DE69532819T2

DE69532819T2 - Kohlenhydrate derivate und die enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69532819T2
Application number: DE69532819T
Authority: DE
Inventors: Lars Persson; Nicola Rehnberg
Original assignee: Bioneris AB
Current assignee: Bioneris AB
Priority date: 1994-09-20
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 2005-02-03
Anticipated expiration: 2015-09-16
Also published as: EP0793668B1; EP0793668A1; WO1996009310A1; SE9403137D0; ATE263179T1; AU3580995A; DE69532819D1; JPH10506389A; US6310042B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate phosphorylierter Kohlenwasserstoffe und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine dieser Verbindungen als pharmazeutisch wirksamen Inhaltsstoff umfassen.
Einige phosphorylierte Kohlenwasserstoffe liegen in Säugetieren vor und es wird vermutet, dass die spezifische biologische Eigenschaften haben. Lysosomen enthalten eine große Menge degradierender Enzyme, die beim Eindringen von Zellen, wie beispielsweise Leukocyten in Entzündungsbereiche eine Rolle spielen. Diese Enzyme erfahren eine Glycosylierung und Phosphorylierung, die zu Resten führt, die Mannose-Monophosphate enthalten. So ist gezeigt worden, dass die Verabreichung von Mannose-6-Phosphat an Tiere, die an einer Adjuvans-Arthritis leiden, das Auftreten von Entzündungen reduziert (PCT-Patentanmeldungsveröffentlichung WO 90/01938) in gewissem Maße.
Außerdem ist gezeigt worden, dass Mannose-6-Phosphat die Wundheilung fördern kann, wenn es an Tiere verabreicht wird (PCT-Patentanmeldungsveröffentlichung WO 93/18777).
Andere monophosphorylierte Kohlenwasserstoffe treten ebenfalls in lebenden Organismen auf. Ein Beispiel ist die Bildung von Glucose-1-Phosphat und Glucose-6-Phosphat nach der Spaltung von Glycogen, was eine energiereiche Struktur erzeugt.
EP-A-0 456 948 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von polyphosphorylierten Derivaten der Galactopyranoside mit möglicher Insulin-artiger Wirkung.
Chung et al., Korean J. Med. Chem. 1992, 131-138 beschreibt die Synthese von D-Mannose-1,4,6-triphosphat als Analogon von L-myo-Inositol-1,4,5-triphosphat.
Mueller et al., Helv. Chim. Acta 1990, 1410-1468 beschreibt die Aldomerisierung von Glycolaldehydphosphat in rac-Hexose-2,4,6-triphosphate und rac-Pentose-2,4-diphosphate.
Die Verwendung phosphorylierter Kohlenwasserstoffe für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzung war aus vielen Gründen sehr beschränkt. Monophosphorylierte Kohlenwasserstoffe weisen eine geringe Leistung auf, wenn sie in Tiermodellen angewendet werden, was zur Notwendigkeit führt ziemlich große Mengen zu verabreichen, was in einer Situation eines Patien ten nicht günstig wäre. Außerdem weisen hohe Dosierungen das Risiko von Nebenwirkungen und ein Fehlen der Selektivität bei der therapeutischen Wirkung auf. Diese Art an Verbindung hat aufgrund der schnellen enzymatischen Degradierung, beispielsweise durch alkalische Phosphatasen, auch eine sehr kurze Halbwertszeit.
Erfindungsgemäß ist es ganz unerwartet möglich geworden, neue Derivate phosphorylierter Kohlenwasserstoffe in im wesentlichen reiner Form herzustellen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
sind, wobei R₇ und R₈ unabhängig

(1) Wasserstoff
(2) ein Kation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium, Kalium oder Calcium, oder
(3) Niederalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Pentyl, sind,

₂₁

₃₂

₄₁

₆₁

₆₂

(1) -OR₉ oder
(2) -NR₁₃R₁₄ ist, und wobei R₆₃
(1) -OR₉ oder
(2) -OC(O)-R₁₀ oder
(3) -NR₁₃R₁₄ ist, wobei R₉
(a) gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen
(b) Cycloalkyl mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen
(c) Alkenyl mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen
(d) Cycloalkenyl mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen
(e) Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen
(f) Aralkyl
(g) Alkaryl
(h) Aralkenyl
(i) Alkenylaryl
(j) eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Dioxolanyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Thiopyranyl, Oxazolyl und Thiazolyl
(k) ein Glykosylrest, der von Erythrose, Ribose, Arabinose, Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Threose, Xylose, Lyxose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Fructose, Maltose, Lactose, Cellobiose, Sucrose oder nichthydrolysierter oder teilweise hydrolysierter Cellulose, Amylose oder Amylopectin stammt
(l) ein Glycopeptid, das von einem oder mehreren Zuckerresten abstammt, die an Serin-, Threonin- oder Asparagin-Seitenketten des Peptids angehängt sind, wobei das Peptid durch verschiedene Kombinationen aus Aminosäuren bis zu einem Molekulargewicht von 10.000 gebildet ist,
(m) ein Glycoprotein, das von einem oder mehreren Zuckerresten abstammt, die an Serin-, Threonin- oder Asparagin-Seitenketten eines Proteins angehängt sind,
(n) ein Glycolipid, das von einem oder mehreren Zuckerresten abstammt, die an ein Lipid angehängt sind,
(o) Carboxy
(p) Alkylsilyl oder Arylsilyl
(q) Wasserstoff

₁₀

(a) gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen
(b) Cycloalkyl mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen
(c) Alkenyl mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen
(d) Cycloalkenyl mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen
(e) Aryl mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen
(f) Aralkyl
(g) Alkaryl
(h) Aralkenyl
(i) Alkenylaryl
(j) eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Dioxolanyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Thiopyranyl, Oxazolyl und Thiazolyl,
(k) Carboxy, Methoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl, Trimethylsilyloxycarbonyl oder Dimethyl-tert-butylsilyloxycarbonyl
(l) Amino, Acylamino, worin der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen stammt, Benzylamino, Diphenylmethylamino, Tritylamino, Trimethylsilylamino, Dimethyl-tert-butylsilylamino, N-Methylsulfonamid oder N-Butylsulfonamid
(m) Wasserstoff

₁₃

₁₄

(1) Wasserstoff
(2) Hydroxy
(3) Niederacyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Pivaloyl, oder
(4) Niederalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, sind.

Die Reste R₉ und R₁₀ oben können ein Alkyl mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen sein, z.B., ein Niederalkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Tributyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, auch n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl oder ein höheres Alkyl, wie beispielsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexydecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Docosyl und n-Tetracosyl;

ein Cycloalkyl mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Adamantyl;
ein Alkylen mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen ist z.B. ein Niederalkenyl, wie beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl und höheres Alkenyl, wie beispielsweise Octadienyl, Octenyl, Docenyl, Dodecenyl, Tetradecenyl, Hexadecenyl, Octadecenyl, octadecadienyl, Octadecatrienyl, Nonadecenyl und Arachidonyl;
ein Cycloalkenyl mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen ist z.B. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl und Cyclooctatrienyl;
ein Aryl mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist z.B. Phenyl, Biphenyl, Terphenyl, Naphtyl, Anthracenyl, Phenantrenyl.

Die Reste R₉ und R₁₀ können auch eine heterocyclische Gruppe sein, die mindestens ein Atom enthält, das aus der Gruppe aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt wird, und z.B. Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Dioxalanyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Thiopyranyl, oxazolyl und Thiazolyl ist.
R₉ kann auch eine verethertes Hydroxyl sein, beispielsweise in Kohlenstoffrest, der ein Glycosylrest ist. Der Glycosylrest stammt z.B. von einem Monosaccharid, wie beispielsweise Erythrose, Ribose, Arabinose, Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Threose, Xylose, Lyxose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Fructose oder von einem Polysaccharid, wie beispielsweise Maltose, Lactose, Cellobiose oder Sucrose oder nicht-hydrolysierter oder teilweise hydrolysierter Cellulose, Amylose oder Amylopectin ab.
Bevorzugt stammt der Glycosylrest von Glucose, Fructose, Mannose oder Lactose.
Der Glycosylrest kann ebenfalls z.B. mit Carboxyl, Amino- oder Phosphonyl-Gruppen, wie beispielsweise Glucosamin oder Galactosamin oder Glucosephosphat oder Glucopyranosylphosphat oder Sialinsäure substituiert sein.
R₉ kann auch ein verethertes Hydroxyl mit einem Kohlenstoffrest sein, welcher ein Glycopeptid ist. Dieser Rest stammt z.B. von einem oder mehreren Zuckerresten, die primär an Serin-, Threonin- oder Asparagin-Seitenketten des Peptids angehängt sind, wobei das Peptid durch verschiedene Kombinationen von Aminosäuren bis zu einem Molekulargewicht von 10.000 gebildet wird. Bevorzugte Reste sind solche, die Glucosamin oder Galactosamin einschließen, das an Di- und Tripeptide gebunden ist.
R₉ kann auch ein verethertes Hydroxyl mit einem Kohlenstoffrest sein, der ein Glycoprotein ist. Dieser Rest stammt z.B. von einem oder mehreren Zuckerresten, die primär an Serin-, Threonin- oder Asparagin-Seitenketten der Proteine angehängt sind, insbesondere alkalische Phosphatase, Acetylcholinesterase, 5-Nucleotidase. Thy-1, Th B und Heparansulphatproteoglycan. Bevorzugte Reste sind solche, die Glucosamin und Galactosamin einschließen, das an das Protein gebunden ist. Besonders bevorzugte Reste sind Lectine, wie z.B. Concanavalin A, Weizenkeimagglutinin, Erdnußagglutinin und Serumocoid und Orosomucoid.
R₉ kann auch ein verethertes Hydroxyl mit einem Kohlenstoffrest, welcher ein Glycolipid ist. Dieser Rest stamm z.B. von einem oder mehreren Zuckerresten, die an ein Lipid gebunden sind.
Bevorzugte Reste sind solche, die Glucose oder Galactose einschließen. Weitere bevorzugte Reste sind Cerebrosid und Gangliosid.
R₉ kann auch eine funktionelle Gruppe, wie beispielsweise Carboxyl, Phosphonyl oder Sulfonyl sein.
R₉ kann auch ein Silyl oder substituiertes Silyl, wie beispielsweise Alkylsilyl oder Arylsilyl sein.
Die oben erwähnten Reste an R₉ und R₁₀ sind substituiert oder nichtsubstituiert.
Die Substitution könnte aus freien funktionalen Gruppen, wie beispielsweise Hydroxyl, Carbonyl, Carboxyl, Mercapto oder Amino bestehen, oder diese Gruppen können in geschützter Form vorliegen.
D.h., dass Carboxylgruppen für gewöhnlich in veresterter Form geschützt sind und als Ester-bildende Gruppen insbesondere Niederalkylgruppen enthalten, welche verzweigt sein können in der 1-Position oder in der 1- oder 2-Position geeignet substituiert sind. Bevorzugte Carboxylgruppen, die in veresterter Form geschützt sind, sind z.B. Methoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise tert-Butoxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten. Diese Arylreste bestehen bevorzugt aus Phenylresten, die ggf. z.B. mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und/oder Nitro, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Di-phenylmethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl oder 2-Jodethyoxycarbonyl substituiert sind. Weitere bevorzugte geschützt Carboxylgruppen in veresterter Form sind Silyloxycarbonylgruppen, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. Bei diesen enthält das Siliziumatom bevorzugt ein als Substituenten ein Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Alkoxy, insbesondere Methoxy und/oder Halogen, z.B. Chlor. Geeignete Silyl-Schutzgruppen sind z.B. Trimethylsilyl und Dimethyl-tert-butylsilyl.
Eine geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer Acylaminogruppe oder in Form einer Arylalkylaminogruppe oder Azidogruppe oder sulfonierter Aminogruppe vorhanden sein. In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist das Acyl z.B. der Acylrest eine organische Carbonsäure mit beispielsweise bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere im Acylrest einer Alkancarbonsäure, welche bevorzugt mit einem Halogen oder Aryl substituiert ist oder eines Carbonsäuresemiesters.
Solche Acylgruppen sind z.B. niederes Alkanoyl, wie beispielsweise Formyl oder Acetyl; Halo-niedrigeres Alkanoyl, wie beispielsweise 2-Chlor und 2- Bromacetyl oder niederes Alkoxycarbonyl, das gerade oder verzweigt ist an der 1-Position des Niederalkylrests oder geeignet an der 1- oder 2-Position substituiert ist, z.B. tert-Butylcarbonyl; Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten, die nicht-substituiert sind oder im Falle von Phenyl z.B. mit Niederalkyl, insbesondere tert-Niederalkyl, niederem Alkoxy, Hydroxy, Halogen und/oder Nitro substituiert sind; wie beispielsweise nichtsubstituiertes oder substituiertes Aryloxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydroxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl; Aroylmethoxycarbonyl z.B. Phenacyloxycarbonyl, bei dem die Aroylgruppe Benzoyl ist, welche nichtsubstituiert ist, oder beispielsweise mit Halogen substituiert ist; Niederhaloalkoxycarbonyl, z.B. 2-Brom- oder 2-Jodethoxycarbonyl; oder 2-(trissubstituiertes Silyl)-ethoxycarbonyl, z.B. 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl oder 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl.
Eine Arylalkylaminogruppe ist eine mono-, die- oder insbesondere ein Triarylalkylaminogruppe, bei der die Arylreste besonders nicht-substituiert sind oder substituierte Phenylreste sind. Solche Gruppen sind z.B. Benzylamino, Diphenylmethylamino oder Tritylamino.
Aminogruppen können ebenfalls organische Silylgruppen, wie Beispielsweise Schutzgruppen enthalten. Geeignete Silyl-Schutzgruppen sind insbesondere Triniederalkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyl und Dimethyltert-butylsilyl.
Bevorzugte Amino-Schutzgruppen sind Acylreste von Carbonsäuresemiestern, insbesondere tert-Butoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, welches nicht-substituiert ist oder z.B. mit Benzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl substituiert ist.
Andere geschützte Aminogruppen sind sulfonierte Aminogruppen, wie beispielsweise Niederalkylsulfonamide, insbesondere N-Methylsulfonamid und N-Butylsulfonamid.
Hydroxy- und Mercapto-Schutzgruppen sind z.B. Acylreste, wie beispielsweise Niederalkanoyl, welches nicht-substituiert ist oder mit z.B. Halogen, wie beispielsweise 2,2-Dichloracetyl oder insbesondere den Acylresten oder Carbonsäuresemiestern, die in Zusammenhang mit den Amino-Schutzgruppen und auch Etherrifizierungsgruppen substituiert sind, wie beispielsweise tert-Butyl oder 2-Oxa- oder 2-Thia-aliphatischen Kohlenwasserstoffresten, z.B. 1-Methoxyethyl, 1-Methylthiomethyl oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloaliphatischen Kohlenwasserstoffresten, z.B. 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechenden Thia-Analoga und nicht-substituiertes oder substituiertes Benzyl und Diphenylmethyl. Die Phenylreste können mit Halogen, Niederalkoxy und/oder Nitro beispielsweise substituiert sein.
Hydroxy- und Mercaptogruppen können ebenfalls in Form entsprechender. organischer Silyloxy- oder Silylthiogruppen geschützt sein. Geeignete Silyl-Schutzgruppen sind insbesondere niedere Alkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert-butylsilyl.
Freie funktionale Gruppen können ebenfalls durch gewöhnliche Schutzgruppen substituiert sein. D.h., dass z.B. Hydroxygruppen mit einem Methylenrest substituiert sein können, der nicht-subsituiert ist oder bevorzugt beispielsweise mit einem Niederalkyl, wie beispielsweise Methy-1 oder Aryl, wie beispielsweise Phenyl oder Alkenyl, wie beispielsweise Methylen, Isopropyliden, Propyliden oder Benzyliden substituiert ist.
Die Substituierungen der Reste können ebenfalls aus einem Halogen bestehen, insbesondere aus Fluor, Chlor und Jod und außerdem durch eine Cyanogruppe. Die Reste können ebenfalls mit Phosphor-haltigen Resten substituiert sein, wie beispielsweise Phosphin, Phosphinyl und Phosphonyl und mit Stickstoff-haltigen Resten, wie beispielsweise Nitro oder Azido.
R₁₃ und R₁₄ sind Wasserstoff, Hydroxyl, Acyl oder substituiertes Acyl, Alkyl oder substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl. Die Substituierung an dem substituierten Acyl, Alkyl oder Aryl am Rest R₁₃ und R₁₄ kann sein Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Aryloxy, Halo, Cyano, Isocyanat, Carboxy, verestertes Carboxy, Amino, substituiertes Amino, Formyl, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfinyl, Sulfonyl, Phosphin, Phosphinyl, Phosphonyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Arylthio, Silyl, Silyloxy, Silylthio, Nitro oder Azido.
In der Erfindung sind R₂₁, R₃₁ und R₄₂
wobei R₇ und R₈ wie oben definiert sind.
R₂₂, R₃₂, R₄₁, R₆₁ und R62 sind Wasserstoff; R₁₁ und R₁₂ sind verschieden und sind Wasserstoff -OR₉ oder -NR₁₃R₁₄, wobei R₉, R₁₃ und R₁₄ wie oben definiert sind und R₆₃ /OR₉ ist,
oder -NR₁₃R₁₄, wobei R₉, R₁₀, R₁₃ und R₁₄ wie oben definiert sind.
Bevorzugt sind R₉ und R₁₀

(1) Alkyl oder substituiertes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl oder
(2) Aryl oder substituiertes Aryl, wie beispielsweise Phenyl oder Biphenyl

₁₃

₁₄

(1) Wasserstoff
(2) Niederalkyl oder substituiertes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl oder
(3) Niederacyl oder substituiertes Acyl, wie beispielsweise Acetyl oder hydroxyliertes Acetyl.

In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform dieser Art der Erfindung sind R₂₁, R₃₁ und R₄₂
wobei R₇ und R₈ Wasserstoff oder ein Kation sind; R₂₂, R₃₂ R₄₁ R₆₁ und R₆₂ sind Wasserstoff; R₁₁ und R₁₂ sind verschieden und sind Wasserstoff oder -OR₉, wobei R₉ ein Niederalkyl ist, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl und R₆₃ ist

(1) -OR₉, wobei R₉ Alkyl oder substituiertes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Silyl oder substituiertes Silyl ist oder
(2)
wobei R₁₀ Alkyl oder substituiertes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Aryl oder substituiertes Aryl, wie beispielsweise Phenyl ist.

Die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen können im wesentlichen reiner Form isoliert werden. D.h., dass die verschiedenen Verbindungen eine große Reinheit von 80 bis 100 %, wie beispielsweise 82 bis 100 % oder 85 bis 100 %, bevorzugt 90 bis 100 % haben können.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als pharmazeutisch wirksamen Inhaltsstoff einen oder mehrere Verbindungen der Formel (I).
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann aus einer Verbindung der Formel (I) allein oder zusammen mit einem Zusatzstoff, Arzneiexzipienten oder Träger bestehen.
Es ist geeignet, dass die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsformen vorliegt. Die Verabreichungsformen können parenteral, wie beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös oder nicht parenteral, wie beispielsweise als Tabletten, Körnchen oder Kapseln sein.
Zur Verabreichung an menschliche Patienten können geeignete Dosierungen von Fachleuten routinegemäß bestimmt werden, indem die in Tieren erhaltenen Ergebnissen übertragen werden. Die bevorzugte Dosierung für Menschen fällt in einen Bereich von 0,1 bis 25 mg pro Verbindung/Tag/kg Körpergewicht.
Die Zusammensetzung enthält für gewöhnlich 0,01 bis 1,5 g, wie beispielsweise 0,05 bis 1,3 g oder bevorzugt 0,1 bis 1,0 g einer Verbindung der Formel (2).
Die Verbindung der Formel (I) kann der einzige pharmazeutisch wirksame Inhaltsstoff der Zusammensetzung sein. Es können jedoch auch andere pharmazeutisch wirksame Inhaltsstoffe darin enthalten sein. Die Menge der Verbindung der Formel (I) sollte dann 6 bis 95 % oder 15 bis 80 %, wie beispielsweise 25 bis 60 Gew.% der aktiven Wirkstoffe ausmachen.
Die folgenden Ausführungsformenbeispiele stellen die Erfindung dar, ohne sie jedoch darauf zu begrenzen. Die Beispiele 1 bis 3 stellen die Bildung des Natriumsalzes von 1-O-Methyl-6-O-(dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl)-α-D-mannopyranosid-2,3,4-trisphosphat dar. Beispiel 4 zeigt die Stabilität des Natriumsalzes des 1-O-Methyl-6-0-butyl-α-D-mannopyranosid-2,3,4-trisphosphat gegenüber einer Degradierung, verglichen mit 1,5-Anhydro-D-arabinito1,2,3,4-trisphosphat, während Beispiel 5 die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur intravenösen Verabreichung darstellt.
BEISPIEL 1
Dimethyl-(1,1,2-trimethylolpropyl)chlorsilan (11,2 ml) wurde zu einer Lösung aus 10,0 g Methyl-α-D-mannopyranosid in 51,5 ml Pyridin in einem Eisbad hinzugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Eisbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Methanol wurde hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat (2001) gelöst, mit einem Gemisch aus 10%iger Salzsäure und 10%igem wässrigem Ammoniumsulfat (2 × 50 ml, 1:2) und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) gelöst. Das Trocknen mit Na₂SO₄ wurde von der Entfernung der Lösungsmittel und der Chromatographie auf einer SiO₂-Säule mit Ethylacetat als Elutionsmittel gefolgt, was 1-O-Methyl-6-O-(dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl)-α-D-mannopyranosid.
BEISPIEL 2
1-O-Methyl-6-O-(dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl)-α-D-mannopyranosid (500 mg) wurden in Bis(benzyloxy)diisopropylaminophosphin für 4 Stunden bei 60°C erhitzt. TLC zeigte die Umwandlung des Triols in Triphosphat an, welches mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert wurde, um nach einer Säulenchromatographie 1-O-Methyl-6-O-(dimethyl-(1,1,2-tri-methylpropyl)silyl)-α-D-mannopyranosid-2,3,4-tris(dibenzylphosphat) ergab.
BEISPIEL 3
1-O-Methyl-6-O-(dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl)-α-D-mannopyranosid-2,3,4-tris(dibenzylphosphat) (500 mg) wurden in Ethanol, enthaltend 4 Äquivalente Natriumacetat (10 ml) gelöst. Palladium auf Aktivkohle (Pd/C, 100 mg) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren hydrogeniert. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt, um das Natriumsalz des 1-O-Methyl-6-O-(dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl)-α-D-mannopyranosid-2,3,4-trisphosphats zu ergeben.
BEISPIEL 4
Die Stabilität gegenüber Phosphatasedegradierung wurde unter Verwendung von alkalischer Phosphatase aus der Darmschleimhaut des Rinds (Sigma) mit einer Konzentration von 1 Einheit/ml in 0,1 M Tris-HCl-Puffer, umfassend 0,1 mM MgCl₂ und 0,1 mM ZnCl₂ bei pH 7,0 untersucht. Zu 10 ml des Puffers wurden 5 mg 1,5-Anhydro-D-arabinitol-2,3,4-trisphosphat (Verbindung 1) bis zu einer endgültigen Konzentration von 5 mmol Phosphor/l hinzugegeben.
Zu einer weiteren Probe von 10 ml Puffer wurden eine äquimolare Konzentration von 1-O-Methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranosid-2,3,4-trisphosphat (Verbindung 2) gegeben. Die Temperatur wurde auf 37°C erhöht, und die Stabilität der Verbindung wurde durch die Bestimmung des freien Phosphors in Lösungen verfolgt. Die Proben wurde jede Stunde über 6 Stunden analysiert, und die folgenden Ergebnisse wurden erhalten. Die Verbindung 1 lag außerhalb des erfindungsgemäßen Bereichs, während die Verbindung 2 innerhalb des Bereichs lag.
FREIER PHOSPHOR/GESAMTPHOSPHOR %
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Freisetzung von Phosphor aus der Verbindung 2 (1-O-Methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranosid-2,3,4-trisphosphat) sehr langsam ist. Das bedeutet, dass die Verbindung 2 sehr stabil gegenüber einer Degradierung ist. Es gibt eine eher schnelle Freisetzung von Phosphor aus der Verbindung 1, was bedeutet, dass sie nicht stabil gegenüber einer Degradierung ist.
BEISPIEL 5
0,5 g des Natriumsalzes von 1-O-Methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranosid-2,3,4-trisphosphat und 0,77 g Natriumchlorid wurden in 98,73 ml Wasser zur Injektion gelöst, um eine Lösung zu bilden, die zur Injektion in eine Person oder ein Tier geeignet ist.

Claims

Verbindung der Formel (I):
sind, wobei R₇ und R₈ unabhängig (1) Wasserstoff (2) ein Kation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium, Kalium oder Calcium, oder (3) Niederalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Pentyl, sind, wobei R₂₁, R₃₂, R₄₁ R₆₁ und R₆₂ Wasserstoff sind, wobei eines von R11 und R12 Wasserstoff ist und das andere (1) -OR₉ oder (2) -NR₁₃R₁₄ ist, und wobei R₆₃ (1) -OR₉ oder (2) -OC(O)-R₁₀ oder (3) -NR₁₃R₁₄ ist, wobei R₉ (a) gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen (b) Cycloalkyl mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen (c) Alkenyl mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen (d) Cycloalkenyl mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen (e) Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (f) Aralkyl (g) Alkaryl (h) Aralkenyl (i) Alkenylaryl (j) eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Dioxolanyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Thiopyranyl, Oxazolyl und Thiazolyl (k) ein Glykosylrest, der von Erythrose, Ribose, Arabinose, Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Threose, Xylose, Lyxose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Fructose, Maltose, Lactose, Cellobiose, Sucrose oder nichthydrolysierter oder teilweise hydrolysierter Cellulose, Amylose oder Amylopectin stammt (l) ein Glycopeptid, das von einem oder mehreren Zuckerresten abstammt, die an Serin-, Threonin- oder Asparagin-Seitenketten des Peptids angehängt sind, wobei das Peptid durch verschiedene Kombinationen aus Aminosäuren bis zu einem Molekulargewicht von 10.000 gebildet ist, (m) ein Glycoprotein, das von einem oder mehreren Zuckerresten abstammt, die an Serin-, Threonin- oder Asparagin-Seitenketten eines Proteins angehängt sind, (n) ein Glycolipid, das von einem oder mehreren Zuckerresten abstammt, die an ein Lipid angehängt sind, (o) Carboxy (p) Alkylsilyl oder Arylsilyl (q) Wasserstoff ist, wobei die oben genannten Gruppen (a) bis (n) gegebenenfalls mit Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Aryloxy, Halogen, Cyano, Isocyanato, Carboxy, Methoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl, Trimethylsilyloxycarbonyl, Dimethyl-tert-butylsilyloxycarbonyl, Amino und Acylamino substituiert sind, wobei der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, Formyl, Benzylamino, Diphenylmethylamino, Tritylamino, Trimethylsilylamino, Dimethyl-tert-butylsilylamino, N-Methylsulfonamid, N-Butylsulfonamid, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Nitro oder Azido stammt, worin R₁₀ (a) gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen (b) Cycloalkyl mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen (c) Alkenyl mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen (d) Cycloalkenyl mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen (e) Aryl mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen (f) Aralkyl (g) Alkaryl (h) Aralkenyl (i) Alkenylaryl (j) eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Dioxolanyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Thiopyranyl, Oxazolyl und Thiazolyl, (k) Carboxy, Methoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl, Trimethylsilyloxycarbonyl oder Dimethyl-tert-butylsilyloxycarbonyl (l) Amino, Acylamino, worin der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen stammt, Benzylamino, Diphenylmethylamino, Tritylamino, Trimethylsilylamino, Dimethyl-tert-butylsilylamino, N-Methylsulfonamid oder N-Butylsulfonamid (m) Wasserstoff ist, wobei die oben genannten Gruppen (a) bis (i) gegebenenfalls mit Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Aryloxy, Halogen, Cyano, Isocyanato, Carboxy, Methoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl, Trimethylsilyloxycarbonyl, Dimethyl-tert-butylsilyloxycarbonyl, Amino, Acylamino, worin der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, Formyl, Benzylamino, Diphenylmethylamino, Tritylamino, Trimethylsilylamino, Dimethyl-tert-butylsilylamino, N-Methylsulfonamid, N-Butylsulfonamid, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Nitro oder Azido stammt, und in der R₁₃ und R₁₄ unabhängig (1) Wasserstoff (2) Hydroxy (3) Niederacyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Pivaloyl, oder (4) Niederalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, sind.
Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R₇ und R₈ unabhängig voneinander (1) Wasserstoff oder (2) ein Kation, ausgewählt aus Natrium, Kalium und Calcium sind, wobei R₁₁ und R₁₂ unterschiedlich sind und (1) Wasserstoff oder (2) -OR₉ sind, wobei R₉ ein Niederalkyl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, und in der R₆₃ (1) -OR₉ ist, wobei R₉ ein Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, Alkylsilyl oder Arylsilyl oder (2) -OC(O)-R₁₀, wobei R₁₀ Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, oder Aryl oder substituiertes Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Biphenyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, die ausserdem einen Träger, einen Exzipienten oder ein Additiv enthält.