AT395426B - Verfahren zur herstellung von 3-azido-2,3didesoxy-d-erythro-pentose sowie von substituierten und unsubstituierten 3-azido-2,3- didesoxy-d-erythro-pentofuranosen und deren verwendung. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-azido-2,3didesoxy-d-erythro-pentose sowie von substituierten und unsubstituierten 3-azido-2,3- didesoxy-d-erythro-pentofuranosen und deren verwendung. Download PDF

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Description

AT 395 426 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten und unsubstituierten 3-Azido-2,3-didesoxy-D-erythro-pentofuranosen undderen VerwendungzurHerstellungvon 3'-Azido-2',3'-didesoxy-nucleosiden sowie 2-Desoxy-D-threo-pentose und 3-Azido*23-didesoxy-D-erythro-pentose.
Die Herstellung von 3'-Azido-2'3'-didesoxy-nucleosiden kann a) durch Einführung eines Azidrestes in 3'- und, sofern erforderlich, Desoxygenierung in 2-Position eines Nucleosids oder b) durch Herstellung von 3-Azido-23-didesoxy-D-erythro-pentofuranosen und Kondensation mit einer Purinoder Pyrimidinbase zum Nucleosid erfolgen.
Nach Methode a) wirdbeispielsweise gemäßTai-ShunLinetal., J. Med. Chem., 1983,26,544-548; J.P. Horwitz et al., J. Org. Chem., 1964,29,2076-2078; T. A. Krenitsky et aL, J. Med. Chem., 1983,26,891-895; N. C. Miller etal.,J.Org. Chem., 1964,29,1772-1776;G.Etzold, Tetrahedron, 1971,27,2463-2472;J.J.Fox et al.,J.Org. Chem., 1963,28,936-942; verfahren. Dabei muß als Ausgangsmaterial das sehr teure Thymidin bzw. 2-Desoxyuridin verwendet werden. Diese Verfahren verlaufen unter doppelt» Konfigurationsumkehr am 3'-C-Atom. Da diese doppelte Konfigurationsumkehr am fertigen Nucleosid durchgeführt wird und auf Grund der Verwendung stark» Basen Nebenprodukte auftreten und die Ausbeuten für ein technisches Verfahren unbefriedigend sind, besteht ein dringender Bedarf für eine Synthese die eine effiziente Herstellung von 3'-Azido-Nucleosiden erlaubt
Die Herstellung von 3-Azido-2,3-didesoxy-D-erythropentofuranosen zur Kondensation mit Basen gemäß Methode b) war bisher nur umständlich möglich. Diese Verfahren sind beschrieben in G. W. J. Fleet et al., Tetrahedron, 1988,44,625-636; Μ. K. Gurjar et al., Indian Journal of Chemistry, 1987,26B, 905; N. B. Dyatkina et al., Synthesis, 1984,961-963; undgehen von D-Xyloseaus. Dabeimuß beiallen Verfahren zuerstDesoxygenierung in Position 2 unter Verwendung von Tributylzinnhydrid und daran anschließende Azideinführung in Position 3 durchgeführtwerden. Allerdings sind dieDesoxygenierungunddieAufarbeitungnachderTributylzinnhydridreaktion gemäß Fleet et al„ Tetrahedron, 1988,44, Seite 626, Zeile 25 ff; sehr schwi»ig und die Ausbeuten unbefriedigend.
In Tetrahedron Letters, 1988,42,5349-5352, wird von Chung K. Chu et al. eine Totalsynthese von 3’-Azido-3-desoxythymidin und von 3'-Azido-2',3,-didesoxyuridin beschrieben. Diese Synthese ist auf Grund der verwendeten sehr teuren Reagentien und der 10 Stufen für eine Produktion im technischen Maßstab ebenfalls ungeeignet.
Demgegenüber wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von substituierten und unsubstituierten 3-Azido-2,3-didesoxy-D-erythro-pentofuranosen ausgehend von der leicht zugänglichen 2-Desoxy-D-erythro-pentose (2-Desoxy-D-ribose) gefunden, durch das sowohl die Anzahl d» benötigten Syntheseschritte verringert wird als auch die Desoxygenierungsreaktion vermieden wird, wobei hohe Ausbeuten erzielt werden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 3-Azido-2,3-didesoxy-D-erythro-pentofuranosen der Formel
I,
bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel
OH -2-
AT 395 426 B in der Rj eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, pro Hydroxygruppe mit 1 bis 1.5 Äquivalenten eines unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylsulfonsäurehalogenids oder -anhydrids in Gegenwart einer Base, mit oder olme ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Verdünnungsmittel, zu einer 5 Verbindung der Formel
10 15 sulfonyliert wird, in der Rj eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, R3 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylsulfonylgruppe bedeutet und R4, falls R2 vor der Sulfonylierung Wasserstoff bedeutet hat, die Bedeutung von R3 hat oder, falls R2 20 vor der Sulfonylierung eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet hat, diese Bedeutung übernimmt, worauf die Verbindung der Formel III unter Walden-Umkehr a) falls R4 in Formel ΠΙ die Bedeutung von R3 hat, durch Zugabe von zumindest 2 Äquivalenten ionogenem Nitrit in einem Verdünnungsmittel zu einer Verbindung der Formel 25' 30
OH OR, IVa 35 umgesetzt wird, in der R j eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, worauf die Position 5 auf übliche Weise mit einer Hydroxyschutzgruppe geschützt wird, 40 b) falls R4 in Formel ΙΠ die Bedeutung von R3 hat, durch Zugabe von Ibis 15 Äquivalenten eines nucleophilen
Carboxylates zu einer Verbindung der Formel 45 50
Oft, IVba 55 umgesetzt wird, in der Rj undR3 ihre Bedeutung beibehalten haben und Rheine Acylgruppe bedeutet, worauf eine zumindest molare Menge eines ionogenen Nitrits in einem Verdünnungsmittel zugegeben wird, wobei eine Verbindung der Formel -3-
AT395426B
IVbb entsteht, in der R j und Rg ihre Bedeutung beibehalten haben, c) falls R4 in Formel ΙΠ die Bedeutung von R3 hat, durch Zugäbe von mindestens 2 Äquivalenten eines nucleophilen Carboxylales zu einer Verbindung der Formel
umgesetzt wird, in der R j seine Bedeutung beibehalten hat und Rg eine Acylgruppe bedeutet, worauf Rg auf übliche Weise abgespalten wird und worauf danach diePosition 5 wie üblich durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt wird, d) fallsR^ inFormelüI eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, durchZugabeeinerzumindestäquimolaien Menge eines nucleophilen Carboxylates oder ionogenen Nitrits in einem Verdünnungsmittel zu einer Verbindung der Formel
umgesetzt wird, in der Rj und R4 ihre Bedeutung beibehalten haben und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, worauf Rg, sofern es nicht ohnehin Wasserstoff bedeutet, auf übliche Weise abgespalten wird, wobei in allen Fällen a) bis d) eine Verbindung der Formel
-4-
AT395426B entsteht, in der Rj eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und Rη eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, worauf die Verbindung der Formel V durch Zugabe einer 1 bis 1.5 molaren Menge eines unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch Halogenatome oder Alkoxy gruppen substituierten Alkyl-, Aryl-, Alky aryl- oder Aralkylsulfonsäurehalogenids oder-anhydridsinGegenwarteinerBase mit oder ohneein unterdenReaktionsbedingungen inertes Verdünnungsmittel, oder durch Zugabe ein- bis zweifach molarer Mengen von Natriumhydrid und NJST-Sulfuryldiimidazol oder einer mindestens äquivalenten Menge an Sulfurylchlorid und einem Überschuß an Imidazol in einem unter den Reaktionsbedinungen inerten Verdünnungsmittel in eine Verbindung der Formel
übergeführt wird, in der Rj und R7 ihre Bedeutung beibehalten haben und Rg eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfachdurchHalogenatomeoder Alkoxygruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-oder Aralkylsulfonylgruppe oder die Imidazolsulfonylgruppe bedeutet, worauf die Verbindung der Formel VI durch Zusetzen von mindestens ein» molaren Menge einer ionogenen Azidverbindung in eine Verbindung der Formel
«3
VII übergeführt wird, in der R j und Ry ihre Bedeutung beibehalten haben, worauf gegebenenfalls R7 und/oder Rj auf übliche Weise abgespalten werden, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, in der R10 und Rn die oben angegebene Bedeutung haben.
Als Ausgangsprodukt zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das aus leicht erhältlicher 2-Desoxy-D-erythro-pentose (2-Desoxy-D-ribose) durch einfache Fischer-Glykosidierung, z. B. gemäß R. K. Ness, J. Org. Chem., 1961,26,2895 · 2899, erhältliche Gemisch der Alkyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranoside verwendet. Diese Verbindungen können vor dem Einsatz in Position 5 auf übliche Weise durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt werden. Als schutzgruppenliefemdes Agens finden insbesondere Verwendung: A) Alkyl- oder Arylcarbonsäurehalogenide oder -anhydride, Alkyloxy- oder Aryloxycarbonylhalogenide sowie Triphenylmethylhalogenide, die äquivalent oder im geringen Überschuß bezogen auf die zu schützende Hydroxygruppe und in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen einer Base, z. B. einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Benzinfraktionen, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, oder einer anorganischen Base, wie Alkalilauge, Alkalihydrogencarbonat oder Alkalicarbonat, in Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemischen, z. B. Wasser/Aceton, Wasser/Toluol bei Temperaturen von etwa -20 bis 100 °C, vorzugsweise von etwa 0 bis 25 °C, eingesetzt werden, wobei als Hydroxyschutzgruppen Acylgruppen wie Alkanoyl- oder Aroylgruppen, Alkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Triphenylmethylgruppen eingeführt werden, B) Alkyl- oder Aralkylhalogenide oder -sulfonate, bevorzugt Benzylderivate, wobei zuerst eine Salzbildung mit der zu schützenden Hydroxygruppe, etwa durch Zugabe von mindestens einem Äquivalent eines Alkalimetallhydrids in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie Ν,Ν- -5-
AT 395 426 B
Dialkylcarbonsäureamide, z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, oder cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Mischungen davon bei Temperaturen von etwa -50 bis 50 °C «folgt, worauf die Umsetzung durch Zugabe von mindestens einem Äquivalent einer der obgenannten Verbindungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel bei Temperaturen von etwa-20 bis 50 °C durchgeführt wird, wobei als Hydroxyschutzgruppen Alkyl- oder Aralkylgruppen eingeführt werden, C) cyclische Vinylether, bevorzugt 3,4-Dihydro-2H-pyran, wobei die Umsetzung in einem unter den Reaktion-sbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Pyridiniumtoluolsulfonat, bei Temperaturen von etwa zwischen -20 und 50 °C erfolgt, wobei als Hydroxyschutzgruppe die Tetrahydropyranylgruppe eingeführt wird, D) Trialkyl-, Aryl-dialkyl- oder Diaiyl-alkyl-silylhalogenide, wobei dieUmsetzung in einem Verdünnungsmittel wie z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart mindestens äquimolaier Mengen einer Base wie Imidazol bei Temperaturen von etwa -20 bis 25 °C erfolgt, wobei dieTrialkyl-, Aryl-dialkyl- oder Diaryl-alkyl-silylgruppe eingeführt wird.
Bevorzugt bedeutet Rj in der Formel II eine Methylgruppe und R2 entweder Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, die unter den Bedingungen einer Azideinführung mit Hilfe ionogener Azide stabil ist. Beispiele solcher Schutzgruppen sind unter A) bis C) angeführt
Soll ein 3'-Azido-2'3'-didesoxy-nucleosid hergestellt werden, werden bevorzugt solche Verbindungen als Ausgangsprodukt eingesetzt, in denen R2 im V erlauf der Kondensation mit Purin· oder Pyrimidinbasen, etwa gemäß US-A-4,082,911, nicht abgespalten wird, zum Beispiel eine Acylgruppe wie eine Acetyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe, wobei die Pivaloylgruppe besonders bevorzugt ist Ganz besonders bevorzugt wird als Ausgangsprodukt der Formel Π das Gemisch der Methyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranoside eingesetzt Die Herstellung dieser Verbindungen kann durch Zusetzen von mindestens einem Äquivalent Pivalinsäurechlorid zu einer Dichlormethanlösung der Methyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranoside bei Temperaturen von etwa -20 bis 25 °C, Rühren bis zur Beendigung der Reaktion, Ausschütteln mit einer verdünnten Salzsäurelösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels «folgen, wobei Methyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-alpha,beta-D-erythro-pentofuranosid entsteht, das durch Chromatographie weiter gereinigt w«den kann oder, bevorzugt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung d« Formel I, in der Rj eine Alkylgruppe mit 14 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, chlori«te Kohlenwasserstoffe, bevorzugt chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorgelegt und mit mindestens einem Äquivalent einer Base pro Hydroxygruppe versetzt Als Basen kommen organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, bevorzugt Triethylamin, in Frage, wobei auch die Base allein als Verdünnungsmittel verwendet werden kann. Bevorzugt werden 1 bis 1.5 Äquivalente Base pro zu schützender Hydroxygruppe eingesetzt Hierauf wird unter Rühren mit einem unsubstituierten oder ein- od« mehrfach durch Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert«i Alkyl-, Aryl-, Alkylaryloder Aralkylsulfonsäurehalogenid oder -anhydrid, bevorzugt Methansulfonsäurechlorid oder Toluolsulfonsäurechlorid, versetzt Das Sulfonsäurehalogenid oder -anhydrid kann als solches oder in einem d« oben angegebenen Verdünnungsmittel zugegeben werden. Es wird äquimolar oder in einem Überschuß zugegeben, bevorzugt werden etwa 1.1 Äquivalentepro Hydroxygruppe zugegeben. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei etwa von -20 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Verdünnungsmittels. Dabei entsteht je nach Ausgangsmat«ial eine Verbindung der Formel ΠΙ, in der Rj eine Alkylgruppe mit 14 C-Atomen, Rj eine unsubstituierte od« ein- od« mehrfach durch Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylsulfonylgruppe bedeutet und R4, falls R2 vor der Sulfonylierung Wass«stoff bedeutet hat, die Bedeutung von R3 hat oder, falls R2 vor der Sulfonylierung eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet hat, diese Bedeutung übernimmt.
Diebei der Reaktion entstandene V«bindungd«Formeiniwirdentweder auf übliche Art undWeise,etwadurch Zugabe von Wasser und Extraktion mit wäßrigen Lösungen von KHSO4 und NaHCOß und Wasser, Trocknen und Abdampfen des Verdünnungsmittels, aufgearbeitet und durch Kristallisieren und Umkristallisieren oder säulenchromatographisch gereinigt oder ohne Reinigung weiterverwendet.
Im nächsten Verfahrensschritt erfolgt bei d« Substitution d« Sulfonsäuregruppe in Position 3 eine Walden-Umkehr. Zur Durchführung dieser Reaktion werden im Üb«schuß O-Nucleophile wie Carboxylate, insbesondere Alkali- oderTetraalkylammoniumbenzoate, -acetate, -mono, -di- oder trihaloacetate, besonders bevorzugt Kaliumacetat od« Natriumbenzoat, oder ionogene Nitrite, wie Alkali- oder Tetraalkylammoniumnitrite, bevorzugt Kalium- oder Natriumnitrit, in Verdünnungsmitteln, wie aprotisch dipolare Verdünnungsmittel, z. B. Acetonitril, Ν,Ν-Dialkylcarbonsäureamide, beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), -6-
AT 395 426 B
Dimethylsulfoxid, mit oder ohne zusätzliche Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, bei Temperaturen zwischen etwa -30 und 200 °C zugesetzt.
Wird als O-NucleophileinCarboxylateingesetzt, werden die im vorigen SchritteingeführtenSulfonsäuregruppen durch die entsprechende Acyloxygruppe ersetzt; wird als O-Nucleophil ein ionogenes Nitrit verwendet, so wird die Verbindung mit freier Hydroxygruppe isoliert. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, ein Carboxylat als O-Nucleophil einzusetzen, da dadurch solche Verbindungen entstehen, die durch einfaches Destillieren gut zu reinigen sind.
Durch die Substitution der Sulfonsäuregruppe entstehen aus der Verbindung der Formel III a) falls R4 in Formel ΙΠ die Bedeutung von R3 hat, durch Zugäbe von zumindest 2-fach äquivalenten Mengen an ionogenem Nitrit in einem Verdünnungsmittel eine Verbindung der Formel
HO—1 A
\?H ORi IVa, in der Rj eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, worauf die Position 5, wie oben unter A) bis C) beschrieben, mit einer Hydroxyschutzgruppe geschützt wird, b) falls R4 in Formel ΙΠ die Bedeutung von R3 hat, durch Zugabe von 1 bis 1.5 Äquivalenten eines nucleophilen Carboxylates, eine Verbindung der Formel
IVba, in der R | und R3 ihre Bedeutung beibehalten haben und Rg eine Acylgruppe bedeutet, worauf eine zumindest molare Menge eines ionogenen Nitrits in einem Verdünnungsmittels zugegeben wird, wobei eine Verbindung der Formel .0,
»O
OH OR, IVbb entsteht, in der R j und Rg ihre Bedeutung beibehalten haben, c) falls R4 in Formel m die Bedeutung von R3 hat, durch Zugabe von mindestens 2 Äquivalenten eines Carboxylates eine Verbindung der Formel -7-
AT 395 426 B R.0
OR, IVc, inderRj seine Bedeutung beibehalten hat und Rg eine Acylgruppe bedeutet, worauf Rg auf übliche Weise abgespalten wird und worauf danach die Position 5, wie oben unter A) bis D) beschrieben, durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt wird, d) fallsR4inFormelIIIeineHydroxyschutzgruppebedeutet,durchZugabeeinerzumindestäquimolarenMenge eines Carboxylates oder Nitrits in einem Verdünnungsmittel eine Verbindung der Formel
IVd, in der und R4 ihre Bedeutung beibehalten haben und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, worauf Rg, sofern es nicht ohnehin Wasserstoff bedeutet, auf übliche Weise äbgespalten wird, wobei in allen Fällen a) bis d) eine Verbindung der Formel
V entsteht, in der Rj eine Alkylgruppe mit 14 C-Atomen und R7 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
WirdRj in Formel IVa auf übliche Weise abgespalten, entsteht 2-Desoxy-D-threopentose. Diese Verbindung ist neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Im nächsten Verfahrensschritt «folgt in Position 3 erneut eine Sulfonylierung, die unter Verwendung der bereits beschriebenen Sulfonsäurehalogenide oder -anhydride unter den dort beschriebenen Bedingungen vorgenommen wird oder es wird eine Imidazolsulfonylgruppe eingeführt, wobei eine Verbindung der Formel
VI entsteht, in der Rj und R7 ihre Bedeutung beibehalten haben und Rg eine unsubstituierte oder ein- ödere mehrfach
AT 395 426 B durch Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylsulfonylgruppe oder dielmidazolsulfonylgruppebedeutet. Bevorzugtwird dieTrifluormethansulfonylgruppe, die Imidazolsulfonylgruppe oder die Methansulfonylgruppe eingeführt. Die Herstellung von Verbindungen, in denen Rg eine Trifluormethansulfonylgruppe bedeutet, erfolgt etwa durch Auflösen der Verbindung der Formel V in einem unter S den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und
Zugabe etwa äquimolarer Mengen vonTrifluormethansulfonsäurcanhydridinGegenwarteiner Base, wieTriethylamin, unter Rühren bei Temperaturen von etwa -SO bis 25 °C. Die Herstellung von Verbindungen, in denen Rg eine Imidazolsulfonylgruppe bedeutet, erfolgt etwa durch Auflösen einer Verbindung dm Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wieNJN-Dimethylformamid,Zugabe von mindestens äquimolaren 10 Mengen an Natriumhydrid gefolgt von etwa äquimolaren Mengen an NJf-Sulfuryldiimidazol oder Zugabe von mindestens äquimolaren Mengen an Sulfurylchlorid gefolgt von einem Überschuß an Imidazol bei Temperaturen von etwa -50 bis 20 °C.
Die Verbindung der Formel VI wird, gegebenenfalls nach Abdampfen des Verdünnungsmittels, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, aufgenommen und die Mischung mit wäßrigen 15 Lösungen von beispielsweise KHSO4 und NaHCOj und mit Wasser, extrahiert Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, worauf der Rückstand durch Kristallisieren oder Chromatographie gereinigt werden kann. Bevorzugt erfolgt keine Reinigung.
Anschließend wird die Verbindung der Formel VI unter Walden-Umkehr in eine Veibindung der Formel
20 25 in der R} und R7 ihre Bedeutung beibehalten haben, übergeführt. 30 Die Einführung von Azid erfolgt durch Zugabe einer zumindest äquimolaren Menge eines ionogenen Azides wie
Kalium-, Natrium-, Lithiumazid in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie Ketone, z. B. Diphenylketon, Diethylketon, Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, Nitrile, z. B. Acetonitril, Carbonsäureamide, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid, Ethylenglykol, Sulfolan, Ethylenglykolether, DMPU oder Mischungen solcher für S^-Reaktionen geeigneter Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 50 bis 200 °C. 35 Nach beendeter Reaktion wird, sofern das Verdünnungsmittel mit Wasser mischbar ist, das Verdünnungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Verdünnungsmittel und Wasser aufgenommen oder das Reaktionsgemisch wird gleich zwischen dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Verdünnungsmittel und Wasser verteilt. Die organische Phase wird hierauf getrocknet und äbgedampft, worauf eine Reinigung durch Kristallisieren und Umkristallisieren oder durch Chromatographie angeschlossen werden kann. 40 Aus der Verbindung der Formel VII können die Schutzgruppen in Position 1 und Position 5 auf übliche Weise abgespalten werden. Dabei können je nach ihrer Natur die Hydroxyschutzgruppen Rj und R7 gleichzeitig oder beliebig hintereinander abgespalten werden. Durch die Abspaltung von Rj und R7 mitsteht 3-Azido-2,3-didesoxy-D-erythio-pentose.
Diese Verbindung ist neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. 45 Ein weiterer Gegenstand dm Erfindung ist die Verwendung dm auf diesem Weg hergestellten Verbindungen der
Formel VII zur Herstellung von S’-Azido-^'-didesoxy-nucleosiden durch Kondensation mit in geeigneter Weise geschützten Purin- oder Pyrimidinbasen.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel VII mit Purin- odm Pyrimidinbasen zu einem Nucleosid der Formel 50
-9- VIII, 55
AT 395 426 B in der R7 die oben angegebene Bedeutung hat und B den Rest einer Purin- oder Pyrimidinbase bedeutet, kann nach ein»- zur Kondensation von Glykosiden mit Purin- oder Pyrimidinbasen geeigneten Methode erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Kondensation gemäß US-A-4,082,911, wobei Rj in Formel VII bevorzugt eine Methyl- und R7 eine Pivaloylgruppe bedeutet Als Basen kommen Purin- oder Pynmidinbasen in Frage, die im Ring auch gewünschte 5 Veränderungen aufweisen können, wobei jene Positionen im Ring, die unter Kondensationsbedingungen reaktiv sind, durch Schutzgruppen geschützt sein müssen.
Beispielsweise wird zur Bildung der Pyrimidinbasen enthaltenden Nucleoside eine Verbindung der Formel VII mit einer zumindest äquimolaren Menge an 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)pyrimidin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie Acetonitril und in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. 10 Trimethylsilyltrifluoimethansulfonat bei Temperaturen von -20 bis 40 °C umgesetzt Die Bildung der Purinbasen enthaltenden Nucleoside kann ebenfalls auf die oben beschriebene Art und Weise etwa unter Verwendung von 6-Benzoyltrimethylsilylamino-9-trimethylsilylpurin als Ausgangsprodukt erfolgen. Die Reinigung der so erhaltenen Verbindungen erfolgt beispielsweise durch Chromatographie oder durch Kristallisieren.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe R7 aus der Verbindung der Formel Vm erfolgt auf eine für die IS jeweilige Schutzgruppe geeignete Weise. Bedeutet R7 eine Alkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Acylgruppe, erfolgt die Abspaltung bevorzugt durch Zugabe von äquimolaren Mengen Natriummethylat im Methanol, Rühren bei Raumtemperatur undNeutralisieren, bevorzugt mittels Ionenaustauscher. Die Isolierungkann durch Abdampfen des Verdünnungsmittels oder Ausfällen der Verbindung durch Zusetzen von Chloroform, die Reinigung durch Kristallisieren und Umkristallisieren oder durch Chromatographie erfolgen. 20 Bei den Umsetzungen entsteht ein Gemisch der anomeren Verbindungen. Die Trennung der Anomeren kann chromatographisch oder durch Kristallisieren erfolgen und wird zweckmäßigerweise am Endprodukt vorgenommen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird 2-Desoxy-D-ribose erst in Position 1 durch Überführung in die Methylglykoside geschützt Anschließend wird in üblicher Weise in Position S eine Acyl-, 25 bevorzugt die Acetyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe eingeführt, worauf die Position 3 mit Hilfe von Methansulfonsäurechlorid, wie oben beschrieben, sulfonyliertwird. Die Sulfonsäuregruppe R4 wird anschließend mit Hilfe von Natriumnitrit, wie oben beschrieben, durch eine Hydroxygruppe substituiert Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird 2-Desoxy-D-ribose erst in Position 1 mit Methanol glykosidiert und anschließend mit mindestens 2-fach molaren Mengen an Methansulfonsäurechlorid, wie oben beschrieben, sulfonyliert, 30 wobei eine Sulfonylierung in 3- und 5-Position erfolgt. Die Sulfonsäuregruppen werden durch Zugäbe von Natriumnitrit, wie oben beschrieben, durch Hydroxygruppen substituiert worauf Position 5, wie oben beschrieben, mit Hilfe von Acetyl-, Benzoyl- oder Pivaloylchlorid geschützt wird.
Nach beiden bevorzugten Ausführungsformen entsteht dabei eine Verbindung der Formel V, in der Rj eine Methylgruppe und R7 eine Acetyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe bedeutet die bevorzugt mit Hilfe von 35 Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäure- oder Toluolsulfonsäurechlorid, wie oben beschrieben, in
Position 3 sulfonyliert wird. Durch Zugabe von Lithiumazid wie oben beschrieben, entsteht daraus eine Verbindung der Formel VH, in der Rj die Methyl- und R7 die Acetyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe bedeutet Die Verbindung der Formel VII kann anschließend durch Zugabe einer in geeigneter Weise geschützten Purin- oder Pyrimidinbase in das entsprechende 3,-Azido-2',3'-didesoxy-nucleosid übergeführt werden, aus dem die Schutzgruppe R7 etwa 40 durch Zugabe von Natriummethylat in Methanol abgespalten werden kann, worauf gewünschtenfalls die Anomeren chromatographisch getrennt werden.
Das Verfahren liefert gute Ausbeuten, ist großtechnisch unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe besonders kostengünstig durchführbar und stellt somit eine Bereicherung der Technik dar. 45
Beispiele:
Beispiel 1: 74 g (0.5 Mol) Methyl-2-desoxy-D-ery thro-pentofuranosid, hergestellt gemäß Robert K. Ness, J. Org. Chem. 26 50 (1961), 2895-2899, wurden in 750 ml Dichlormethan gelöst und mit 47.5 g (0.6 Mol) Pyridin versetzt. Zu dieser Lösung wurden 66.3 g (0.55 Mol) Pivalinsäurechlorid, gelöst in 150 ml Dichlormethan, bei etwa 5 °C unter starkem Rühren langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden gerührt Nach Abkühlen auf 5 °C wurde die Lösung mit Eiswasser versetzt und das überschüssige Pyridin durch Ansäuern mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure und mehrmaliges Auswaschen mit Wasser entfernt Die organische Phase wurde über 55 Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt Dabei wurden 106 g (0.46 Mol), das sind 92 % der Theorie,
Methyl-2-desoxy-5-0-pivaIoyl-D-erythro-pentofuranosid erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde. -10-
AT 395 426 B α-Anomer; 6 5.11 (H-l, / 4.5), 2.17 (H-2a, / 45, 6.4,13.8), 2.03 (H-2b, /13.8), 4.05-4.20 (H-3, H-5a, H-5b> m), 4.26 (H-4, J 2.1,45,45); 3.33 (OCH3), 1.20 (3 CH3) 13C-NMR fCDCljl 106.1 (C-l), 41.4 (C-2), 73.4 (C-3), 85.4 (C-4), 64.6 (C-5); 55.3 (OCH3); 27.5/39.5/179.4 (OPiv) ß-Anomsr.; ^-NMRfCDCljl 65.08 (H-l,/1.7,53), 2.26 (H-2 „J 1.7,6.7,13.2),2.09 (H-2b, J5.3,6.7,13.2), 4.41 (H-3 ,J 4.7,67,6.7), 4.05 (H-4, / 4.7,53,53), 4.17 (H-5a, H-5b, J53); 3.40(OCH3),1.22(3CH3) 13C-NMR (CDCty 105.8 (C-l), 41.9 (C-2), 72.9 (C-3), 84.4 (C-4), 65.5 (C-5); 55.3(OCH3); 27.5/39.6/179.9 (OPiv)
Beispiel 2: 14.8 g (0.1 Mol) Methyl-2-desoxy-D-erythropentofuianosid, hergestellt wie im Beispiel 1, wurden in einer Mischung aus 200 ml absolutem Dichlormethan und 20 g (0.25 Mol) absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren mit 30.7 g (0.11 Mol) Chlortriphenylmethan versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde 1 Stunde auf 40° erwärmt und die Mischung abgekühlt. Die organische Phase wurde anschließend mit wäßrigen Lösungen von KHSO4 und NaHC03 und schließlich mit Wasser extrahiert Nach Trocknen unter Na2SO^ wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Ethylacetat: Toluol =1:1). Dabei wurden 34.7 g (0.089 Mol), das sind 89 % der Theorie, Methyl-2-desoxy-5-0-triphenylmethyl-D-erythro-pentofuranosid »halten. q-Anomer:
^-NMRfCDCM δ 5.13 (Η-1,/ 4.5), 2.19 (H-2a, /45,5.9,135), 2.00 (H-2b, /135), 4.17 (H-3, J15,5.9),422 (H-4, J15,45, 45), 3.15 (H-5a, H-5b, J 45)', 3.37 (OCH3), 7.15 - 7.45 (3 Ph) 13C-NMR (CDCty 106.3 (C-l), 41.4 (C-2), 74.0 (C-3), 87.3 (C-4), 64.8 (C-5); 55.4 (OCH3); 87.8/128.0/128.9/129.5/144.8 (OTr) ß-Anomer; 1 δ 5.04 (H-l,/2.7,53), 2.13 (H-2., J 2.1,65, 75.7),2.00 (H-2h,J53,65,75.7),4.35 (H-3, J5.8,65,65),3.% (H-4, J55,5.8,6.0), 3.29 (H-5a, /5 5,9.6), 3.17 (H-5b, / 6.0,9.6); 3.26 (OCH3), 7.2 - 7.5 (3 Ph) 13C-NMR (CDCty 105.8 (C-l), 41.6 (C-2), 73.6 (C-3), 85.4 (C-4), 65.8 (C-5); 55.6 (OCH3); 87.5/128.0/128.9/129.5/144.9 (OTr)
Beispiel 3: 1.48 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosid wurden in 20 ml eines Gemisches bestehend aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und unter Rühren mit 0.3 g (12.5 mMol) Natriumhydrid versetzt Nach ein» Stunde Röhren wurde auf 0 °C gekühlt und das Reaktionsgemisch mit 1.4 g (11 mMol) Benzylchlorid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise versetzt und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch Dichlormethan und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Lösung von KHSO4 und NaHCOj und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor abgedampft Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie üb» -11-
AT 395 426 B
Kieselgel (Ethylacetat: Toluol=5:1) gereinigt Dabei wurden 1.69 g (7.1 mMol), das sind 71 % der Theorie, Methy I-5-0-benzyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosid erhalten. fiflkAPQMraiganiscli; 13C-NMR (CDClgl 105.9/106.4 (C-l), 41.5/41.6 (C-2), 72.6/74.0 (C-3), 85.1/86.9 (C4), 70.7/71.1 (C-5); 55.4/55.6 (OCH3); 71.1/128.5/128.6/129.3/138.9 (OBn)
Beispiel 4:
Zu einer Lösung von 1.48 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosid in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Rühren 2.0 g (29.4 mMol) Imidazol gegeben, worauf auf 4 °C gekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 1,6 g (10.6 mMol) tertButyldimethylchlorsilan in 5 ml DMF zugetropft wurde. NacheinerStunde wurde das Lösungsmittel am Rotavapor abgedampft Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan und 15 ml Wasser aufgenommen und die organische Phase mit Wasser extrahiert über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft Dabei wurden 2.5 g (9.5 mMol), das sind 95 % der Theorie, Methyl-5-0-tert.butyldimethylsilyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosid erhalten. ot/ß-Anomerengemisch: 1S«2Q31 5.0 - 5.1 (H-l, m), 1.9 - 2.3 (H-2a, H-2b, m), 3.5 4.5 (H-3, H4, Η-5„, H-5b, m)\ 3.31/3.38 (OCH3), 0.05/0.08/0.89/0.91 (OTBDMS)
Beispiel 5: 58.0 g (0.25 Mol) Methyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beispiel 1, wurden in 650 ml Dichlormethan gelöst und mit 38 g (0.375 Mol) Triethylamin versetzt. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und mit 37.2 g (0.325 Mol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 70 ml Dichlormethan, unter Rühren tropfenweise versetzt Nach etwa 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung von KHSO4 und NaHCO^ und schließlich mit Wasser extrahiert über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor abgedampft Dabei wurden 72.3 g (0.23 Mol), das sind 93 % der Theorie, Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosid erhalten, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. cc-Anomer: fr-NMRfCDCty δ 5.13 (H-l, J5.1), 2.41 (H-2 ,J 5.1,7.9,149), 2.26 (H-2fe, J2.0,14.9), 5.09 (H-3, J2.0,35,79),4.43 (H4, J35,39,39), 4.33 (H-5a,J39,12.0), 4.22 (H-5b,/3.9,12.0); 3.09 (OMs), 3.40 (OCH3), 1.22 (3 CH3) 13C-NMR (CDCljl 105.4 (C-l), 39.8 (C-2), 79.4 (C-3), 81.5 (C4), 63.4 (C-5); 55.6 (OCH3); 27.5/392/179.2 (OPiv); 39.0 (OMs)
Beispiel 6:
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Art und Weise und unter Verwendung von 1,5 Äquivalenten p-Toluolsulfon-säurechlorid wurde Methyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-3-0-(p-toluolsulfonyl)-D-erythro-pentofuranosid mit einer Ausbeute von 90 % der Theorie hergestellt
Ot/ß-Anomerengemisch:
13C-NMR iCDCU 105.1/104.6 (C-l), 39.3 (C-2), 79.6/80.4 (C-3), 80.8/81.3 (C4), 62.8/63.7 (C-5); 553/55.0 (OCH3); 272/39.3/179.5 (OPiv); 21.8/127.1/127.9/130.1/130.4/141.8 (OTs) -12-
AT 395 426 B
Beispiel 7:
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-2-desoxy-5-0-triphenylmethyl-D-erythro-pentofuranosid, Methyl-2-desoxy3-0-methansulfonyl-5-0-triphenylmethyl-D-erythro-pento-furanosid mit einer Ausbeute von 87 % der Theorie hergestellt. a/ß-Anomerengemisch; 13C-NMR (DMSO-dg) 105.1/104.9 (C-l), 38.7 (C-2), 81.3/80.7 (C-3), 82.6/82.5 (C-4), 63.7/63.2 (C-5); 55.0/54.6 (OCH3); 37.7 (OMs); 86.5/127.6/128.3/1283/129.6/144.1 (OTr)
Beispiel 8:
Auf die im Beispiel 5 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-5-0-benzyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosid und unter Verwendung von 1,5 Äquivalenten p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methyl-5-0-benzyl-2-desoxy-3-0-(p-toIuolsulfonyl)-D-erythro-pentofuranasid mit einer Ausbeute von 95 % der Theorie hergestellt. a/ß-Anomerengemisch: 13C-NMR fCDCty 105.4/105.7 (C-l), 39.5 (C-2), 80.6/82.1 (C-3), 82.3/82.6 (C-4), 73.6/73.9 (C-5); 55.4/55.6 (OCH,); 21.8/22.0/ 69.4/70.9/127.7/128.6/128.7/129.2/130.7/131.1/138.5/142.2 (OBn und OTs)
Beispiel 9:
Auf die im Beispiel 5 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-5-O-tertbutyldimethylsilyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosid, Methyl-5-0-tert.butyl-dimethylsiIyI-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosid mit einer Ausbeute von 93 % der Theorie hergestellt. a/ß-Anomerengemisch: 13C-NMR(CDC13) 105.9/105.7 (C-l), 39.9 (C-2), 82.1/80.7 (C-3), 84.5/84.6 (C-4), 63.8/63.1 (C-5); 55.7/55.4 (OCH3); 38.8/38.5 (OMs); 26.1/19.3/-5.4/-5.3 (OTBDMS)
Beispiel 10:
Zu einer Lösung von 1.48 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-D-ery thro-pentofuranosid in einer Mischung aus 30 ml absolutem Dichlormethan und 2.5 ml (31 mMol) absolutem Pyridin wurde unter Rühren bei 5 °C langsam eine Lösung von 1.2 ml (10 mMol) Benzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Dann wurde das Kühlbad entfernt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Danach wurden 1.0 ml Pyridin zugesetzt, auf 5 °C gekühlt und 1.2 ml (15.6 mMol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde 1 ml Wasser zugefügt und nach einer weiteren Stunde wurde die organische Phase mit wäßrigen Lösungen von KHSO4 und NaHC03 und mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Dabei wurden 3.2 g (9.7 mMol), das sind 97 % der Theorie, MethyI-5-0-benzoyI-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pento-furanosid erhalten, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. a/ß-Anomerengemisch: 13C-NMR (CDCty 105.5/105.9 (C-l), 39.9/40.1 (C-2), 79.6/80.8/81.4/82.1 (C-3, C-4), 64.0/64.8 (C-5); 55.7/55.8 (OCH3); 129.4/130.7/134.3/168.0 (OBz); 38.8/39.0 (OMs)
Beispiel 11:
Auf die im Beispiel 10 beschriebene Art und Weise wurde unter Verwendung von 4-Methylbenzoylchlorid Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyI-5-0-(4-methylbenzoyl)-D-erythro-pentofuranosid mit einer Ausbeute von 95 % der Theorie hergestellt. -13-
AT 395 426 B ot/ß-Anomerengemisch; 13C-NMR (RMSQ-dfrl 105.2/104.9 (C-l), 38.9 (C-2), 81.1/80.5 (C-3), 81.5/81.1 (C4), 64.1/63.7 (C-5); 54.8/54.6 (OCH3); 37 J (OMs); 21.1/129.7/129.8/129.9/130.4/130.9/144.5/166.3 (OMeBz)
Beispiel 12:
Auf die im Beispiel 10 beschriebene Art und Weise wurde unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester MethyI-2-desoxy-5-0-isobutyIoxycarbonyI-3-0-methansuIfonyl-D-erythro-pentofuranosid miteiner Ausbeute von 95 % der Theorie hergestellt. fl/ß:Anomcrfligemisch; 13C-NMRfCDCl3l 105.5/105.9 (C-l), 39.8/40.1 (C-2), 79.5/81.1/81.2/81.5 (C-3, C-4), 66.6/67.8 (C-5); 55.7/55.8 (OCH3); 19.2/28.1/74.5/75.9/158.0 (OIBOC); 38.6/38.9 (OMs)
Beispiel 13:
Zu einer Lösung von 1.48 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosid und 0.92 g (11 mMol) 3,4-Dihydro-2H-pyran in 50 ml Dichlormethan wurden unter Rührenbei 0 °C 0.1 g (0.4 mMol) Pyridinium-toluol-4-sulfonat zugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung auf 0 °C gekühlt und mit 2.2 g (22 mMol) Triethylamin und 1.7 g (15 mMol) Methansulfonsäurechlorid versetzt Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde 10 Stunden gerührt und hierauf mit 1 ml Wasser versetzt. Nach einer weiteren Stunde Rührens wurde die organische Phase mit wäßrigen Lösungen von KHSO4 und NaHCOß und mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknetundamRotavapor äbgedampft. Dabei wurden2.9 g (9.3 mMol), das sind93 % derTheorie, Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-tetrahydropyranyl-D-erythro-pentofuranosid erhalten. ot-Anomer; 13C-NMR(CDC13) 105.6/105.6 (C-l), 39.9/40.0 (C-2), 80.6 (C-3), 82.7/82.8 (C-4), 66.8/66.9 (C-5); 55.6 (OCH3); 19.6/19.8/25.6/25.7/30.7/30.8/62.7/63.0/99.5/100.0 (OTHP); 38.9 (OMs) ß-Anomer: 13c-nmr rcpcui 105.8/106.1 (C-l), 39.5/40.2 (C-2), 80.6/81.8/82.5/82.8 (C-3, C4), 66.5/67.2 (C-5); 55.7 (OCH3); 19.6/19.8/25.7/25.9/30.8/31.l/62.5/63.0/99.8(b)(OTHP); 39.0 (OMs)
Beispiel 14:
Eine Lösung von 0.3 g (1 mMol) Methyl-2-desoxy-3,5-di-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beispiel 30, in 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 0.3 g (2 mMol) Natriumbenzoat versetzt und unter Rühren 10 Stunden bei 80 °C gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 20 ml Dichlormethan und 10 ml Wasser aufgenommen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor abgedampft. Dabei wurden 0.3 g (0.9 mMol), das sind 90 % der Theorie,Methyl-5*0-benzoyl-2-desoxy-3-O-methansulfonyl-D-ery thro-pentofuranosid erhalten, dessen physikalische Daten mit denen des Beispiels 10 übereinstimmten.
Beispiel 15: 3.10 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beipiel 5, wurden in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, mit 2.9 g (20 mMol) Natriumbenzoat versetzt und auf ca. 90 °C erwärmt Nach 8 Stunden Reaktionszeit wurdedasLösungsmittelam Rotavapor entfernt der Rückstand in 100 ml Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase zweimal mit je 15 ml Wasser extrahiert über Natriumsulfat getrocknet filtriert und am Rotavapor abgedampft. Dabei wurden 2.8 g (8.3 mMol), das sind 83 % der Theorie, Methyl-3-0-benzoyl-2-desoxy-5-0-pivaIoyl-D-threo-pentofuranosid erhalten. -14-
AT 395 426 B ot-Anomer: 1ΗϋΜΜΩΒΩ13ϊ δ 5.25 (H-l, J 25,55), 2.44 (H-2-, J 25,65,14.0), 2.33 (H-2fe, J35,55,14.0), 5.68 (H-3, J35,35,65), 4.2 - 4.4 (H-4, H-5a, H-5b, m); 1.15,1.18,1.21 (je CH3), 3.39 (OCH3), 7.4 - 8.2 (Ph)
13C-NMR (CDCI3I 104.7 (C-l), 40.9 (C-2), 74.4 (C-3), 77.0 (C-4), 62.3 (C-5); 55.5 (OCH3); 27.2/38.9/179.5/129.2/130.3/134.1/166.6 (OBz und OPiv) ß-Anomer: ^-NMRfCDC^ 65.12 (H-l, J42), 2.25 135), 2.47 (H-2b,/4.2,55,135), 5.69 (H-3, J55,55), 4.52 (H-4, J55,55, 55), 4.39 (H-5a, J55), 4.37 (H-5b, J55)\ 1.12,1.20,1.25 (je CH3), 3.41 (OCH3), 7.4 - 8.1 (Ph)
13C-NMRfCDCM 105.7 (C-l), 40.2 (C-2), 73.2 (C-3), 79.4 (C4), 64.3 (C-5); 55.7 (OCH3); 27.4/39.0/179.0/129.4/130.6/131.2/ 134.3/134.7/167.0 (OBz und OPiv)
Beispiel 16:
Auf die im Beispiel 15 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-O-triphenylmethyl-D-erythro-pentofuranosid unter Verwendung von 2 Äquivalenten Kaliumacetat, MethyI-3-0-acetyl-2-desoxy-5-0-triphenyImethyl-D-threo-pentofuranosid mit einer Ausbeute von 84 % der Theorie hergestellt. cc-Anomer: 13C-NMR CDMSO-dgl 104.0 (C-l), 39.5 (C-2), 73.2 (C-3), 77.6 (C-4), 61.2 (C-5); 54.9 (OCH3); 20.4/171.0 (OAc); 87.5/127.6/128.4/128.5/128.7/144.1 (OTr) ß-Anomer; 13C-NMR (DMSO-dgl 104.5 (C-l), 38.6 (C-2), 72.1 (C-3), 79.8 (C-4), 63.0 (C-5); 54.8 (OCH3); 20.8/170.5 (OAc); 86.5/127.6/128.3/128.4/128.7/144.2 (OTr)
Beispiel 17:
Auf die im Beispiel 15 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-5-0-benzyl-2-desoxy-3-0-(p-toluolsulfonyl)-D-erythro-pentofuranosid unter Verwendung von 2 Äquivalenten Kaliumacetat, Methyl-3-0-acetyl-5-0-benzyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid mit einer Ausbeute von 87 % der Theorie hergestellt. ot/ß-Anomerengemisch: 13f 105.5/105.8 (C-l), 39.7/39.7 (C-2), 73.8/74.1/80.6/82.1 (C-3, C-4), 70.7/71.0 (C-5); 55.5/55.7 (OCH3); 20.4/20.7/170.4/170.8 (OAc); 69.5/71.0/128.5/128.7/129.4/130.8/139.0 (OBn)
Beispiel 18: 1.68 g (5 mMol) Methyl-3-0-benzoyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-D-threo-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beispiel 15, wurden in 20 ml mit NH3 gesättigtem Methanol gelöst und auf 50 °C erwärmt. Nach ca. 4 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographisch (Ethylacetat: Toluol=3:1) gereinigt. Dabei wurden 0.86 g (3.7 mMol), das sind 74 % der Theorie, Methyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-D-threo-pentofuranosid erhalten. -15-
AT 395 426 B q-Anomer: ^-NMRCCDCl^ 8 5.17 (H-l ,J33,53), 2.22 (H-2,72.2,53,14.0), 2.14 (H-2b,73 3,5.8,14.0), 4.30 (H-3, /2.2,3.5, 5.5), 4.03 (H-4,73.5, J.J. 7.0), 4.53 (H-5 „,/7.0,7J J), 4.19 (H-5b,75.7,27_5); 3.36 (OCH,), 1.21 (3 CH,) 13C-NMR(CDC13) 105.0 (C-l), 42.8 (C-2), 71,7 (C-3), 79.3 (C-4), 62.4 (C-5); 55.9 (OCH3); 27.4/39.5/180.5 (OPiv) ß-Anomer; 1t 85.08 (H-l, 74.2),2.17 (H-2 ,775.7), 2.13 (H-2b,74.2,5.7,75.7),4.30 (H-3,n.a.), 4.16 (H-4,74.7,53,6.9), 4.42 (H-5a,75J, 77.6), 4.29 (H-5b, J6.9,11.6); 3.37 (OCH3), 1.21 (3 CH3) 105.8 (C-l), 41.7 (C-2), 71.9 (C-3), 82.6 (C4), 64.6 (C-5); 55.4 (OCH3); 27.4/39.5/180.0 (OPiv)
Beispiel 19:
Eine Lösung von 2.16 g (5 mMol) Methyl-3-0-acetyl-2-desoxy-5-0-triphenylmethyl-D-threo-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beispiel 16, in 20 ml absolutem Methanol wurde mit 1 ml einer 1 -molaren Natriummethylatlösung in absolutem Methanol versetzt. Nach 1 Stunde wurde mit einem Ionenäustauscher (Amberlite IR 120 (H4)) neutralisiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographisch (Petrolether: Ethylacetat=5:1) gereinigt. Dabei wurden 1.6 g (4.1 mMol), das sind 82 % der Theorie, MethyI-2-desoxy-5-0-triphenylmethyl-D-tbreo-pentofuranosid erhalten. q-Anomer: *H-NMR (CPC13) δ 5.17 (H-l,743,43), 2.16 (H-2a,74 3,43), 2.16 (R-2h,J43. 43),4.54 (H-3,74.5,43,4.4), 4.18 (H-4,74.4, 4.4,6.8), 3.47 (H-5a, 7 4.4,9.7), 3.34 (H-5b, 7 6.8,9.7); 3.35 (OCH3), 7.2-7.5 (Ph) 13C-NMR (COCU) 105.3 (C-l), 42.7 (C-2), 72.8 (C-3), 79.4 (C4), 62.7 (C-5); 55.8 (OCH3); 87.9/128.1/128.8/129.2/144.5 (OTr) ß-Anomer;
^-NMR/CDCM δ 5.09 (H-l, 7 3.0), 2.08 (H-2„, H-2b, bs), 4.15 - 4.25 (H-3, H-4, m), 3.4 - 3.45 (H-5a, H-5h, m); 3.33 (OCH,), 7.2-7.5 (Ph) 13C-NMR fCDCljt 105.9 (C-l), 41.8 (C-2), 72.3 (C-3), 84.6 (C-4), 64.8 (C-5); 55.5 (OCH3); 87.4/128.0/128.7/129.7/145.0 (OTr) P?igpiel20;
Auf die in Beispiel 19 beschriebote Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-3-0-acetyl-5-0-benzyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid, Methyl-5-0-benzyI-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid in einer Ausbeute von 97 % der Theorie erhalten. q/ß-Anomerengemisch: 13C-NMR(CDC131 105.0/105.6 (C-l), 41.7/43.0 (C-2), 73.9/74.0 (C-3), 79.4/83.8 (C-4), 71.9/72.2 (C-5); 55.5/55.7 (OCH3); 69.4/70.7/128.4/128.5/129.1/139.0 (OBn) -16-
AT 395 426 B
Beispiel 21:
In 160 ml 1,3-Dimethy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU) wurden 15.6 g (0.23 Mol) NaN(>2 vorgelegt und das Gemisch auf 130 °C erhitzt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 46.5 g (0.15 Mol) Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosid, gelöst in 30 ml DMPU, unter gutem Rühren langsam zugetropft. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml Dichlormethan und 400 ml Eiswasser versetzt, die organische Phase mit Wasser extrahiert, getrocknet und am Rotavapor abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Cyclohexan: Ethylacetat »2:1). Dabei wurden 25.0 g (0.11 Mol), das sind 72 % der Theorie, Methyl-2-desoxy-5-0-pivaIoyl-D-threo-pentofuranosid erhalten, dessen physikalische Daten mit denen des Beispiels 18 übereinstimmten.
Beispiel 22:
Auf die in Beispiel 21 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-5-0-benzoyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosid, Methyl-5*0-benzoyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid in einer Ausbeute von 74 % erhalten. ot/B-Anomerengemisch: 13C-NMR.(CPCl3l 105.2/105.9 (C-l), 41.9/42.8 (C-2), 71.8/72.2 (C-3), 79.3/82.8 (C-4), 65.0/65.4 (C-5); 55.6/56.0 (OCH3); 129.3/130.5/130.7/134.1/168.0 (OBz)
Beispiel 23:
Auf die in Beispiel 21 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-(4-methylbenzoyl)-D-erythro-pentofuranosid, Methyl-2-desoxy-5-0*(4-methylbenzoyI)-D-threo-pento-furanosid in einer Ausbeute von 78 % erhalten. ct/ß-Annmerengemisch: (PMSO-dg) 104.8/105.5 (C-l), 42.2/41.0 (C-2), 70.1/69.6 (C-3), 79.8/78.6 (C-4), 65.3/64.0 (C-5); 54.7/54.5 (OCH3); 21.1/129.6/129.7/129.8/130.4/130.9/144.0/1663 (OMeBz)
Beispiel 24:
Auf die in Beispiel 21 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-2-desoxy-5-0-isobutyloxycarbonyl-3-0-methansulfonyl-D-erythropentofuranosid,Methyl-2-desoxy-5-0-isobutyloxycarbonyl-D-threo-pentofuranosid in einer Ausbeute von 78 % erhalten. q/ß-Anomerengemisch: 13C-NMR(CDC131 105.1/105.7 (C-l), 41.6/42.7 (C-2), 71.3/71.6 (C-3), 78.9/82.1 (C-4), 672/68.2 (C-5); 55.4/55.6 (OCH3);19.0/27.9/74.5/74.7/157.8 (OIBOC)
Beispiel 25;
Auf die in Beispiel21 beschriebene Art undWeise wurde,ausgehend von Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-O-tetrahydropyranyl-D-erythiO-pentofuranosid, Methyl-2-desoxy-5-0-tetrahydropyranyl-D-threo-pento-furanosid in ein»' Ausbeute von 72 % erhalten. «/ß-Anomerengemisch: zu komplex; 19.5/25.5/31.0/63.0/99.5 (alle b) (OTHP)
Beispiel 26:
Auf die in Beispiel 21 beschriebene Art und Weise wurde, ausgehend von Methyl-5-O-tert.butyldimethylsilyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosid,MethyI-5-0-tert.butyldimethylsilyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid in ein» Ausbeute von 79 % erhalten. -17-
AT 395 426 B rc-Anomer: 13C-NMRfDMSO-d6l 104.2 (C-l), 42.5 (C-2), 69.9 (C-3), 82.5 (C-4), 62.2 (C-5); 54.5 (OCH3); 0.1/19.0/25.7 (OTBDMS) ß-Amansii, 13C-NMR fDMSO-dgl 104.5 (C-l), 41.1 (C-2), 69.3 (C-3), 83.6 (C-4), 63.4 (C-5); 54.4 (OCH3); 0.1/19.0/25.8 (OTBDMS)
Beispiel 27:
Eine Lösung von 1.16 g (5 mMol)Methyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosidin 15 ml absolutem Dichlormethan und 1.0 ml (12 mMol) Pyridin wurde unter Eiskühlung und Rühren langsam mit einer Lösung von 0.9 ml (5.3 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 5 ml absolutem Dichlormethan versetzt. Nach 15 Minuten wurde die organische Phase mit wäßrigen Lösungen von KHSO4 und NaHC03 und schließlich mit Eiswasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens eingeengt, mit 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 1.0 g (14.5 mMol) Natriumnitrit versetzt und 2 Stunden bei 40 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde hierauf am Rotavapor abgedampft, der Rückstand mit 25 ml Dichlormethan und 15 ml Wasser versetzt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Ethylacetat: Toluol = 3:1). Dabei wurden 0.84 g (3.6 mMol), das sind 72 % der Theorie, Methyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-D-threo-pentofuranosid erhalten, dessen physikalische Daten mit denen des Beispiels 18 übereinstimmten.
Beispfci.28;
Auf dieinBeispiel27beschriebeneArtundWeise wurde,ausgehend von Methyl-2-desoxy-5-0-triphenylmethyl-D-erythro-pentofuranosid, Methyl-2-desoxy-5*0-triphenylmethyI-D-threo-pentofuranosid in einer Ausbeute von 82 % hergestellt, dessen physikalische Daten mit denen des Beispiels 19 übereinstimmten.
Beispiel 29:
Eine Lösung von 0.3 g (1 mMol) Methyl-2-desoxy-3,5-di-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beispiel 30, in 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 0.17 g (1.2 mMol) Natriumbenzoat versetzt und 24 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Zugabe von 0.7 g (10 mMol) Natriumnitrit wurde die Temperatur auf 120 °C erhöht und weitere 3 Stunden gerührt Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser aufgenommen und die organische Phase mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet abgedampft und chromatographisch gereinigt (Peüolether: Ethylacetat =1:1). Dabei wurden 0.18 g (0.72 mMol), das sind 72 % der Theorie, Methyl-5-0-benzoyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid erhalten, dessen physikalische Daten mit denen des Beispiels 22 fibereinstimmten.
Beispiel .30;
Zu einer Lösung von 1.48 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosid in 20 ml absolutem Dichlormethan und 5 ml (61.8 mMol) Pyridin wurde eine Lösung von 2.5 ml (32.0 mMol) Methansulfonsäurechlorid getropft wobei sich dieReaktionsmischung erwärmte. Anschließend wurde ca. 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 2 ml Wasser zugesetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde anschließend mit einer wäßrigen Lösung von KHSO4 und NaHC03 und mit Wasser extrahiert über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor abgedampft Dabei wurden 2.9 g (9.5 mMol), das sind 95 % der Theorie, MethyI-2-desoxy-3,5-di-0-methansulfonyI-D-erythro-pentofuranosid erhalten. q/ß-Anomerengemisch: 105.5^0 £M)?39.6/39.8 (C-2), 78.9/80.2 (C-3), 81.0/81.4 (C-4), 68.6/69.0 (C-5); 55.7/55.9 (OCH3); 37.9/38.6 (OMs)
Beispiel 31:
Zu einer Lösung von 3.04 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-3,5-di-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beispiel 30, in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 5.9 g (60 mMol) Kaliumacetat zugegeben -18-
AT 395 426 B und das Gemisch über Nacht bei 90 °C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurden 50 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan zugesetzt, die organische Phase einmal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Toluol : Ethylacetats 2:1) gereinigt. Dabei wurden 1.95 g (8.4 mMol), das sind 84 % der Theorie,Methyl-3,5-di-0-acetyI-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid erhalten. q-Anomer: ^•NMR (CPCI3) δ 5.17 (H-1,/2.6,5.6), 2.30 (H-2 ,J2.6, 6.6,14.7), 2.18 (H-2u,J3.0,5.6,14.7), 5.43 (H-3 ,J3.0,4,1,6.6), 4.18 - 4.32 (H-4, H-5a, m), 4.08 (H-5a, J5.7,11.6,17.3); 338 (OCH3), 2.10 (2 CH3) 104.8^)^403^-2), 74.0 (C-3), 76.9 (C-4), 62.7 (C-5); 55.8 (OCH3); 21.1/171.3/171.8 (OAc) ß-Anomer: ^-NMRfCDCty 55.07 (H-l, J 1.1,5S), 2.40 (H-2a, /5 J, 7.2,14.7),2.10 (H-2b, JJ.J, 2.1,14.7), 5.41 (H-3,J2.1,3.6, 72), 4.2 - 4.45 (H-4, H-5a, H-5b, m); 3.39 (OCH3), 2.10 (2 CH3) 13C-NMR(CDC13) 105.4 (C-l), 39.9 (C-2), 72.7 (C-3), 79.1 (C-4), 64.3 (C-5); 55.8 (OCH3); 21.2721.3/171.7/171.9 (OAc)
Beispiel 32: 1.16 g (5 mMol) Methyl-3,5-di-0-acetyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid in 20 ml absolutem Methanol wurden mit 1 ml einer 1-molaren Natriummethylatlösung in absolutem Methanol versetzt und ca. 1 Stunde gerührt. Hinauf wurde mit einem Ionenaustauscher (Amberlite IR 120 (Η**)) neutralisiert, das Lösungsmittel äbgedampft und der Rückstand chromatographint (Petrolether: Ethylacetat=5:1). Dabei wurden 0.67 g (4.5 mMol), das sind 90 % der Theorie, Methyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid erhalten. g/ß-Anomerengemisch: 13C-NMR (DMSO-dgl 104.5/104.3 (C-l), 42.4/41.1 (C-2), 70.1/69.4 (C-3), 83.6/82.1 (C-4), 61.0/59.9 (C-5); 54.6/54.5 (OCH3)
Beispiel 33; 1.52 g (5 mMol) Methyl-2-desoxy-3,5-di-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuransid, hergestellt gemäß Beispiel 30, wurden mit 1.38 g (20 mMol) Natriumnitrit in 15 ml N,N-Dimethylformamid 13 Stunden bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der feste Rückstand zweimal mit je 30 ml Aceton digeriert, filtriert und dasLösungsmittel abgedampft. Dabei wurden 0.70g (4.75 mMol), das sind 95 % der Theorie, Methyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid erhalten, dessen physikalische Daten mit denen des Beispiels 32 übereinstimmten.
Beispiel 34:
Eine Lösung von 3.90 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-5-0-triphenylmethyl-D-threo-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beispiel 19, in 40 ml absolutem Dichlormethan wurde mit 1.25 ml (10 mMol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex und 2.5 ml (98.6 mMol) absolutem Methanol versetzt und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf etwa die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert wurde. Durch Zusetzen von Petrolether wurden 1.3 g (8.8 mMol), das sind 88 % der Theorie, Methyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid ausgefällt, dessen physikalische Daten mit denen des Beispiels 32 übereinstimmten.
Beispiel 3?;
Eine Lösung von 1.26 g (5 mMol) Methyl-2-desoxy-5-0-benzoyl-D-threo-pentofuranosid in 15 ml absolutem Methanol wurdebeiRaumtemperaturmit0.5ml (0.5mMol)einerl-molarenNatriummethanolatlösungin absolutem -19-
AT 395 426 B
Methanol versetzt. Nach einer Stunde wurde mit Hilfe des Ionenaustauschers Amberlite IR 120 (H*) neutralisiert und das Lösungsmittel abgedampft. Dabei wurden 0.70 g (4.7 mMol), das sind 94 % der Theorie, MethyI-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid erhalten, dessen physikalische Daten mit denen des Beispiels 32 übereinstimmten.
Beisniel 36:
Eine Lösung von 1.48 g (10 mMol) Methyl-2-desoxy-D-threo-pentofuranosid wurde in einem Gemisch aus 10 ml Dioxan und 20 ml Wasser gelöst, mit 0.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und unter Rühren bei 35 °C gehalten. Nach ca. 6 Stunden wurde mit dem Ionenaustauscher Merck ΠΙ (OH*) neutralisiert, und das Lösungsmittel am Rotavapor abgedampft. Dabei wurden 1.18 g (8.8 mMol), das sind 88 % der Theorie, 2-Desoxy-D-threo-pentose erhalten. 97.6/95.2 (C-l), 42.1/39.7 (C-2), 73.7/73.6/73^/71.4/68.3/65.9 (C-3,4,5)
Beispiel 37: 4.64 g (20 mMol) Methyl-2-desoxy-5-0-pivaloyl-aIpha-D-threo-pentofiiranosid, hergestellt gemäß Beispiel 21, wurden auf die in Beispiel 5 beschriebene Art und Weise in 5.83 g (18.8 mMol) Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-O-pivaloyl-alpha-D-threo-pentofuranosid, das sind 94 % der Theorie, übergefühlt 13C-NMR(CDC»3l 104.6 (C-l), 41.4 (C-2), 77.2 (C-3), 79.8 (C-4), 61.7 (C-5); 55.9 (OCH3); 27.4/40.2/179.5 (OPiv); 38.9 (OMs)
Beispiel 38: 9.0 g (29 mMol) Methyl-2-desoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-pivaloyl-alpha-D-threo-pentofuranosid, hergestellt gemäß Beispiel 37, wurden in 70 ml NJN-Dimethylformamid gelöst, 7.8 g (120 mMol) Natriumazid zugegeben und das Gemisch unter Rühren 3 Stunden auf 110 °C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zum Sirup eingeengt. Dabei resultierten 6.8 g, das sind 91 % der Theorie, Methyl-3-azido-2,3-didesoxy-5-O-pivaloyl-alpha-D-erythro-pentofuranosid.
Hl-NMRfCDClg) 5.08 (H-l, /1.2,52), 2.40 (H-2a, J 52,8.9,14.2), 2.06 (H-2b, J 1.2,33,14.2), 3.87 (H-3, J 3.3,4.9,8.9), 4.1 - 4.3 (H-4, H-5-, H-5h, m); 3.38 (OCH,), 1.21 (3 CH,). 13£^MR..(CDq3l 104.8 (C-l), 38.6 (C-2), 61.0 (C-3), 80.4 (C-4), 63.6 (C-5); 55.0 (OCH3); 27.0/38.8/178.7 (OPiv).
Beispiel 39:
EineLösung von 3.4 g (13.2 mMol) Methyl-3-azido-2,3-didesoxy-5-0-pivaloyl-alpha-D-ery thro-pentofiiranosid, hergestellt gemäß Beispiel 38, in 20 ml absol. Methanol wurde bei Raumtemperatur mit 13 ml einer IN Natriummethanolatlösung versetzt und über Nacht stehen gelassen. Nach Neutralisation mittels Ionentauscher IR 120 [H*] und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 2.0 g, das sind 87 % der Theorie, MethyI-3-azido-2,3-didesoxy-alpha-D-erythro-pentofuranosid erhalten. 1H-NMR (CDCty 5.09 (H-l, J13,53), 2.40 (H-2,J53,8.6,14.2), 2.03 (H-2h,J13,3.4,14.2), 3.95-4.05 (H-3, H-4, m), 3.82 (H-5a,J33,12.0), 3.69 (H-5b, J 33,12.0); 3.39 (OCH3). 13C-NMR CCDCljl 104.9 (C-l), 38.8 (C-2), 59.9 (C-3), 82.8 (C-4), 62.1 (C-5); 55.0 (OCH3).
Beispiel 40:
Eine Lösung von 1.73 g (10 mMol) Methyl-3-azido-2,3-didesoxy-alpha-D-erythro-pentofuranosid in einem Gemisch aus 10 ml Dioxan und 10 ml Wasser wurde mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach Neutralisation mit Ionentauscher Merck ΙΠ [OH*] und Entfernen des Lösungsmittels wurden 1.46 g, das sind 92 % der Theorie, 3-Azido-2,3-didesoxy-D-erythropentose erhalten. -20-

Claims (8)

  1. AT 395 426 B 13C-NMR(D201 96.9/94.4 (C-l), 34.8/33.9 (C-2), 61.3/59.4 (C-3), 69.8/68,6 (C-4), 66.3/64.7 (C-5). Beispiel 41: 8.73 g (33.9 mMol) Methyl-3-azido-23-didesoxy-5-0-pivaloyl-alpha-D-erythro-pentofuranosid wurden in 50 ml Acetonitril gelöst. Zu dies» Lösung wurden bei 0 °C unter Rühren 11.9 g (44.0 mMol) 5-Methyl-2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidin und 7.5 ml (39.0 mMol) Trimethylsilyltrifluormethansulfonat zugegeben. Nach ca. 30 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und nach weiteren 2 Stunden in 300 ml Eis-Wasser eingerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert und das überschüssige ausgefallene Thymin abgesaugt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit 11.4 ml 30 %iger Natriummethylatlösung versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 53 ml stark saurem Ionenaustauscher (IR 120, H* -Form) versetzt undbis zurNeutralreaktion gerührt Die Lösung wurde vom Ionenaustauscher abfiltriert und zur Trockene eingeengt Der Rückstand wurde über Kieselgel säulenchromatographisch (Essigester) gereinigt und aus Cyclohexan Isopropylalkohol kristallisiert. Dabei wurden 2.98 g (11 mMol), das sind 33 % der Theorie, 3'-Azido-3'-desoxy-thymidin erhalten. ^-NMRfPMSO-dgi 7.69 (H-6), 1.80 (CH3), 6.10 (H-l\ J 6.4, 6.4), 2.2 - 2.45 (H-2 , H-2b, m), 4.41 (H-4’, / J.i, 5.1, 7.1), 3.82 (H-3\ 3.8,3.8,5.1), 3.63 (H-5a, H-5b, bs), 5.24 und 3.37 (NH und OH). 13C-NMR (DMSO-dfi) 164.4 (C-4), 151.0 (C-2), 136.6 (C-6), 109.9 (C-5), 12.1 (CH,); 84.2 und 83.6 (C-l* und C4'), 60.9 und 60.3 (C-5'und C-31), 36.2 (C-21). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Azido-2,3-didesoxy-D-erythro-pentofuranosen der Formel
    I. in der Rjq Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist daß eine Veibindung der Formel
    OK Π, -21- AT 395 426 B inderRj eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder eineHydroxyschutzgruppe bedeutet, pro Hydroxygruppe mit 1 bis 1.5 Äquivalenten eines unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylsulfonsäurehalogenids oder -anhydrids in Gegenwart einer Base, mit oder ohne ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Verdünnungsmittel, zu einer Verbindung der Formel
    15 sulfonyliert wird, in der Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R3 eine unsubstituierte oderein- oder mehrfach durch Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl· oder Aralkylsulfonylgruppe bedeutet und R4, falls R2 vor der Sulfonylierung Wasserstoff bedeutet hat, die Bedeutung von R3 hat oder, falls R2 vor der Sulfonylierung eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet hat, diese Bedeutung Übernimmt, worauf die Verbin-20 düng dar Formel III unter Walden-Umkehr a) falls R4 in Formel ΠΙ die Bedeutung von R3 hat, durch Zugabe, von zumindest 2 Äquivalenten ionogenem Nitrit in einem Verdünnungsmittel zu einer Verbindung der Formel 25 OH °Rl IVa 30 umgesetzt wird, in der Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, worauf die Position 5 auf übliche 35 Weise mit einer Hydroxyschutzgruppe geschützt wird, b) falls R4 in Formel ΙΠ die Bedeutung von R3 hat, durch Zugabe von 1 bis 1.5 Äquivalenten eines nucleophilen Carboxylates zu einer Verbindung der Formel 40 45
    OR, IVba 50 umgesetzt wird, in der Rj und R3 ihre Bedeutung beibehalten haben und Rg eine Acylgruppe bedeutet, worauf eine zumindest molare Menge eines ionogenen Nitrits in einem Verdünnungsmittel zugegeben wird, wobei eine Verbindung der Formel 55
    IVbb -22- AT 395 426 B entsteht, in der Rj und Rg ihre Bedeutung beibehalten haben, c) falls R^ in Formel ΙΠ die Bedeutung vonRj hat, durch Zugabe von mindestens 2 Äquivalenten eines nucleophilen Carboxylates zu ein«· Verbindung der Formel nfi
    OR, IVc umgesetzt wird, in der Rj seine Bedeutung beibehalten hat und Rg eine Acylgruppe bedeutet, worauf Rg auf übliche Weise abgespalten wird und worauf danach die Position 5 wie üblich durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt wird, d) falls R4 in Formel III eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, durch Zugabe einer zumindest äquimolaren Menge eines nucleophilen Carboxylates oder ionogenen Nitrits in einem Verdünnungsmittel zu einer Verbindung der Formel
    IVd umgesetzt wird, in der Rj und R4 ihre Bedeutung beibehalten haben und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, worauf Rg, sofern es nicht ohnehin Wasserstoff bedeutet, auf übliche Weise abgespalten wird, wobei in allen Fällen a) bis d) eine Verbindung der Formel
    V entsteht, in der R ^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R7 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, worauf die Verbindung der Formel V durchZugabe einer 1 bis 1.5 molaren Mengeeinesunsubstituierten oderein-odermehrfach durch Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkylaiyl-oderAralkylsulfonsäurehalogenids od«·-anhydridsin Gegenwarteiner Base mitoderohneein unter den Reaktionsbedingungeninertes Verdünnungsmittel in diese Verbindung der Formel
    -23- VI AT 395 426 B übergeführt wird, in der Rj und R7 ihre Bedeutung beibehalten haben und Rg eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylsulfonylgruppe oder die Imidazolsulfonylgruppe bedeutet, worauf die Veibindung der Formel VI durch Zusetzen von mindestens einer molaren Menge einer ionogenen Azidverbindung in eine Verbindung der Formel
    übergeführt wird, in der Rj und R7 ihre Bedeutung beibehalten haben, worauf gegebenenfalls R7 und/oder Rj auf übliche Weise abgespalten werden, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, in der Rjq und Rjj die oben angegebene Bedeutung haben.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Π, in der Rj eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Π, in da- Rj eine Methylgruppe und R2 eine Acetyl-, Pivaloyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß für die Sulfonylierung einer Verbindung der Formel II Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid eingesetzt wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für die Substitution der Sulfonsäuregruppe aus einer Verbindung der Formel ΙΠ ionogenes Nitrit eingesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß für die Sulfonylierung einer Veibindung der Formel V Methansulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid oder Trifhiormethansulfonsäure-anhydrid eingesetzt wird. 7.2- Desoxy-D-threo-pentose 8.3- Azido-23-didesoxy-D-erythro-pentose
  7. 9. Verwendung von Verbindungen der Formel I, hergestellt nach Anspruch 1, zur Herstellung von 3'-Azido-2'3'-didesoxy-nucleosiden, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I mit einer Purin- oder Pyrimidinbase nach einer zur Kondensation von Glykosiden mit Purin- oder Pyrimidinbasen geeigneten Methode kondensiert wird, worauf gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden, wobei eine Verbindung der Formel
    entsteht, in der B den Rest einer Purin- oder Pyrimidinbase bedeutet, worauf, falls gewünscht, die gebildeten Anomeren der Formel VIII auf übliche Weise durch Kristallisieren oder chromatographisch getrennt werden. -24- AT 395 426 B
  8. 10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, in der R jq eine Methyl- und Rj j eine Acylgruppe bedeutet, mit einer mindestens äquimolaren Menge einer silylierten Purin- oder Pyrimidinbase unter Katalyse kondensiert wird, die vorhandenen Schutzgruppen abgespalten und die gebildeten Anomeren der Formel VIII auf übliche Weise durch Kristallisieren oder chromatographisch getrennt werden. -25-
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