R,3’S)-sloučenina: NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (6 H, triplet, J = 6,9 Hz), 1,20 až 1,38 (38 protonů, multiplet), 1,44 (3 H, singlet), 1,52 (3 H, singlet), 1,60 až 1,84 (5 H, multiplet), 2,30 (2 H, triplet), 3,23 až 3,33 (1 H, multiplet), 3,58 až 3,85 (4 H, multiplet), 3,93 (1 H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz a 10,6 Hz), 4,07 (1 H, dublet dubletů, J = 6,2 Hz a 12,8 Hz), 4,30 až 4,37 (1 H, multiplet), 4,76 (1 H, dublet, J = 7,7 Hz), 4,93 (1 H, dublet dubletů, J = 2,9 Hz, a 48,0 Hz), 5,20 až 5,36 (3 H, multiplet), 5,79 až 5,94 (1 H, multiplet), 6,44 (1 H, triplet, J =
5,5 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 1735, 1680 a 1535.
(2’S,3’R)-Sloučenina: NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (6H, triplet, J =
6,9 Hz), 1,20 až 1,38 (38 H, multiplet), 1,45 (3 H, singlet), 1,52 (3 H, singlet), 1,56 až 1,76 (5 H, multiplet), 2,29 (2 H, triplet), 3,30 až 3,41 (2 H, multiplet), 3,57 (1 H, triplet), J = 9,2 Hz), 3,80 (1 H, triplet, J = 10,6 Hz), 3,93 (1 H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz a 11,0 Hz), 4,05 až 4,16 (2 H, multiplet), 4,29 až 4,36 (1 H, multiplet), 4,77 (1 H, dublet, J = 8,1 Hz), 4,89 (1 H, dublet dubletu, J = 2,2 Hz a 48,0 Hz), 5,20 až 5,34 (3 H, multiplet), 5,80 až 5,89 (1 H, multiplet), 6,52 (1 H, triplet, J = 5,5 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 1735, 1680 a 1535.
6b) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoylamino]-3-0tetradekanoyl—4,6-O-isopropyliden-P~D-glukopyranosid g (2,8 mmolu) (2’R,3’S)-sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 6a), se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 728 mg tetradekanoylchloridu. K výsledné směsi se pak přidá 313 mg triethylaminu a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Potom se roztok promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Směs se pak vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, načež se zfiltruje. Ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 (objemové díly). Získá se tak 1,35 g (52,1%) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,6 Hz), 1,13 až 1,67 (70 H, multiplet) včetně 1,36 (3 H, singlet) a 1,46 (3 H, singlet), 2,25 až 2,35 (4 H, multiplet), 3,32 až 3,41 (1 H, multiplet), 3,66 až 3,85 (3 H, multiplet), 3,95 (1 H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz a 10,6 Hz), 4,05 (1 H, dublet dubletů, J = 6,2 Hz a 12,8 Hz), 4,26 až 4,34 (1 H, multiplet), 4,74 až 4,93 (2 H, multiplet), 5,16 až 5,29 (4 H, multiplet), 5,75 až 5,89 (1 H, multiplet), 6,34 (1 H, dublet dubletů, J = 4,4 a 8,8 Hz).
-42CZ 285583 B6
Pro C54H98FNO9 (molekulová hmotnost 924,4) vypočteno: 70,17 % C, 10,69 % Η, 1,52 % N, 2,06 % F, nalezeno: 70,41 % C, 10,5 8 % Η, 1,74 % N, 1,94 % F.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 1740 a 1695.
Hmotové spektrum (m/z): 924 (M++l), 909, 883, 867, 737, 655, 638, 610, 526, 513, 452.
6c) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3 ’S)-2’-fluor-3’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoylamino]-3-0tetradekanoyl-(3-D-glukopyranosid
2,6 g sloučeniny získané jako shora popsáno v příkladu 6b) se nechá zreagovat stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu 4b). Získá se tak 2,0 g (výtěžek 80,4 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,66 až 1,91 (74 protonů, multiplet), 2,09 až 2,55 (4 H, multiplet), 2,87 až 6,16 (15 H, multiplet), 6,54 (1 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1739, 1668, 1553, 1468 a 1175.
6d) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-Otetradekanoyl-6-O-benzyloxykarbonyl-[3-D-glukopyranosid
1,9 g (2,15 mmolu) sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 6c), se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 550 mg benzylesteru kyseliny chlormravenčí. K výsledné směsi se přidá 327 mg triethylaminu. Směs se pak míchá pět hodin za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Potom se roztok vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se pak zfiltruje. Ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (objemové díly). Získá se tak 660 mg (výtěžek 30,2 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,9 Hz), 1,25 až 1,65 (66 H, multiplet), 2,25 až 2,36 (4 H, multiplet), 2,82 (1 H, singlet), 3,59 až 3,66 (2 H, multiplet), 4,03 (1 H, dublet dubletů, J = 6,2 Hz a 12,8 Hz), 4,27 (1 H, dublet dubletů, J - 5,1 Hz a 12,8 Hz), 4,42 až 4,52 (1 H, multiplet), 4,81 (1 H, dublet dubletů, J = 3,7 a 47,6 Hz), 4,84 (1 H, dublet dubletů, J = 8,1 Hz), 5,14 až 5,27 (6H, multiplet), 5,76 až 5,89 (1 H, multiplet), 6,37 (1 H, dublet dubletů, J = 4,4 Hz a 8,1 Hz), 7,34 až 7,40 (50 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1737, 1673, 1550 a 1285.
6e) AI lyl-2-deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoy loxytetradekanoylamino]-3-0tetradekanoyl-4-0-difenylfosforyl-6-0-benzyloxykarbonyl-|3-D-glukopyranosid
600 mg (0,589 mmolu) sloučeniny, která byla připravena podle shora uvedeného příkladu 6d), se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 474,8 mg difenylchlorfosfátu a k této směsi se pak přidá 62,6 mg triethylaminu. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se pak odfiltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu,
-43CZ 285583 B6 eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 (objemové díly). Získá se tak 600 mg (výtěžek 81,4 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,9 Hz), 1,05 až 1,73 (64 H, multiplet), 2,11 až 2,3 (4 H, multiplet), 3,46 až 3,56 (1 H, multiplet), 3,77 až 3,82 (1 H, multiplet), 4,03 (1 H, dublet dubletu, J = 6,2 a 12,8 Hz), 4,19 až 4,38 (3 H, multiplet), 4,63 až 4,89 (2H, multiplet), 5,01 až 5,26 (6 H, multiplet), 5,64 až 5,87 (2 H, multiplet), 6,37 (1 H, dublet dubletů, J = 4,4 až 7,7 Hz), 7,11 až 7,34 (15 H, multiplet).
Pro C71Hio9F.NOi4P (molekulová hmotnost 1250,6) vypočteno: 68,19 % C, 8,79 % H, 1,12 % N, 1,52 % F, 2,48 % P, nalezeno: 67,97 % C, 8,56 % Η, 1,21 % N, 1,47 % F, 2,47 % P.
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3, vmax, cm’1): 1743 a 1690.
6f) 2-Deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0-tetradekanoyl-4-0-difenylfosforyl-6-0-benzyloxykarbonyl-D-glukopyranosa
600 mg sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 6e), se nechá zreagovat stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu lg). Získá se tak 490 mg (výtěžek: 84,3%) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 7,0 Hz), 1,11 až 1,66 (64 H, multiplet), 2,11 až 2,29 (4 H, multiplet), 3,36 (1 H, singlet), 4,13 až 4,39 (4 H, multiplet), 4,71 až 5,56 (7 H, multiplet), 6,70 (1 H, dublet dubletů, J = 3,3 a 8,1 Hz), 7,11 až 7,35 (15 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3, vmax, cm’1): 1751, 1711 a 1658.
6g) 2-Deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O-tetradekanoyl-4-O-difenylfosforyl-D-glukopyranosa
490 mg sloučeniny, která byla získána ve shora popsaném příkladu 6f), se nechá reagovat stejným způsobem jako je uvedeno ve shora popsaném příkladu 5f). Získá se tak 270 mg (výtěžek 75,9 %) titulní sloučeniny.
Pro C60H99FNO12P (molekulová hmotnost 1076,4) vypočteno: 66,95 % C, 9,27 % H, 1,30 % N, 1,76 % F, 2,88 % P, nalezeno: 67,23 % C, 9,27 % H, 1,35 % N, 1,91 % F, 1,91 % F, 2,81 % P.
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3, vmax, cm’1): 1735 a 1685.
6h) 2-Deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0-tetradekanoyl-D-glukopyranosyl-4-fosfát
230 mg sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 6g), se nechá reagovat stejným způsobem jako ve shora popsaném příkladu 5g). Získá se tak 190 mg (výtěžek 96,2 %) titulní sloučeniny.
Hmotové spektrum (m/z), FAB): 922 (M-H)’.
-44CZ 285583 B6
Příklad 7
2-Deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0-tetradekanoylD-glukopyranosyl-4—fosfát
7a) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-tetradekanoyl—4,6-O-isopropyliden-|3-D-glukopyranosid
2,9 g (4,06 mmolu) allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-p-D-glukopyranosidu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 6s)J se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 1,02 g tetradekanové kyseliny. K výsledné směsi se přidá 1 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Jelikož však reakce neproběhla, přidá se 50 mg 4-dimethylaminopyridinu a směs se míchá za teploty místnosti další jednu hodinu. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Potom se zfiltruje a ethylacetát se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s cyklohexanem v poměru 1:5 (objemové díly). Získá se tak 3,8 g titulní sloučeniny (kvantitativně).
NMR spektrum (CDCI3, 60 MHz, δ, ppm): 0,66 až 2,01 (79 H, multiplet), 2,05 až 2,61 (4 H, multiplet), 3,30 až 6,23 (14 H, multiplet), 6,85 (1 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm’1): 1741, 1666, 1544 a 1468.
7b) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-Otetradekanoyl-[3-D-glukopyranosid
3,8 g sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 8a) se nechá reagovat stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu 4b). Získá se tak 3,08 g (výtěžek 84,7 %) titulní sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1736, 1671, 1553 a 1467.
7c) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-Otetradekanoyl-6-O-benzyloxymethyl-[3-D-glukopyranosid
2,7 g (3,05 mmolu) sloučeniny získané jak shora popsáno v příkladu 7b) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 0,525 g benzyl-chlormethyletheru. K výsledné směsi se přidá 0,355 g tetramethylmočoviny a směs se vaří pod zpětným chladičem 6 hodin. Na konci této doby se methylenchlorid odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se pak vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (objemové díly). Získá se tak 2,08 g (výtěžek 67,8 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,9 Hz), 1,20 až 1,73 (65 protonů, multiplet), 2,24 až 2,37 (4 H, multiplet), 3,47 až 3,51 (1 H, multiplet), 3,74 (1 H, triplet, J = 9,5 Hz), 3,89 až 4,11 (4H, multiplet), 4,26 až 4,43 (1 H, multiplet), 4,59 (1 H, dublet, J = 8,4 Hz), 4,63 až 4,43 (1 H, multiplet), 4,59 (1 H, dublet, J = 8,4 Hz), 4,63 (2 H, singlet), 4,79 (1 H, dublet dubletů, J = 4,3 a 48,4 Hz), 4,81 (2 H, singlet), 5,03 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 a 10,6 Hz), 5,15 až 5,30 (3 H, multiplet), 5,80 (1 H, multiplet), 6,36 (1 H, dublet dubletů, J = 4,4 Hz a 9,2 Hz), 7,29 až 7,36 (5 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3, vmax, cm'1): 3430, 1738 a 1695.
-45CZ 285583 B6
Hmotové spektrum (m/z): 986, 928, 834, 775, 717, 596, 509, 456, 383, 354, 298, 285 a 268.
7d) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0tetradekanoyl-4-O-difenylfosforyl-6-O-benzyloxymethyl-p-D-glukopyranosid
2,0 g sloučeniny, která byla získána podle shora uvedeného příkladu 7c), se zpracují stejným způsobem jako v reakci 6e) shora uvedené. Získá se tak 2,5 g titulní sloučeniny (kvantitativně).
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,9 Hz), 1,10 až 1,68 (65 H, multiplet), 2,08 až 2,31 (3 H, multiplet), 3,65 až 3,69 (2 H, multiplet), 3,78 až 3,84 (1 H, multiplet), 4,03 až 4,11 (2 H, multiplet), 4,25 až 4,32 (1 H, multiplet), 4,50 až 4,85 (7 H, multiplet), 5,15 až 5,39 (4 H, multiplet), 5,76 až 5,83 (1 H, multiplet), 6,38 (1 H, dublet,
J = 4,8 Hz a 9,2 Hz), 7,13 až 7,44 (15 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm’1): 3430, 1740 a 1695.
Hmotové spektrum (m/z): 1014, 994, 758, 670, 580, 440, 322 a 268.
7e) 2-Deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0-tetradekanoyl—4-O-difenylfosforyl-6-O-benzyloxymethyl-D-glukopyranosa
2,3 g sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 7d), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu lg). Získá se tak 1,58 g (výtěžek 71 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,63 až 2,42 (77 protonů, multiplet), 3,55 až 5,78 (14 H, multiplet) včetně 4,54 (2 H, singlet) a 4,66 (2 H, singlet), 6,70 (1 H, multiplet), 7,00 až 7,53 (15 H, multiplet).
7f) 2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O-tetradekanoyl-4-O-difenylfosfoiyl-D-glukopyranosa
1,44 g (1,2 mmolu) sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 7e), se rozpustí ve 30 ml methanolu. K výslednému roztoku se přidá 1 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Potom se nechá tři hodiny při teplotě 40 až 45 °C v atmosféře vodíku probíhat katalytická redukce. Na konci této doby se směs zfiltruje. Methanol se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (objemové díly). Získá se tak 715 mg (výtěžek 55,2%) titulní sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm’1): 3440, 1740 a 1690.
Pro C60H99FNO12P (molekulová hmotnost: 1076,4) vypočteno: 66,95 % C, 9,27 % Η, 1,30 % N, 1,76 % F, 2,88 % P, nalezeno: 66,96 % C, 9,30 % H, 1,17 % N, 1,74 % F, 2,81 % P.
7g) 2-Deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O-tetradekanoyl-D-glukopyranosyl—4-fosfát
550 mg sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 7f), se nechá reagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 5g). Získá se tak 420 mg (výtěžek 89 %) titulní sloučeniny.
-46CZ 285583 B6
Hmotové spektrum (FAB, m/z): 922 (M-H)'.
Příklad 8
2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
8a) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]-4,6-0-isopropyliden-a-D-glukopyranosid
33,1 g allyl-2-deoxy-2-[(2’S, 3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]4,6-O-isopropyliden-[3-D-glukopyranosidu (připraveného jak shora popsáno v příkladu 2a)) se rozpustí v 700 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 25,9 g 3-tetradekanoyloxytetradekanové kyseliny. K výsledné směsi se přidá 7g 4-dimethylaminopyridinu a 12,8 g Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zfiltruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se pak promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs se pak zfiltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se podrobí chromatografíi na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 (objemové díly). Získá se tak 47,7 g (výtěžek 85,5 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,86 až 0,90 (9H, multiplet), 1,25 až 1,77 (68 protonů, multiplet) včetně 1,37 (3 H, singlet) a 1,48 (3 H, singlet), 2,26 (2 H, multiplet), 2,49 (1 H, dublet dubletů, J = 6,3 Hz a 15,1 Hz), 2,62 (1 H, dublet dubletů, J = 6,3 Hz a 15,1 Hz), 3,70 až 3,86 (5 H, multiplet), 3,93 až 3,98 (1 H, multiplet), 4,21 až 4,27 (1 H, multiplet), 4,63 (1 H, dublet, J = 3,9 Hz), 4,90 (1 H, dublet dubletu, J = 2,4 Hz a 47,4 Hz), 5,09 až 5,21 (7 H, multiplet), 5,74 až 5,84 (1 H, multiplet), 6,63 (1 H, dublet dubletů, J = 3,9 Hz a 9,8 Hz), 7,26 až 7,36 (5 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 3440, 1745, 1695 a 1530.
Pro C62H104NFO12 vypočteno: 69,30 % C, 9,76 % H, 1,30 % N, 1,77 % F, nalezeno: 69,39 % C, 9,86 % Η, 1,31 % N, 1,75 % F.
8b) Allyl-2-deoxy-2-((2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid g sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 8a), se nechá zreagovat stejným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 4b). Získá se tak 42 g (výtěžek 94,8 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9H, multiplet), 1,04 až 1,78 (64 protonů, multiplet), 2,26 až 2,31 (2 H, multiplet), 2,47 až 2,59 (2 H, multiplet), 3,63 až 3,88 (5 H, multiplet), 3,96 až 4,02 (1 H, multiplet), 4,16 až 4,23 (1 H, multiplet), 4,66 (1 H, dublet, J = 3,7 Hz), 4,89 (1 H, dublet dubletů, J = 2,2 Hz a 47,6 Hz), 5,09 až 5,21 (7 H, multiplet), 5,73 až 5,87 (1 H, multiplet), 6,66 (1 H, dublet dubletů, J = 3,7 Hz a 9,5 Hz), 7,26 až 7,37 (5 H, multiplet).
-47CZ 285583 B6
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1741,1719,1703, 1670, 1545 a 1468.
Pro C59H100NFO12 vypočteno: 68,15 % C, 9,74 % Η, 1,35 % N, 1,84 % F, nalezeno: 68,62 % C, 9,70 % H, 1,55 % N, 1,80 % F.
8c) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino)-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]-6-O-benzyloxykarbonyl-a-D-glukopyranosid
23,1 g sloučeniny, která se získá jak shora uvedeno v příkladu 8b, se nechá reagovat stejným způsobem jak shora uvedeno v příkladu 4c). Získá se tak 10,6 g (výtěžek 40,6%) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13> 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9H, multiplet), 1,02 až 1,77 (62 protonů, multiplet), 2,25 až 2,31 (2 H, multiplet), 2,46 až 2,59 (2 H, multiplet), 3,31 (1 H, dublet, J = 4,2 Hz), 3,61 (1 H, triplet dubletů, J = 9,3 Hz a 4,2 Hz), 3,76 až 3,86 (2 H, multiplet), 3,93 až 4,00 (1 H, multiplet), 4,16 až 4,24 (1 H, multiplet), 4,38 až 4,48 (1 H, multiplet), 4,88 (1 H, dublet dubletů, J = 2,3 Hz a 47,6 Hz), 5,07 až 5,19 (9 H, multiplet), 5,70 až 5,85 (1 H, multiplet), 6,62 (1 H, dublet dubletů, J = 3,7 Hz a 9,5 Hz), 7,26 až 7,40 (10 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm’1): 1747, 1738,1724, 1712,1678 a 1547.
Pro C67H106NFO14 vypočteno: 68,86 % C, 9,14 % Η, 1,20 % N, 1,63 % F, nalezeno: 68,77 % C, 9,18 % Η, 1,42 % N, 1,64 % F.
8d) Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]-4-0—difeny (fosfory 1-6-O-benzyloxykarbonyl-a-D-glukopyranosid
10,47 g sloučeniny, která se připraví jak bylo shora uvedeno v příkladu 8c), se nechá zreagovat stejným způsobem jako bylo shora popsáno v příkladu 4d). Získá se tak 11,46 g (výtěžek 91,3 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13i 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, multiplet), 1,03 až 1,80 (62 protonů, multiplet), 2,13 až 2,19 (2 H, multiplet), 2,33 (1 H, dublet dubletů, J = 7,3 a 15,8 Hz), 2,42 (1 H, dublet dubletů, J = 5,1 Hz a 15,8 Hz), 3,75 až 3,82 (1 H, multiplet), 3,89 až 4,02 (2 H, multiplet), 4,17 až 4,36 (3 H, multiplet), 4,64 (1 H, dublet, J = 3,7 Hz), 4,72 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 18,7 Hz), 4,85 až 5,22 (9H, multiplet), 5,42 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 11,0 Hz), 5,70 až 5,84 (1 H, multiplet), 6,56 (1 H, dublet dubletů, J = 3,7 Hz a 9,5 Hz), 7,12 až 7,65 (20 protonů, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1): 1750, 1690 a 1590.
Pro C79H115NFO17P vypočteno: 67,74 % C, 8,28 % H, 1,00 % N, 1,36 % F, 2,21 % P, nalezeno: 68,77 % C, 9,18 % H, 1,42 % N, 1,64 % F, 2,14 % P.
-48CZ 285583 B6
8e) 2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’ R}-2 ’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]—4-O-difenylfosforyl-6-O-benzyloxykarbonyl-a-D-glukopyranosa
1.4 g sloučenin, která se připraví jak shora uvedeno v příkladu 8d), se nechá reagovat stejným způsobem jak bylo shora uvedeno v příkladu lg). Získá se tak 0,77 g (výtěžek 56,6 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCl3i 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9H, multiplet), 1,18 až 1,82 (62 protonů, multiplet), 2,12 až 2,18 (2 H, multiplet), 2,32 (1 H, dublet dubletu), J = 7,3 Hz a 15,8 Hz), 2,41 (1 H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz a 15,8 Hz), 2,70 (1 H, dublet dubletů, J = 1,5 Hz a 4,8 Hz), 4,09 až 4,18 (3 H, multiplet), 4,29 až 4,34 (1 H, multiplet), 4,67 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 18,7 Hz), 4,87 (1 H, multiplet), 4,89 (1 H, dublet dubletů, J = 1,8 Hz a 47,3 Hz), 5,61 až 5,25 (6 H, multiplet), 5,46 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 11,0 Hz), 6,63 (1 H, dublet dubletů, J = 3,3 Hz a 8,8 Hz), 7,12 až 7,38 (20 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm1): 1739, 1660, 1290, 1266, 1250 a 1195.
Pro C76H111FNO17P vypočteno: 67,09 % C, 8,22 % Η, 1,03 % N, 1,40 % F, 2,28 % P, nalezeno: 67,04 % C, 7,97 % Η, 1,64 % N, 1,35 % F, 2,15 % P.
8f) 2-Deoxy-2-[(2’S,3 ’R)-2’-fluor-3’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(3”R)-3 ’ ’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-4-O-difenylfosforyl-D-glukopyranosa
6.5 g sloučeniny, která se připraví podle shora uvedeného příkladu 8e), se nechá reagovat stejným způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 5f). Získá se tak 4,89 g (výtěžek 93,7 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13> 60 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, multiplet), 1,18 až 1,80 (62 protonů, multiplet), 2,13 až 2,21 (2 H, multiplet), 2,37 až 2,39 (2 H, multiplet), 3,50 až 3,61 (4 H, multiplet), 3,97 až 4,06 (2 H, multiplet), 4,21 až 4,28 (1 H, multiplet), 4,65 až 4,83 (2 H, multiplet), 5,05 až 5,13 (1 H, multiplet), 5,24 až 5,28 (2 H, multiplet), 5,49 až 5,57 (1 H, multiplet), 6,80 až 6,85 (1 H, multiplet), 7,14 až 7,38 (10 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm’1): 1735, 1671, 1289, 1202 a 1060.
Pro C60H99FNO]3P vypočteno: 65,97 % C, 9,13 % H, 1,28 % N, 1,74 % F, 2,84 % P, nalezeno: 65,93 % C, 9,25 % Η, 1,48 % N, 1,63 % F, 2,84 % P.
8g) 2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’ Rý-2 ’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
4,59 g sloučeniny, která se získá způsobem shora popsaným v příkladu 8f), se nechá zreagovat stejným způsobem, jako je popsáno shora v příkladu 5 g). Získá se tak 3,9 g (výtěžek 98,7 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (deuteropyridin, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, multiplet), 1,03 až 2,15 (62 protonů, multiplet), 2,43 až 2,49 (2 H, multiplet), 3,08 až 3,25 (2 H, multiplet), 4,09 až 4,13 (1 H, multiplet), 4,32 až 4,56 (2 H, multiplet), 4,62 až 4,65 (1 H, multiplet), 4,99 až 5,08 (1 H, multiplet), 5,21 až 5,49 (2 H, multiplet), 5,63 až 5,74 (2 H, multiplet), 6,24 až 6,31 (1 H, multiplet), 8,03 až 8,72 (6 H, multiplet).
-49CZ 285583 B6
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1734, 1661, 1550, 1465, 1224, 1182, 1171 a 1063.
Pro C4gH9iFNO13P vypočteno: 61,32 % C, 9,76 % H, 1,49 % N, 2,02 % F, 3,29 % P, nalezeno: 60,66 % C, 9,87 % H, 1,68 % N, 1,91 % F, 3,10 % P.
Příklad 9
2-Deoxy-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamido]-3-0-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4—fosfát
9a) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 '-(benzyloxykarbony loxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]—4,6-O-isopropyliden-a-D-glukopyranosid
1,1 g allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]4,6-O-isopropyliden-a-D-glukopyranosidu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 2a)] se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 8a). Získá se tak 1,36 g (výtěžek 73,8 %) titulní sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm’1): 1740, 1685, 1530 a 1460.
Pro CsiHumFNOu vypočteno: 69,30 % C, 9,76 % Η, 1,30 % N, 1,77 % F, nalezeno: 68,94 % C, 9,58 % Η, 1,26 % N, 1,76 % F.
9b) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
57,6 g sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 9a), se nechá reagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 4b). Získá se tak 42,6 g (výtěžek 76,8 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13j 270 MHz, δ, ppm): 0,86 až 0,90 (9 H, multiplet), 1,25 až 1,76 (64 protonů, multiplet), 2,25 až 2,45 (4 H multiplet), 3,64 až 3,76 (3 H, multiplet), 3,85 až 3,90 (2 H, multiplet), 3,95 až 4,00 (1 H, multiplet), 4,14 až 4,21 (2 H, multiplet), 4,84 až 5,32 (8 H, multiplet), 5,83 až 5,87 (1 H, multiplet), 7,07 až 7,10 (1 H, multiplet), 7,26 až 7,38 (5 H, multiplet).
Pro C59H100O12NF vypočteno: 68,51 % C, 9,74 % H, 1,35 % N, 1,84 % F, nalezeno: 68,72 % C, 9,97 % Η, 1,48 % N, 1,92 % F.
9c) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ”R)-3 ’ ’-(teradekanoyloxy)tetradekanoyl]-6-0-benzyloxykarbonyl-a-D-glukopyranosid
0,85 g sloučeniny, která se připraví stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 9b), se nechá reagovat stejným způsobem jako v příkladu 4c). Získá se tak 0,6 g (výtěžek 63,6 %) titulní sloučeniny.
-50CZ 285583 B6
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,86 až 0,90 (9 H, multiplet), 1,25 až 1,76 (63 protonů, multiplet), 2,23 až 2,45 (4 H multiplet), 3,63 až 3,65 (2 H, multiplet), 3,85 až 3,98 (2 H, multiplet), 4,11 až 4,19 (2 H, multiplet), 4,43 až 4,93 (2 H, multiplet), 4,89 (1 H, dublet dubletů, J = 2,6 a 47,3 Hz), 4,93 (1 H, dublet, J = 3,3 Hz), 5,01 až 5,30 (8 H, multiplet), 5,76 až 5,92 (1 H, multiplet), 7,03 až 7,07 (1 H, multiplet), 7,26 až 7,41 (10 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm’1): 1750 a 1690.
Pro C^HioeOuNF vypočteno: 68,86 % C, 9,14 % Η, 1,20 % N, 1,63 % F, nalezeno: 68,69 % C, 9,21 % Η, 1,40 % N, 1,63 % F.
9d) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3O-[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-(teradekanoy loxy)tetradekanoy l]-4-O-difeny lfosforyl-6-O-benzyloxykarbonyl-a-D-glukopyranosid
30,5 g sloučeniny, která byl připravena podle shora uvedeného příkladu 9c), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 4d). Získá se tak 31 g titulní sloučeniny (výtěžek 96 %).
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9H, multiplet), 1,12 až 1,72 (62 protonů, multiplet), 2,06 až 2,12 (2 H, multiplet), 2,35 (1 H, dublet dubletů, J = 7,7 Hz a 17,6 Hz), 3,90 až 4,35 (6 H, multiplet), 4,73 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 18,7 Hz), 4,89 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 18,7 Hz), 4,89 (1 H, dublet dubletů, J = 2,6 Hz a 47,6 Hz), 4,95 (1 H, dublet, J = 3,7 Hz), 5,04 až 5,29 (8 H, multiplet), 5,47 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 11,0 Hz), 5,77 až 5,84 (1 H, multiplet), 6,81 (1 H, dublet dubletů, J = 3,3 Hz a 8,1 Hz), 7,11 až 7,37 (20 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1): 1745, 1690, 1590 a 1530.
Pro C79H115Oi7NFP vypočteno: 67,73 % C, 8,28 % Η, 10,00 % N, 1,36 % F, 2,21 % P, nalezeno: 67,37 % C, 8,25 % H, 0,87 % N, 1,31 % F, 2,27 % P.
9e) 2-Deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-O[(3 ”R)-3 ’ ’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoyl]—4-0-difenylfosforyl-6-0-benzyloxykarbonyl-D-glukopyranosa g sloučeniny, která se získá způsobem popsaným ve shora uvedeném příkladu 9d), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu lg). Získá se tak 11,6 g (79,6 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9H, multiplet), 1,14 až 1,75 (62 protonů, multiplet), 2,08 až 2,13 (2H, multiplet), 2,33 (1 H, dublet dubletů, J = 7,7 Hz a 16,9 Hz), 2,51 (1 H, dublet dubletů, J = 4,8 Hz a 16,9 Hz), 3,63 (1 H, dublet dubletů, J = 1,1 Hz a 4,03 Hz), 3,97 (1 H, multiplet), 4,14 až 4,36 (3 H, multiplet), 4,66 až 4,77 (1 H, multiplet), 4,89 (1 H, dublet dubletů, J = 2,7 Hz a 47,6 Hz), 5,02 až 5,20 (6 H, multiplet). 5,30 (1 H, triplet, J = 3,7Hz), 5,53 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 11,0 Hz), 6,92 (1 H, dublet dubletů, J = 2,9 Hz a 7,7 Hz), 7,12 až 7,34 (20 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, ν,^, cm'1): 3420, 1750, 1690, 1590, 1530,1490 a 960.
-51CZ 285583 B6
Pro C76H1UNO,7FP vypočteno: 67,09 % C, 8,22 % Η, 1,03 % N, 1,40 % F, 2,28 % P, nalezeno: 67,20 % C, 8,29 % H, 0,97 % N, 1,28 % F, 2,21 % P.
9f) 2-Deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-4-0-difenylfosforyl-D-glukopyranosa ll,6g sloučeniny, která byla získána shora popsaným způsobem podle příkladu 9e), se nechá zreagovat stejným způsobem jako shora popsáno v příkladu 5f). Získá se tak 8,14 g (výtěžek
87,4 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, multiplet), 1,19 až 1,63 (62 protonů, multiplet), 2,15 až 2,20 (2 H, multiplet), 2,37 (1 H, dublet dubletů, J = 8,4 Hz a 17,2 Hz), 2,68 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 3,38 (1 H, multiplet), 3,59 až 2,62 (2 H, multiplet), 4,02 až 4,05 (3 H, multiplet), 4,33 až 4,40 (1 H, multiplet), 4,74 (1 H, dublet dubletů, J = 1,1 Hz a 48,0 Hz), 4,77 (1 H, dublet dubletů, J = 9,5 Hz, J - 19,1 Hz), 5,11 až 5,15 (1 H, multiplet), 5,30 (1 H, triplet, J = 3,7 Hz), 5,34 (1 H, dublet dubletu, J = 9,5 Hz a 10,3 Hz), 6,83 (1 H, dublet dubletů, J = 3,3 Hz a 9,2 Hz), 7,15 až 7,39 (10 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 1736,1661, 1585, 1560 a 1492.
9g) 2-Deoxy-2-[(2 ’R,3 ’ S)—2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ”R>-3 ’ ’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
7,72 g sloučeniny, která byla získána podle shora popsaného postupu v příkladu 9f), se zpracuje stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 5g). Získá se tak 6,7 g titulní sloučeniny (kvantitativně).
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,91 (9 H, multiplet), 1,25 až 2,01 (62 protonů, multiplet), 2,38 až 2,44 (2 H, multiplet), 3,19 (2 H, dublet, J = 5,86 Hz), 4,11 až 4,18 (1 H, multiplet), 4,43 až 4,59 (3 H, multiplet), 4,99 až 5,07 (1 H, multiplet), 5,15 až 5,33 (2 H, multiplet) včetně 5,24 (1 H, dublet dubletů, J = 2,0 Hz a 48,8 Hz), 5,74 až 5,81 (2 H, multiplet), 6,28 (1 H, triplet, J = 9,8 Hz), 8,02 (1 H, dublet dubletů, J = 2,7 Hz a 9,8 Hz), 8,61 (5 H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vraax, cm’1): 1753, 1716, 1657, 1184, 1138, 117 a 1068.
Pro C48H91FNO13P vypočteno: 61,32 % C, 9,76 % H, 1,49 % N, 2,02 % F, 3,29 % P, nalezeno: 61,04 % C, 9,92 % H, 1,60 % N, 1,92 % F, 3,27 % P.
Příklad 10
2-Deoxy-2-[(2’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ hydroxytetradekanoyl]- D-glukopyranosyl-4-fosfát
10a) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O[(3 ” R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-4,6-0-isopropyl iden-p-D-glukopyranosid
3,2 g allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoylamino]-4,6-0isopropyliden-P-D-glukopyranosid [připravený jak shora popsáno v příkladu 6a)] se nechá
-52CZ 285583 B6 zreagovat stejným způsobem jako shora popsáno v příkladu 2b). Získá se tak 4,12 g (výtěžek
89,2 %) titulní sloučeniny.
10b)Allyl-2-deoxy-2-[(2’S,3’R)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-[3-D-glukopyranosid
4g sloučeniny, která byla získána podle postupu shora uvedeného v příkladu 10a), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 4b). Získá se tak 2,94 g (výtěžek
75.4 %) titulní lsoučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,5 až 2,0 (71 protonů, multiplet), 2,1 až 2,8 (4H, multiplet), 3,0 až 5,9 (18 H, multiplet), 6,3 až 6,6 (2 H, multiplet), 7,1 až 7,3 (5 H, multiplet).
10c) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’ R)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-6-0-benzyloxymethyl-P-D-glukopyranosid
2,73 g sloučeniny, která byla získána způsobem podle příkladu 10b) shora uvedeného, se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 7c). Získá se tak 1,7 g (výtěžek
55.5 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 60 MHz, δ, ppm): 0,7 až 2,0 (71 protonů, multiplet), 2,1 až 2,7 (4 H, multiplet), 2,90 (1 H, široký singlet), 3,4 až 5,5 (20 H, multiplet), 6,2 až 6,6 (2 H, multiplet), 7,1 až 7,4 (10 H, multiplet).
Od) Al lyl-2-deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’ R)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoy loxytetradekanoy lamino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzy loxytetradekanoy l]-4-0-difenylfosfbr-6-0-benzyloxymethyl-[3-Dglukopyranosid
1,65 g sloučeniny, která byla získána způsobem podle shora uvedeného příkladu 10c), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 4d). Získá se tak 2,0 gramu titulní sloučeniny (kvantitativně).
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,5 až 2,0 (71 protonů, multiplet), 2,1 až 2,7 (4H, multiplet), 3,5 až 5,6 (20 protonů, multiplet), 6,2 až 6,7 (2 H, multiplet), 7,1 až 7,5 (20 H, multiplet).
Oe) 2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’R)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’R)3”-benzyloxytetradekanoyl]-4-0-difenylfosforyl-6-0-benzyloxymethyl-D-[3-glukopyranosid
1,9 gramu sloučeniny, která byla získána způsobem podle shora uvedeného příkladu lOd), se nechá zreagovat stejným způsobem jako shora popsáno v příkladu lg). Získá se tak 0,88 g (výtěžek 47,5 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,2 Hz až 7,0 Hz), 1,15 až 1,70 (62 protonů, multiplet), 2,20 až 2,45 (4H, multiplet), 3,07 (1 H, multiplet), 3,60 až 3,82 (3 H, multiplet), 4,20 až 4,90 (10 H, multiplet), 5,17 (1 H, multiplet), 5,30 (1 H, triplet, J = 3,3 až
3,7 Hz), 5,57 (1 H, dublet dubletů, J = 9,4 Hz a 10,8 Hz), 6,68 (1 H, dublet dubletů, J = 3,5 Hz a 8,6 Hz), 7,1 až 7,35 (20 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm’1): 3450 až 3300, 2920, 2860, 1740 a 1680.
-53CZ 285583 B6
Of) 2-Deoxy-2-[(2’S,3 ’R)-2’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ”R)- ’ ’-hydroxytetradekanoyl]—4-O-difenylfosforyl-D-glukopyranosa
0,78 g sloučeniny, která byla získána způsobem podle shora uvedeného příkladu lOe), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 7f). Získá se tak 0,37 g (výtěžek
51.4 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,2 Hz až 7,0 Hz), 1,10 až 1,30 (58 protonů, multiplet), 1,40 až 1,75 (4 H, multiplet), 2,10 až 2,33 (4 H, multiplet), 3,50 až 4,10 (7 H, multiplet), 4,70 až 4,98 (3 H, multiplet), 5,13 až 5,40 (2 H, multiplet), 5,56 (1 H, triplet, J =
9,5 Hz až 10,3 Hz), 6,77 (1 H, dublet dubletů, J = 3,7 Hz a 9,2 Hz), 7,15 až 7,38 (10 H, multiplet).
I Og) 2-Deoxy-2-[(2 ’ S,3 ’ R)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’ R)- ’ ’-hydroxytetradekanoy l]-D-glukopyranosyl-4—fosfát
0,29 g sloučeniny, která byla získána způsobem podle shora uvedeného příkladu 1 Of), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 5g). Získá se tak 0,25 g titulní sloučeniny (kvantitativně).
NMR spektrum (CFjCOOD, 270 MHz, δ, ppm): 0,87 až 0,98 (9 H, multiplet), 1,20 až 1,55 (58 protonů, multiplet), 1,55 až 2,00 (4 protony, multiplet), 2,43 až 2,64 (2H, multiplet), 2,73 až 2,94 (2 H, multiplet), 4,14 až 4,65 (5 H, multiplet), 4,79 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 18,5 Hz), 5,15 (1 H, dublet dubletů, J = 1,0 Hz a 46,9 Hz), 5,40 až 5,78 (3 H, multiplet).
Hotové spektrum (FAB, m/z): 938 (M-H)‘.
Příklad 11
2-Deoxy-2-[(2’R,3 ’ S)-2’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ hydroxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
11a) Ally l-2-deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoy lamino]-3-0[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-4,6-O-isopropy 1 iden-p-D-glukopyranosid
3.4 g allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3’S)-2’-fluor-3’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-4,6-Oisopropyliden-|3-D-glukopyranosidu [připravený jak shora popsáno v příkladu 6a)] se nechá zreagovat stejným způsobem jako shora popsáno v příkladu 2b). Získá se tak 3,8 g (výtěžek
77.4 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 0,5 až 2,0 (77 protonů, multiplet), 2,0 až 2,8 (4 H, multiplet), 3,2 až 5,6 (16 H, multiplet), 6,1 až 6,4 (2 H, multiplet), 7,1 až 7,4 (5 H, multiplet).
II b) Allyl-2-deoxy-2-[(2’R,3 ’S)-2’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-0- [(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-P~D-glukopyranosid
3,68 g sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 1 la), se nechá zreagovat stejným způsobem jak shora popsáno v příkladu 14b). Získá se tak 2,97 g (výtěžek 84%) titulní sloučeniny.
-54CZ 285583 B6
c) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-benzyloxytetradekanoyl]-6-0-bezyloxymethyl-|3-D-glukopyranosid
2,77 g sloučeniny, která byla získána způsobem shora popsaným v příkladu 11b), se nechá zreagovat stejným způsobem jak bylo shora popsáno v příkladu 7c). Získá se tak 2,36 g (výtěžek 76 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 60 MHz, 5, ppm): 0,6 až 2,0 (71 protonů, multiplet), 6,2 až 6,6 (2 H, multiplet), 7,1 až 7,5 (10 H, multiplet).
d) Allyl-2-deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoy loxytetradekanoylamino]-3-0[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-benzy loxytetradekanoyl]—4-O-difenylfosforyl-6-O-benzyloxymethyl-|3-Dglukopyranosid
2,25 g sloučeniny, která byla získána shora uvedeným způsobem popsaným v příkladu 11c), se nechá zreagovat stejným způsobem jak bylo shora popsáno v příkladu 4d). Získá se tak 2,36 g (výtěžek 86,4 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 60 MHz, δ, ppm): 0,6 až 2,0 (71 protonů, multiplet), 2,1 až 2,4 (4 H, multiplet), 3,5 až 6,1 (20 H, multiplet), 6,1 až 6,6 (2 H, multiplet), 7,1 až 7,5 (20 protonů, multiplet).
e) 2-Deoxy-2-[(2 ’R,3 ’ S)-2’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O-[(3 ’ ’ R)3 ”-benzyloxytetradekanoyl]—4-0-difenylfosforyl-6-0-benzyloxymethyl-D-glukopyranosa
2,2 g sloučeniny, která se získá podle způsobem uvedeného shora v příkladu lid), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu lg). Získá se tak 1,83 g (výtěžek
85.7 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 60 MHz, δ, ppm): 0,5 až 2,0 (71 protonů, multiplet), 2,1 až 2,6 (4 H, multiplet), 3,6 až 5,9 (17 H, multiplet), 6,75 (1 H, široký singlet), 7,1 až 7,4 (20 protonů, multiplet).
f) 2-Deoxy-2-[(2’R,3 ’ S)-2’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoylamino]-3-O-[(3 ”R)3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]-4-O-difenylfosforyl-|3-D-glukopyranosa
1.7 g sloučeniny, která byla získána podle způsobu uvedeného shora v příkladu 1 le), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 7f)· Získá se tak 0,6 g (výtěžek 42,1 %) titulní sloučeniny.
g) 2-Deoxy-2-[(2 ’ R,3 ’ S)-2 ’-fluor-3 ’-tetradekanoyloxytetradekanoy lamino]-3-O-[(3 ’ ’ R)3 ’ ’-hydroxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
0,54 g sloučeniny, která byl získána podle shora uvedeného způsobu v příkladu llf), se nechá zreagovat stejným způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 5g). Získá se tak 0,45 g (výtěžek 96,8 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CF3COOD, 270 MHz, δ, ppm): 0,87 až 0,98 (9 H, multiplet), 1,27 až 1,60 (58 protonů, multiplet), 1,65 až 1,93 (4H, multiplet), 2,50 až 2,60 (2 H, multiplet), 2,80 až 2,90 (2 H, multiplet), 4,12 až 4,62 (5 H, multiplet), 4,80 (1 H, dublet dubletů, J = 9,5 Hz a 18,3 Hz), 5,18 (1 H, dublet dubletů, J = 9,5 Hz a 18,3 Hz), 5,18 (1 H, dublet dubletů, J = 2,7 Hz a 48,6 Hz), 5,40 až 5,93 (3 H, multiplet).
-55CZ 285583 B6
Hmotové spektrum (FAB, m/z): 93 8 (M-H)'.
Příklad 12
Deoxy-2-[(R a S)-2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
12a)Allyl-2-deoxy-2-[(RS)-2’,2’-difluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-
4.6- O-isopropyliden—β-D-glukopyranosid
2,2 g (R,S)-3-benzyloxykarbonyloxy-2,2-difluortetradekanové kyseliny se rozpustí ve 20 ml suchého methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidají 2 ml chloridu kyseliny šťavelové. Potom se přidá jedna kapka dimethylformamidu a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se methylenchlorid odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak chlorid kyseliny.
Mezi tím se 1,51 g allyl-2-deoxy-2-amino-4,6-0-isopropyliden-[3-D-glukopyranosidu [připraveného jak shora popsáno v příkladu ld)] rozpustí ve 20 ml suchého methylenchloridu. K. výslednému roztoku se přidá 700 mg triethylaminu. Potom se přidá veškerý chlorid kyseliny, který byl připraven v předcházejícím odstavci tohoto příkladu a to za současného chlazení ledem. Směs se pak míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se methylenchlorid odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Ethylacetát se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly). Získá se tak 2,64 g (výtěžek 75,8 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (3 H, triplet, J = 6,2 až 7,0 Hz), 1,25 až 1,61 (24 protonů, multiplet), včetně 1,45 (3 H, singlet) a 1,52 (3 H, singlet), 1,72 až 1,79 (2 H, multiplet), 2,95 (0,5 H, dublet, J = 3,3 Hz), 3,11 (0,5 H, dublet, J = 3,3 Hz), 3,21 až 3,60 (3 H, multiplet), 3,76 až 4,13 (4 H, multiplet), 4,23 až 4,33 (1 H, multiplet), 4,70 (0,5 H, dublet, J = 8,4 Hz), 4,81 (0,5 H, dublet, J = 8,4 Hz), 5,14 až 5,31 (5 H, multiplet), 5,75 až 5,91 (1 H, multiplet), 6,47 až 6,54 (1 H, multiplet), 7,30 až 7,40 (5 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 3430, 2925, 2850, 1755, 1705, 1535, 1380 a 1263.
Hmotové spektrum (m/z): 655 (M), 640, 597, 532, 468, 385, 360, 242, 227, 184, 143, 108, 101, 91, 69 a 43.
Pro C34H5iF2NO9 vypočteno: 62,27 % C, 7,84 % H, 2,14 % N, 5,79 % F, nalezeno: 62,20 % C, 7,76 % H, 2,06 % N, 5,74 % F.
12b)Allyl-2-deoxy-2-[(RS)-2’,2’-difluor-3’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-
4.6- 0-isopropyliden-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-[3-D-glukopyranosid
230 mg (0,5 mmolu) (R)-3-tetradekanoyloxytetradekanové kyseliny se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu. Výsledný roztok se pak nechá reagovat dvě hodiny s 0,5 ml chloridu kyseliny šťavelové, aby se připravil odpovídající chlorid kyseliny. Nadbytek chloridu kyseliny šťavelové
-56CZ 285583 B6 a rozpouštědla se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.
Mezitím se 262 mg (0,4 mmolu) sloučeniny, která se získá podle shora popsaného postupu v příkladu 12a), a 50 mg triethylaminu rozpustí v 5 ml methylenchloridu. Roztok se řádně celý zchladí ledem. Veškerý chlorid kyseliny připravený v předcházejícím odstaví se pak rozpustí v methylenchloridu. Získá se tak 5 ml roztoku. Tento roztok se přidá ke shora uvedenému ledem ochlazenému roztoku. Výchozí sloučenina zmizí během 3 hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Směs se pak nechá zreagovat s 5% (hmotnostní díly k objemovým dílům) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Výsledná směs se pak vyčistí na koloně chromatografií na 20 g silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem poměru 5:1 (objemové díly). Získá se tak 325,8 mg (výtěžek 74,3 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, multiplet), 1,20 až 1,80 (68 protonů, multiplet), 2,20 až 2,31 (2 H, multiplet), 2,43 až 2,66 (2 H, multiplet), 3,35 (1 H, multiplet), 3,68 až 4,07 (5 H, multiplet), 4,26 (1 H, multiplet), 4,58 (1 H, multiplet), 5,11 až 5,41 (7 H, multiplet), 5,74 (1 H, multiplet), 6,58 (1 H, multiplet), 7,29 až 7,38 (5 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1): 3350,2925, 2850, 1780 a 1710.
12c) AI ly l-2-deoxy-2-[(RS)-2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’-(benzy loxykarbony loxy)tetradekanoy lamino]-3O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-p-D-glukopyranosid ml 85% kyseliny octové se přidá k 0,2 g sloučeniny, která byla připravena podle shora uvedeného příkladu 12b). Směs se míchá 50 minut při 60 °C. Kyselina octová se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se pak vysuší vakuovou pumpou. Směs se pak vyčistí na koloně 125 g silikagelu chromatografií, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly). Získá se tak 0,11 g (výtěžek 57,9 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, triplet, J = 6,4 Hz až 6,8 Hz), 1,18 až 1,42 (47 protonů, multiplet), 1,43 až 1,80 (14 protonů, multiplet), 1,90 až 2,00 (1 H, multiplet), 2,09 (1 H, triplet, J = 5,9 Hz až 6,4 Hz), 2,25 až 2,32 (2 H, multiplet), 2,41 až 2,50 (2 H, multiplet), 3,37 až 3,53 (1 H, multiplet), 3,63 až 3,70 (2 H, multiplet), 3,78 až 4,08 (4 H, multiplet), 4,21 až 4,34 (1 H, multiplet), 4,53 (0,4 H, dublet, J = 8,3 Hz), 4,59 (0,6 H, dublet, J = 8,3 Hz), 4,92 až 5,36 (7H, multiplet), 5,74 až 5,88 (1 H, multiplet), 6,59 (0,6 H, dublet, J = 8,8 Hz), 6,69 (0,4 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,35 až 7,39 (5 H, multiplet).
Infračervená absorpční spektra (Nujol(Trade mark), vmax, cm-1): 3350, 3450, 3300, 2950, 1760, 1690, 1620 a 1550.
Pro C59H99F2NO12 vypočteno: 67,33 % C, 9,48 % H, 1,33 % N, 3,61 % F, nalezeno: 67,24 % C, 9,04 % Η, 1,68 % N, 3,41 % F.
12d) Ally l-6-0-benzyloxykarbonyl-2-deoxy-2-[(RS)-2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’-(benzy loxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-p-D-glukopyranosid
120 mg (0,11 mmolu) sloučeniny, která byla získána podle shora popsaného způsobu v příkladu 12c), a 25,4 mg (1,3 ekvivalentu) benzyloxykarbonylchloridu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu. Směs se chladí ledem. K roztoku bylo přidáno 17,2 mg (1,5 ekvivalentu) 4-dimethylaminopyridinu. Směs byla míchána 30 minut. Na konci této doby se teplota reakční
-57CZ 285583 B6 směsi nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se směs míchá dvě hodiny. Tato směs se pak vyčistí chromatografií na koloně 100 g silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly). Získá se tak 80 mg (výtěžek 59,2 %) titulní sloučeniny a 36 mg (výtěžek 26,7 %) sloučeniny, která je chráněná na obou polohách: 4- i 6-.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,35 až 6,83 Hz), 1,25 až 1,73 (62 protonů, multiplet), 2,24 až 2,31 (2 H, multiplet), 2,41 až 2,48 (2 H, multiplet), 3,52 až 3,69 (4 H, multiplet), 3,90 až 4,02 (3 H, multiplet), 4,18 až 4,30 (1 H, multiplet), 4,42 až 4,57 (3 H, multiplet), 5,02 až 5,25 (7 H, multiplet), 5,68 až 5,85 (1 H, multiplet), 6,48 až 6,65 (1 H, dublet), 7,32 až 7,40 (10 protonů, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3500, 3300, 2900, 2850, 1720, 1690 a 1540.
Pro C67H105F2NO14 vypočteno: 67,82 % C, 8,92 % H, 1,18 % N, 3,20 % F, nalezeno: 67,19 % C, 8,75 % H, 0,89 % N, 2,99 % F.
12e) Allyl-6-0-benzyloxykarbonyl-2-[(RS)-2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’-(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-4-0-difenylfosforyl-2-deoxy-3-0-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-[3-D-glukopyranosid
0,5 g sloučeniny, která byla získána postupem, který je popsán shora v příkladu 12d), se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku byl přidán jeden gram difenylfosforylchloridu a 4-dimethylaminopyridinu (v obou případech to znamená nadbytek obojího). Směs se pak zahřívá tři hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Směs se pak promyje 5% vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Výsledná směs se pak vyčistí chromatografií na koloně 30 g silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (objemové díly). Získá se tak 0,62 g (výtěžek 97,5 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,90 (9 H, triplet, J = 6,8 Hz), 1,14 až 1,75 (62 protonů, multiplet), 2,12 až 2,41 (3 H, multiplet), 3,61 až 3,83 (3 H, multiplet), 3,91 až 4,04 (1 H, multiplet), 4,13 až 4,23 (2 H, multiplet), 4,30 až 4,38 (1 H, multiplet), 4,69 (1 H, dublet dubletů, J = 9,0 Hz, 9,0 Hz a 18,0 Hz), 4,85 (1 H, dublet, J = 7,0 Hz), 4,99 až 5,39 (7 H, multiplet), 5,47 až 5,63 (2 H, multiplet), 5,67 až 5,85 (1 H, multiplet), 6,80 (0,5 H, dublet, J = 7,0 Hz), 6,95 (0,5 H, dublet, J = 7,0 Hz), 7,10 až 7,36 (20 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm’1): 3300, 2900, 2850, 1750, 1700, 1590 a 1540.
Pro C79H114F2NO17P vypočteno: 66,88 % C, 8,10 % H, 0,99 % N, 2,68 % F, 2,15 % P, nalezeno: 66,15 % C, 7,92 % H, 1,03 % N, 2,45 % F, 2,13 % P.
12f) 6-0-Benzyloxykarbonyl-4-0-difenylfosforyl-2-deoxy-2-[(RS)-2’,2’-difluor-3’(benzyloxykarbonyloxy)tetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosid mg sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 12e), a 30 mg (5 % molu) l,5-cyklooktadien-bis-(methyldifenylfosfin)iridium-hexafluorfosfátu se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční nádoba se nejdříve propláchne dusíkem, potom vodíkem. Jakmile roztok změní barvu, atmosféra v nádobě se nahradí dusíkem. Směs se pak míchá tři hodiny za teploty místnosti. Potom se přidá 1 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá
-58CZ 285583 B6 dvě hodiny při teplotě 50 °C. Na konci této doby se směs vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (1 mm), eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (objemové díly). Získá se tak 40 mg (výtěžek 82,1 %) titulní sloučeniny (jako směs R a S isomerů).
NMR spektrum (CDC13,270 MHz, δ, ppm): 0,83 až 0,90 (9 H, triplet, J = 6,5 až 6,8 Hz), 1,16 až
1.74 (62 protonů, multiplet), 2,09 až 2,18 (2 H, multiplet), 2,32 až 2,49 (2 H, multiplet), 2,73 až
2.74 (0,5 H, dublet, J = 3,9 Hz), 3,28 až 3,29 (0,5 H, dublet, J = 3,9 Hz), 4,01 až 4,38 (4 H, multiplet), 4,63 až 4,74 (1 H, multiplet), 4,89 až 5,23 (7 H, multiplet), 5,33 až 45,47 (1 H, multiplet), 6,72 až 6,73 (1 H, multiplet), 7,12 až 7,37 (20 protonů, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1):
Pro C76H110F2NO17P vypočteno: 66,21 % C, 8,04 % H, 2,24 % P, 1,01 % N, 2,75 % F, nalezeno: 66,73 % C, 7,37 % H, 0,71 % N, 2,43 % F, 2,05 % P.
12g)4-0-Difenylfosforyl-2-deoxy-2-[(RS)-2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino]-3O-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosid mg sloučeniny, která byla získána jak shora popsáno v příkladu 12f), se rozpustí ve dvou mililitrech tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 20 mg 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Atmosféra v reakční nádobě se pak zamění za vodík. Reakční směs se míchá šest hodin za teploty místnosti, potom se nechá stát přes noc. Na konci této doby se směs rozdělí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (1 mm), eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (objemové díly). Získá se tak 10 mg (výtěžek 41,2%) obou titulních sloučenin (jejichž substituent v poloze dvě má buď R nebo S konfiguraci).
2R-sloučenina (s nízkou hodnotou Rf): NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, triplet, J = 6,34 až 6,36), 1,20 až 1,68 (62 protonů, multiplet), 2,17 až 2,23 (2 H, multiplet), 2,34 až 2,47 (2 H, multiplet), 3,10 (1 H, dublet, J = 4,5 Hz), 3,18 až 3,27 (2 H, multiplet), 3,54 až 3,61 (1 H, multiplet), 3,92 až 4,03 (3 H, multiplet), 4,27 až 4,36 (1 H, multiplet), 4,78 (1 H, kvartet, J = 9,2 Hz), 5,02 až 5,11 (1 H, multiplet), 5,36 (1 H, triplet, J = 3,4 Hz), 5,53 (1 H, triplet, J = 9,3 Hz), 6,87 až 6,91 (1 H, multiplet), 7,14 až 7,39 (10 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3500, 3450, 3375, 2900, 2850, 1730, 1680 a 1600.
2S-sloučenina (s vysokou hodnotou Rf): NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, triplet, J = 6,3 až 6,41 Hz), 1,21 až 1,68 (62 protonů, multiplet), 2,17 až 2,23 (2 H, multiplet), 2,34 až 2,50 (2H, multiplet), 3,08 (1 H, dublet, J = 4,4 Hz), 3,18 až 3,29 (2 H, multiplet), 3,54 až 3,61 (1 H, multiplet), 3,94 až 4,00 (3 H, multiplet), 4,27 až 4,36 (1 H, multiplet), 4,79 (1 H, kvartet, J = 9,4 Hz), 5,02 až 5,12 (1 H, multiplet), 5,36 (1 H, triplet, J = 3,4Hz), 5,53 (1 H, triplet, J = 9,7 Hz), 6,92 až 7,01 (1 H, multiplet), 7,14 až 7,39 (10 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3500, 3450, 3375, 2900, 2850, 1730, 1680 a 1600.
12h)2-Deoxy-2-[(R nebo S)-2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát mg každé sloučeniny, která byla získána podle shora popsaného příkladu 12g), se odděleně nechá zreagovat následujícím způsobem: rozpustí se ve dvou mililitrech tetrahydrofuranu,
-59CZ 285583 B6 k roztoku se přidá 5 mg platiny, atmosféra v reakční nádobě se zamění za vodík a směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se oxid platičitý odstraní (odfiltrováním). Tetrahydrofuran se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina, respektive sloučeniny se substituentem v poloze 2 s konfigurací R nebo S. Sloučenina s vyšší hodnotou Rf byla získána v množství 50 mg (výtěžek 95 %) z výchozí sloučeniny, která měla vyšší hodnotu Rf, sloučenina s nižší hodnotou Rf byla získána v množství 52 mg (výtěžek 97 %) z výchozí sloučeniny, která měla nižší hodnotu Rf. Pro vyvíjení byla použita směs rozpouštědel chloroform-ethanol-kyselina octová-voda v poměru 8:5:2:1 (objemové díly).
2R-sloučenina (nízká hodnota Rf): NMR spektrum (deuteropyridin + D2O, 270 MHz, δ, ppm): 0,85 až 0,90 (9 H, multiplet), 1,14 až 2,04 (62 protonů, multiplet), 2,39 až 2,48 (2 H, multiplet), 3,05 až 3,14 (1 H, multiplet), 3,28 až 3,37 (1 H, multiplet), 4,07 až 4,11 (1 H, multiplet), 4,49 až 4,66 (3 H, multiplet), 4,88 až 4,98 (1 H, multiplet), 5,18 až 5,29 (1 H, multiplet), 5,71 až 5,81 (2 H, multiplet), 6,17 až 6,32 (1 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590, 1540, 1490 a 1460.
2S-sloučenina (vysoká hodnota Rf): NMR spektrum (deuteropyridin + D2O, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 až 0,97 (9 H, multiplet), 1,24 až 2,02 (62 protonů, multiplet), 2,33 až 2,48 (2 H, multiplet), 2,92 až 2,48 (2 H, multiplet), 2,92 až 3,01 (1 H, multiplet), 3,36 až 3,59 (1 H, multiplet), 4,11 až 4,22 (1 H, multiplet), 4,53 až 4,69 (3 H, multiplet), 4,93 až 5,04 (1 H, multiplet), 5,49 až 5,56 (1 H, multiplet), 5,68 až 5,74 (1 H, multiplet), 5,82 až 5,83 (1 H, multiplet), 6,26 až 6,38 (1 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590, 1540, 1490 a 1460.
Příklad 13
1,2-Dideoxy-l -fluor-2-[(R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3 ’-tetradekanoyIoxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-4-fosfát
13a)Allyl-2-deoxy-2-amino-4,6-0-isopropyliden-a-D-glukopyranosid g allyl-2-deoxy-2-trifluoracetylamino-6,4-0-isopropyliden-a-D-glukopyranosidu [připraveného jak shora popsáno v příkladu lc)J se rozpustí ve 200 ml ethanolu (99,5%). K výslednému roztoku se přidá 100 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se pak zahřívá čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby se směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný olejovitý odparek se vyčistí chormatografií na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 6,6 g (výtěžek 90,5 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz, δ, ppm): 1,42 (3 H, singlet, 1,50 (3 H, singlet), 2,98 (2 H, široký signál), 3,5 až 4,4 (5 H, multiplet), 4,6 až 6,3 (7 H, multiplet);
Pro C]2H2iNO5 (molekulová hmotnost 259,3) vypočteno: 55,58 % C, 8,16 % H, 5,40 % N, nalezeno: 55,37 % C, 8,05 % H, 5,40 % N.
-60CZ 285583 B6
13b) Allyl-2-deoxy-2-[(3 ’R>-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-a-I>glukopyranosid a allyl-2-deoxy-2-[(3 ’ S)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]—4,6-O-isopropyliden-a-D-glukopyranosid g (19,3 mmolu) sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 13 a), se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se pak přidá 4,78 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu a 6,8 g (±)-3-benzyloxytetradekanové kyseliny, při čemž kyselina se přidá jako první z těchto dvou složek. Směs se pak míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se směs zfíltruje, filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku a odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, opět se zfíltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí 9:11 cyklohexanu s ethylacetátem (objemové díly). Získá se tak 4,1 g 3’-R-isomeru titulní sloučeniny (Rf = 0,289) a 4,2 g 3’-S-isomeru titulní sloučeniny (Rf = 0,196).
3’R-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm'1): 3510, 3280 a 1643.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (3 H, triplet, J = 6,9 Hz), 1,20 až 1,41 (18 protonů, multiplet), 1,45 (3 H, singlet), 1,52 (3 H, singlet), 1,56 až 1,70 (2 protony, multiplet), 2,43 (1 H, dublet dubletů, J - 6,9 Hz a 15,4 Hz), 2,56 (1 H, dublet dubletů, J = 3,7 Hz a 15,0 Hz), 3,19 až 3,29 (1 H, multiplet), 3,46 až 3,63 (2 H, multiplet), 3,75 až 3,94 (5 H, multiplet), 4,18 až 4,24 (1 H, multiplet), 4,36 (1 H, dublet, J = 2,6 Hz), 4,45 až 4,62 (3 H, multiplet), 5,12 až 5,26 (2 H, multiplet), 5,70 až 5,88 (1 H, multiplet), 6,72 (1 H, dublet, J = 5,9 Hz), 7,30 až 7,37 (5 H, multiplet);
3’S-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm’1): 3510, 3280 a 1643.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm):0,88 (3 H, triplet, J = 6,6 Hz), 1,15 až 1,73 (20 protonů, multiplet), 1,45 (3 H, singlet), 1,53 (3 H, singlet), 2,35 až 2,62 (2 H, multiplet), 3,02 (1 H, dublet, J = 2,6 Hz), 3,55 až 4,25 (9 H, multiplet), 4,54 a 4,59 (2 Η, AB kvartet, J = 11,4 Hz), 4,78 (1 H, dublet, J = 3,7 Hz), 5,10 až 5,28 (2 H, multiplet), 5,66 až 5,84 (1 H, multiplet), 6,77 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,25 až 7,37 (5 H, multiplet).
13c) Allyl-2-[(R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-3-O-[(R)-3 ”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]—4,6-O-isopropyliden-a-D-glukopyranosid a Ally 1—2—[(S)—3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-4,6-0isopropyliden-a-D-glukopyranosid
Jeden gram sloučeniny (buď 3’R-sloučeniny nebo 3’S-sloučeniny), která byla získána ve shora uvedeném příkladu 13 b), se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 0,869 g 3-(R)-tetradekanoyloxytetradekanové kyseliny. Ke směsi se přidá 0,466 g N,N’dimethylcyklohexylkarbodiimidu a 0,233 g 4-dimethylaminopyridinu. Směs se pak míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Směs se zfíltruje. Filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku a odparek se zředí ethylacetátem. Směs se pak promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se pak zfíltruje. Ethylacetát se odstraní z filtrátu odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 85:15. Získá se tak 1,23 g (výtěžek 70%) 3’R-isomeru titulní sloučeniny a 1,27 g (výtěžek 73%) 3’S-isomeru titulní sloučeniny.
-61CZ 285583 B6
3’R-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vraax, cm'1): 3350, 1730, 1650, 1530, 1470 a 1370.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,80 až 1,00 (9 H, multiplet), 1,00 až 1,80 (68 protonů, multiplet), 2,10 až 2,70 (6 H, multiplet), 3,60 až 4,40 (8 H, multiplet), 4,49 a 4,54 (2 H, dublet, J = 11,7 Hz), 4,65 až 4,90 (1 H, multiplet), 5,03 až 5,35 (4H, multiplet), 5,60 až 5,95 (1 H, multiplet), 6,25 (1 H, dublet, J = 9,5 Hz), 7,25 až 7,65 (5 H, multiplet).
3’S-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1): 3400, 1730, 1670 a 1650.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,80 až 0,97 (9 H, multiplet), 1,10 až 1,70 (68 protonů, multiplet), 2,12 až 2,64 (6 H, multiplet), 3,63 až 3,90 (6H, multiplet), 3,95 až 4,05 (1 H, multiplet), 4,22 až 4,34 (1 H multiplet), 4,49 a 4,60 (2 H, dublet, J = 11,4 Hz), 4,78 (1 H, dublet, J = 3,7 Hz), 5,05 až 5,23 (4 H, multiplet), 5,60 až 5,77 (1 H, multiplet), 6,85 (1 H, dublet, J = 9,2 Hz), 7,25 až 7,40 (5 H, multiplet).
13d) Allyl-2-[(R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-3-0-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid a ally 1—2—[(S>—3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]2-deoxy-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
Po jednom gramu každého isomeru (3’R a 3’S) sloučeniny, která se připraví podle shora popsaného příkladu 13c), se odděleně rozpustí ve 20 ml 90% kyseliny octové. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě 55 až 60 °C. Kyselina octová se odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 3:2 (objemové díly). Získá se tak 0,6 g (výtěžek 57 %) 3’R-isomeru titulní sloučeniny a 0,66 g (výtěžek 69 %) 3’S-isomeru titulní sloučeniny.
3’R-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3480, 3400, 3300, 1735, 1720, 1700, 1650, 1550, 1465, 1380 a 1310.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,95 (9 H, multiplet), 1,15 až 1,70 (64 H, multiplet), 2,24 až 2,58 (6 H, multiplet), 3,62 až 3,92 (6 H, multiplet), 4,00 až 4,10 (1 H, multiplet), 4,20 až 4,30 (1 H, multiplet), 4,50 až 4,55 (2 H, dublet, J = 11,5 Hz), 4,79 (1 H, dublet, J = 3,3 Hz), 5,03 až 5,24 (4 H, multiplet), 5,65 až 5,82 (1 H, multiplet), 6,33 (1 H, dublet, J = 9,5 Hz), 7,22 až 7,36 (5 H, multiplet).
3’S-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3280, 1737, 1722, 1643, 1550,1466,1177, 1103 a 1053.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,80 až 0,95 (9H, multiplet), 1,15 až 1,72 (62 protonů, multiplet), 2,24 až 2,50 (6 H, multiplet), 3,62 až 3,92 (6 H, multiplet), 4,00 až 4,10 (1 H, multiplet), 4,18 až 4,30 (1 H, multiplet), 4,50 a 4,57 (2 H, dublet, J = 11,4 Hz), 4,86 (1 H, dublet, J = 3,3 Hz), 5,02 až 5,27 (4 H, multiplet), 5,64 až 5,81 (1 H, multiplet), 6,80 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,25 až 7,40 (5 H, multiplet).
-62CZ 285583 B6
13e) Allyl-6-O-benzyloxykarbonyl-2-[(R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-3-0[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid a allyl-6-O-benzyloxykarbonyl-2-[(S)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-3-0-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
0,645 g 3’R-isomeru a 3’S-isomeru sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 13d), se odděleně rozpustí v 10 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,136 g benzyloxykarbonyl-chloridu a 0,122 g 4-dimethylaminopyridinu za chlazení ledem. Potom se směs míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se methylenchlorid odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a ethylacetát se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 (objemové díly). Získá se tak 0,46 g (výtěžek 63 %) jak 3’R-isomeru titulní sloučeniny tak 3’Sisomeru titulní sloučeniny.
3’R-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3500, 3310, 1730, 1650, 1545, 1465, 1380, 1305 a 1280.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,80 až 0,96 (9 H, multiplet), 1,10 až 1,70 (62 protonů, multiplet), 2,22 až 2,60 (6H, multiplet), 3,34 (1 H, dublet, J = 4,0 Hz), 3,53 až 3,66 (1 H, multiplet), 3,72 až 3,90 (3 H, multiplet), 3,95 až 4,05 (1 H, multiplet), 4,20 až 4,32 (1 H, multiplet), 4,35 až 4,52 (2 H, multiplet), 4,49 a 4,56 (2 H, dublet, J = 11,7 Hz), 4,77 (1 H, dublet, J = 3,7 Hz), 5,00 až 5,25 (6 H, multiplet), 5,62 až 5,78 (1 H, multiplet), 6,29 (1 H, multiplet), 7,22 až 7,43 (10 H, multiplet).
3’S-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, vraax, cm’1): 3500, 3290, 1737, 1720, 1647, 1546, 1466 a 1282).
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,93 (9 H, multiplet), 1,15 až 1,65 (62 protonů, multiplet), 2,22 až 2,50 (6 H, multiplet), 3,33 (1 H, dublet, J = 4,0 Hz), 3,55 až 3,67 (1 H, multiplet), 3,67 až 3,90 (3 H, multiplet), 3,96 až 4,05 (1 H, multiplet), 4,18 až 4,30 (1 H, multiplet), 4,37 až 4,52 (2 H, multiplet), 4,49 a 4,57 (2 H, dublet, J = 11,4 Hz), 4,38 (1 H, dublet, J = 3,3 Hz), 5,00 až 5,22 (6 H, multiplet), 5,60 až 5,77 (1 H, multiplet), 6,76 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,25 až 7,42 (10 H, multiplet).
13f) Allyl-2-deoxy-6-O-benzyloxykarbonyl-2-[(R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-4-0difenylfosforyl-3-O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid a allyl-2-deoxy-6-0-benzyloxykarbonyl-2-[(S)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-4-0difenylfosforyl-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
11,3 g 3’R-isomeru i 3’S-isomeru sloučeniny, která byla připravena jak shora uvedeno v příkladu 13e), se odděleně rozpustí ve 230 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 230 ml methylenchloridu a 8,22 g difenylchlorfosfátu a 7,48 g 4-dimethylaminopyridinu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Na konci této doby se methylenchlorid odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Organická vrstva se oddělí a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a ethylacetát se odstraní z filtrátu odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 7:3 (objemové díly). Získá se tak 6,12 g (výtěžek 45 %) 3’R-isomeru titulní sloučeniny a 11,34 gramu (výtěžek 83 %) 3’-isomeru titulní sloučeniny.
-63CZ 285583 B6
3’R-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 1735, 1720, 1665, 1590, 1485, 1255,1066 a 965.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,94 (9 H, multiplet), 1,10 až 1,60 (62 protonů, multiplet), 2,10 až 2,20 (2 H, multiplet), 2,30 až 2,46 (4 H, multiplet), 3,67 až 3,78 (1 H, multiplet), 3,78 až 3,90 (1 H, multiplet), 3,90 až 4,03 (1 H, multiplet), 4,15 až 4,37 (3 H, multiplet), 4,48 až 4,54 (2 Η, AB kvartet, J = 11,4 Hz), 4,72 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 19,1 Hz), 4,80 (1 H, dublet, J = 3,3 Hz), 5,00 až 5,20 (5 H, multiplet), 5,40 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 10,6 Hz), 5,62 až 5,77 (1 H, multiplet), 6,22 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,10 až 7,38 (20 H, multiplet).
3’S-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3350, 1745, 1650, 1590, 1490 a 960.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,80 až 0,93 (9 H, multiplet), 1,10 až 1,65 (62 protonů, multiplet), 2,08 až 2,20 (2 H, multiplet), 2,30 až 2,52 (4 H, multiplet), 3,65 až 3,87 (2 H, multiplet), 3,93 až 4,05 (2 H, multiplet), 4,16 až 4,35 (3 H, multiplet), 4,49 a 4,61 (2 H, dublet, J = 11,4 Hz), 4,72 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 4,7 Hz), 4,85 (1 H, dublet, J = 3,3 Hz), 5,01 až 5,20 (5 H, multiplet), 5,39 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 10,6 Hz), 5,59 až 5,74 (1 H, multiplet), 6,86 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,10 až 7,20 (20 H, multiplet).
13g) 2-Deoxy-6-O-benzyloxykarbonyl-2-[(R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-4-O-difenylfosforyl-3-0-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosid a 2-deoxy-6-0-benzyloxykarbonyl-2-[(S)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-4-0-difenylfosforyl-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosid
0,28 g každého isomeru, tj. 3’R-isomeru a 3’S-isomeru sloučeniny, která byla připravena ve shora uvedeném příkladu 13f), se odděleně rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 8,9 mg l,5-cyklooktadien-bis(methyldifenylfosfin)-iridium-hexafluorfosfátu. Reakční nádoba se pak propláchne dusíkem, potom vodíkem, aby se aktivoval iridiový komplex a nakonec se nádoba naplní dusíkem. Směs se pak míchá tři hodiny za teploty místnosti. Potom se k ní přidá 0,5 ml vody, 0,1 g jodu a 0,066 g pyridinu. Směs se pak míchá za teploty místnosti dalších 30 minut. Na konci této doby se tetrahydrofuran odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Ethylacetát se pak odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 7:3 (objemové díly). Získá se tak 0,23 gramu (výtěžek 84 %) 3 ’R-isomeru titulní sloučeniny a 0,24 gramu (výtěžek 88 %) 3’S-isomeru titulní sloučeniny.
3’R-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3320, 1735, 1650, 1590, 1535, 1490 a 1455.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,93 (9 H, multiplet), 1,08 až 1,70 (62 protonů, multiplet), 2,10 až 2,22 (2 H, multiplet), 2,27 až 2,35 (2 H, multiplet), 2,38 až 2,44 (2 H, multiplet), 2,50 (1 H, dublet dubletů, J = 1,1 Hz a 4,4 Hz), 3,82 až 3,93 (1 H, multiplet), 4,10 až 4,39 (4 H, multiplet), 4,39 až 4,60 (2 Η, AB kvartet, J = 11,0 Hz), 4,68 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 18,3 Hz), 5,00 až 5,13 (4H, multiplet), 5,39 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 Hz a 11,6 Hz), 6,22 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,09 až 7,39 (20 H, multiplet).
3’S-sloučenina: Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1): 3600 až 3200, 1748, 1640, 1540, 1490 a 961.
-64CZ 285583 B6
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,96 (9H, multiplet), 1,07 až 1,65 (62 protonů, multiplet), 2,12 až 2,22 (2 H, multiplet), 2,32 až 2,46 (4 H, multiplet), 2,99 (1 H, dublet dubletů, J = 1,5 Hz a 4,0 Hz), 370 až 3,82 (1 H, multiplet), 4,13 až 4,38 (4 H, multiplet), 4,52 a 4,57 (2 H, dublet, J = 11,0 Hz), 4,71 (1 H, dublet dubletu, J = 9,2 a 18,7 Hz), 4,97 až 5,25 (4 H, multiplet), 5,46 (1 H, dublet dubletů, J = 9,2 a 10,6 Hz), 6,86 (1 H, dublet, J = 8,4 Hz), 7,08 až 7,40 (20 protonů, multiplet).
13h)6-0-Benzyloxykarbonyl-2-[(R)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-l,2-dideoxy-4-0difenylfosforyl-l-fluor-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
1,36 gramu (8,44 mmolu) trifluoridu dimethylaminosimého (DAST) se rozpustí ve 30 ml suchého methylenchloridu. K tomuto roztoku se postupně přidá 25 ml roztoku 2,74 g (2,11 mmolu) 2-deoxy-6-O-benzyloxykarbonyl-2-[(R)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-4-O-difenylfosforyl-3-O-[(R)-3’-tetradekanoyl]-D-glukopyranosidu [získaného jak shora popsáno v příkladu 13g)] v suchém methylenchloridu a tato směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem. Na konci této doby se reakční směs vlije do 130 ml ledové vody. Methylenchloridová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 8:2 (objemové díly). Získá se tak 1,10 g (výtěžek 40%) α-fluor-isomeru titulní sloučeniny a 1,14 g (výtěžek 42%) β-fluor-isomeru titulní sloučeniny, obě látky jako bílé pevné látky.
α-fluorsloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, Vmax, cm'1): 3380, 1740, 1660 a 1590.
Pro C75HH1NO14FP vypočteno: 69,26 % C, 8,60 % Η, 1,08 % N, 1,46 % F, 2,3 8 % P, nalezeno: 69,11 % C, 8,62 % H, 1,02 % N, 1,42 % F, 2,35 % P.
β-fluorsloučenina: Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3320, 1745, 1662 a 1590.
Pro CTsHmNOuFP vypočteno: 69,26 % C, 8,60 % Η, 1,08 % N, 1,46 % F, 2,3 8 % P, nalezeno: 69,25 % C, 8,53 % Η, 1,07 % N, 1,44 % F, 2,51 % P.
13i) l,2-Dideoxy-4-O-difenylfosforyl-l-fluor-2-[(R)-3’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
0,4 g glukopyranosyl-fluoridu, který se získá jak shora uvedeno v příkladu 13h), se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 0,4 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Ke směsi se přidá 24 ml methanolu a 50 mg kyseliny mravenčí. Směs se pak míchá za teploty místnosti čtyři hodiny pod proudem vodíku. Na konci této doby se paladium na uhlí odstraní z reakční směsi odfiltrováním (celitovým filtrem). Filtrát se vysuší odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 6:4 (objemové díly). Získá se tak 0,1 g (výtěžek 30%) titulní sloučeniny jako prášek.
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3350, 3420, 1732, 1646 a 1590.
-65CZ 285583 B6
13j) 1,2-Dideoxy-l-fluor-2-[(R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(R}-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl—4-fosfát mg sloučeniny, která byla získána jak shora popsáno v příkladu 13i), se rozpustí v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 17 mg oxidu platičitého. Směs se míchá čtyři hodiny v proudu dusíku za teploty místnosti. Reakční směs se pak zahřeje na 45 °C, aby se rozpustily nerozpuštěné podíly a potom se zfiltruje (filtrem Celíte). Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se tak 72 mg (výtěžek 97 %) titulní sloučeniny jako prášek.
NMR spektrum (deuteropyridin, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,95 (9 H, multiplet), 1,15 až 1,90 (62 protonů, multiplet), 2,48 (2 H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,80 až 2,90 (2 H, multiplet), 3,06 až 3,30 (2 H, multiplet), 4,01 až 4,60 (7 H, multiplet), 5,00 až 5,50 (2 H, multiplet), 5,71 (1 H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,97 (1 H, dublet dubletů, J = 2,4 Hz a 52,5 Hz), 6,06 (1 H, triplet, J = 10,3 Hz), 9,56 (1 H, dublet, J = 9,3 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3250, 1722, 1645 a 1550.
Příklad 14
1,2-Dideoxy-l -fluor-2-[(S)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-4—fosfát
14a) 6-0-Benzyloxykarbonyl-2-[(S)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-l ,2-dideoxy—4-Odifenylfosforyl-l-fluor-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
1,49 g trifluoridu diethylaminosimého se rozpustí ve třiceti mililitrech methylenchloridu (suchého). K tomuto roztoku se postupně za chlazení ledem přidá 30 ml roztoku 3,0 g (2,31 mmolu) 2deoxy-6-O-benzyloxykarbonyl-2-[(S)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-4-O-difenylfosforyl-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosidu [který byl získán jak shora popsáno v příkladu 13 g)] v suchém methylenchloridu. Po ukončení přidávání se směs míchá za chlazení ledem jednu hodinu a pak dalších 30 minut za teploty místnosti. Na konci této doby se reakční směs vlije do 150 ml ledové vody a methylenchloridu a methylenchloridová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se (organická vrstva) nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs se pak zahustí odpařením za sníženého tlaku. K odparku se přidá 5 gramů silikagelu (No. 9385, dostupného od firmy Měrek) a 100 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc, aby se α,β-fluor-sloučenina převedla na α-fluor-sloučeninu. Silikagel se pak odstraní odfiltrováním. Methylenchlorid se z filtrátu odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se pak přečistí flash-chromatografíí na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 85:15 (objemové díly). Získá se tak 2,4 g (výtěžek 80 %) titulní sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3390,1740, 1650 a 1590.
14b) 1,2-Dideoxy-4—O-difenylfosforyl-1 -fluor-2-[(S)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
1,82 gramu sloučeniny, která byla získána podle shora popsaného příkladu 14a), se rozpustí ve 12 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 1,8 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Ke směsi se pak přidá 45 ml methanolu a 70 mg kyseliny mravenčí. Směs se míchá pět hodin za teploty místnosti v proudu vodíku. Paladium na uhlí se z reakční směsi odstraní
-66CZ 285583 B6 odfiltrováním (filtr Celíte). Filtrát se vysuší odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 6:4. Získá se tak 0,38 g (výtěžek 25 %) titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3600 až 3100, 1740, 1720, 1645 a 1590.
Pro C60H99NO12FP nalezeno: 66,95 % C, 9,27 % Η, 1,30 % N, 1,76 % F, 2,88 % P, nalezeno: 67,04 % C, 8,98 % Η, 1,37 % N, 1,59 % F, 3,06 % P.
14c) 1,2-Dideoxy- l-fluor-2-[(S)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosyl-4-fosfát mg sloučeniny, která byla získána jak shora popsáno v příkladu 14b), se rozpustí ve třech mililitrech tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 16 mg oxidu platičitého. Směs se míchá čtyři hodiny za teploty místnosti v proudu vodíku. Reakční směs se zahřeje na teplotu 45 °C, aby se rozpustily nerozpuštěné části. Potom se reakční směs zfíltruje filtrem (Celíte). Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 60 mg (výtěžek 87 %) titulní sloučeniny jako pevné látky.
NMR spektrum (deuteropyridin, 270 MHz, δ, ppm): 0,80 až 0,97 (9 H, multiplet), 1,10 až 1,90 (62 protonů, multiplet), 2,46 (2 H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,82 (2 H, dublet, J = 5,9 Hz), 3,04 až 3,25 (2 H, multiplet), 3,60 až 3,70 (1 H, multiplet), 3,80 až 4,55 (6 H, multiplet), 5,65 až 7,77 (1 H, multiplet), 6,00 až 6,10 (1 H, multiplet), 6,10 (1 H, dublet dubletů, J = 2,9 Hz a 53,7 Hz), 9,47 (1 H, dublet, J = 9,3 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3550, 3300, 1730 a 1650.
Příklad 15
2,6-Dideoxy-6-fIuor-2-[(R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
15a) AI ly 1—2—[(R)—3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2’-deoxy-6-0-terc.butyldimethylsilyl-3O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
0,49 g (0,5 mmolu) allyl-2-[(R)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-3-O-[(R)-3”tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid [připravený jak shora popsáno v příkladu 13d), se rozpustí v 10 ml suchého methylenchloridu. K výsledné směsi se přidá 0,15 g (1,25 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu a 0,11 g (0,75 mmolu) terc.butyldimethylsilyl-chloridu. Směs se pak míchá čtyři hodiny za teploty místnosti. Methylenchlorid se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs se pak zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 85:15 (objemové díly). Získá se tak 0,53 g (výtěžek 97 %) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,08 (6 H, multiplet), 0,82 až 0,94 (18 H, multiplet), 1,16 až 1,67 (62 protonů, multiplet), 2,28 (2 H, triplet, J = 7,6 Hz), 2,35 (2 H, dublet, J = 5,9 Hz), 2,42 až 2,63 (2 H, multiplet), 3,30 (1 H, široký singlet), 3,60 až 4,10 (7 H, multiplet), 4,18 až 4,30 (1 H, multiplet), 4,49 a 4,54 (2 Η, AB kvartet, J = 12,0 Hz), 4,77 (1 H, dublet, J = 3,9 Hz),
-67CZ 285583 B6
5,04 až 5,22 (4 H, multiplet), 5,65 až 5,82 (1 H, multiplet), 6,27 (1 H, dublet, J = 9,3 Hz), 7,22 až
7.35 (5 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3550 až 3150, 1730 a 1650.
15b)Allyl-2-[(R)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy—4-O-difenylfosforyl-6-Oterc.butyldimethylsilyl-3-O-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid ío 100 mg (0,09mmolu) sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 15a), a 34 mg (0,27 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 2 ml suchého methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 1 ml roztoku 70 mg (0,27 mmolu) difenylesteru kyseliny chlorfosforečné v suchém methylenchloridu po částech. Směs se pak míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Methylenchlorid se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí 15 ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Směs se pak vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se přečistí flashchromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 9:1 (objemové díly). Získá se tak 110 mg (výtěžek 94 %) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,013 (6H, singlet), 0,82 až 0,95 (18 protonů, multiplet), 1,10 až 2,66 (62 protonů, multiplet), 2,14 (2 H, triplet, J = 6,3 Hz až 8,3 Hz), 2,35 (2 H, dublet, J = 5,9 Hz), 2,44 (2 H, dublet, J = 6,8 Hz), 3,65 až 4,12 (7 H, multiplet), 4,23 až
4.35 (1 H, multiplet), 4,53 a 4,57 (2 Η, AB kvartet, J = 11,5 Hz), 4, 67 (1 H, dublet dubletů, 25 J = 9,3 Hz a 18,6 Hz), 4,80 (1 H, dublet, J = 3,4 Hz), 5,05 až 5,25 (3 H, multiplet), 5,43 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 10,7 Hz), 5,67 až 5,85 (1 H, multiplet), 6,23 (1 H, dublet, J = 9,3 Hz), 7,12 až 7,40 (15 protonů, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1): 3350, 1740, 1675 a 1590.
15c) Allyl-2-[(R}-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy—4-0-difenylfosforyl-3-0-[(R)3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
100 mg sloučeniny, která byla získána jak shora popsáno v příkladu 15b), se rozpustí ve dvou 35 mililitrech tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidají 0,4 ml 3N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak míchá tři hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se tetrahydrofuran odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Směs se pak vysuší nad 40 bezvodým síranem hořečnatým a zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flashchromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 7:3 (objemové díly). Získá se tak 90 mg (výtěžek 95 %) titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3470, 3330, 1735, 1720, 1650 a 1590.
Pro C7oHhoOi3NP vypočteno: 69,80 % C, 9,20 % Η, 1,16 % N, 2,57 % P, nalezeno: 70,07 % C, 9,20 % H, 1,21 % N, 2,30 % P.
-68CZ 285583 B6
15d)Allyl-2-[(R)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-2,6-dideoxy-4-0-difenylfosforyl-6fluor-3-0-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
0,7 ml roztoku 70 mg (0,06 mmolu) sloučeniny, která byla získána podle shora uvedeného příkladu 15c), v suchém methylenchloridu se postupně přidá k 0,8 ml roztoku 40 mg (0,23 mmolu) trifluoridu diethylaminosimého v suchém methylenchloridu za chlazení ledem. Směs se míchá za chlazení ledem tři hodiny. Na konci této doby se směs míchá dalších třicet minut za teploty místnosti. Reakční směs se potom vlije do 40 ml ledové vody. Methylenchloridová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs se pak zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 8:2 (objemové díly). Získá se tak 60 mg (výtěžek 87 %) titulní sloučeniny jako pevné látky.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 7,3 až 7,8 Hz), 1,10 až 1,65 (62 protonů, multiplet), 2,15 (2 H, triplet, J = 7,6 Hz), 2,34 (2 H, dublet, J = 5,9 Hz), 2,42 (2 H, dublet, J = 6,3 Hz), 3,70 až 4,07 (4 H, multiplet), 4,27 až 4,55 (3 H, multiplet), 4,49 a 4,55 (2 H, AB kvartet, J = 11,5 Hz), 4,69 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 19,0 Hz), 4,84 (1 H, dublet, J = 3,9 Hz), 5,03 až 5,24 (3 H, multiplet), 5,43 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 10,7 Hz), 5,63 až 5,80 (1 H, multiplet), 6,25 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,12 až 7,38 (15 protonů, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3330, 1740, 1730, 1660 a 1600.
15e) 2-[(R)-3 ’-Benzyloxytetradekanoylamino]-2,6-dideoxy-4-0-difenylfosforyl-6-fluor-3O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosa
K roztoku 460 mg (0,37 mmolů) sloučeniny, která byla připravena jak shora uvedeno v příkladu 15d), v suchém tetrahydrofuranu se přidá 16 mg (0,019 mmolu) bis(methyldifenylfosfin)cyklooktadien-iridium(I)-hexafluorfosforečnanu. Iridiový komplex se aktivuje vodíkem. Směs se pak míchá tři hodiny v proudu dusíku. Na konci této doby se k reakční směsi přidá 0,19 g (0,74 mmolu) jodu, 1 ml vody a 0,12 g (1,48 mmolu) pyridinu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti třicet minut. Směs se pak zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 80 ml ethylacetátu, promyje se 5% (hmotnostní díly k objemovým dílům) vodným roztokem thiosíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Směs se pak vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 75:25 (objemové díly). Získá se tak 370 mg (výtěžek 85 %) titulní sloučeniny jako světle žlutá pevná látka.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 1,07 až 1,72 (62 protonů, multiplet), 2,15 (2H, triplet, J = 7,6 Hz), 2,25 až 2,45 (5 H, multiplet), 3,82 až 4,25 (3 H, multiplet), 4,39 a 4,62 (2 H, AK kvartet, J = 11,2 Hz), 4,42 (2 H, dublet dubletů, J = 2,4 Hz a 46,9 Hz), 4,67 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 19,1 Hz), 5,04 (1 H, dublet, J = 3,4 Hz), 5,04 až 5,15 (1 H, multiplet), 5,41 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 10,7 Hz), 6,22 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,12 až 7,40 (15 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm’1): 3400, 1740, 1720, 1865 a 1590.
-69CZ 285583 B6
15f) 2,6-Dideoxy—4—O-difenylfosforyl-6-fluor-2-[(R)-3 hydroxytetradekanoylamino]-3-0[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosa
370 mg sloučeniny, která se připraví podle způsobu shora popsaného v příkladu 15a), se rozpustí ve čtyřech ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 0,37 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Ke směsi se přidá 24 ml methanolu a dvě kapičky kyseliny mravenčí. Směs se míchá tři hodiny v proudu dusíku za zahřívání na teplotu 35 °C. Reakční směs se pak zředí tetrahydrofuranem. Paladium na uhlí se odstraní z reakční směsi odfiltrováním (na filtru Celíte). Filtrát se vysuší odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 65:35 (objemové díly). Získá se tak 220 mg (výtěžek 65 %) titulní sloučeniny jako pevné látky.
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3450 až 3200, 1740, 1642 a 1595.
Pro C60H99NO12FP vypočteno: 66,95 % C, 9,27 % H, 1,30 % N, 1,76 % F, 2,88 % P, nalezeno: 67,00 % C, 9,01 % H, 1,39 % N, 1,73 % F, 2,88 % P.
15g) 2,6-Dideoxy-6-fluor-2-[(R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
0,135 g sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 15f), se rozpustí v 8 ml suchého tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 27 mg oxidu platičitého. Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu v proudu vodíku. Reakční směs se pak zředí tetrahydrofuranem, aby se nerozpustné složky rozpustily a platina se odstraní odfiltrováním. Filtrát se vysuší odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 107 mg (výtěžek 92%) titulní sloučeniny jako prášku.
NMR spektrum (deuteropyridin, 270 MHz, δ, ppm): 0,80 až 0,98 (9 H, multiplet), 1,12 až 1,95 (62 protonů, multiplet), 2,47 (2 H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,77 až 2,92 (2 H, multiplet), 2,97 až 3,36 (2 H, multiplet), 3,62 až 3,70 (1 H, multiplet), 4,45 až 5,80 (7 H, multiplet), 6,24 (1 H, dublet dubletů, J = 8,8 Hz a 10,7 Hz), 8,88 (1 H, dublet, J = 9,8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vroax, cm'1): 3600 až 3200, 1730, 1640 a 1380.
Pro C48H9iNO12FP vypočteno: 62,38 % C, 9,92 % H, 1,52 % N, 2,06 % F, 3,35 % P, nalezeno: 61,56 % C, 9,75 % H, 1,50 % N, 1,9 % F, 3,09 % P.
Příklad 16
2,6-Dideoxy-6-fluor-2-[(S)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát
16a) Allyl-2-[(S)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-6-0-terc.butyldimethylsilyl-3O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
0,5 g (0,51 mmolu) allyl-2-[(S)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-3-0-[(R)-3”tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosidu [připraveného jak shora popsáno v příkladu 13d)J se rozpustí v deseti mililitrech suchého methylenchloridu. K výslednému roztoku se přidá 0,16 g (1,29 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,12 g (0,78 mmolu) terc.butyldimethylsilyl-chloridu. Směs se pak míchá čtyři hodiny za teploty místnosti. Na konci
-70CZ 285583 B6 této doby se methylenchlorid odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se zředí ethylacetátem. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 9:1 (objemové díly). Získá se tak 0,56 g (výtěžek 99 %) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, v„^x, cm'1): 3600 až 3150, 1730 a 1650.
Pro C64H115NO10S1 vypočteno: 70,74 % C, 10,67 % Η, 1,29 % N, nalezeno: 70,93 % C, 10,40 % Η, 1,24 % N.
16b)Allyl-2-[(S)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-4-O-difenylfosforyl-6-Oterc.butyldimethylsilyl-3-0-[(R)-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
0,56 g (0,51 mmolu) sloučeniny, která se připraví jak shora popsáno v příkladu 16a), a 0,19 g (1,54 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 12 ml suchého methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidají 4 ml roztoku difenylesteru kyseliny fosforečné v suchém methylenchloridu po částech. Směs se pak míchá čtyři hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se methylenchlorid odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Směs se pak promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí flashchromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 9:1 (objemové díly). Získá se tak 0,63 g (výtěžek 93 %) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1): 3350, 1735, 1670 a 1590.
Pro C76H124NOI3PSi vypočteno: 69,21 % C, 9,48 % H, 1,06 % N, 2,35 % P, nalezeno: 69,37 % C, 9,22 % H, 1,05 % N, 2,29 % P.
16c) AI ly 1—2—[(S)—3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2-deoxy-4-0-difenylfosforyl-3-0-[(R)3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid
0,56 g (0,42 mmolu) sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 16b), se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidají dva mililitry 3N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak míchá čtyři hodiny za teploty místnosti. Na konci této doby se tetrahydrofuran odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Směs se pak promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flashchromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 7:3 (objemové díly). Získá se tak 0,45 g (výtěžek 89 %) titulní sloučeniny jako prášku.
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vraax, cm'1): 3450, 3320, 1730, 1650 a 1585.
Pro C7oHhoNOi3P vypočteno: 69,80 % C, 9,20 % Η, 1,16 % N, 2,57 % Ρ, nalezeno: 70,07 % C, 9,13 % H, 1,16 % N, 2,53 % P.
-71CZ 285583 B6
16d) Ally 1—2—[(S )—3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-2,6-dideoxy-4-0-difenylfosforyl-6fluor-3-O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-a-D-glukopyranosid ml roztoku 0,39 g (0,32 mmolů) sloučeniny, která byla získána podle shora popsaného příkladu 16c), v suchém methylenchloridu se postupně přidávají ke 4 ml roztoku 0,21 g (1,3 mmolu) trifluoridu dimethylaminosimého v suchém methylenchloridu za chlazení. Směs se míchá tři hodiny za chlazení ledem, potom se míchá dalších třicet minut za teploty místnosti. Na konci této doby se reakční směs vlije do 40 ml ledové vody. Methylenchloridová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, methylenchloridové vrstvy se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs se pak zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 8:2 (objemové díly). Získá se tak 0,36 g (výtěžek 91 %) titulní sloučeniny jako prášek.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film, vmax, cm'1): 3350, 1740, 1675 a 1590.
Pro C70H109O12NPF vypočteno: 69,68 % C, 9,11 % H, 1,16 % N, 1,57 % P, 2,57 % F, nalezeno: 69,88 % C, 9,09 % Η, 1,19 % N, 1,60 % P, 2,58 % F.
16e) 2-[(S)-3 ’-Benzyloxytetradekanoylamino]-2,6-dideoxy-4-0-difenylfosforyl-6-fluor-3O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosa
3,6 mg (0,004 mmolu) bis(methyldifenylfosfin)cyklooktadien-iridium(I)-hexafluorfosforečnanu se přidá k 2 ml roztoku 100 mg (0,08 mmolu) sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 16d), v suchém tetrahydrofuranu. Iridiový komplex se aktivuje vodíkem. Směs se pak míchá tři hodiny za teploty místnosti v proudu dusíku. K reakční směsi se přidá 40 mg (0,17 mmolu) jodu, 0,2 ml vody a 30 mg (0,33 mmolu) pyridinu. Výsledná směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. Směs se pak zahustí odpařením za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu. Výsledný roztok se promyje 5% vodným roztokem thiosíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí flashchromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu a ehtylacetátu v poměru 3:1 (objemové díly). Získá se tak 90 mg (výtěžek 90 %) titulní sloučeniny jako světlý žlutý prášek.
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3400, 1735, 1720, 1665 a 1590.
Pro C67H105NO12PF vypočteno: 68,98 % C, 9,07 % Η, 1,20 % N, 1,63 % F, 2,66 % P, nalezeno: 69,04 % C, 9,16 % Η, 1,12 % N, 1,60 % F, 2,53 % P.
16f) 2,6-Dideoxy-4-0-difenylfosforyl-6-fluor~2-[(S)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosa
0,20 g sloučeniny, která byla získána podle shora uvedeného příkladu 16e), se rozpustí ve dvou mililitrech tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidají 0,2 g 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Ke směsi se přidá 12 ml methanolu a jedna kapka kyseliny mravenčí. Směs se pak míchá pět hodin pod proudem vodíku za zahřívání na teplotu 35 °C. Na konci této doby se reakční směs zředí tetrahydrofuranem. Paladium na uhlí se odstraní odfiltrováním (přes filtr celíte). Filtrát se vysuší odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí flash-chromatografií na silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 7:3 (objemové díly). Získá se tak 0,15 g (výtěžek 81 %) titulní sloučeniny jako pevná látka.
-72CZ 285583 B6
Infračervené absorpční spektrum (nujol, v^, cm'1): 3600 až 3100, 1730, 1660 a 1590.
Pro C60H99NO12PF vypočteno: 66,95 % C, 9,27 % Η, 1,30 % N, 1,76 % F, 2,88 % P, nalezeno: 67,03 % C, 9,22 % H, 1,38 % N, 1,71 % F, 2,70 % P.
16g) 2,6-Dideoxy-6-fluor-2-[(S)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát mg sloučeniny, která byla získána jak shora popsáno v příkladu 16f), se rozpustí ve čtyřech ml suchého tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 15 mg oxidu platičitého. Směs se míchá za teploty místnosti třicet minut pod proudem vodíku. Reakční směs se pak zředí tetrahydrofuranem. Směs se zahřeje na 45 °C, aby se rozpustily ty látky, které svojí konzistencí připomínají agar. Následuje odfiltrování platiny a vysušení filtrátu odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 62 mg titulní sloučeniny ve kvantitativním výtěžku.
NMR spektrum (deuteropyridin, 270 MHz, δ, ppm): 0,80 až 0,97 (9 H, multiplet), 1,10 až 1,90 (62 protonů, multiplet), 2,45 (2 H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,84 (2 H, dublet, J = 5,9 Hz), 3,11 (1 H, dublet dubletů, J = 6,4 a 16,3 Hz), 3,27 (1 H, dublet dubletu, J = 6,4 Hz a 16,3 Hz), 3,62 až 3,70 (1 H, multiplet), 4,38 až 5,50 (7 H, multiplet), 6,25 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 10,9 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (nujol, vmax, cm'1): 3600 až 3200, 1730, 1700, 1650.
Příklad 17
2-Deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-hydroxytetradekanoyamino]-3-O-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(2,2-difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-D-glukopyranosyl—4-fosfát
17a) Allyl-2-deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-(2,2difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-4,6-O-isopropyliden-P-D-glukopyranosid
4,1 g (7,12mmolu) allyl-2-deoxy-2-[(3’R)-3’-benzyloxytetradekanoylamino]—4,6-O-isopropyliden-P-D-glukopyranosidu [připraveného jak shora popsáno v příkladu le)] se rozpustí ve 100 ml diethyletheru. K výslednému roztoku se přidá 4,54 g (9,26 mmolu) (3R)-3-(2’,2’difluortetradekanoyloxy)tetradekanové kyseliny a 1,9 g (9,26 mmolu) N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,087 g (0,712 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Ke směsi se přidá ethylacetát. Výsledná sraženina se odfiltruje. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Ethylacetát se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsi cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 5:1. Získá se tak 5,5 g (výtěžek 74 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13i 270 MHz, δ, ppm): 0,88 (9 H, triplet, J = 6,6 Hz), 1,16 až 1,72 (66 protonů, multiplet) včetně 1,36 (3 H, singlet) a 1,45 (3 H, singlet), 1,93 až 2,08 (2 H, multiplet), 2,32 až 2,45 (2 H, multiplet), 2,55 (1 H, dublet dubletů, J = 5,9 Hz a 16,1 Hz), 2,69 (1 H, dublet dubletů, J = 7,3 Hz a 16,1 Hz), 3,18 až 3,28 (1 H, multiplet), 3,64 až 3,82 (4 H, multiplet), 3,85 až 3,99 (3 H, multiplet), 4,18 až 4,17 (1 H, multiplet), 4,34 (1 H, dublet, J = 8,1 Hz), 4,47 (1 H, dublet, J = 11,7 Hz), 4,59 (1 H, dublet, J = 11,7), 5,05 až 5,36 (3 H, multiplet), 5,71 až 5,83 (1 H, multiplet), 6,33 (1 H, dublet, J = 9,5 Hz), 7,23 až 7,41 (5 H, multiplet).
-73CZ 285583 B6
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3, vmax, cm'1): 1765 a 1675.
Hmotové spektrum (m/z): 1048 (M++l), 1032, 1006, 941, 822, 806, 780, 742, 715, 677, 657, 5 634, 596, 558, 516, 502,472, 388, 361, 334, 318, 276, 250, 209, 151, 101, 91, 55 a 41.
Pro C6iHi03F2NOio (molekulová hmotnost 1048,5) vypočteno: 69,88 % C, 9,90 % Η, 1,34 % N, 3,62 % F, nalezeno: 70,04 % C, 9,74 % Η, 1,45 % N, 3,55 % F.
17b) Allyl-2-deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(2,2difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-[3-D-glukopyranosid
4,8 g (4,58 mmolu) sloučeniny, která se získá podle shora uvedeného příkladu 17a), se suspen15 duje ve 200 ml 90% vodné kyseliny octové. Výsledná suspenze se pak míchá dvě hodiny při teplotě 50 °C. Na konci této doby se odstraní kyselina octová odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (objemové díly). Získá se tak 3,1 g (výtěžek 67 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,95 (9H, multiplet), 1,15 až 1,77 (60 protonů, multiplet), 1,91 až 2,12 (3 H, multiplet), 2,31 až 2,48 (2 H, multiplet), 2,55 (1 H, dublet dubletů, J = 4,4 Hz a 16,1 Hz), 2,68 (1 H, dublet dubletů, J = 3,8 Hz a 16,1 Hz), 2,73 (1 H, dublet, J = 4,4 Hz), 3,29 až 3,38 (1 H, multiplet), 3,66 (1 H, dublovaný dublet dubletů, J = 4,4 Hz, 9,3 Hz a 9,3 Hz), 3,70 až 4,00 (5 H, multiplet), 4,18 až 4,28 (1 H, multiplet), 4,35 (1 H, dublet, J = 8,3 Hz), 4,47 (1 H, dublet, J = 11,7 Hz), 4,60 (1 H, dublet, J = 11,7 Hz), 4,97 až
5,33 (4 H, multiplet), 5,71 až 5,88 (1 H, multiplet), 6,34 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,28 až 7,41 (5 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3, vmax, cm’1): 1760 a 1673.
Pro C58H99F2NO10 (molekulová hmotnost 1008,4) vypočteno: 69,08 % C, 9,90 % H, 1,39 % N, 3,77 % F, nalezeno: 69,17 % C, 9,85 % H, 1,38 % N, 3,62 % F.
17c) Allyl-2-deoxy-2-[(3 ’ R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-(2,2difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-6-0-benzyloxymethyl-P-D-glukopyranosid
2,5 gramu (2,48 mmolu) sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 17b), se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidá 500 mg (3,22 mmolu) benzyl-chlor40 methyl-etheru. Potom se přidá 374 mg (3,22 mmolu) tetramethylmočoviny. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Ethylacetátová vrstva se odstraní 45 odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (objemové díly). Získá se tak 1,65 g (výtěžek 59 %) titulní sloučeniny a 0,95 g výchozího materiálu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz, δ, ppm): 0,84 až 0,94 (9H, multiplet), 1,16 až 1,75 (60 50 protonů, multiplet), 1,91 až 2,11 (2 H, multiplet), 2,32 až 2,46 (2 H, multiplet), 2,51 až 2,73 (3 H, multiplet), 3,35 až 3,46 (1 H, multiplet), 3,60 až 3,99 (6 H, multiplet), 4,18 až 4,30 (1 H, multiplet), 4,34 (1 H, dublet, J = 8,3 Hz), 4,44 až 4,66 (4 H, multiplet), 4,79 (2 H, singlet), 4,98
-74CZ 285583 B6 až 5,38 (4 H, multiplet), 5,69 až 5,87 (1 H, multiplet), 6,89 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,23 až 7,43 (10 H, multiplet);
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 1760 a 1675.
Pro C66H107F2NOH (molekulová hmotnost 1128,6) vypočteno: 70,24 % C, 9,56 % Η, 1,24 % N, 3,37 % F, nalezeno: 70,03 % C, 9,49 % Η, 1,29 % N, 3,38 % F.
17d) Allyl-2-deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-benzyloxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ”R)-3 ’ ’-(2,2difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-4-0-difenylfosforyl-6-0-benzyloxymethyl-(3-Dglukopyranosid
610 mg (0,54 mmolu) sloučeniny, která byla získána způsobem shora popsaným v příkladu 17c), se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidá 100 mg (0,59 mmolu) difenylesteru kyseliny chlorfosforeČné a 33 mg (0,27 mmolu) 4—dimethylaminopyridinu. Směs se míchá další tři hodiny za teploty místnosti. Zatímco dochází k reakci přidá se k reakční směsi ve čtyřech oddělených porcích celkem 640 mg (2,38 mmolu) difenylesteru kyseliny chlorfosforeČné a 198 mg (1,62 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se pak promyje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Organická vrstva se po oddělení vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Methylenchlorid se pak odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 (objemové díly). Získá se tak 530 mg (výtěžek 72 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,83 až 0,94 (9 H, multiplet), 1,08 až 1,75 (60 protonů, multiplet), 1,87 až 2,09 (3 H, multiplet), 2,29 až 2,55 (4 H, multiplet), 3,56 až 3,87 (4H, multiplet), 3,94 (1 H, dublet dubletů, J = 6,4 Hz a 12,7 Hz), 4,24 (1 H, dublet dubletů, J = 5,4 Hz a 12,7 Hz), 4,43 až 4,81 (8 H, multiplet), 5,03 až 5,29 (4 H, multiplet), 5,50 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 a 9,8 Hz), 5,69 až 5,87 (1 H, multiplet), 6,34 (1 H, dublet, J = 8,3 Hz), 7,18 až 7,39 (20 protonů, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 1760, 1678, 1597, 1496 a 960.
Pro C78H116NO14F2P (molekulová hmotnost 1360,7) vypočteno: 68,85 % C, 8,59 % H, 1,03 % N, 2,79 % F, 2,28 % P nalezeno: 68,15 % C, 8,32 % H, 0,92 % N, 2,60 % F, 2,72 % P.
17e) 2-Deoxy-2-[(3 ’ R)-3 ’-benzy loxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(2,2-difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]^4-O-difenylfosforyl-D-gIukopyranosid
530 mg (0,39 mmolu) sloučeniny, která se získá jak shora popsáno v příkladu 17d), se rozpustí v pěti mililitrech tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 33 mg (10% mmolu) 1,5cyklooktadien-bis(methyldifenylfosfin)iridium-hexafluorfosfátu. Atmosféra v reakční nádobě se nejdříve nahradí dusíkem, potom vodíkem. Jakmile se ukázalo, že katalyzátor byl aktivován a že jeho barva se změnila z červené na bezbarvou, atmosféra v nádobě se opět nahradí dusíkem. Reakční směs se pak nechala míchat tři hodiny za teploty místnosti. Potom se přidaly 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla míchána přes noc za teploty místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Ethylacetát byl přidán k odparku a směs byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Roztok byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Ethylacetát byl odstraněn odpařením za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí
-75CZ 285583 B6 chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí cyklohexanu s ethylacetátem v poměru 1:2 (objemové díly). Získá se tak 258 mg (výtěžek 55 %) titulní sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,98 (9H, multiplet), 1,07 až 1,77 (60 protonů, multiplet), 1,84 až 2,09 (2H, multiplet), 2,21 až 2,50 (5 H, multiplet), 3,26 (1 H, triplet, J = 7,3 Hz), 3,52 až 3,62 (2 H, multiplet), 3,81 až 3,91 (2 H, multiplet), 4,19 až 4,30 (1 H, multiplet), 4,39 (1 H, dublet, J = 11,2 Hz), 4,61 (1 H, dublet, J = 11,2 Hz), 4,67 až 4,87 (1 H, multiplet), 4,98 (1 H, triplet, J = 3,9 Hz), 5,19 až 5,29 (1 H, multiplet), 5,41 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 10,7 Hz), 6,23 (1 H, dublet, J = 9,3 Hz) a 7,13 až 7,38 (15 protonů, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, v^, cm'1): 1750 a 1660.
Pro CójHkmNObFP (molekulová hmotnost 1200,5) vypočteno: 67,03 % C, 8,73 % Η, 1,17 % Ν, 3,16 % F, 2,58 % P, nalezeno: 66,91 % C, 8,61 % Η, 1,13 % N, 3,04 % F, 2,46 % P.
17f) 2-Deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’’R)-3’’-(2,2-difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]—4-0-difenylfosforyl-D-glukopyranosa
250 mg (0,21 mmolu) sloučeniny, která se připraví způsobem shora popsaným v příkladu 17e), se rozpustí v 10 ml methanolu. K výslednému roztoku se přidá 100 mg 10% (hmotnostní díly) paladia na uhlí. Reakční směs se pak podrobí katalytické redukci v atmosféře vodíku (tři hodiny, teplota místnosti). Na konci této doby se methanol odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 122 mg (výtěžek 53 %) titulní sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13, vmax, cm'1): 3425, 2925, 2855, 1760, 1660, 1590, 1490, 1180,1157 a 965.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz, δ, ppm): 0,82 až 0,95 (9 H, multiplet), 1,07 až 1,63 (60 protonů, multiplet), 1,80 až 2,11 (2 H, multiplet), 2,17 až 2,53 (4 H, multiplet), 3,20 až 3,39 (2 H, multiplet), 3,55 až 3,66 (2 H, multiplet), 3,70 (1 H, dublet, J = 3,4 Hz), 3,38 až 4,04 (2 H, multiplet), 4,21 až 4,33 (1 H, multiplet), 4,76 (1 H, dublet dubletů, J = 9,3 Hz a 9,8 Hz), 5,18 až 5,28 (1 H, multiplet), 5,31 (1 H, dublet dubletů, J = 3,4 Hz a 3,9 Hz), 5,48 (1 H, dublet dubletů, J = 9,8 Hz a 10,3 Hz), 6,25 (1 H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,13 až 7,42 (10 H, multiplet).
17g)2-Deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’R)-3 ’ ’-(2,2-difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát mg (0,08 mmolu) sloučeniny, která byla získána podle shora uvedeného příkladu 17f), se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 15 mg oxidu platičitého. Reakční směs se podrobí katalytické redukci v atmosféře vodíku (5 hodin za teploty místnosti). Na konci této doby se tetrahydrofuran odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 72 mg (výtěžek 98 %) titulní sloučeniny.
Infračervené absorpční spektrum (KBr, vmax, cm’1): 2956, 2923, 2853, 1761, 1644, 1549, 1467, 1188, 1128, 1058 a 972.
-76CZ 285583 B6
Příklad 18
Triethylaminové soli fosforylovaných sloučenin
Jestliže je potřeba získat ve vodě rozpustné triethylaminové soli fosforylovaných sloučenin, které byly připraveny podle kteréhokoliv z předcházejících příkladů, lze použít následující postup:
V 8 ml 0,1 N vodné kyseliny chlorovodíkové se suspenduje 30 mg fosforylované sloučeniny. K této suspenzi se přidá 30 ml směsi chloroformu s methanolem v poměru 1:2 (objemové díly). Suspendovaný materiál se rozpustí účinkem ultrazvuku. K tomuto roztoku se přidá 10 ml chloroformu a 10 ml 0,lN vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se tím rozdělí na dvě vrstvy. Chloroformová vrstva se oddělí a chloroform se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 0,1% vodném triethylaminu. Získá se tak vodný roztok, který lze použít jako vzorek pro stanovení účinnosti.
Příklad 19
1) Allyl-2-deoxy-2-(2,2-difluortetradekanoylamino)—4,6-0-isopropyliden-|3-D-glukopyranosid
K roztoku 7,5 g 2,2-difluortetradekanové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se přidá 5 ml oxalylchloridu a kapka DMF a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a zahustí. Roztok koncentrátu rozpuštěného ve 150 ml dichlormethanu se přidá po kapkách k roztoku 5,44 g allyl-2-amino-2-deoxy-4,6-O-isopropyliden-3-D-glukopyranosidu a 2,5 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny se reakční směs zahustí. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, načež se sušicí činidlo odstraní filtrací a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii přes silikagel, čímž se získá 8,1 g v názvu uvedené sloučeniny.
2) Allyl-2-deoxy-2-(2,2-difluortetradekanoylamino)-4,6-0-isopropyliden-3-0-[(R)-3tetradekanoyloxytetradekanoyl]-|3-D-glukopyranosid
K roztoku 8,0 g sloučeniny 1) popsané shora v příkladě ve 150 ml dichlormethanu se přidá postupně 6,0 g (R)-3-tetradekanoyloxytetradekanové kyseliny, 1,6 g DMAP a 3,2 g DCC a směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Po odstranění nerozpustných látek filtrací se filtrát zahustí a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii přes silikagel za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 jakožto eluentu, čímž se získá 9,0 g uvedené sloučeniny 2).
3) Allyl-2-deoxy-2-(2,2-difluortetradekanoylamino)-3-0-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-|3-D-glukopyranosid
Suspenze 9,0 g sloučeniny 2) popsané ve shora uvedeném příkladu v 900 ml 85%ní vodné kyseliny octové se zahřívá jednu hodinu při 60 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii přes silikagel za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 2:1 jakožto promyvadla, čímž se získá 4,3 g uvedené sloučeniny 3).
-77CZ 285583 B6
4) Allyl-6-O-benzyloxykarbonyl-2-deoxy-2-(2,2-difluortetradekanoylamino)-3-O-[(R)-3tetradekanoyloxytetradekanoyl]-p-D-glukopyranosid
K roztoku 4,2 g shora v příkladě popsané sloučeniny 3) a 350 mg benzylchlorformiátu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 300 mg DMAP za chlazení ledem. Jakmile se přidávání ukončí, nechá se teplota reakční směsi postupně zvýšit na teplotu místnosti. Po míchání reakční směsi po dobu jedné hodiny se směs zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění sušicího činidla filtrací se filtrát zahustí a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako promyvadla, čímž se získá v názvu uvedená sloučenina 4).
5) Allyl-6-0-benzyloxykarbonyl-2-deoxy-2-(2,2-difluortetradekanoylamino)-4-0-(difenylfosfbryl)-3-0-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-[3-D-glukopyranosid
K roztoku 1,5 g sloučeniny 4), popsané shora v příkladě, ve 150 ml THF se přidá 3,2 g difenylchlorfosfátu a 1,6 g DMAP a výsledná směs se refluxuje po dobu 3 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se postupně promyje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění sušicího činidla odfiltrováním se filtrát zahustí a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3:1 jako promyvadla, čímž se získá v názvu uvedená sloučenina 5).
6) 6-O-Benzyloxykarbonyl-2-deoxy-2-(2,2-difluortetradekanoylamino)-4-O-(difenylfosforyl)-3-O-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosa
K roztoku 1,0 g sloučeniny 5, popsané shora v příkladě, ve 40 ml THF se přidá 20 mg (bis(methyldifenylfosfin))(l,5-oktadien)iridiumhexafluorfosfátu. Bezprostředně po aktivování iridiového komplexu plynným vodíkem se vodíkové prostředí nahradí plynným dusíkem, načež následuje mícháni směsi při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. K reakční směsi se přidá 100 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá při 50 °C po dobu 3 hodin, načež se zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým. Po obvyklém zpracování se surový produkt vyčistí chromatografií přes silikagel za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, čímž se získá v názvu uvedená sloučenina 6).
7) 2-Deoxy-2-(2,2-difluortetradekanoylamino)—4-O-(difenylfosforyl)-3-O-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosa
Sloučenina 6) (300 mg), popsaná v shora uvedeném příkladě, se rozpustí ve 20 ml THF a podrobí hydrogenolýze v přítomnosti 100 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po ukončení reakce se směs zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, čímž se získá v názvu uvedená sloučenina 7).
8) 2-Deoxy-2-(2,2-difluortetradekanoylamino)-3-0-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosa-4-fosfát
Sloučenina 7) (60 mg), popsaná shora v příkladě, se rozpustí v 6 ml THF a podrobí hydrogenolýze při teplotě místnosti 3 hodiny v přítomnosti 6 mg kysličníku platiny. Po ukončení reakce se směs zfiltruje a zahustí, čímž se získá v názvu uvedená sloučenina 8).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Analogy lipidu A s imunopodněcující a antitumorovou aktivitou obecného vzorce I ch2 oJ \ / \Rb CH CH-R1 I I CH CH (I)R4 ! \ / \ o CH NHR2OR3 ve kterémR1 znamená hydroxyskupinu, atom fluoru nebo skupinu vzorce -OP(O)(OH)2R2 znamená skupinu obecného vzorceR6--C—C—CH—(CHobo-CHaII I7 I8O R7 R8 ve kterémR6 a R7 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo atom fluoru aR8 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo tetradekanoyloxyskupinu,R3 znamená skupinu obecného vzorceR9--C—CH—CH—(CH2)10-CH3 ΰ R™ ve kterémR9 znamená atom vodíku nebo atom fluoru aR10 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, tetradekanoyloxyskupinu nebo 2,2-difluortetradekanoyloxyskupinu,R4 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OP(O)(OH)2,-79CZ 285583 B6 přičemž alespoň jeden ze substituentů R1 a R4 znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2,R5 znamená hydroxyskupinu nebo atom fluoru, za předpokladu, že s výjimkou případu, kdy alespoň jeden ze substituentů R1 a R5 znamená atom fluoru, buď alespoň jeden ze substituentů R2 a R3 má i) alespoň jeden fluorový substituent a ii) alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy fluoru, hydroxyskupiny a tetradekanoyloxyskupiny a nebo alespoň jeden ze substituentů R2 a R3 je substituovaný alespoň jednou tetradekanoyloxyskupinou substituovanou fluorem a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR1 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OP(O)(OH)2,R5 znamená hydroxyskupinu a ostatní substituenty R2, R3 a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle nároku 1, kde jeden z R1 a R5 znamená hydroxyskupinu a druhý znamená atom fluoru aR4 znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2, ostatní substituenty R2, R3 a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky pňjatelné soli.
- 4. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle nároku 1, kde jeden z R1 a R4 znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2 a druhý znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OP(O)(OH)2, ostatní substituenty R2, R3 a R5 mají stejné významy jako v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-80CZ 285583 B6
- 5. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle nároku 3, kdeR1 znamená hydroxyskupinu ostatní substituenty R2 až R5 mají stejné významy jako v nároku 3, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle nároku 1, kde jeden z R1 a R4 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OP(0)(OH)2 a druhý znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2 aR5 znamená hydroxyskupinu, ostatní substituenty R2, R3 mají stejné významy jako v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle nároku 1, kde jeden z R1 a R5 znamená hydroxyskupinu a druhý znamená atom fluoru aR4 znamená skupinu vzorce -OP(O)(OH)2, ostatní substituenty R2, R3 mají stejné významy jako v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předešlých nároků 1 až 7, kde glukopyranová část má D-konfíguraci.
- 9. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle nároku 1, které jsou2-deoxy-2-(2 ’-fluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0[3 ’ '-(tetradekanoyloxy)tetradekanoyl]glukopyranosyl-4-fosfát,2-deoxy-2-(2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(3-tetradekanoy loxytetradekanoyl)glukopyranosyl-4—fosfát,2-deoxy-2-(3 ’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0[2 ”,2 ’ ’-difluor-3 ’ ’-(tetradekanoyloxy)tetradekanoyl]glukopyranosyl-4-fosfát,-81CZ 285583 B62-deoxy-2-(2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(3-tetradekanoyloxytetradekanoyl)glukopyranosyl—4-fosfát,2-deoxy-2-(2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(3-dodekanoyloxytetradekanoyl)glukopyranosyl-4-fosfát,2-deoxy-2-(2’,2’-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(2”,2”-difluor-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl)glukopyranosyl-4-fosfát,2-deoxy-2-(2 ’ ,2 ’-d ifluor-3 ’-hydroxytetradekanoy lamino)-3-0-(2 ” ,2 ’ ’-difluor-3 ’ ’-dodekanoyloxytetradekanoyl)glukopyranosyl—4-fosfát,2.6- dideoxy-6-fluor-2-(3 ’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl)glukopyranosyl-4-fosfát,2.6- dideoxy-6-fluor-2-(3’-hydroxytetradekanoylamino}-3-0-(2’ ’,2’ ’-difluor-3”-tetradekanoyloxytetradekanoyl)glukopyranosyl—4-fosfát,2.6- dideoxy-6-fluor-2-{2 ”,2 ’ ’-difluor-3 ’-hydroxytetradekanoylamino)-3-0-(3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl)glukopyranosyl-4-fosfát, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 10. Analogy lipidu A obecného vzorce I podle nároku 1, které jsou2-deoxy-2-[(3 ’R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-0-[(3 ’ ’ R)-3 ’ ’-(2,2-difluortetradekanoyloxy)tetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát,2-deoxy-2-[(R)-2’,2-difluor-3’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát,2-deoxy-2-[(S)-2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’-hydroxytetradekanoylam ino]-3-O-[(R)-3-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát,2.6- dideoxy-6-fluor-2-[(R)-3 ’-hydroxytetradekanoylamino]-3-O-[(R)-3 ’ ’-tetradekanoyloxytetradekanoyl]-D-glukopyranosyl-4-fosfát, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Farmaceutický prostředek pro léčení, profylaxi, diagnózu a podporu pacientů trpících nemocemi a poruchami vzniklými nedostatečností v imunitním systému, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden analog lipidu A podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 jako aktivní složku ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
- 12. Způsob výroby analogů lipidu A obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém substituenty jsou definovány v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Π-82CZ 285583 B6 (II) ve kterém jeden ze substituentů R1 nebo R4 znamená hydroxyskupinu a druhý znamená v případě, že se jedná o R1, chráněnou hydroxyskupinu nebo atom fluoru, nebo v případě, že se jedná o R4, skupinu vzorce -OP(=O)(OH)2 nebo chráněnou hydroxyskupinu,R2 a R3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující shora definované skupiny, R2 a R3, skupiny R2 a R3, v nichž reaktivní skupina je chráněná a hydroxy- nebo amino- chránící skupiny,R5 znamená chráněnou hydroxyskupinu nebo atom fluoru, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIO (ΙΠ) ve kterém skupiny R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená chránící skupinu kyseliny fosforečné aX znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém jeden nebo oba substituenty R1 a R4 znamenají skupinu obecného vzorce -OP(=O)(OR10 )2, v němž R10 má shora uvedený význam,-83CZ 285583 B6 a kde pouze jeden z obou substituentů znamená uvedenou skupinu, druhý z nich znamená v případě R1 chráněnou hydroxyskupinu nebo atom fluoru, nebo v případě R4 znamená chráněnou hydroxyskupinu a R2, R3 a R5 mají shora definované významy,5 načež se v případě potřeby odstraní chránící skupiny a popřípadě jedna nebo více ze skupin představovaných skupinami R1 , R2, R3, R4 a R5 se nahradí některou ze skupin představovaných R1, R2, R3, R4 a R5, jak jsou definované v obecném vzorci I v nároku 1, a získaný produkt se případně převede na sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1321153A JP2839921B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-12-11 | リピドａモノサッカライド類縁体 |
| JP3733990 | 1990-02-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ318590A3 CZ318590A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ285583B6 true CZ285583B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=26376476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903185A CZ285583B6 (cs) | 1989-12-11 | 1990-06-26 | Analogy lipidu A s imunopodněcující a antitumorovou aktivitou, farmaceutický prostředek je obsahující a způsob jejich přípravy |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5792840A (cs) |
| EP (1) | EP0437016B1 (cs) |
| KR (1) | KR0183315B1 (cs) |
| CN (1) | CN1029405C (cs) |
| AT (1) | ATE137504T1 (cs) |
| CA (1) | CA2019972C (cs) |
| CZ (1) | CZ285583B6 (cs) |
| DD (1) | DD295854A5 (cs) |
| DE (1) | DE69026808T2 (cs) |
| DK (1) | DK0437016T3 (cs) |
| ES (1) | ES2088970T3 (cs) |
| GR (1) | GR3020131T3 (cs) |
| HK (1) | HK1006312A1 (cs) |
| HU (1) | HU217114B (cs) |
| IE (1) | IE74209B1 (cs) |
| PT (1) | PT94481B (cs) |
| RU (2) | RU1836378C (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0653434A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Glucosamine derivative, process for preparing the same and synthetic intermediate thereof |
| US5750664A (en) | 1995-06-05 | 1998-05-12 | Eisai Co., Ltd. | Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia |
| US6368604B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-04-09 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Non-pyrogenic derivatives of lipid A |
| US7038039B2 (en) * | 2000-02-10 | 2006-05-02 | Mitsui Chemicals, Inc. | Process for selectively producing 1-phosphorylated sugar derivative anomer and process for producing nucleoside |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60501259A (ja) * | 1983-05-06 | 1985-08-08 | ウイスコンシン・アルムニ・リサ−チ・フアンデ−シヨン | 免疫刺激活性をもつ単糖類化合物 |
| GB2211503B (en) * | 1985-06-28 | 1990-01-31 | Sandoz Ltd | New saccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NL8601551A (nl) * | 1985-06-28 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Nieuwe saccharides, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die hen bevatten. |
| DE3731953A1 (de) * | 1987-09-23 | 1989-04-06 | Sandoz Ag | Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4746742A (en) * | 1985-11-28 | 1988-05-24 | Toho Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Analogs of nonreducing monosaccharide moiety of lipid A |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| DE3834377A1 (de) * | 1988-10-10 | 1990-04-12 | Medav Digitale Signalverarbeit | Verfahren zur automatischen erkennung und klassifizierung von digital quadratur-amplituden-modulierten signalen mit unbekannten parametern |
| DE3834877A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-05-03 | Sandoz Ag | Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1990
- 1990-06-25 DD DD90342041A patent/DD295854A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 PT PT94481A patent/PT94481B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 RU SU904830600A patent/RU1836378C/ru active
- 1990-06-26 CZ CS903185A patent/CZ285583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 HU HU903991A patent/HU217114B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 CN CN90106805A patent/CN1029405C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-26 IE IE231290A patent/IE74209B1/en unknown
- 1990-06-27 DK DK90307045.6T patent/DK0437016T3/da active
- 1990-06-27 ES ES90307045T patent/ES2088970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 CA CA002019972A patent/CA2019972C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-27 EP EP90307045A patent/EP0437016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 AT AT90307045T patent/ATE137504T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 DE DE69026808T patent/DE69026808T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-09 RU SU925052656A patent/RU2076107C1/ru active
-
1994
- 1994-07-26 US US08/280,298 patent/US5792840A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-31 GR GR960401511T patent/GR3020131T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105528A patent/HK1006312A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-11 KR KR1019980037538A patent/KR0183315B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1029405C (zh) | 1995-08-02 |
| DE69026808T2 (de) | 1997-01-09 |
| EP0437016B1 (en) | 1996-05-01 |
| ES2088970T3 (es) | 1996-10-01 |
| DK0437016T3 (da) | 1996-08-12 |
| PT94481B (pt) | 1997-02-28 |
| HK1006312A1 (en) | 1999-02-19 |
| CN1052481A (zh) | 1991-06-26 |
| PT94481A (pt) | 1991-08-14 |
| EP0437016A2 (en) | 1991-07-17 |
| DD295854A5 (de) | 1991-11-14 |
| ATE137504T1 (de) | 1996-05-15 |
| IE902312A1 (en) | 1991-06-19 |
| RU2076107C1 (ru) | 1997-03-27 |
| HU217114B (hu) | 1999-11-29 |
| HUT55793A (en) | 1991-06-28 |
| CZ318590A3 (cs) | 1999-06-16 |
| RU1836378C (ru) | 1993-08-23 |
| EP0437016A3 (en) | 1991-07-24 |
| GR3020131T3 (en) | 1996-08-31 |
| IE74209B1 (en) | 1997-07-16 |
| DE69026808D1 (de) | 1996-06-05 |
| KR0183315B1 (ko) | 1999-04-01 |
| US5792840A (en) | 1998-08-11 |
| CA2019972A1 (en) | 1991-06-11 |
| HU903991D0 (en) | 1990-11-28 |
| CA2019972C (en) | 2000-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1639430A3 (ru) | Способ получени 6-сложных эфиров сахарозы | |
| EP1280771B1 (de) | Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie | |
| US5032680A (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives | |
| US5861429A (en) | 13-substituted milbemycin 5-oxime derivatives, their preparation and their use against insects and other pests | |
| SI9620099A (sl) | Diglikozilirani 1,2-dioli kot mimetiki sialil-Lewis X in sialil-Lewis A | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| DE69602834T2 (de) | Verfahren zur herstellung von anthracyclin antibiotica | |
| EP0576232B1 (en) | Process for separating 2-deoxy-2, 2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers | |
| WO1984000759A1 (en) | Desoxyuridine derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US4912204A (en) | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides | |
| CZ285583B6 (cs) | Analogy lipidu A s imunopodněcující a antitumorovou aktivitou, farmaceutický prostředek je obsahující a způsob jejich přípravy | |
| KR101266843B1 (ko) | 퓨라노스 유도체의 제조방법 | |
| EP0491793B1 (en) | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents | |
| KR100556335B1 (ko) | 6알-(3,6-디데옥시-엘-아라비노-헥소피라노실옥시)헵타노익산, 그 제조방법 및 그를 포함하는 장기휴면 유발효과 | |
| JP2839916B2 (ja) | リピドａ３位エーテル類縁体 | |
| CZ414998A3 (cs) | Nové glykosidy s antikoagulačním účinkem a z nich připravené farmaceutické kompozice | |
| KR100187302B1 (ko) | 면역활성 및 항종양 활성이 있는 리피드a 동족체 | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| JP2839921B2 (ja) | リピドａモノサッカライド類縁体 | |
| KR101625161B1 (ko) | 콜히친 및 티오콜히친의 글리코시드화 방법 | |
| JP3040847B2 (ja) | リピドｘ類縁体 | |
| US6084081A (en) | Lewis X derivatives | |
| AT395426B (de) | Verfahren zur herstellung von 3-azido-2,3didesoxy-d-erythro-pentose sowie von substituierten und unsubstituierten 3-azido-2,3- didesoxy-d-erythro-pentofuranosen und deren verwendung. | |
| JPH0710895A (ja) | グリコシル化合物の製造方法 | |
| JP2000095694A (ja) | 新規な医療用薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010626 |