DE19547827A1 - Verfahren zur Herstellung glykosidierter Phospholipide, besonders glucosidiertes Lecithin, und dessen proliferationshemmende Wirkung epithelialer Zellen, besonders der Keratinocyten - Google Patents

Description

• A. Methode zur Synthese neuer Phospholipidanaloga, der Glyceringlycophosphatide sowie
• B. deren Anwendung zur Hemmung des pathologisch gesteigerten Wachstums von epithelialen Geweben, besonders der Haut, der Brustdrüse und des Gastrointestinaltraktes.

1. Technisches Gebiet

Chemie, Medizin und Biochemie.

2. Stand der Technik

Grundlage für dieses Vorhaben ist die Tatsache, daß Glycerinphosphatide, identisch mit Phospholipiden, besonders Phosphatidylcholin (= Lecithin), entscheidende Komponenten von Plasmamembranen pro- und eukaryoter Zellen sind und damit auch von Tumorzellen des menschlichen Körpers, aber auch von Parasiten (siehe alle einschlägigen Lehrbücher der Biochemie, z. B. Voet & Voet, Biochemie, 1992 VCH Weinheim). Diese Phospholipide bilden nicht nur die Grundstruktur von Membranen, sondern sind sehr häufig Ausgangssubstrate für die Bildung intrazellulärer Signal- oder Botenstoffe. Bekanntlich entstehen aus dem Phosphatidylinosit die sogenannten zweiten Botenstoffe oder Second-messenger Inosittrisphosphat(IP₃) und Diacylglycerin durch Einwirkung des Enzyms Phospholipase C. Diese Botenstoffe greifen tief in den Stoffwechsel der Zelle und die Funktion des Zellkernes ein. Fernerhin leitet die enzymatische Abspaltung der vierfach ungesättigten Fettsäure Arachidonsäure am C-Atom 2 des Glyceringrundgerüstes die Synthese der hochaktiven Eikosanoide (Leukotriene und Prostanoide) ein. Sie sind eng mit Entzündungs- und Wachstumsprozessen verknüpft (siehe auch hierzu die oben genannte Literaturstelle). Es war daher das Ziel dieser Untersuchungen, am C-Atom 2 von Phospholipiden die definitionsgemäß für ein Phospholipid charakteristische Fettsäure durch einen anderen Substituenten zu ersetzen, besonders durch Kohlenhydrate. Solche Verbindungen sind bisher nicht publiziert worden. Diese Substanzgruppe sollte aufgrund ihrer großen Ähnlichkeit zu natürlichen Phospholipiden nur eine relativ geringe Toxizität besitzen. Die von Detmar et al (1994) und Stekar et al. (1995) beschriebenen Phospholipidanaloga unterscheiden sich von den hier beschriebenen durch die Einführung eines Kohlenhydrates am C-Atom 2 des Glyceringrundgerüstes.

3. Durch die Erfindung A) gelöste Aufgabe

Die Synthesesequenz der erfindungsgemäßen Glyceringlycophosphatide sei am Beispiel des 1-O-Stearoyl-2-O-(1-α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin 1 (= Glc-PC in der Abbildung) erläutert (Schema 1):
Man geht aus von 1,2,4,6-Di-Isopropyliden-D-mannit, der in einer oxidativen Diolspaltung zum 1,2-Isopropylidenglycerinaldehyd 2 umgesetzt wird. Dieser Aldehyd wird als Olefin 3 blockiert, Entfernung der Isopropylidenschutzgruppe liefert ein 1,2-Diol 4. Dessen primäre und sekundäre Alkoholfunktionen lassen sich leicht differenzieren. Zunächst erfolgt Veresterung oder Veretherung der primären Alkoholgruppe zum Substituenten R¹ (5), dann erfolgt Glycosidierung der sekundären Alkoholgruppe zum Substituenten R² (7). Die Glycosidierung kann nach allen gängigen Methoden (insbesondere Einführung des Kohlenhydrats über Fluorid, durch die Koenigs-Knorr-Reaktion oder über die Trichloracetimidate-Methode) erfolgen. Ozonolyse der Doppelbindung setzt den Aldehyd 8 wieder frei, der nach Reduktion zum Alkohol 9 zunächst mit Phosphorylchlorid und anschließend mit dem entsprechenden Aminoalkohol umgesetzt wird (10). Am Ende der Synthesesequenz müssen die Kohlenhydratschutzgruppen entfernt werden.

Die Synthesesequenz wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

(2E,4S)-4-Hydroxy-5-O-stearoyl-2-pentensäureethylester (5)

2.08 g (12.99 mmol) Diol 4 werden in 50 ml abs. Pyridin gelöst und mit 0.3 g N,N'-Di­ methylaminopyridin versetzt. Unter Rühren werden bei 0°C 4.72 g (15.58 mmol) Stearoylchlorid zugetropft. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit 10 ml Wasser versetzt, das Pyridin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Hexan/Essigester 1 : 1 aufgenommen, die Phasen getrennt, die organische Phase mit Brine gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen und säulenchromatographischer Reinigung (Hexan/Essigester 3 : 1) erhält man 4.14 g (9.7 mmol, 75%) einer weißen, wachsartigen Substanz.

• - Schmp.: 44°C
• - ¹H-NMR (CDCl₃, 250 MHz): δ = 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20-1.37 (m, 28H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64 (m_c, 2H), 2.37 (m_c, 2H), 2.68 (m_c, 1H), 4.10 (dd, J₁ = 11.25 Hz, J₂ = 6.25 Hz, 1H), 4.22 (dd, J₁ = 11.25 Hz, J₂ = 6.25 Hz), 4.23 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.56 (m_c, 1H), 6.19 (dd, J₁ = 15 Hz, J₂ = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J₁ = 15 Hz, J₂ = 4.5 Hz, 1H).
• - MS (EI, 80 eV, 150°C), m/z (%): 426 (0.4), 398 (0.9), 284 (1.5), 143 (27.0), 130 (94.0), 99 (54), 85 (20). 71 (30), 57 (70), 43 (100).

(2E,4S)-4-O-α,β-D-2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-glucopyranosid-5-O-stearoyl-2-penten­ säureethylester (7)

Eine Suspension aus 9.5 g (42.19 mmol) Silberperchlorat (Monohydrat), 8 g (42.19 mmol) Zinn(II)chlorid und 25 g zerriebenes Molekularsieb in 200 ml abs. Ether wird zunächst 30 min bei Raumtemperatur stark gerührt und dann auf -15°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 10 g (23.44 mmol) Alkohol 5 in 100 ml abs. Ether zugetropft, nach 2 min werden 12.72 g (23.44 mmol) 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-α,β-D-glucopyranosyl-fluorid in 100 ml abs. Ether zugetropft. Man läßt 2 h bei -15°C rühren, anschließend wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Brine extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/Essigester 6 : 1). Man erhält 21.85 g (20.74 mmol, 89%) eines wachsartigen Feststoffs als Anomerengemisch.

• - ¹H-NMR (CDCl₃, 250 MHz): δ = 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.15-1.36 (m, 28H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.56 (m_c, 2H), 2.24 (m_c, 2H), 3.36-3.77 (m, 5H), 4.00 (m_c, 1H), 4.13-4.27 (m, 4H), 4.40-5.01 (m, 10H), 6.26 (m_c, 1H), 6.88 (m_c, 1H), 7.09-7.36 (m, 20H).
• - MS (EI 80 eV, 60°C), m/z (%): 857 (0.37), 522 (2.6), 91 (100), 71 (9.0), 57 (15), 43 (12).

(2R)-3-O-Stearoyl-2-O-α,β-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranosid-propionaldehyd (8)

2.82 g (2.97 mmol) Olefin 7 werden in 100 ml abs. Methylenchlorid gelöst und auf -78°C gekühlt. Man leitet Ozon bis zur einsetzenden Blaufärbung ein, versetzt anschließend mit 0.78 g (2.97 mmol) Triphenylphosphin und läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Reinigung wird vom Solvens befreit, in Ether aufgenommen und vom ausgefallenen Triphenylphosphinoxid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Aldehyd säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/Essigester 3 : 1). Man erhält 2.32 g (2.63 mmol, 89%) eines farblosen, wachsartigen Feststoffs.

• - ¹H-NMR (CDCl₃, 250 MHz): δ = 0.77-0.90 (m, 3H), 1.08-1.35 (m, 28 H), 1.40-1.62 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H), 3.50-3.75 (m, 5H), 3.82-4.04 (m, 2H), 4.15-5.00 (m, 11H), 7.05-7.60 (m, 20H), 8.08 (d, J = 6.25 Hz, 1H).

(2S-1-O-Stearoyl-2-O-α,β-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranosid-propan-1,2,3-triol (9)

1.5 g (1.70 mmol) Aldehyd 8 wird in 50 ml abs. Ether aufgenommen und bei 0°C tropfenweise mit 3.4 mmol einer etherischen Zinkboranat-Lösung versetzt. Man rührt 6 h bei Raumtemperatur, bricht die Reaktion durch Zugabe von 10 ml Wasser ab, neutralisiert mit 10%iger Salzsäure, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und befreit im Vakuum vom Solvens. Säulenchromatographische Reinigung (Hexan/Essigester 3 : 1) ergibt 1.13 g (1.28 mmol, 75%) einer farblosen, hochviskosen Flüssigkeit.

• - ¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 0.84-0.93 (m, 3H), 1.16-1.40 (m, 28 H), 1.50-1.64 (m, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 3.44-3.76 (m, 5H), 3.84-4.24 (m, 6H), 4.44-5.00 (m, 9H), 7.08-7.36 (m, 20H).
• - MS (EI 80 eV, 280°C), m/z (%): 789 (0.04), 431 (2.4), 341 (4.7), 253 (15.0), 181 (11.2), 91 (100).

(2R--1-O-Stearoyl-2-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranosid-glyceryl-3-phos­ phorylcholin (10)

0.43 g (2.79 mmol) Phosphorylchlorid und 1.8 ml Triethylamin werden in 25 ml abs. Chloroform vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 2.34 g (2.66 mmol) Alkohol 9 in 25 min abs. Chloroform zugetropft. Nach beendeter Zugabe läßt man 1 h bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden bei 0°C 1.1 g (4 mmol) Cholintosylat in 60 ml abs. Pyridin zugetropft. Die Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung schwach alkalisch gemacht, das Solvens im Vakuum bei 35°C entfernt, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid/Toluol 1 : 1 aufgenommen, filtriert und eingeengt. Die ölige Masse wird in 200 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, wieder filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel wird erst Chloroform/Methanol 5 : 1, dann 3 : 1, schließlich reines Methanol benutzt. Man erhält 1.87 g (1.79 mmol, 67%) einer hochviskosen Masse. Durch präparative HPLC lassen sich die bei der Glycosidierung entstandenen Anomeren an dieser Stelle bequem trennen (Methanol/Methylenchlorid 4 : 1).

• - ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ = 0.88 (t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.18-1.30 (m, 28H), 1.53 (m_c, 2H), 2.23 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.18 (s, 9H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.56 (dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 3.75 Hz, 1H), 3.61-3.64 (m_c, 1H), 3.64-3.69 (dd, J₁ = J₂ = 10 Hz, 1H), 3.71-3.75 (dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 3.75 Hz, 1H), 3.89-3.94 (dd, J₁ = J₂ = 10 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 3 H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 3H), 4.30 (dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 3.75 Hz, 1H), 4.42-4.93 (m, 8H), 5.21 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 7.12-7.40 (m, 20H).
• - MS (FAB pos, Xenon, DMSO/m-NO₂-Benzylalkohol), m/z (%): 1047 (0.67), 524 (3.2), 224 (4.8), 91 (100).

(2R)-1-O-Stearoyl-2-O-α-D-glucopyranosid-glyceryl-3-phosphorylcholin (1)

1.125 g (1.075 mmol) benzylgeschütztes Cholin 10 werden in 30 ml abs. Methanol gelöst und mit 200 mg Palladium/Aktivkohle (5%) versetzt. In einer Hydrierapparatur wird unter 2 atm Wasserstoff 12-14 Tage geschüttelt. Dabei wird die Apparatur zweimal evakuiert und mit frischem Wasserstoff gefüllt. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung über Celite filtriert, einrotiert, in abs. Methanol aufgenommen und über Faltenfilter filtriert. Nach Entfernen des Solvens wird der Rückstand in wenig abs. Methanol aufgenommen und das Produkt durch Zugabe von abs. Aceton ausgefällt. Man erhält 0.6 g (0.87 mmol, 81%) eines farblosen, amorphen Feststoffs.

• - Schmp. 185°C
• - ¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 0.90 (t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 28H), 1.60 (m_c, 2H), 2,36 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 3.30 (m_c, 1H), 3.32 (dd, J₁ = J₂ = 8.75 Hz, 1H), 3.38 (dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 3.75 Hz, 1H), 3.59-3.65 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 2H), 4.08 (m_c, 1H), 4.21-4.33 (m, 4H), 5.04 (d, J = 3.75 Hz, 1H). OH-Pro­ tonen sind ausgetauscht.
• - ¹³C-NMR (CD₃OD, 63 MHz): δ = 14.4, 23.7, 26.0, 30.3, 30.8, 33.0, 34.9, 54.7, 60.5, 62.6, 65.0, 65.6, 67.5, 71.8, 73.7, 73.9, 74.9, 76.1, 78.9, 99.9, 175.3.
• - IR (KBr, P1): n = 3387 vs, 2922 m, 2852 m, 1794 s, 1645 m, 1467 m, 1417 w, 1342 w, 1229 s, 1148 m, 1086 s, 1053 s, 1024 m, 969 m, 925 w, 833 m, 769 m, 706 w.
• - MS (FAB pos, Xenon, DMSO/Glycerin), m/z (%): 686 (8.53), 524 (4.9), 420 (4.6), 241 (5.2), 224 (19.1), 184 (74.0), 166 (20.7), 86 (54.9).

Das mittlere C₂-Atom des Glycerinrestes in der Formel I ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann demnach in der D- oder L-Form oder in der racemischen Form vorliegen.

Der Rest R¹ in der Formel I steht für eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, oder für eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei auch in diesem Fall die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Ist R¹ ein Alkyl- oder ein Acylrest, kann X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom sein. Ist R¹ ein Alkylrest, kann X eine Methylengruppe sein, und ist R¹ ein Acylrest, kann X eine Imingruppe sein.

Der Rest R² kann von einem Monosaccharid, Disaccharid, Tri- oder Oligosaccharid abgeleitet sein, das mit dem C₂-Atom des Glycerinrestes über die 1-, 2-, 3-, 4- oder 6-Po­ sition (bei Pyranosen) oder über die 1-, 2-, 3- oder 5-Position (bei Furanosen) halbacetalartig oder etherartig gebunden ist. Es sind sowohl 1α- als auch 1β-Verknüp­ fungen möglich. Die Kohlenhydrate können sowohl mit dem Glycerinrest als auch unter­ einander als O-Glycosid, Thioglycosid oder Glycosylamin verknüpft vorliegen.

Y steht für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, wobei auch Kombinationen aus beiden möglich sind.

R³ leitet sich ab von Alkanolaminen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugtes Beispiel ist Ethanolamin. Das Stickstoffatom des Alkanolamins kann durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, substituiert sein. Wenn das Stickstoffatom als quarternäres Zentrum vorliegt, sind alle N-Alkylgruppen gleich. R³ kann aber auch Hydroxyaminosäurereste darstellen, wie die entsprechenden Reste von Serin und Cystein. R³ kann außerdem einen Inositylrest darstellen.

Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Glyceringlycophosphatide der allgemeinen Formel I sind folgende Verbindungen:
1-O-Stearoyl-2-O-(1-α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Stearoyl-2-O-(1-β-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Stearoyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Stearoyl-2-O-(1-α-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Stearoyl-2-O-(1-α-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Palmitoyl-2-O-(1-α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Hexadecyl-2-O-(1-α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Octadecyl-2-O-(1-α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin.

3. Durch die Erfindung B) gelöste Aufgabe

Es wurde gefunden, daß die gestellte Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann mit neuen Glyceroglycophospholipiden der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I. Sie haben eine proliferationshemmende Wirkung auf Epithelzellen, besonders auf Keratinozyten. Damit können diese Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen Hauterkrankungen, besonders Psoriasis oder Kaposi-Sarkom, sowie gegen epitheliale Tumoren wie Brustkrebs oder Malignome des Gastrointestinaltraktes eingesetzt werden, jedoch auch gegen das Wachstum von Parasiten wie Trypanosomen und Leishmanien.

mäßen Glyceringlycophosphatide der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, insbesondere 1-O-Steraroyl-2-O-(1-α- hemmt die Proliferation von sogenannten HaCaT-Zel­ len. Das sind menschliche Hautzellen, und zwar die für die Hautbildung charakteristischen Keratinozyten. Diese Zellen sind dadurch charakterisiert, daß sie besonders wachstums- und differenzierungsabhängig sind. Die Proliferation des vielschichtigen Hautgewebes wird über sie gesteuert. Gestörte Proliferation wie bei Tumoren der Haut oder der Psoriasis nimmt ihren Ausgang in den Keratinozyten.

In der Abb. 1 der Anlage ist gezeigt, daß 1-O-Stearyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)- sn-glycerin-phosphatidylcholin (= Glc-PC) die Proliferation von HaCaT-Zellen bei einer Konzentration im Medium von 10 µMol/l zu über 75% hemmt (leere Kreise in der Kurve). Bei dieser Konzentration sind die HaCaT-Zellen genau so viabel wie die unbehandelten Zellen (gefüllte Quadrate). Im Unterschied zu bekannten anderen Proliferationshemmern hemmt diese erfindungsgemäße Substanz nicht die Proteinkinase C und stellt somit ein prinzipiell neues Phospholipidanalogon mit wachstumshemmenden Eigenschaften dar (Abb. 2 der Anlage).

Damit ist eine Substanz der allgemeinen Formel I als wirksames Mittel gegen stark proliferierende Hauterkrankungen, besonders Psoriasis und Kaposi-Sarkom, gefunden, aber auch gegen andere stark proliferierende epitheliale Erkrankungen, besonders der Brustdrüse und des Dickdarms, die ähnlichen Regulationsmechanismen unterworfen sind.

4. Gewerbliche Anwendbarkeit

Diese Anwendung kann zur Therapie pathologisch schnell proliferierenden Epithelgeweben, besonders der Haut wie bei Psoriasis oder Kaposi-Sarkom, aber auch von Tumoren der Brustdrüse oder des Gastrointestinaltraktes, oder durch Parasiten hervorgerufenen Erkrankungen verwendet werden.

5. Auswirkungen der Erfindung

Die Therapie der Psoriasis, eine der häufigsten Erkrankungen der Haut (zwei bis vier Prozent der Menschen leiden an ihr) ist noch immer nicht befriedigend gelöst. Das trifft auch für das Kaposi-Sarkom, aber auch für andere bösartige Tumoren epithelialen Ursprungs wie der Brustdrüse und des Dickdarms zu. Durch Parasiten hervorgerufene Erkrankungen sind besonders in Afrika und anderen Ländern der Dritten Welt eine häufige Ursache für Verstümmelungen und Tod.

6. Ausführung der Erfindung Topische Anwendung

Die unter 3A genannten bzw. synthetisierten Substanzen werden in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das fertige Präparat, in die erkrankte Haut eingerieben.

Literatur

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Protein kinase C,
J. Protein Chem. 9, 467-473.

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The phospholipid analogue, hexadecylphosphocholine, inhibits protein kinase C in vitro and antagonizes phorbol ester-stimulated cell proliferation,
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D. Voet, J. G. Voet (1992),
Biochemie VCH Weinheim.

M. Detmar, C. Geilen, T. Wieder, C. E. Orfanos, W. Reutter (1994),
Phospholipid analogue hexadecylphosphocholine inhibits proliferation and phosphatidylcholine biosynthesis of human epidermal keratinocytes in vitro,
J. Invest. Dermatol. 102, 490-494.

J. Stekar, G. Nößner, B. Kutscher, J. Engel, P. Hilgard (1995),
Synthese sowie Antitumorwirksamkeit und Verträglichkeit im Tierexperiment von elementhomologen Phospholipiden,
Angew. Chem., 107, 195-197.

Claims (5)

1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon enthält,worin in der Formel bedeuten:
R¹ ein aliphatischer C₁-C₃₀-Kohlenwasserstoff oder ein aliphatischer C₁-C₃₀-Acylrest,
R² einen Mono-, Di- oder Oligosaccharidrest mit bis zu 10 glycosidisch verknüpften Zucker­ resten, die Furanose- und/oder Pyranoseringe darstellen und 5 bis 50 Kohlenstoff­ atome enthalten können,
R³ einen Aminoalkohol-Rest R⁴-N(R⁵, R⁶, R⁷), worin R⁴ eine brückenbildende C₁-C₁₂-Al­ kylengruppe und R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe darstellen, oder eine Aminosäure, besonders Serin oder einen Inositrest,
X Sauerstoff oder Schwefel oder CH₂ oder NH,
Y Sauerstoff oder Schwefel.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:

3. Anwendung dieser Arzneimittel in der Therapie pathologisch schnell proliferierender Hauterkrankungen, besonders Psoriasis vulgaris und Kaposi-Sarkom.

4. Anwendung bei bösartigen epithelialen Tumoren der Brustdrüse und des Gastrointestinaltraktes.

5. Anwendung bei der Behandlung von durch Parasiten hervorgerufenen Erkrankungen, besonders durch Leishmanien und Trypanosomen.