DE3829899A1 - Verwendung von phospholipidderivaten zur bekaempfung von hauterkrankungen und einige neue phospholipidderivate - Google Patents

Verwendung von phospholipidderivaten zur bekaempfung von hauterkrankungen und einige neue phospholipidderivate

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phospholipidderivaten zur Bekämpfung von Hauterkrankungen, insbesondere zur Bekämpfung von Psoriasis, Sarkomen und Neurodermititis. Die Erfindung betrifft außerdem einige neue Phospholipidderivate, die sich für die angezeigten Verwendungszwecke besonders gut eignen.
Phospholipide sind bekanntlich funktionelle Bausteine von biologischen Membranen und wurden bereits gezielt zur Beeinflussung von Zellmembranen wie der Blut-Hirn-Schranke und von Tumorgeweben eingesetzt und untersucht (vgl. H. Eibl, Ang. Chemie 96, S. 247-314 [1984]). Durch Substitution des Glyceringrundgerüstes hat man verschiedene Oberflächenladungen und Protonierungsgrade erhalten, die die Phospholipideigenschaften unterschiedlich ausprägten und die Membranprozesse in verschiedener Weise regulierten. Man nimmt heute an, daß Phospholipid-Bausteine in Verbindung mit anderen Membrankomponenten überhaupt erst eine biologische Aktivität ermöglichen und Prozesse wie den Ionentransport durch Membranen und die Aktivität von Phospholipid-abhängigen Enzymsystemen direkt beeinflussen.
Phospholipide sind Glycerinabkömmlinge, bei denen die 3-Stellung mit Phosphorsäure bzw. einer Phosphorsäuremonoestergruppierung substituiert ist, während die benachbarten Stellungen in C₁ und C₂ durch langkettige gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäurereste verestert sind (Esterphosphatide) bzw. mit Fettalkoholresten verethert sind (Etherphosphatide). Ester- und Ethergruppierungen liegen bei einigen Glycerinphosphatiden auch nebeneinander vor.
Die zugrundeliegende Struktur geht auf die Phosphatidsäure zurück, die die folgende allgemeine Formel aufweist:
worin R für einen langkettigen aliphatischen Alkylrest, R′ für Wasserstoff oder einen aliphatischen Alkylrest, Alkoxyrest oder Alkylcarbonyloxyrest steht und der Rest der Phosporsäure (-PO(OH)₂) bzw. eines Monophosphorsäureesters ist. Das mittlere C₂-Atom des Glycerinrestes ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und bedingt stereochemisch kontrollierte Glycerindphosphatide. "sn"-Glycerinphosphorsäure bedeutet, daß die Verbindung stereochemisch determiniert (numeriert) ist. In der Natur findet man überwiegend die D-Konfiguration entsprechend dem D-Glycerin. rac-Formen sind synthetisierbar; sie lassen sich nach bekannten Methoden in L- und D-Form auftrennen.
Der am Phosphatylrest gebundene Alkohol ist meistens ein kationischer Rest wie der Cholinrest (Lecithin), Ethanolaminrest (Colamin) oder der Rest einer Hydroxyaminosäure (Serin, Hydroxyprolin, Threonin). Der Phosphatylrest bestimmt den amphoteren Charakter der Phospolipide.
C2-gebundene Saccharidsubstituenten sind bei Glycerinphosphatiden bisher nicht bekannt.
Über den Einsatz von Etherphospholipiden und Analogen in der experimentellen Krebstherapie wird von W. E. Berdel et al. in Lipids, Bd. 22, S. 970-973 (1987) und H. D. Schick et al. in Lipids 22, S. 904-910 (1987) berichtet. Die getesteten Verbindungen entsprechen einer Struktur, bei der in C2-Stellung eine Etherbindung mit einem Methylrest, Acetamidrest oder Decylalkoholrest vorliegt. Für einige Verbindungen wurde eine signifikante Cytotoxizität bei Leukämiezellen und Knochenmarkzellen berichtet, wobei auf die Strukturanalogie zum Plättchen-aktivierenden Faktor PAF hingewiesen wurde.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht in der Bereitstellung neuer wirksamer Mittel gegen Hauterkrankungen auf der Grundlage von Glycerinphosphatiden. Als akute Hautzustände kommen insbesondere Psoriasis, Karposi Sarkom und Neurodermatitis in Betracht. Andere Hauterkrankungen sind Allergien, Akne, Exzeme und dergl., die im Gegensatz zu enteraler oder parenteraler Behandlung mit lokalen topischen Applikationen auf den befallenen Hautstellen durch äußere Anwendung bekämpft werden können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue wirksame Glycerinphosphatide, die zur Bekämpfung von Hauterkrankungen geeignet sind.
Es wurde gefunden, daß Phospholipidderivate der folgenden allgemeinen Formel eine wirksame Bekämpfung der vorgenannten Hauterkrankungen ermöglichen. Die Verbindungen haben die Strukturformel I mit den nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Diese Verbindungen sind als Glycerin- und Propandiolderivate aufzufassen.
R¹ ist Wasserstoff, niederes aliphatisches Alkyl mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyloxy mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, ein Furanosyl- oder Pyranosylrest mit 4 bis etwa 50 Kohlenstoffatomen und insgesamt bis zu 10 glykosidisch verknüpften Furanose- und/oder Pyranoseringen, entsprechend den Mono-, Di- und Oligosacchariden. Das Glycerin-C2-Atom kann in D- oder L-Form vorliegen, aber auch rac-Gemische sind möglich.
R² bedeutet aliphatisches Alkyl mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder einfach, zweifach, dreifach oder stärker ungesättigt sein kann, aliphatisches Alkylcarbonyl mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, das wiederum gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein kann.
X steht für Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe =NH, auch Kombinationen mit nur einem S-Atom (Rest ist Sauerstoff) ist möglich.
R³ ist der Rest eines Aminoalkohols -R⁴-N(R⁵R⁶), worin R⁴ eine ggf. einen Carboxylrest tragende Alkylen-Brückengruppe mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bevorzugt werden insbesondere die höheren Alkylphosphocholine wie die in den Beispielen verwendeten Hexadecylphosphocholine. Bei der synthetischen Herstellung der sn-Glycerinphosphatide geht man meistens vom 3,4-Isopropyliden-D-mannit aus, der in mehreren Stufen unter partieller Einführung von Schutzgruppen an der vicinalen Diolgruppe in 3,4-Stellung gespalten wird (z. B. mit Bleitetraacetat in Tetrahydrofuran), wonach der Phosphorsäureesterrest durch Umsetzen mit POCl₃ und anschließende Einführung des Aminoalkohols gebildet wird. Oft wird erst im letzten Syntheseabschnitt der Substituent am C2 eingeführt, z. B. durch Umsetzen der sekundären Hydroxylgruppe mit Ölsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und einer Base wie 4-(Dimethylamino)pyridin.
Bei Einführung einer Ethergruppierung an C2 (Etherphospholipide sind erfindungsgemäß bevorzugt) und insbesondere dann, wenn der C2-Substituent ein saccharidartiger Furanosyl- oder Pyranosylrest ist, wird beispielsweise mit entsprechenden Halogenylsacchariden bzw. Halogenalkanen umgesetzt. Günstig ist auch die Umsetzung mit Anhydrosaccharidderivaten.
Der Rest R¹ kann von einem Monosaccharid, Disaccharid und Oligosaccharid abgeleitet sein, das mit dem Glycerin-C2 über die 1-, 2-, 3-, 4- oder 6-Position (Pyranosen) bzw. über die 1-, 2-, 3- oder 5-Position (Furanosen) halbacetalartig oder etherartig gebunden ist. Bevorzugt sind insbesondere folgende Zucker: D-Glucosyl, D-Galactosyl, D-Mannosyl, Xylosyl, Idosyl, Ribosyl, Arabinosyl, Fructosyl, Sorbosyl, Lactosyl, Saccharosyl, Trehalosyl, Maltosyl, Cellobiosyl und höhere Saccharidreste wie Raffinosyl, Fucosyl, Chitobiosyl, Chitobiosemannosyl, Rutinosyl und Rhamnosyl. Sowohl 1α- als auch 1β-Verknüpfungen sind möglich. Ein oder mehrere Zuckerringe können auch als Zuckeramine wie Glucosamin und Galactosamin vorliegen.
Beispiele für bevorzugte Alkylgruppen in R¹ und R² sind Hexyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl, Nonyl, Decyl, Lauryl, Myristyl, Palmityl, Stearyl, Oleyl, Linolyl, Linolenyl, Arachidonyl, Cerotinyl.
Als langkettige Alkylcarbonyloxyreste sind in R¹ und R² Caproyl, Octoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Oleoyl, Linoleoyl, Linolenoyl und Arachidonoyl bevorzugt.
X ist vorzugsweise ein Sauerstoffrest oder wie im Fall des Thiophosphats höchstens 1 Schwefelrest.
Bevorzugte Reste R³ leiten sich von Alkanolaminen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ab. Beispiele sind Ethanolamin, 3-Aminopropanol, 4-Aminobutanol und 6-Aminohexanol. Eine weitere Gruppe von Resten R³ werden durch Hydroxyaminosäuren gestellt, wie Serin, Threonin, Hydroxyprolin und Cystein. Der Stickstoff des Alkanolamins kann durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen wie Methyl und Ethyl substituiert sein. Bei quaternärem Stickstoffatom sind alle N-Alkylgruppen vorzugsweise gleich und mindestens Methylgruppen.
Die Glycerinphosphatide der allgemeinen Formel I, in der ein Zuckerrest an C2 gebunden ist, sind neue Verbindungen, für die gleichsam Schutz begehrt wird. Beispiele für einige bevorzugte Verbindungen sind:
1-O-Octadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcholin,
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcholin,
1-O-Myristyl-2-O-(1α-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcholin,
1-O-Oleyl-2-O-(6-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcholin-,
1-O-Hexadecyl-2-O-(1β-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcholin,
1-O-Stearoyl-2-O-(4-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcol-amin,
1-O-Palmitoyl-2-O-(4-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcola-min,
1-O-Decyl-2-O-(1α-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcolamin,
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerinthiophosphatidyl-serin,
1-O-Linoleyl-2-O-(1β-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinthiophosphatidylserin,
1-O-Linolyl-2-O-(4-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerinthiophosphatidyl-serin,
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylthreonin,
1-O-Lauroyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylthreon-in,
1-O-Oleyl-2-O-(4-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidyl-4-amino--butanol,
1-O-Hexadecyl-2-O-(1-α-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidyl-4-aminobutanol,
1-O-Palmitoyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidyl-4-a-minobutanol,
1-O-Octadecyl-2-O-(4-D-glucosaminyl)-sn-D-glycerinphosphatidyl-4-ami-nobutanol,
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-saccharosyl)-sn-D-glycerinphosphatidyl- N,N-dimethyl-6-aminohexanol,
1-O-Decyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcystein,-
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerinphosphatidylcyst-ein.
Die neuen Glyceringlykophosphatide können durch die allgemeine Formel II wiedergegeben werden:
in der R², R³ und X wie in Formel I definiert sind und R⁷ ein Furanosyl- oder Pyranosylrest mit 4 bis zu etwa 50 Kohlenstoffatomen und bis zu 10 glykosidisch verknüpften Furanose- und/oder Pyranoseringen entsprechend den Mono-, Di- und Oligosacchariden ist. Beispiele für den Rest R⁷ sind bereits zu Formel I angegeben. R⁷ ist bevorzugt ein D-Glucopyranosyl-, D-Galactopyranosyl- oder D-Mannopyranosylrest, der über die 1α- oder 1b-, 4- oder 6-Stellung am Glycerin-C2 gebunden ist. R² ist bevorzugt ein aliphatischer Alkylrest mit 10 bis 18 C-Atomen oder ein Alkylcarbonylrest mit 10 bis 18 C-Atomen. Vorzugsweise ist X Sauerstoff und R³ ein Ethanolamin-, N,N-Dialkylethanolamin oder N,N,N-Trimethylethanolammoniumrest.
Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Hautzuständen werden in den üblichen Dosierformen zur topischen Anwendung appliziert, z. B. als Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Sprays, Aerosole und dergl. Die Konzentration des Wirkstoffes liegt im Bereich von etwa 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Endformulierung.
Es ist möglich, das Phospholipid in Kombination mit anderen, für den Behandlungszweck bekannten Wirkstoffen anzuwenden, wobei vielfach synergistische Effekte beobachtet werden.
In den folgenden Beispielen 1 und 2 werden die Ergebnisse von Anwendungsversuchen berichtet, die mit zwei verschiedenen Hexadecylphosphocholinen bei Behandlung von Psoriasis vulgaris erzielt wurden. Der Behandlungsverlauf ergab folgendes Bild bezüglich Lokalisation und Fläche der psoriatischen Hautstellen.
Beispiel 1 (Substanz A)
Beispiel 2 (Substanz B)
Die betroffenen Flächen wurden einmal täglich (morgens) mit den Substanzen benetzt, pro cm² etwa 20 µl. Nach 2 Tagen wurde eine ausgeprägte Verschorfung beobachtet, vor allem nach Gabe von "Substanz A". Es ließen sich dicke Epithelläppchen ablösen. Die Stellen am Ellenbogen und an den Knöcheln wurden nicht regelmäßig behandelt. Nach 1 Monat wurde die Behandlung abgesetzt. Im Anschluß daran erfolgte ein 10tägiger Aufenthalt am Toten Meer.
Schon vor diesem Aufenthalt erschienen die kontinuierlich behandelten Stellen deutlich verbessert. Es fiel auf, daß diese Stellen bereits am 1. Tag unter der Wasseroberfläche des Toten Meeres sehr hell leuchteten, ein bekanntes Zeichen für die beginnende Heilung psoriatischer Hautstellen.
Die Fläche der Psoriasisherde hat in beiden Beispielen deutlich abgenommen. Die sehr hartnäckige Stelle an der Innenseite des rechten Beines zeigte jedoch während der Behandlung mit Substanz B den geringsten Erfolg, obwohl kontinuierlich behandelt wurde.
Beurteilung
Sowohl "Substanz A" als auch "Substanz B" haben zu einer sehr deutlichen Reduktion der psoriatisch befallenen Hautflächen geführt. Die gebesserten Stellen sind glatt, jedoch noch depigmentiert.
Der Behandlungserfolg stellt sich als Überlagerung der Gabe der Phospholipide und des Aufenthaltes am Toten Meer dar. Es muß jedoch hervorgehoben werden, daß eine Reduktion der Flächen schon vor dem Toten Meer zu beobachten waren, zudem waren gleich am ersten Tag die hell leuchtenden Flächen (vor allem bei den mit "Substanz A" behandelten Stellen) unter der Wasseroberfläche zu sehen. Es ist bisher nicht bekannt, daß nur 10 Tage Totes Meer zu einer Abheilung so vieler psoriatischer Stellen führen.
Beispiel 3
Anstelle der in den Beispielen 1 und 2 eingesetzten Hexadecylphosphocholine wurden weitere Substanzen aus der vorstehend aufgeführten Gruppe getestet. Es wurden vergleichbare Ergebnisse erzielt; in einigen Fällen war der Heilungserfolg sogar noch ausgeprägter, insbesondere bei jenen Substanzen, die einen 2-O-Monosaccharidrest enthielten.

Claims (5)

1. Verwendung der Phospholipidderivate der folgenden allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Hauterkrankungen woin
R¹ Wasserstoff, eine niedere aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonyloxygruppe mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, ein Furanosyl- oder Pyranosylrest mit 4 bis etwa 50 Kohlenstoffatomen und insgesamt bis zu 10 glykosidisch verknüpften Furanose- und/oder Pyranoseringen, entsprechend den Mono-, Di- und Oligosacchariden,
R² eine aliphatische Alkylgruppe mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen oder eine aliphatische Alkylcarbonylgruppe mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist,
X für Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe steht, und
R³ der Rest eines Aminoalkohols -R⁴-N(R⁵R⁶) ist, in dem R⁴ eine ggf. einen Carboxylrest tragende Alkylen-Brückengruppe mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Psoriasis.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Karposi Sarkomen.
4. Verwendung nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Neurodermatitis.
5. Glyceringlycophosphatide der allgemeinen Formel II in der R², R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind und R⁷ ein Furanosyl- oder Pyranosylrest mit 4 bis zu etwa 50 Kohlenstoffatomen und bis zu 10 glykosidisch verknüpften Furanose- und/oder Pyranoseringen entsprechend den Mono-, Di- und Oligosacchariden ist.
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