KR20210109476A - Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 sglt 저해제의 제조 방법 - Google Patents

Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 sglt 저해제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 SGLT 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 SGLT 저해제의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면 신규 중간체에 해당하는 화학식 5의 화합물을 개발함으로써 기존 공정의 정제의 어려움을 해결하고 정제 공정을 1회만 하여도 유연물질의 품질을 맞출 수 있을 뿐만 아니라 여러 단계를 in situ로 진행함에 따른 단계별 품질제어 문제를 해결할 수 있다는 있다는 장점이 있다. 본 발명에 따른 화학식 5의 화합물을 이용한 화학식 1의 화합물의 합성 방법은 화학식 5의 화합물 합성 단계에서 정제가 가능하므로 연속 공정으로 인하여 단계별로 유연물질 품질 제어가 어려웠던 기존 합성 공정의 문제점을 해소하고 최종 산물의 유연물질 양을 최소화하였다. 또한 정제단계가 늘어남에 따라 기존처럼 한 단계에서 2회 이상의 정제공정이 필요하지 않게 되어 공정을 간소화시킬 수 있으며, 이를 통해 화학식 1에 따른 다이페닐메탄 유도체의 생산 수율을 극대화시킬 수 있다.

Description

SGLT 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 SGLT 저해제의 제조 방법{Intermediates useful for the synthesis of SGLT inhibitors and a method of preparing SGLT inhibitors using the same}
본 발명은 SGLT 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 SGLT 저해제의 제조 방법에 관한 것이다.
대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호(특허문헌 1)는 SGLT2에 대한 억제 활성을 갖는 다이페닐메탄 유도체의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 문헌은 주요 그룹별로 개별적으로 합성한 뒤 커플링시키는 수렴 합성(convergent synthesis) 방식으로 다이페닐메탄 유도체를 제조하므로, 종래문헌에 개시된 순차 합성(linear synthesis) 방식에 비해 합성 경로가 간결하고 수율을 높일 수 있으며, 순차 합성 경로가 내재하고 있는 위험요소를 줄일 수 있다는 점을 개시하고 있다.
그러나, 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에 따른 다이페닐메탄 유도체의 제조방법은 아래 [반응식 1]과 같이 중요 반응인 c3 ~ c7이 네 단계 연속공정으로 진행되고 있어 초기 생성된 유연물질이 제거되지 않고 반응이 진행되어 다음 반응에 영향을 미치므로 단계별로 유연 물질 품질을 제어할 수 없어서 유연물질 관리가 어렵다는 단점이 있다. 또한 연속공정에서 생긴 유연물질의 정제가 c7에서 이루어지므로 유연물질의 품질을 제어하기 위해 정제횟수가 2회 이상으로 많아져서 정제 공정으로 인한 비용 부담이 발생하게 될 뿐만 아니라 여러 단계를 in situ 진행함에 따른 단계별 품질제어가 안 된다는 단점이 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호
본 발명은 SGLT 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 SGLT 저해제의 제조 방법을 제공하고자 한다.
대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에 따른 SGLT2에 대한 억제 활성을 갖는 다이페닐메탄 유도체의 제조방법은 상기 [반응식 1]과 같이 in situ를 포함하여 총 6단계의 공정으로 이루어져 있다. c1과 c2를 커플링하여 c3를 합성 후 c-HCl/MeOH을 투입하게 되면 먼저 탈실릴화(desilylation)되어 c4가 생성되고 반응이 진행되면서 서서히 메톡시화(methoxylation)되어 c5가 생성되게 된다. c5의 경우는 물성에 의해 결정화가 어렵고 여러 결정화 조건을 테스트하여 toluene/hex에서 결정화 조건을 찾긴 하였으나 유연물질이 제거되지 않고 단순히 고체화만 되는 수준이었다. 정제가 되지 않으므로 in situ 형태로 다음 반응을 진행하여 c7에서 정제를 진행하였다. c7에서는 주요 유연물질을 포함하여 대부분의 유연물질이 제거 가능하였다. 하지만 앞 단계에서 정제 없이 진행되었으므로 유연물질의 품질을 맞추기 위해서는 2회 이상의 정제공정이 필요하게 되었다. 정제공정이 2회 이상 진행되므로 이 단계에서 수율이 떨어지고 정제공정으로 인한 비용 부담이 발생하게 된다. 또한 c5의 경우 화학적 안정성이 떨어져서 crude 상태로 보관하기 어려워서 생산에서 바로 연속적으로 c7까지 합성을 진행해야 하는 것도 큰 부담이었다.
이에 본 발명자들은 새로운 중간체 개발을 통해 유연물질을 정제하고 최소의 정제단계를 통해 최종 산물인 다이페닐메탄 유도체의 유연물질의 양을 제어할 수 있는 방법을 고안하여 본 발명을 완성하였다.
최종 목적화합물이자 SGLT 저해제로 사용되는 활성 성분인 화학식 1의 화합물은 다음과 같다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
X는 할로겐(예를 들어 F, Cl, Br 또는 I)이고,
B는
Figure pat00003
(B-1) 또는
Figure pat00004
(B-2) 이되,
이 때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 고리 B-1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00005
상기 식에서, R7은 수소 또는 C1-7 알킬이고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로, C1-7알킬이거나, 서로 연결되어 5-10원 헤테로사이클로알킬(N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유)을 형성한다.
다른 구체예에서, 상기 고리 B-2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00006
상기 화학식 1의 화합물의 바람직한 일례에 따르면, 상기 n이 1 이고; 상기 X가 할로겐이고; 상기 B가 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, C3-10사이클로알킬, 및 C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐일 수 있다.
또한 상기 화학식 1의 화합물은 다이페닐메탄 유도체와 헤테로사이클로알킬 링의 결합 부위가 α-형태, β-형태, 또는 이들의 라세믹 형태의 화합물일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure pat00007
상기 식에서, B, n 및 X는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은 상기 화학식 1의 다이페닐메탄 유도체의 제조를 위해 사용되는 중간체인 화학식 5의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 5의 화합물을 얻기 위해서는 이에 제한되는 것은 아니나 화학식 4의 화합물을 아래와 같은 방식으로 합성하여 사용할 수 있다.
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00008
[화학식 3]
Figure pat00009
[화학식 4]
Figure pat00010
상기 식에서, n, B 및 X는 앞서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐이며, PG는 보호기이다.
상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물의 반응은 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, i-프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl) 등의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물을 상기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00011
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; X는 할로겐이고; PG는 보호기이며; B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물의 반응 단계에서, 먼저 결합 반응이 수행되며, 이 때 상기 화학식 2의 화합물 1 당량 대비, 상기 화학식 3의 화합물 및 상기 반응 시약(즉 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 i-프로필마그네슘클로라이드)이 각각 1.5 내지 2.5 당량 범위, 보다 바람직하게는 1.7 내지 2.3 당량 범위, 특히 약 2.0 당량으로 반응에 사용될 수 있다. 이 때의 반응은, -80℃ 내지 -10℃ 범위, 보다 바람직하게는 -70℃ 내지 -60℃ 범위의 온도에서, 1 내지 12 시간, 또는 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란 또는 에테르의 단일 용매나, 테트라하이드로퓨란/톨루엔(1:1) 혼합 용매 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 4의 화합물을 물 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 개환 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 5의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 5]
Figure pat00012
상기 식에서, n, B 및 X는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 4의 화합물을 탈보호 및 개환 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계는 산 조건에서 수행할 수 있다.
이 때 사용되는 산으로는 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소 가스 등을 들 수 있고, 상기 화학식 4의 화합물 1 당량 대비 2 내지 5 당량 범위, 보다 바람직하게는 3 당량의 산이 사용될 수 있다. 이 때의 반응은 0 내지 40℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 2 내지 24 시간, 또는 3 내지 6시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 5의 화합물은 종래 기술에서 사용된 반응식 1의 c4 화합물의 오픈 체인 형태이다. 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 얻는 공정은 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 5R의 화합물이 Ring-chain tautomerism 현상에 의해 평형상태로 존재하는 반응물을 얻게 된다.
[화학식 5R]
Figure pat00013
화학식 5의 화합물과 화학식 5R의 화합물은 물성 차이가 존재하므로 두 화합물의 물성 변화를 이용한 결정화 방법을 통해 화학식 5의 화합물만을 결정화할 수 있다. 하기 실시예에서는 화학식 5의 화합물의 결정화는 화학식 5의 화합물과 화학식 5R의 화합물의 결정화 용매에 대한 용해도 차이를 이용하여 수행하였다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 5의 화합물의 제조방법은 상기 화학식 4의 화합물을 물 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 개환 반응시켜 얻은 반응생성물을 결정화하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 것을 포함할 수 있다.
상기 결정화는 화학식 5의 화합물을 용해시킬 수 있는 결정화 용매의 처리 및 화학식 5의 화합물의 재결정화에 의해 수행될 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 결정화 용매로는 톨루엔, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다. 결정화 용매는 상기 화학식 5의 화합물의 1 내지 30배, 바람직하게는 10 내지 20배를 사용할 수 있다.
한편, 결정화 온도는 20 내지 80도, 바람직하게는 40 내지 50도일 수 있고, 결정화 시간은 6 내지 24시간, 바람직하게는 6 내지 12시간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 5의 화합물이 결정화되는 과정에서 주요 유연물질을 포함한 대부분의 유연물질이 제거가능하다. 따라서, 최종 목적물질인 화학식 1의 화합물을 얻는 중간 공정에서 유연물질의 제거가 불가능했던 종래의 기술과는 달리, 공정 중에서도 유연물질을 제거할 수 있는 중간체를 개발하였다는데 본 기술의 기술적 의의가 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 5의 화합물을 중간체로 이용하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 유연물질을 정제하지 못한 채 최종 목적물질인 화학식 1의 화합물을 제조하던 종래의 기술과 달리, 본 발명에서는 유연물질이 제거된 화학식 5의 화합물을 중간체로 이용하게 되어 화학식 1의 화합물의 제조에 있어서 높은 수율과 품질을 기대할 수 있게 되었다.
구체적으로, 본 발명은
반응용매의 존재 하에 산 조건에서 화학식 5의 화합물을 고리화 및 메톡시화시켜 화학식 6의 화합물을 얻고,
화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함하는
화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 5]
Figure pat00014
[화학식 6]
Figure pat00015
[화학식 1]
Figure pat00016
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
X는 할로겐(예를 들어 F, Cl, Br 또는 I)이고,
B는
Figure pat00017
(B-1) 또는
Figure pat00018
(B-2) 이되,
이 때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
화학식 5의 화합물을 고리화 및 메톡시화시켜 상기 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있는데, 상기 화학식 6의 화합물로부터 이후 화학식 1의 화합물을 얻기까지의 과정은 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에도 상세히 기술되어 있다.
화학식 5의 화합물을 고리화 및 메톡시화시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계는 반응용매의 존재 하에 산 조건에서 수행할 수 있다.
이 때 사용되는 산으로는 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염화수소 가스 등을 들 수 있고, 상기 화학식 5의 화합물 1 당량 대비 2 내지 5 당량 범위, 보다 바람직하게는 3 당량의 산이 사용될 수 있다. 이 때의 반응은 0 내지 40℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 2 내지 24 시간, 또는 3 내지 6시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응용매로는 메탄올을 사용할 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물로부터 이후 화학식 1의 화합물을 얻기까지의 과정은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 다음과 같이 수행될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 얻는 것은
화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 7의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화한 후 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 7]
Figure pat00019
상기 식에서,
n, B 및 X는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계에서는, 환원제와 산을 사용하여 환원 반응을 수행할 수 있다. 상기 환원제로는 트리에틸실란, 트리이소프로필실란, t-부틸다이메틸실란, 수소화붕소나트륨 등이 가능하고, 상기 산으로는 보론 트리플루오라이드 다이에틸에테르, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트, 알루미늄 클로라이트, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등이 가능하다. 상기 환원제는 2 내지 5 당량 범위, 보다 바람직하게는 약 3 당량으로 사용될 수 있고, 상기 산은 1.5 내지 3 당량, 보다 바람직하게는 약 2 당량으로 사용될 수 있다. 이 때의 반응은 -50℃ 내지 0℃ 범위, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 -10℃ 범위의 온도에서, 2 내지 12 시간, 또는 2 내지 5시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 아세토니트릴 등의 단일 용매, 또는 다이클로로메탄/아세토니트릴(1:1), 1,2-다이클로로에탄/아세토니트릴(1:1) 등의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
화학식 7의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화한 후 탈보호시키는 단계는 화학식 7의 화합물에 보호기를 도입한 후 예를 들어, 알콜, 에틸아세테이트, 다이클로로메탄과 같은 결정화 용매 중에서 가열하여 생성되는 침전물을 분리하고 탈보호시키는 단계를 포함하여 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 얻는 것은
상기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
상기 화학식 7의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화하여 화학식 8의 화합물을 분리하는 단계; 및
상기 화학식 8의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하여 수행될 수 있다.
[화학식 8]
Figure pat00020
상기 식에서, PG는 보호기이고; n, B 및 X는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 7의 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 8의 화합물(β-형태)만을 분리하고 탈보호시키는 단계가 수행된다. 이때 아세틸화제 및 염기를 이용한 반응이 수행될 수 있다. 상기 아세틸화제로는 염화 아세틸, 브롬화 아세틸, 무수 아세트산 등을 들 수 있고, 상기 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-다이메칠아미노피리딘 등을 들 수 있다. 상기 아세틸화제는 4 내지 12 당량, 보다 바람직하게는 약 8 당량 범위로 사용될 수 있고, 상기 염기는 1 내지 4 당량 범위, 보다 바람직하게는 약 1.5 당량으로 사용될 수 있다. 이 때의 반응은 0 내지 50℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 1 내지 12 시간, 또는 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다. 또한 반응 용매로는 아세톤, 에틸아세테이트, 테드라하이드로퓨란, 다이메틸포름아미드, 다이메칠아세트아미드, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다. 뒤이어, 탈보호 반응이 수행되고, 이때 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 시약을 2 내지 12 당량, 보다 바람직하게는 약 5 당량 범위로 사용할 수 있다. 이 때의 반응은 0 내지 50℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 1 내지 12 시간, 또는 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다. 반응 용매로는 메탄올/물(1:1 내지 3:1), 다이클로로메탄/메탄올(1:1 내지 1:2), 다이클로로메탄/에탄올(1:1 내지 1:2), 테트라하이드로퓨란/메탄올(1:1 내지 1:2), 테트라하이드로퓨란/에탄올(1:1 내지 1:2), 테트라하이드로퓨란/메탄올/물(1:1:3 내지 2:1:3), 테트라하이드로퓨란/에탄올/물(1:1:3 내지 2:1:3) 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 결정형, 무정형으로 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있으나, 결정형인 것이 안정성 및 비흡습성 면에서 우수하여 제제화에 용이한 물리화학적 특성을 가지는 점에서 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법은, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고 탈보호 및 환원시키는 단계 이후에, 다양한 용매를 이용한 결정화 단계를 포함할 수 있으며, 다양한 결정형 생성이 가능하다. 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에서 다양한 결정형 화합물과 이의 생성 방법을 상세히 개시하고 있다.
일례로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 톨루엔; 에틸아세테이트; 디클로로메탄; 아세톤; 아세토니트릴; 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란; n-헥산, 및 이들의 혼합물(예컨대, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄의 혼합물, 테트로하이드로퓨란 및 n-헥산의 혼합물)로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 이용하여 수행될 수 있다.
다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 메탄올 및 증류수의 혼합물; 메탄올 및 n-헥산의 혼합물; 및 메탄올, 디클로로메탄 및 n-헥산의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 에탄올, 증류수 및 n-헥산의 혼합물; 및 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 에탄올 및 n-헥산의 혼합물일 수 있다.
바람직한 일례로서, 상기 결정화에 이용되는 용매는 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란과 디클로로메탄의 혼합물, 및 테트라하이드로퓨란과 n-헥산의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 신규 중간체인 화학식 5의 화합물의 구체예는 하기 화학식 A의 화합물이다.
[화학식 A]
Figure pat00021
화학식 A의 화합물명은 [(2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-1-one)이다.
본 발명은 상기 화학식 A 및 이의 결정형을 또한 제공한다.
하기 실시예에서는 [(2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-1-one)의 결정형을 얻는 방법 및 이의 결정형으로서의 특성에 대해 상술하고 있다.
본 발명은 화학식 A의 결정형으로서, 상기 결정형이 7.8±0.2, 8.9±0.2, 15.1±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 19.4±0.2, 20.2±0.2, 21.1±0.2, 22.5±0.2, 22.9±0.2, 24.5±0.2, 26.0±0.2, 및 28.7 ±0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 6개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형을 제공한다.
상기 X선 분말 회절 패턴은 7.8±0.2, 8.9±0.2, 15.1±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 및 19.4±0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정형일 수 있다.
또한, 상기 화학식 A의 결정형은 190℃ 내지 200℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 1℃의 승온 속도로 측정된 시차 주사 열량계 기록선으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형일 수 있다.
본 발명에 따르면 신규 중간체에 해당하는 화학식 5의 화합물을 개발함으로써 기존 공정의 정제의 어려움을 해결하고 정제 공정을 1회만 하여도 유연물질의 품질을 맞출 수 있을 뿐만 아니라 여러 단계를 in situ로 진행함에 따른 단계별 품질제어 문제를 해결할 수 있다는 있다는 장점이 있다. 본 발명에 따른 화학식 5의 화합물을 이용한 화학식 1의 화합물의 합성 방법은 화학식 5의 화합물 합성 단계에서 정제가 가능하므로 연속 공정으로 인하여 단계별로 유연물질 품질 제어가 어려했던 기존 합성 공정의 문제점을 해소하고 최종 산물의 유연물질 양을 최소화하였다. 또한 정제단계가 늘어남에 따라 기존처럼 한 단계에서 2회 이상의 정제공정이 필요하지 않게 되어 공정을 간소화시킬 수 있으며, 이를 통해 화학식 1에 따른 다이페닐메탄 유도체의 생산 수율을 극대화시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1의 단계 1에서 얻어진 결정이 화합물 4임을 확인한 적외선 분광법(Infrared spectroscopy) 측정 결과이다.
도 2는 화학식 A의 화합물의 분말 X-선 회절 분석의 결과를 보여준다.
도 3은 시차주사열량계를 이용하여 특정한 화학식 A의 화합물의 시차주사열량(DSC)을 보여준다.
실시예 1: 목적 화합물의 제조
[반응식 2]
Figure pat00022
단계 1: (2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-1-one (화합물 4)
Figure pat00023
실온 및 질소 분위기 하에서 화합물 1 (10.0 g, 1.0 eq)과 화합물 2 (24.4 g, 1.9 eq)에 anhydrous THF (80 mL)를 가하여 용해한 후 -78℃로 냉각하였다. 화합물 1 및 화합물 2를 용해시킨 용액에 n-BuLi 2.5 M solution (23 mL, 2.1 eq)을 서서히 20분에 걸쳐 -60℃ 이하를 유지하면서 적가하였고, 적가완료 후 5분간 교반하였다. 여기에 c-HCl (10.2 mL, 4.2 eq)을 물(100 mL)에 투입하여 제조된 용액을 상기 반응액에 투입하였다. 실온까지 서서히 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응완결을 TLC로 확인한 후 반응액에 포화 NaHCO3 용액을 가하여(pH 6 ~ 8) 반응을 종결시키고 톨루엔(30 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 물(30 mL)로 2회 추출하고 얻어진 유기층에 톨루엔(100mL)을 추가적으로 가하고 40 ~ 50℃에서 12시간 교반하여 결정화하였다. 얻어진 결정을 여과 및 건조하여 화합물 4(11.1 g, 87.4%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.02- 7.06 (m, 3H), 6.92- 6.94 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 4.84(d, 1H). 4.66(d, 1H), 4.47- 4.52(m, 3H), 4.36(m, 1H), 3.90-3.98(m, 2H), 3.62- 3.65(m, 2H), 3.50- 3.56(m, 3H), 3.32-3.35(m, 1H), 3.22-3.27(m, 1H), 3.08-3.11(m, 1H), 1.82(m, 1H), 0.86-0.88(m, 2H), 0.57- 0.59(m, 2H); LC-MS: [M-H]- 461, mp 195℃.
단계 2: (3R,4S,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)-2-methoxytetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol (화합물 5)
Figure pat00024
화합물 4 (5.0 g, 1.0 eq)에 MeOH (40 mL)을 가하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하였다. 이어서 c-HCl (0.5 mL, 0.5 eq)을 투입한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응완결을 TLC로 확인한 후 반응액에 3% NaHCO3 용액을 가하여 반응을 종결시키고 진공 농축하여 MeOH을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 뒤 진공 농축하여 화합물5(5.2 g, 100%)를 수득하였다. 생성물은 추가 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3. (3R,4R,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol (화합물 6)
Figure pat00025
-50℃에서 디클로로메탄(50 mL) 및 아세토니트릴(50 mL) 혼합물 중의 (3R,4S,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)-2-methoxytetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol (화합물5) (5.2 g, 1.0 eq) 용액에 Et3SiH(4.0 mL, 3.0 eq) 및 BF3OEt2(5.2 mL, 3.0 eq)를 순서대로 투입하였다. 반응 혼합물을 -50 ~ -10℃에서 2시간 교반하고, -10 ~ 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응완결을 TLC로 확인한 후 반응액에 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 뒤 진공 농축하여 화합물 6 (4.9 g, 100%)을 수득하였다. 생성물은 추가 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4. (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate (화합물 7)
Figure pat00026
화합물 6(4.9g, 1.0 eq)을 디클로로메탄(75 mL)을 투입하여 용해시킨 후 실온, 질소분위기 하에서 DMAP (1.6 g, 1.2 eq)와 acetic anhydride (8.3 mL, 8.0 eq)를 가하여 2시간 교반하였다. 반응완결을 TLC로 확인하고 1N HCl (50 mL)를 투입하여 반응을 종료시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 뒤 메탄올(10 mL)를 가하고 진공 농축하였다. 농축 잔사에 메탄올(50 mL)을 가하여 1시간 교반하여 결정화하였다. 얻어진 결정을 여과 및 건조하여 화합물 7(4.5 g, 67.2%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.02(m, 2H), 6.98-6.95(m, 2H), 6.53(s, 2H), 5.29-5.24(m, 1H), 5.18-5.12(m, 2H), 4.71-4.65(m, 2H), 4.31-4.26(m, 1H), 4.25-4.22(m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 4.05-3.91(m, 2H), 3.79-3.74(m, 1H), 3.40-3.35(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.88-1.81(m, 1H), 1.66(s, 3H), 0.94-0.89(m, 2H), 0.66-0.61(m, 2H); [M+Na]+ 637.
단계 5. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol (화합물 8)
Figure pat00027
Figure pat00028
화합물 7 (3.5g, 1.0 eq)에 THF (17.5 mL) 및 Methanol (17.5 mL)을 가하였다. Slurry 상태의 용액에 실온에서 4N-NaOH solution(7.1 mL, 5.0 eq)을 가하고 30℃ ~ 35℃에서 2시간 교반하였다. 반응완결을 TLC로 확인하고 0℃로 냉각하여1N HCl 을 가하여 반응액의 pH를 6.8로 맞추었다. 반응에 사용된 MeOH과 MC를 농축하여 제거한 후 ethyl acetate로 추출하였다. 추출하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 뒤 진공 농축하였다. 농축 잔사에 에틸아세테이트(40 mL)을 가하여 70℃에서 완전히 녹인 후 33℃까지 냉각하고 33℃에서 1시간 교반하였다. 이어서 IPE (65mL)를 30분간 적가하고 0℃로 냉각한 후 0℃에서 1시간 교반하고 1시간 정치하였다. 얻어진 결정을 여과 및 건조하여 화합물 8(2.4 g, 94.5%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.02(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 4.59(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔvAB = 19.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.47-3.37(m, 3H), 3.35-3.33(m, 3H), 1.85-1.79(m, 1H), 0.91-0.86(m, 2H), 0.61-0.57(m, 2H); [M+Na]+ 469
실험예 1: 화학식 5의 화합물의 결정화 확인
앞서 설명한 바와 같이, 화학식 5의 화합물은 종래 기술에서 사용된 반응식 1의 c4 화합물의 오픈 체인 형태이다. 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 얻는 공정은 화학식 5의 화합물과 화학식 5R의 화합물이 Ring-chain tautomerism 현상에 의해 평형상태로 존재하는 반응물을 얻게 된다.
상기 실시예 1의 단계 1에서, 반응식 1의 c4 화합물(화학식 5R의 화합물에 해당)과 화합물 4(화학식 5의 화합물에 해당)의 평형상태에서 화합물 4만이 결정화되는 것은 적외선 분광법(Infrared spectroscopy) 측정을 통해 확인하였다.
결정화를 통해 석출된 결정의 IR을 측정한 결과, 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 카보닐 피크에 해당하는 특징적인 피크가 1672cm-1에서 강하게 보였기 때문에 석출된 결정은 분자 내 카보닐기를 가지고 있는 오픈 체인 형태인 화학식 5의 화합물이라고 판단할 수 있었다.
실험예 2: 결정형의 제조 및 분석
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물, 구체적으로, 상기 실시예 1의 단계 1에 따라, 미정제의 (2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-1-one (화합물 4)을 수득한 후, 다양한 용매 하에서 결정화 과정을 통해 결정을 제조한 후 분석하였다.
XRD 스펙트럼은 X-선 회절 분석기를 사용하여 통상의 방법에 따라 Cu-Kα 방사선(파장, λ = 1.54056 Å)을 조사하여 분말X-선 회절을 측정하였다. 시차주사열량(DSC)은 시차주사열량계를 이용하여 +1℃/분의 속도로 측정하였다.
(1) 톨루엔 용매를 이용한 결정의 제조
톨루엔을 이용한 결정화는, 상기 실시예 1의 단계 1의 절차의 후단에 기술된 것과 동일하다. 구체적으로, 용액 상태의 화합물 4에 톨루엔(화합물 4 무게 대비 10배)을 추가적으로 가하고, 40~ 50℃에서 12시간 동안 가열하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고, 톨루엔(여과물의 부피의 2배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 87.4%).
제조된 결정의 XRD 스펙트럼은 도 2와 같은 결정 형태(결정형 A)를 나타내었고, 특징적인 피크의 회절각(2θ), 결정면간 거리(d) 및 상대 강도(I/Io x 100)를 요약하면 표 1과 같다.
2θ (±0.2°) d (Å) I/Io(%) 2θ (±0.2°) d (Å) I/Io(%)
7.8 11.4 37.0 20.2 4.4 7.3
8.9 9.9 89.4 21.1 4.2 14.3
15.1 5.9 38.6 22.5 4.0 10.1
16.6 5.3 100.0 22.9 3.9 10.3
17.9 5.0 45.0 24.5 3.6 8.1
19.4 4.6 44.7 26.0 3.4 11.5
28.7 3.1 9.3
DSC 스펙트럼은 도 3에 나타낸 바와 같이, 해당 결정의 용융 흡열 피크를 확인할 수 있었다.
(2) 디클로로메탄 용매를 이용한 결정의 제조
미정제의 화합물 4에 디클로로메탄(화합물 4 무게 대비 10배)을 추가적으로 가하고 40 ~ 50℃에서 12시간 동안 가열하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고, 디클롤로메탄(여과물의 부피의 2배)으로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다(수율: 88.1%).
제조된 결정의 XRD 스펙트럼 분석 결과, 실험예 2의 (1)과 동일한 결정 형태(결정형A)를 나타내었다.
실험예 3: 유연물질 함량 분석
대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에 따른 다이페닐메탄 유도체의 제조방법은 상술한 [반응식 1]과 같이 중요 반응인 c3~ c7이 네 단계 연속공정으로 진행되며, 유연물질의 정제는 c7에서 이루어진다.
대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호의 [반응식 1]에 따라 c7 단계에서 1차 내지 3차에 걸쳐 정제하여 얻은 c7의 순도 및 불순물 함량을 본 발명의 [반응식 2]에 따라 c4 단계(반응식 2의 화합물 4에 해당)에서 1회 정제한 후 다시 c7 단계(반응식 2의 화합물 7에 해당)에서 1회 정제하여 얻은 c7(반응식 2의 화합물 7에 해당)의 순도 및 불순물 함량과 비교한 결과는 하기 표 2와 같다.
　 　 purity(%)
[기준: ≥98.0]		 Impurity C(%)
[기준: ≤0.10]
기존공정 1차정제 98.5 0.15
2차정제 99.7 0.10
3차정제 99.9 0.07
변경공정 1차정제 99.0 0.06
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면 화학식 5의 화합물 합성 단계에서 정제가 가능하므로 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호에서처럼 한 단계에서 3회 이상의 정제공정을 거치지 않더라도 최종 산물의 유연물질 양을 최소화시킬 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 5의 화합물:
    [화학식 5]
    Figure pat00029

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    X는 할로겐이고,
    B는
    Figure pat00030
    (B-1) 또는
    Figure pat00031
    (B-2) 이되,
    이 때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
    고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
  2. 하기 화학식 4의 화합물을 물 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 개환 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 5의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00032

    [화학식 5]
    Figure pat00033

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    X는 할로겐이고,
    PG는 보호기이고,
    B는
    Figure pat00034
    (B-1) 또는
    Figure pat00035
    (B-2) 이되,
    이 때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
    고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물을 물 존재 하에 산 조건에서 탈보호 및 개환 반응시켜 얻은 반응생성물을 결정화하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 것을 포함하는
    화학식 5의 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 결정화는 화학식 5의 화합물을 용해시킬 수 있는 결정화 용매의 처리 및 화학식 5의 화합물의 재결정화에 의해 수행되는 것인
    화학식 5의 화합물의 제조방법.
  5. 반응용매의 존재 하에 산 조건에서 화학식 5의 화합물을 고리화 및 메톡시화시켜 화학식 6의 화합물을 얻고,
    화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함하는
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure pat00036

    [화학식 6]
    Figure pat00037

    [화학식 1]
    Figure pat00038

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    X는 할로겐이고,
    B는
    Figure pat00039
    (B-1) 또는
    Figure pat00040
    (B-2) 이되,
    이 때 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 나이트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알킬티오, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬, C2-7알케닐-C1-7알킬옥시, C2-7알키닐-C1-7알킬옥시, C3-10사이클로알킬, C3-7사이클로알킬티오, C5-10사이클로알케닐, C3-10사이클로알킬옥시, C3-10사이클로알킬옥시-C1-7알콕시, 페닐-C1-7알킬, C1-7알킬티오-페닐, 페닐-C1-7알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, C1-7알카노일, C1-7알카노일아미노, C1-7알킬카보닐, C1-7알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7알킬카바모일, C1-7알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7알킬설피닐, C6-14아릴설파닐, C6-14아릴설포닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알킬, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬-C1-7알콕시이고;
    고리 C는 C3-10사이클로알킬, C5-10사이클로알케닐, C6-14아릴, 5-13원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-7알킬, 및 C2-7알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한다.
  6. 제5항에 있어서,
    화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 얻는 것은
    화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 7의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화한 후 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하여 수행되는 것인
    화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure pat00041

    [화학식 7]
    Figure pat00042

    [화학식 1]
    Figure pat00043

    상기 n, B 및 X는 제5항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제5항에 있어서,
    화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 얻는 것은
    상기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
    상기 화학식 7의 화합물에 보호기를 도입하고 재결정화하여 화학식 8의 화합물을 분리하는 단계; 및
    상기 화학식 8의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하여 수행되며, 이로부터 얻어진 화학식 1의 화합물은 화학식 1a의 화합물인
    화학식 1의 화합물의 제조방법:

    [화학식 6]
    Figure pat00044

    [화학식 7]
    Figure pat00045

    [화학식 8]
    Figure pat00046

    [화학식 1]
    Figure pat00047

    [화학식 1a]
    Figure pat00048

    상기 식에서,
    상기 PG는 보호기이고;
    상기 n, B, 및 X는 제5항에서 정의한 바와 같다.
  8. [화학식 A]
    Figure pat00049

    화학식 A의 결정형으로서, 상기 결정형이 7.8±0.2, 8.9±0.2, 15.1±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 19.4±0.2, 20.2±0.2, 21.1±0.2, 22.5±0.2, 22.9±0.2, 24.5±0.2, 26.0±0.2, 및 28.7 ±0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 6개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 X선 분말 회절 패턴은 7.8±0.2, 8.9±0.2, 15.1±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 및 19.4±0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정형.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 A의 결정형은 190℃ 내지 200℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 1℃의 승온 속도로 측정된 시차 주사 열량계 기록선으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형.
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