KR20200019092A - Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조 - Google Patents

Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 SGLT 저해제로 사용될 수 있는 다이페닐메탄 유도체의 합성에 유용한 중간체의 제조에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 7의 화합물의 합성 방법은 그리냐드 시약의 합성으로 인해 추가의 공정이 필요하고 유연물질의 관리가 필요했던 기존 합성 공정의 문제점을 해소하였다. 또한 유연물질 생성의 최소화를 통해 반응산물의 재처리가 필요하지 않게 되어 공정을 간소화시킬 수 있으며, 이를 통해 다이페닐메탄 유도체의 생산 수율을 극대화시킬 수 있다.

Description

SGLT 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조{Preparation of intermediates useful for the synthesis of SGLT inhibitors}
본 발명은 SGLT 저해제로 사용될 수 있는 다이페닐메탄 유도체의 합성에 유용한 중간체의 제조에 관한 것이다.
나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT)는, 농도 경사를 거스르는 글루코스의 수송과 동시에 농도 경사에 따르는 Na+의 수송이 일어나도록 한다. 현재 2개의 중요한 SGLT 아형(isoform)이 클로닝되었고, SGLT1 및 SGLT2로 알려져 있다. SGLT1은 장, 신장 및 심장에 위치하며, 심장 글루코스 수송을 조절한다. SGLT1은 고친화성의 저용량 수송체이므로, 신장 글루코스 재흡수의 일부분만을 담당한다. 이와 대조적으로, SGLT2는, 초기 근위 곡뇨세관 내 상피 세포의 아피카(apica) 도메인에 주로 위치하는 저친화성의 고용량 수송체이다. 건강한 개체의 경우, 신장 사구체에서 여과되는 혈장 글루코스 중 99%가 넘게 재흡수되어 총 여과된 글루코스의 1% 미만이 소변으로 배출된다. 신장 글루코스 재흡수의 90%가 SGLT2에 의해 촉진되고, 나머지 10%가 후기 근위 직세관 내의 SGLT1에 의해 매개되는 것으로 추정된다. SGLT2의 유전적 돌연변이는 탄수화물 대사에 특별한 악 영향을 끼치지는 않지만 돌연변이에 따라 140 g/일 정도의 증가된 신장 글루코스 분비를 유발한다. 인간 돌연변이 연구에 따르면 SGLT2가 대부분의 신장 글루코스 재흡수를 담당하는 것으로 추정되기 때문에 치료 연구의 대상이 되어 왔다.
대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호는 SGLT2에 대한 억제 활성을 갖는 다이페닐메탄 유도체의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 문헌은 주요 그룹별로 개별적으로 합성한 뒤 커플링시키는 수렴 합성(convergent synthesis) 방식으로 다이페닐메탄 유도체를 제조하므로, 종래문헌에 개시된 순차 합성(linear synthesis) 방식에 비해 합성 경로가 간결하고 수율을 높일 수 있으며, 순차 합성 경로가 내재하고 있는 위험요소를 줄일 수 있다는 점을 개시하고 있다.
그러나, 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에 따른 다이페닐메탄 유도체의 제조방법은 피리디늄 클로로크로메이트(Pyridinium chlorochromate, PCC)와 같은 중금속을 사용하여 안전성 관리에 부담을 주고, 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 별도로 제조하는 공정이 필요하여 추가적 공정으로 인한 비용 부담이 발생할 뿐만 아니라, 그리냐르 시약 제조 공정에서 발생하는 유연물질이 최종 산물에 이르기까지 포함되므로 유연물질의 관리가 필요하다. 또한 중간체와 그리냐르 시약과의 반응 후 생성되는 산물에 추가의 유연물질이 포함되므로 이러한 유연물질의 재처리 공정이 필요한 문제가 있다.
따라서, 기존 공정의 단점을 극복하기 위한 새로운 중간체의 제조방법에 대한 개발이 필요하다.
특허문헌 1. 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호
본 발명은 SGLT 저해제로 사용될 수 있는 다이페닐메탄 유도체의 합성에 유용한 중간체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 SGLT 저해제로 사용될 수 있는 다이페닐메탄 유도체의 합성에 유용한 중간체의 제조 공정을 개선하였다.
구체적으로,
최종 목적화합물이자 SGLT 저해제로 사용되는 활성 성분인 화학식 1의 화합물은 다음과 같다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 산소(O) 또는 황(S)이고,
R은 하이드록시메틸 또는 C1-7알킬티오이고,
n은 1 또는 2이고,
X'는 할로겐(예를 들어 F, Cl, Br 또는 I) 또는 C1-7알킬이고,
B는
Figure pat00002
(B-1) 또는
Figure pat00003
(B-2) 이되,
이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 고리 B-1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00004
상기 식에서, R7은 수소 또는 C1-7 알킬이고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로, C1-7알킬이거나, 서로 연결되어 5-10원 헤테로사이클로알킬(N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유)을 형성한다.
다른 구체예에서, 상기 고리 B-2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00005
바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물 또는 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1a]
Figure pat00006
[화학식 1b]
Figure pat00007
상기 식에서, A, B, X' 및 n은 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1b에서, R은 C1-7알킬티오이다.
상기 화학식 1a의 화합물의 바람직한 일례에 따르면, 상기 A가 산소이고; 상기 n이 1 이고; 상기 X'가 할로겐이고; 상기 B가 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, C3-10사이클로알킬, 및 C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐일 수 있다.
또한 상기 화학식 1a 및 1b의 화합물은 화학식 8의 화합물과 화학식 7의 화합물(Y 위치)의 결합부위가 α-형태, β-형태, 또는 이들의 라세믹 형태의 화합물일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1a의 화합물은 하기 화학식 1ab의 화합물일 수 있다.
[화학식 1ab]
Figure pat00008
상기 식에서, A, B, n 및 X'는 앞서 정의한 바와 같다.
예를 들어, 상기 화학식 1b의 화합물은 하기 화학식 1bb의 화합물일 수 있다.
[화학식 1bb]
Figure pat00009
상기 식에서, R, B, n 및 X'는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은 상기 화학식 1의 다이페닐메탄 유도체의 제조를 위해 사용되는 중간체인 화학식 7의 화합물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은
화학식 2의 화합물을 카복실화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고,
화학식 3의 화합물을 옥살릴할라이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고,
화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고,
화학식 6의 화합물을 탈산소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
화학식 7의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00010
[화학식 3]
Figure pat00011
[화학식 4]
Figure pat00012
[화학식 5]
Figure pat00013
[화학식 6]
Figure pat00014
[화학식 7]
Figure pat00015
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이며,
X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이고,
B는
Figure pat00016
(B-1) 또는
Figure pat00017
(B-2) 이되,
이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
본 명세서에서 "할로겐"이라 함은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 의미한다.
한 구체예에서,
n이 1이고,
X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이며;
B는
Figure pat00018
(B-1)이되,
이 때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, C3-10사이클로알킬, 또는 C1-7알콕시인, 화학식 7의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
보다 구체적인 예에서,
n이 1이고,
X는 클로라이드이며,
Y는 브롬이고,
Hal은 클로라이드이며,
B는
Figure pat00019
인
화학식 7의 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 화학식 7의 화합물을 제조하기 위해 출발물질로서 사용되는 화학식 2의 화합물은 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에서 그의 합성 방법을 상세히 개시하고 있다.
아래에서는 화학식 2의 화합물로부터 화학식 7의 화합물의 합성 과정을 보다 상세히 설명한다.
화학식 3의 화합물의 합성
[반응식 1]
Figure pat00020
화학식 2의 화합물을 카복실화하여 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 이에 제한되는 것은 아니나 염기 조건하에서 수행가능하다. 염기는 바람직하게는 무기염기일 수 있으며, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등과 같은 무기염기를 사용할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 화학식 2의 화합물 1 당량을 기준으로 염기는 2 내지 4당량을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응에 사용할 수 있는 용매로는 극성 용매가 바람직하며, 예를 들어, C1-12알콜, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 등을 사용할 수 있다. 용매는 5 내지 15 v/w%의 농도로 사용가능하다. 한편, 상기 반응시의 온도 조건은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 상기 반응은 15 내지 30℃에서 수행가능하다. 반응 시간은 1 내지 3시간, 예컨대 2시간 동안 수행할 수 있다.
화학식 4의 화합물의 합성
[반응식 2]
Figure pat00021
화학식 3의 화합물을 옥살릴할라이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 생성된 화학식 4의 화합물은 추가의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용할 수 있다.
상기 반응에는 촉매를 사용할 수 있으며, 촉매는 화학식 3의 화합물 1당량을 기준으로 0.01 당량 내지 0.4 당량으로 사용할 수 있다. 사용가능한 촉매는 이에 제한되는 것은 아니나, N,N-다이메틸폼아미드 (DMF), N-메틸-N-페닐-아세트아미드(N-methyl-N-phenyl-acetamide), N-메틸-N-페닐-폼아미드(N-methyl-N-phenyl-formamide) 등을 들 수 있다.
옥살릴할라이드는 화학식 3의 화합물 1당량을 기준으로 0.5 내지 1.5 당량을 사용할 수 있다.
반응 용매로는 이에 제한되는 것은 아니나, 비양자성 용매(aprotic solvent)를 사용할 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄(dichloromethane), 디클로로에탄(dichloroethane), 클로로포름(CHCl3), 사염화탄소(CCl4), 톨루엔, 헥산, 에테르가 비양자성 용매에 포함된다.
상기 반응의 조건은 이에 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행될 수 있다. 또한 반응 온도는 이에 제한되는 것은 아니나, 0 내지 30℃에서 수행가능하다. 상기 반응은 30분 내지 2시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 실온에서 교반 하에 상기 반응을 수행할 수 있다. 반응 후, -20℃ 내지 -10℃에서 냉각할 수 있다.
화학식 6의 화합물의 합성
[반응식 3]
Figure pat00022
화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조한다.
예를 들어, 상기 화학식 4의 화합물에 화학식 5의 화합물을 투입하여 교반하고, 반응 혼합물에 촉매를 투입하고 교반하여 화학식 6의 화합물을 제조한다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 용매의 종류는 특별히 제한되지는 않으나, 비양자성 용매(aprotic solvent)를 사용할 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄(dichloromethane), 디클로로에탄(dichloroethane), 클로로포름(CHCl3), 사염화탄소(CCl4), 톨루엔, 헥산, 에테르가 비양자성 용매에 포함된다.
상기 촉매 화합물로는 루이스산, 예컨대, AlCl3 FeCl3, ZnCl2, AlBr3, AlI3 , PPA(phenylphosphonic acid) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 촉매는 화학식 4의 화합물 1 당량에 대해 0.5 내지 1.5 당량의 범위, 예컨대 1.2 당량으로 사용할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응은 -20℃ 내지 -10℃에서 수행될 수 있다. 상기 온도에서 수행될 때 수율과 순도 측면에서 유리할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 합성하거나 또는 시판 중인 것을 사용할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 화학식 4의 화합물 1 당량에 대해 화학식 5의 화합물은 1.5 내지 2.5 당량의 범위, 예컨대 2 당량으로 반응시킬 수 있다.
반응식 3의 과정은 그리냐드 시약의 사용 없이 화학식 6의 화합물을 합성할 수 있어, 종래 기술에 비해 그리냐드 시약의 제조 공정에 소요되는 시간 및 비용을 절감하고, 그리냐드 시약의 합성 과정에서 발생하는 벤젠 할라이드 계열의 유연물질의 발생을 원천적으로 방지할 수 있다.
화학식 7의 화합물의 합성
[반응식 4]
Figure pat00023
화학식 6의 화합물을 탈산소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득한다. 이 때, 환원제로는 트리에틸실란, 트리이소프로필실란, t-부틸다이메틸실란, 수소화붕소나트륨 등이 가능하고, 상기 산으로는 보론 트리플루오라이드 다이에틸에테르, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트, 알루미늄 클로라이트, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등이 가능하다. 상기 환원제는 2 내지 5 당량 범위, 보다 바람직하게는 약 3 당량으로 사용될 수 있고, 상기 산은 1.5 내지 3 당량, 보다 바람직하게는 약 2 당량으로 사용될 수 있다. 이 때의 반응은 0℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서 2 내지 5시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 아세토니트릴 등의 단일 용매, 또는 다이클로로메탄/아세토니트릴(1:1), 1,2-다이클로로에탄/아세토니트릴(1:1) 등의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
예를 들어, 화학식 6(1.0eq)의 화합물을 아세토나이트릴, 다이클로로메탄(1:1, 20v/w), 보론 트라이플루오라이드 에테레이트(BF3·OEt2) (2.5eq), 트라이에틸실란(Et3SiH)(3eq), 25℃ 조건 하에서 반응시키면 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 6의 화합물을 탈산소화시키는 공정은 하이드록실기를 제거하던 기존 공정(대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호의 화학식 6a의 화합물에서 하이드록실기를 제거하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계)과 비교하여, 유연물질의 생성이 거의 없기 때문에, 기존 공정에서 유연물질을 포함한 반응산물의 재처리를 필요하지 않게 된다.
이와 같이, 상술한 본 발명에 따른 화학식 7의 화합물의 합성 방법은 기존에 비해 합성 공정을 줄일 수 있고, 그리냐드 시약의 합성으로 인해 추가의 공정이 필요하고 유연물질의 관리가 필요한 문제점을 해소하였다. 또한, 반응식 4의 탈산소화 공정은 유연물질의 생성이 최소화되기 때문에 반응산물의 재처리가 필요하지 않게 되어 공정을 간소화시킬 수 있다.
이렇게 합성된 화학식 7의 화합물은 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은
화학식 2의 화합물을 카복실화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고,
화학식 3의 화합물을 옥살릴할라이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고,
화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고,
화학식 6의 화합물을 탈산소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하고,
화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 것을 포함하는,
화학식 1a의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure pat00024
[화학식 2]
Figure pat00025
[화학식 3]
Figure pat00026
[화학식 4]
Figure pat00027
[화학식 5]
Figure pat00028
[화학식 6]
Figure pat00029
[화학식 7]
Figure pat00030
[화학식 8]
Figure pat00031
상기 식에서,
A는 산소(O) 또는 황(S)이고;
PG는 보호기이고,
X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이며;
n은 1 또는 2이고,
X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이며;
B는
Figure pat00032
(B-1) 또는
Figure pat00033
(B-2) 이되,
이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 화학식 1a의 화합물은 하기 화학식 1ab의 입체구조를 갖는 것일 수 있다.
[화학식 1ab]
Figure pat00034
상기 식에서, A, B, n 및 X'는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물의 제조에 대해서는 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에서 상세하게 설명하고 있다.
이하, 화학식 7의 화합물로부터 화학식 1a의 화합물 및 화학식 1b의 화합물을 제조하는 과정에 대해 설명한다.
화학식 1a의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시킨 후, 탈보호 및 환원시키는 과정을 거쳐 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물과 상기 화학식 8의 화합물의 반응은 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, i-프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl) 등의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물을 상기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9a의 화합물을 수득할 수 있다:
[화학식 9a]
Figure pat00035
상기 식에서, A는 산소 또는 황이고; n은 1 또는 2이고; X는 할로겐이고; PG는 보호기이며; B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 보호기는 예를 들어 트라이메틸실릴기(TMS), 벤질기, 또는 아세틸기일 수 있다.
이후, 상기 화학식 9a의 화합물을 탈보호하여 상기 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다.
예를 들어, 상기 보호기가 트라이메틸실릴(TMS)일 경우, 상기 화학식 7a의 화합물에 메탄설폰산(CH3SO3H), 또는 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)을 가하여 탈보호를 수행하여, 상기 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다.
또한 상기 탈보호 이후 환원을 추가로 수행하여 상기 화학식 1a의 화합물을 수득할 수도 있다. 이때 용매로서 디클로로메탄(CH2Cl2) 및 아세토니트릴(CH3CN)을 조합하여 사용하는 것이 좋다.
이상의 단계를 거쳐 수득한 화학식 1a의 화합물은, 화학식 8의 화합물과 화학식 7의 화합물(Y 위치)의 결합부위가 α-형태와 β-형태가 혼합된 화합물일 수 있다.
따라서, 이 중 원하는 α- 또는 β-형태만을 수득하기 위하여 추가적인 분리를 수행할 수 있다. 즉, 상기 탈보호 및 환원 이후, 또는 상기 탈보호 및 환원 과정 중에, 화학식 8의 화합물과 화학식 7의 화합물(Y 위치)의 결합부위가 β-형태인 화합물만을 분리하는 것을 추가로 수행할 수 있다.
예를 들어, 상기 탈보호 및 환원 결과 얻은 화합물에 보호기를 도입한 후 알콜, 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄 중에서 가열하여 생성되는 침전물을 분리한 뒤 탈보호시켜, 화학식 8의 화합물과 화학식 7의 화합물(Y 위치)의 결합부위가 β-형태인 화합물만을 수득할 수 있다.
구체적으로, 상기 탈보호 및 환원 결과 얻은 화합물에서 하이드록시기를 아세틸기 등으로 보호시킨 후, C1-6알콜 용매(메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등) 중에서 가열 및 교반시켜 생성되는 침전물을 분리함으로써, β-형태의 하기 화학식 9e의 화합물만을 얻을 수 있다:
[화학식 9e]
Figure pat00036
상기 식에서, A는 산소 또는 황이고; n은 1 또는 2이고; X는 할로겐이고; PG는 보호기이며; B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이후 상기 화학식 9e의 화합물을 탈보호시켜, 화학식 9f의 화합물(β-형태)을 최종 수득할 수 있으며, 이후 선택적으로 알킬화 반응을 진행하여 하기 화학식 9g의 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 9f]
Figure pat00037
[화학식 9g]
Figure pat00038
상기 식에서, A, B, n 및 X'는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Xa는 C1-7알킬이다.
본 발명의 한 구체예에 따르면,
화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계는,
화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 9a의 화합물을 얻는 단계;
상기 화학식 9a의 화합물을 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 9b의 화합물을 얻는 단계;
상기 화학식 9b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 9c의 화합물을 얻는 단계; 및
상기 화학식 9c의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화한 후 탈보호시켜 하기 화학식 9f의 화합물을 수득하는 단계(예컨대, 화학식 9c의 화합물에 보호기를 도입한 후 알콜, 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄 중에서 가열하여 생성되는 침전물을 분리하고 탈보호시켜 하기 화학식 9f의 화합물을 수득하는 단계)를 포함하여 수행될 수 있다.
[화학식 9a]
Figure pat00039
[화학식 9b]
Figure pat00040
[화학식 9c]
Figure pat00041
[화학식 9f]
Figure pat00042
상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같다.
예를 들어, 상기 재결정화 단계는 알코올(예컨대, C1-6알콜), 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물 반응 후에는 증발, 추출, 건조, 여과 등을 추가로 거쳐 상기 화학식 9a의 화합물을 얻은 뒤 다음 단계에 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 9a의 화합물로부터 화학식 9b의 화합물을 얻는 과정에서 사용되는 산으로는 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소 가스 등이 가능하다.
본 발명의 다른 구체예에서는,
화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계는,
상기 화학식 7의 화합물을 상기 화학식 8의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시키고, 별도의 정제 없이 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 9b의 화합물을 얻는 단계;
상기 화학식 9b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 9c의 화합물을 얻는 단계;
상기 화학식 9c의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화하여 화학식 9e의 화합물을 분리하는 단계; 및
상기 화학식 9e의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 9f의 화합물을 얻는 단계를 포함하여 수행될 수 있다.
[화학식 9b]
Figure pat00043
[화학식 9c]
Figure pat00044
[화학식 9e]
Figure pat00045
[화학식 9f]
Figure pat00046
상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같다.
예를 들어, 상기 재결정화 단계는 알콜(예컨대, C1-6알콜), 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 이용하여 수행될 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물과 상기 화학식 8의 화합물의 반응 단계에서, 먼저 결합 반응이 수행되며, 이때 상기 화학식 7의 화합물 1 당량 대비, 상기 화학식 8의 화합물 및 상기 반응 시약(즉 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드)이 각각 1.5 내지 2.5 당량 범위, 보다 바람직하게는 1.7 내지 2.3 당량 범위, 특히 약 2.0 당량으로 반응에 사용될 수 있다. 이 때의 반응은, -80℃ 내지 -10℃ 범위, 보다 바람직하게는 -70℃ 내지 -60℃ 범위의 온도에서, 1 내지 12 시간, 또는 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란 또는 에테르의 단일 용매나, 테트라하이드로퓨란/톨루엔(1:1) 혼합 용매 등이 사용될 수 있다.
또한, 결합 반응 후에는 탈보호 및 메틸화 반응이 산 조건에서 수행된다. 이때 사용되는 산으로는 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소 가스 등을 들 수 있고, 상기 화학식 6의 화합물 1 당량 대비 2 내지 5 당량 범위, 보다 바람직하게는 3 당량의 산이 사용될 수 있다. 이때의 반응은 0 내지 40℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 6 내지 24 시간, 또는 6 내지 12시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 메탄올 등이 사용될 수 있다.
이후, 화학식 9b의 화합물을 환원시켜 화학식 9c의 화합물을 얻는 단계에서는, 환원제와 산을 사용하여 환원 반응을 수행할 수 있다. 상기 환원제로는 트리에틸실란, 트리이소프로필실란, t-부틸다이메틸실란, 수소화붕소나트륨 등이 가능하고, 상기 산으로는 보론 트리플루오라이드 다이에틸에테르, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트, 알루미늄 클로라이트, 트리플루오로
아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등이 가능하다. 상기 환원제는 2 내지 5 당량 범위, 보다 바람직하게는 약 3 당량으로 사용될 수 있고, 상기 산은 1.5 내지 3 당량, 보다 바람직하게는 약 2 당량으로 사용될 수 있다. 이때의 반응은 -50℃ 내지 0℃ 범위, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 -10℃ 범위의 온도에서, 2 내지 12 시간, 또는 2 내지 5시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 아세토니트릴 등의 단일 용매, 또는 다이클로로메탄/아세토니트릴(1:1), 1,2-다이클로로에탄/아세토니트릴(1:1) 등의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
다음으로, 화학식 9c의 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 9e의 화합물(β-형태)만을 분리하고 탈보호시키는 단계가 수행된다. 이때 아세틸화제 및 염기를 이용한 반응이 수행될 수 있다. 상기 아세틸화제로는 염화 아세틸, 브롬화 아세틸, 무수 아세트산 등을 들 수 있고, 상기 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-다이메칠아미노피리딘 등을 들 수 있다. 상기 아세틸화제는 4 내지 12 당량, 보다 바람직하게는 약 8 당량 범위로 사용될 수 있고, 상기 염기는 1 내지 4 당량 범위, 보다 바람직하게는 약 1.5 당량으로 사용될 수 있다. 이때의 반응은 0 내지 50℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 1 내지 12 시간, 또는 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 아세톤, 에틸아세테이트, 테드라하이드로퓨란, 다이메틸포름아미드, 다이메칠아세트아미드, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다. 뒤이어, 탈보호 반응이 수행되고, 이때 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 시약을 2 내지 12 당량, 보다 바람직하게는 약 5 당량 범위로 사용할 수 있다. 이때의 반응은 0 내지 50℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 1 내지 12 시간, 또는 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다. 반응 용매로는 메탄올/물(1:1 내지 3:1), 다이클로로메탄/메탄올(1:1 내지 1:2), 다이클로로메탄/에탄올(1:1 내지 1:2), 테트라하이드로퓨란/메탄올(1:1 내지 1:2), 테트라하이드로퓨란/에탄올(1:1 내지 1:2), 테트라하이드로퓨란/메탄올/물(1:1:3 내지 2:1:3), 테트라하이드로퓨란/에탄올/물(1:1:3 내지 2:1:3) 등이 사용될 수 있다.
또다른 구체예에 따르면,
화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계는,
상기 화학식 7의 화합물을 상기 화학식 8의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시키고, 별도의 정제 없이 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 9b의 화합물을 얻는 단계;
상기 화학식 9b의 화합물에 보호기를 도입하여 하기 화학식 9d의 화합물을 얻는 단계;
상기 화학식 9d를 환원시키고 재결정화하여 하기 화학식 9e의 화합물을 분리하는 단계; 및
상기 화학식 9e의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 9f의 화합물을 얻는 단계를 포함하여 수행될 수 있다.
[화학식 9b]
Figure pat00047
[화학식 9d]
Figure pat00048
[화학식 9e]
Figure pat00049
[화학식 9f]
Figure pat00050
상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 앞서 화학식 1a에서 정의한 바와 같다.
예를 들어, 상기 재결정화 단계는 알콜(예컨대, C1-6알콜), 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 이용하여 수행될 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 9b의 화합물을 얻는 단계에서는 결합 반응, 탈보호 및 메틸화가 수행되며, 이때의 바람직한 당량비, 반응 온도와 용매 등의 조건은 앞선 구체예에서 예시한 바와 같다.
화학식 9b의 화합물에 보호기를 도입하여 하기 화학식 9d의 화합물을 얻는 단계에서는 화학식 9b의 화합물에 보호기가 도입되고, 이때 아세틸화제 및 염기를 이용한 반응이 수행될 수 있으며, 바람직한 아세틸화제의 종류, 염기의 종류, 당량비, 반응 온도와 용매 등의 조건은 앞선 구체예에서 예시한 바와 같다.
화학식 9d를 환원시키고 재결정화하여 하기 화학식 9e의 화합물(β-형태)만을 분리하고, 상기 화학식 9e의 화합물을 탈보호시켜 화학식 9f의 화합물을 얻는단계에서는, 먼저 환원 반응이 수행되며, 이때 환원제와 산이 사용될 수 있고, 바람직한 환원제의 종류, 산의 종류, 당량비, 반응 온도와 용매 등의 조건은 앞선 구체예에서 예시한 바와 같다.
환원반응에 뒤이어 탈보호 반응이 수행되고, 이때의 바람직한 시약의 종류, 당량비, 반응 온도와 용매 등의 조건은 앞선 구체예에서 예시한 바와 같다.
상기 바람직한 예시들에서 보듯이 상기 화학식 9b의 화합물을 얻는 과정은 두 단계로 진행될 수도 있고, 또는 in-situ 반응으로 하나의 단계로 수행됨으로써 최종 수율을 보다 향상시킬 수 있다. 또한 in-situ 반응으로 하나의 단계로 수행 시에, 상기 화학식 9b의 화합물을 함유하는 미정제의 농축 잔사를 얻거나, 또는 결정화를 통해 상기 화학식 9b의 화합물을 고형분으로 수득하여 다음 단계에 이용할 수 있고, 후자의 경우 반응 부산물 제거를 통한 품질 향상 및 수분 함량의 제어가 보다 용이할 수 있다.
또한, 상기 화학식 9b의 화합물의 합성 후의 정제 과정을 거쳐 다음 단계에 이용할 수 있으며, 예를 들어 (i) 상기 화학식 9b의 화합물을 합성 후에 톨루엔 등의 유기용매와의 공비혼합물(azotropic mixture)를 형성하고 농축 과정을 반복하여 잔류 수분을 제거한 뒤 얻은 잔사를 다음 단계에 이용하거나, 또는 (ii) 상기 화학식 9b의 화합물을 합성 후에 결정화를 수행하고 진공 건조를 통해 잔류 수분을 제거하여 고형분을 얻은 뒤 다음 단계에 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계 이후에, 알킬화 반응을 추가로 포함할 수 있다.
그 결과, 상기 화학식 1에서 X'는 C1-7알킬일 수 있다.
예를 들면, 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계 이후의 생성물을 메틸보론산과 반응시켜 X'가 메틸인 화학식 1의 화합물(화학식 1a의 화합물)을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물은 결정형, 무정형으로 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있으나, 결정형인 것이 안정성 및 비흡습성 면에서 우수하여 제제화에 용이한 물리화학적 특성을 가지는 점에서 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물의 제조방법은, 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계 이후에, 다양한 용매를 이용한 결정화 단계를 포함할 수 있으며, 다양한 결정형 생성이 가능하다. 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에서 다양한 결정형 화합물과 이의 생성 방법을 상세히 개시하고 있다.
일례로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 톨루엔; 에틸아세테이트; 디클로로메탄; 아세톤; 아세토니트릴; 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란; n-헥산, 및 이들의 혼합물(예컨대, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄의 혼합물, 테트로하이드로퓨란 및 n-헥산의 혼합물)로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 이용하여 수행될 수 있다.
다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 메탄올 및 증류수의 혼합물; 메탄올 및 n-헥산의 혼합물; 및 메탄올, 디클로로메탄 및 n-헥산의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 에탄올, 증류수 및 n-헥산의 혼합물; 및 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 에탄올 및 n-헥산의 혼합물일 수 있다.
바람직한 일례로서, 상기 결정화에 이용되는 용매는 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란과 디클로로메탄의 혼합물, 및 테트라하이드로퓨란과 n-헥산의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 1b의 화합물(화학식 1에서 R=C1-7알킬티오, A=산소)의 제조방법을 제공한다.
화학식 2의 화합물을 카복실화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고,
화학식 3의 화합물을 옥살릴할라이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고,
화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고,
화학식 6의 화합물을 탈산소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하고,
화학식 7의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시킨 후 환원시켜 화학식 10의 화합물을 수득하고,
화학물 10의 화합물의 푸라노스 고리를 산성 조건에서 피라노스 고리로 형성한 뒤 보호기를 도입하여 화학식 11의 화합물을 수득하고,
상기 화학식 11의 화합물을 티오우레아로 처리하고 C1-7알킬할라이드와 반응시킨 뒤 환원시키는 것을 포함하는,
화학식 1b의 화합물의 제조방법.
[화학식 1b]
Figure pat00051
[화학식 2]
Figure pat00052
[화학식 3]
Figure pat00053
[화학식 4]
Figure pat00054
[화학식 5]
Figure pat00055
[화학식 6]
Figure pat00056
[화학식 7]
Figure pat00057
[화학식 9]
Figure pat00058
[화학식 10]
Figure pat00059
[화학식 11]
Figure pat00060
상기 식에서,
A는 산소(O) 또는 황(S)이고;
R은 R은 C1-7알킬티오이며;
PG는 보호기이고,
X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이며;
n은 1 또는 2이고,
X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이며;
B는
Figure pat00061
(B-1) 또는
Figure pat00062
(B-2) 이되,
이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
화학식 1b의 화합물의 제조방법에서, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계는 상술한 화학식 1a의 화합물의 제조방법과 동일하게 수행할 수 있다.
아래에서는 화학식 7의 화합물로부터 화학식 1b의 화합물을 수득하기까지의 과정을 설명한다.
화학식 10의 화합물의 제조
[반응식 5]
Figure pat00063
화학식 7의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시킨 후 환원시켜 화학식 10의 화합물을 수득한다.
화학식 9의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 WO 2009/014970호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 9의 화합물은 L-자일로스로부터 출발하여 WO 2009/014970호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일례에 따르면, 상기 화학식 7의 화합물을 상기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10a의 화합물을 수득할 수 있다.
[화학식 10a]
Figure pat00064
상기 식에서, B, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이후 상기 화학식 10a의 화합물을 환원시켜 상기 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 11의 화합물의 제조
[반응식 6]
Figure pat00065
화학식 10의 화합물의 푸라노스 고리를 산성 조건에서 피라노스 고리로 형성한 뒤 보호기를 도입하여 화학식 11의 화합물을 수득한다. 본 단계를 통해 글루코스 그룹을 이루는 피라노스 고리를 완성할 수 있다.
상기 보호기는 예를 들어 아세틸기일 수 있다.
화학식 12의 화합물의 제조
[반응식 7]
Figure pat00066
화학식 11의 화합물을 티오우레아로 처리하고 C1-7알킬할라이드와 반응시킨 뒤 환원시킨다.
본 단계를 통해 최종 화합물(화학식 1b의 화합물)에 알킬티오기가 도입될 수 있다. 상기 C1-7알킬할라이드는 예를 들어 C1-7알킬아이오다이드일 수 있다.
또한, 상기 단계 이후에 알킬화 반응을 추가로 포함할 수 있고, 그 결과 X'가 C1-7알킬인 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 앞서의 제조방법에 따라 제조된 화합물의 결정형이 제공된다.
본 발명에 따른 화학식 7의 화합물의 합성 방법은 그리냐드 시약의 합성으로 인해 추가의 공정이 필요하고 유연물질의 관리가 필요했던 기존 합성 공정의 문제점을 해소하였다. 또한 유연물질 생성의 최소화를 통해 반응산물의 재처리가 필요하지 않게 되어 공정을 간소화시킬 수 있으며, 이를 통해 다이페닐메탄 유도체의 생산 수율을 극대화시킬 수 있다.
[실시예]
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 단 하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 기재된 약어들의 의미는 아래와 같다.
- DMF: N,N-다이메틸폼아미드
- EtOH: 에탄올
- Et3SiH: 트라이에틸실란
- MC: 디클로로메탄
- MC/AN: 디클로로메탄 및 아세토니트릴
- NaOH: 수산화나트륨
- RT 또는 rt: 실온
[반응모식도]
Figure pat00067
단계 1. 4- bromo -7- chloro -2,3- dihydrobenzofuran -6-carboxylic acid (화합물 2)
Figure pat00068
실온에서 에탄올(200 mL) 중의 메틸 4-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(화합물 1) (20.0g, 68.6 mmol)의 혼합물에 4N 수산화나트륨(51.4 mL, 205.8 mmol)을 투입하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 반응완결을 TLC로 확인한 후 반응액에 1N-HCl을 가하여(산성 pH ~1.0) 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 표제 화합물 2(18.3 g, 44.4mmol, 96.3%)를 백색 고체로 수득하였다. 생성물은 추가 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 4.76 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H); LC-MS: [M+H]+ 277.
단계 2. (4-bromo-7-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)(4-cyclopropylphenyl)methanone(화합물 5)
Figure pat00069
실온 및 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(30 mL) 중의 화합물 2(1.00 g, 3.60 mmol) 용액에 DMF(0.01 mL, 0.13mmol)를 투입한 후(COCl)2(0.34 mL, 3.96 mmol)를 적가 투입하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 -15℃까지 냉각하였다. 이어서 반응혼합물에 싸이클로프로필 벤젠(화합물 4) (0.91 mL, 7.20 mmol)을 투입 5분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 AlCl3(0.58 g, 4.32 mmol)를 투입하여. 동일온도에서 60분 동안 교반하였다. 뒤 반응완결을 TLC로 확인한 후 반응용액에 NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 종료시켰고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 뒤여진공 농축시켰다. 농축잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5(1.18g, 86.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H),4.78 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H) ; LC-MS: [M+H]+ 377.
단계 3. 4- bromo -7- chloro -6-(4- cyclopropylbenzyl )-2,3- dihydrobenzofuran (화합물 6)
Figure pat00070
-15℃에서 디클로로메탄(9.7 mL) 및 아세토니트릴(9.7 mL) 혼합물 중의 (4-bromo-7-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)(4-cyclopropylphenyl)methanone(화합물 5) (0.97 g, 2.57 mmol) 용액에 Et3SiH(1.2 mL, 7.71 mmol) 및 BF3-Et2O(0.79 mL, 6.42 mmol)를 순서대로 투입하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 4시간 동안 교반하였다. 반응완결을 TLC로 확인한 후 반응용액에 포화된 NaHCO3 수용액(40 mL)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출로 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공 농축시켰다. 농축잔사는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6(0.84 g, 89.9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.70 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.26 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H); LC-MS: [M+H]+ 363.

Claims (18)

  1. 화학식 2의 화합물을 카복실화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고,
    화학식 3의 화합물을 옥살릴할라이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고,
    화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고,
    화학식 6의 화합물을 탈산소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    화학식 7의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00071

    [화학식 3]
    Figure pat00072

    [화학식 4]
    Figure pat00073

    [화학식 5]
    Figure pat00074

    [화학식 6]
    Figure pat00075

    [화학식 7]
    Figure pat00076


    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이며,
    B는
    Figure pat00077
    (B-1) 또는
    Figure pat00078
    (B-2) 이되,
    이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
    고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1이고,
    X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이며;
    B는
    Figure pat00079
    (B-1)이되,
    이 때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, C3-10사이클로알킬, 또는 C1-7알콕시인,
    화학식 7의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    n이 1이고,
    X는 클로라이드이며,
    Y는 브롬이고,
    Hal은 클로라이드이며,
    B는
    Figure pat00080
    인
    화학식 7의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응은 -20℃ 내지 -10℃에서 수행되는 것인
    화학식 7의 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 6의 화합물을 탈산소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계는 0℃ 내지 25℃에서 수행되는 것인
    화학식 7의 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 촉매 중에서 옥살릴할라이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 것인
    화학식 7의 화합물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 촉매는 화학식 3의 화합물 1당량을 기준으로 0.01 당량 내지 0.4 당량으로 사용되는 것인
    화학식 7의 화합물의 제조방법.
  8. 화학식 2의 화합물을 카복실화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고,
    화학식 3의 화합물을 옥살릴할라이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고,
    화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고,
    화학식 6의 화합물을 탈산소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하고,
    화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 것을 포함하는,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure pat00081

    [화학식 2]
    Figure pat00082

    [화학식 3]
    Figure pat00083

    [화학식 4]
    Figure pat00084

    [화학식 5]
    Figure pat00085

    [화학식 6]
    Figure pat00086

    [화학식 7]
    Figure pat00087

    [화학식 8]
    Figure pat00088

    상기 식에서,
    A는 산소(O) 또는 황(S)이고;
    PG는 보호기이고,
    X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이며;
    n은 1 또는 2이고,
    X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이며;
    B는
    Figure pat00089
    (B-1) 또는
    Figure pat00090
    (B-2) 이되,
    이 때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
    고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 탈보호 및 환원 이후에 알킬화 반응을 추가로 포함하고,
    상기 X'가 C1-7알킬인,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 1a의 화합물은 하기 화학식 1ab의 입체구조를 갖는 것인 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
    [화학식 1ab]
    Figure pat00091

    상기 식에서, A, B, n 및 X'는 제8항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제8항에 있어서,
    화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계는,
    화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 9a의 화합물을 얻는 단계;
    상기 화학식 9a의 화합물을 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 9b의 화합물을 얻는 단계;
    상기 화학식 9b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 9c의 화합물을 얻는 단계; 및
    상기 화학식 9c의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화한 후 탈보호시켜 하기 화학식 9f의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여 수행되는 것인,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법.
    [화학식 9a]
    Figure pat00092

    [화학식 9b]
    Figure pat00093

    [화학식 9c]
    Figure pat00094

    [화학식 9f]
    Figure pat00095

    상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 제8항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제8항에 있어서,
    화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계는,
    상기 화학식 7의 화합물을 상기 화학식 8의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시키고, 별도의 정제 없이 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 9b의 화합물을 얻는 단계;
    상기 화학식 9b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 9c의 화합물을 얻는 단계;
    상기 화학식 9c의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화하여 화학식 9e의 화합물을 분리하는 단계; 및
    상기 화학식 9e의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 9f의 화합물을 얻는 단계를 포함하여 수행되는 것인,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 9b]
    Figure pat00096

    [화학식 9c]
    Figure pat00097

    [화학식 9e]
    Figure pat00098

    [화학식 9f]
    Figure pat00099

    상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 제8항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제8항에 있어서,
    화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계는,
    상기 화학식 7의 화합물을 상기 화학식 8의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시키고, 별도의 정제 없이 메탄올 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 메틸화 반응시켜 하기 화학식 9b의 화합물을 얻는 단계;
    상기 화학식 9b의 화합물에 보호기를 도입하여 하기 화학식 9d의 화합물을 얻는 단계; 및
    상기 화학식 9d를 환원시키고 재결정화하여 하기 화학식 9e의 화합물을 분리하는 단계; 및
    상기 화학식 9e의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 9f의 화합물을 얻는 단계를 포함하여 수행되는 것인,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법.
    [화학식 9b]
    Figure pat00100

    [화학식 9d]
    Figure pat00101

    [화학식 9e]
    Figure pat00102

    [화학식 9f]
    Figure pat00103

    상기 식에서, PG는 보호기이고; A, B, n 및 X는 제8항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 7의 화합물 1 당량 대비, 상기 화학식 8의 화합물 및 n-부틸리튬이 각각 1.5 내지 2.5 당량 범위로 사용되는,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 재결정화 단계는 알콜, 에틸아세테이트, 또는 다이클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 이용해 수행되는 것인,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  16. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 n이 1인,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  17. 제8항에 있어서,
    상기 A가 산소이고;
    상기 n이 1이고;
    상기 X'가 할로겐이고;
    상기 B가 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, C3-10사이클로알킬, 및 C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐인,
    화학식 1a의 화합물의 제조방법.
  18. 화학식 2의 화합물을 카복실화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고,
    화학식 3의 화합물을 옥살릴할라이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고,
    화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고,
    화학식 6의 화합물을 탈산소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하고,
    화학식 7의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시킨 후 환원시켜 화학식 10의 화합물을 수득하고,
    화학식 10의 화합물의 푸라노스 고리를 산성 조건에서 피라노스 고리로 형성한 뒤 보호기를 도입하여 화학식 11의 화합물을 수득하고,
    상기 화학식 11의 화합물을 티오우레아로 처리하고 C1-7알킬할라이드와 반응시킨 뒤 환원시키는 것을 포함하는,
    화학식 1b의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1b]
    Figure pat00104

    [화학식 2]
    Figure pat00105

    [화학식 3]
    Figure pat00106

    [화학식 4]
    Figure pat00107

    [화학식 5]
    Figure pat00108

    [화학식 6]
    Figure pat00109

    [화학식 7]
    Figure pat00110

    [화학식 9]
    Figure pat00111

    [화학식 10]
    Figure pat00112

    [화학식 11]
    Figure pat00113

    상기 식에서,
    A는 산소(O) 또는 황(S)이고;
    R은 C1-7알킬티오이며;
    PG는 보호기이고,
    X'는 할로겐 또는 C1-7알킬이며;
    n은 1 또는 2이고,
    X, Y 및 Hal은 각각 독립적으로 할로겐이며;
    B는
    Figure pat00114
    (B-1) 또는
    Figure pat00115
    (B-2) 이되,
    이때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
    고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
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