DE4006563C2

DE4006563C2 - Verwendung von Phosphatesterderivaten als Wirkstoffe in Kosmetika und sie enthaltende kosmetische Präparate

Info

Publication number: DE4006563C2
Application number: DE19904006563
Authority: DE
Inventors: Werner Prof Dr Reutter
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-09-02
Filing date: 1990-03-02
Publication date: 1994-06-30
Anticipated expiration: 2010-03-03
Also published as: DE4006563A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphatesterderiva ten der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe in Kosmetika

worin R¹, R², R³, X und Z die weiter unten angegebenen Bedeu tungen haben, sowie sie enthaltende kosmetische Präparate.

Die erfindungsgemäß verwendeten Phosphatesterderivate der vor stehend angegebenen Formel (I), gehören zu den Phospholipiden, die bekanntlich funktionelle Bausteine von biologischen Membra nen sind. Dabei handelt es sich um Glycerinderivate, die in C₃- Stellung durch Phosphorsäure bzw. eine Phosphorsäuremonoester gruppe substituiert sind, während die benachbarten C₁ und C₂- Stellungen durch langkettige gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäurereste verestert sind (Esterphosphatide) bzw. mit Fettalkoholresten veräthert sind (Ätherphosphatide). Ester- und Äthergruppierungen liegen bei einigen Glycerinphosphatiden auch nebeneinander vor.

Die zugrundeliegende Struktur geht zurück auf die Phosphatid säure der Formel

worin R für einen langkettigen aliphatischen Alkylrest, R′ für Wasserstoff oder einen aliphatischen Alkyl-, Alkoxy- oder Al kylcarbonyloxyrest und P für den Rest der Phosphorsäure (-PO(OH)₂) bzw. eines Monophosphorsäureesters stehen. Das mitt lere C₂-Atom des Glycerinrestes ist ein asymmetrisches Kohlen stoffatom und bedingt stereochemisch kontrollierte Glycerin phosphatide. "sn"-Glycerinphosphorsäure bedeutet, daß die Ver bindung stereochemisch determiniert (numeriert) ist. In der Na tur findet man überwiegend die D-Konfiguration entsprechend dem D-Glycerin. Racemische (rac)-Formen sind synthetisierbar; sie lassen sich nach bekannten Methoden in L- und D-Form auftren nen.

Der an den Phosphatylrest gebundene Alkohol ist meistens ein kationischer Rest wie der Cholinrest (Lecithin), Ethanolamin rest (Colamin) oder der Rest einer Hydroxyaminosäure (Serin, Hydroxyprolin, Threonin). Der Phosphatylrest bestimmt den am photeren Charakter der Phospholipide. C₂-gebundene Saccharidsubstituenten sind bei Glycerinphosphatiden bisher nicht bekannt.

In "Angewandte Chemie", 1984, 96 (4), Seiten 247-262, sind Phospholipide als funktionelle Bausteine biologischer Membranen und deren synthetische Herstellung allgemein beschrieben.

Aus "Pharmazie", 1985, 40 (1), Seiten 702-704, ist die Synthese und biologische Aktivität einiger stabiler Strukturanaloga des Plättchen-aktivierenden Faktors PAF bekannt. Darin wird auf die aggregatorische sowie lytische Wirkung dieser Verbindungsklasse hingewiesen.

Ein Hinweis auf die kosmetische Wirksamkeit dieser Verbindungs klasse ist in den obengenannten Literaturstellen jedoch nicht zu finden.

Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Anwendungsgebiete die ser bekannten Phosphatesterderivate zu finden.

Als Lösung dieser Aufgabe wurde gefunden, daß Phosphatesterde rivate der eingangs genannten allgemeinen Formel (I) als Wirk stoffe in Kosmetika verwendet werden können.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Phosphatester derivaten der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe in Kosmetika:

worin bedeuten:
R¹ Wasserstoff, eine aliphatische C₁-C₁₂-Alkylgruppe oder einen Furanosyl- oder Pyranosylrest mit 4 bis 50 Kohlen stoffatomen und insgesamt bis zu 10 glycosidisch verknüpf ten Furanose- und/oder Pyranoseringen entsprechend den Mono-, Di- und Oligosacchariden,
R² eine aliphatische C₆-C₃₀-Alkylgruppe oder eine aliphati sche C₆-C₃₀-Alkylcarbonylgruppe,
R³ einen Cyclohexyl- oder Inositylrest oder den Rest eines Aminoalkohols -R⁴-N(R⁵, R⁶, R⁷), worin R⁴ eine brücken bildende C₁-C₁₂-Alkylengruppe und R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl darstel len,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe und
Z -O-, -S-, -NH- oder -CH₂-, mit der Maßgabe, daß Z ≠ -O-, wenn R¹ Wasserstoff oder eine aliphatische C₁-C₁₂- Alkylgruppe darstellt.

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der vor stehend angegebenen For mel (I), in der R¹ einen Glycosylrest darstellt, in Kosmetika.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein kosmetisches Präparat, das als Wirkstoff mindestens ein Phosphatesterderivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf das fertige Präparat, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Kosmetik-Wirkstoffen, enthält.

Das erfindungsgemäße kosmetische Präparat kann in den üblichen Dosierungsformen vorliegen, beispielsweise als Lösung, Lotion, Salbe, Creme, Gel, Spray oder Aerosol. Es ist möglich, das er findungsgemäß verwendete Phosphatesterderivat in Kombination mit anderen kosmetischen Wirkstoffen einzusetzen.

Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäß verwendeten Phosphate sterderivate der Formel (I) sind folgende Verbindungen:

1-O-Octadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylcholin
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-glucopyrano-yl)-sn-D-glycerin phosphatidylcholin
1-O-Myristyl-2-O-(1α-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylcholin
1-O-Oleyl-2-O-(6-D-galactopypanosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylcholin
1-O-Hexadecyl-2-O-(1β-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin phospnatidylcholin
1-O-Stearoyl-2-O-(4-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylcolamin
1-O-Palmitoyl-2O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylcolamin
1-O-Decyl-2-O-(1α-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylcolamin
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin thiophosphatidylserin
1-O-Linoleyl-2-O-(1β-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin thiophosphatidylserin
1-O-Linolyl-2-O-(4-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin thiopnosphatidylserin
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylthreonin
1-O-Lauroyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-Dglycerin phosphatidylthreonin
1-O-Oleyl-2-O-(4-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidyl-4-amino-butanol
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-galactoypranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidyl-4-aminobutanol
1-O-Palmitoyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin pbosphatidyl-4-aminobu tanol
1-O-Octadecyl-2-O-(4-D-glucosaminyl)-sn-D-glycerin phosphatidyl-4-aminobutanol
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-saccharosyl)-sn-D-glycerinphosphatidyl- N,N-dimethyl-6-aminohexanol
1-O-Decyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylcystein
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-D-gluoopyranosyl)-sn-D-glycerin phosphatidylcystein.

Die Erfindung wird nachstehend näher erläutert.

Da das mittlere C₂-Atom des Glycerinrestes in den erfindungsge mäßen Phosphatesterderivaten der Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, kann es in der D- oder L-Form oder auch in einer racemischen Form vorliegen.

Der Rest R² in der Formel (I) steht für eine aliphatische Al kylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder einfach, zweifach, dreifach oder stärker ungesättigt sein kann, oder für eine ali phatische Alkylcarbonylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei auch in diesem Fall die Alkylgruppe gerad- oder ver zweigtkettig, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein kann. Beispiele für bevorzugte Alkylgruppen R² sind Hexyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl, Nonyl, Decyl, Lauryl, Myristyl, Palmi tyl, Stearyl, Oleyl, Linolyl, Linolenyl, Arachidonyl und Cero tinyl.

Beispiele für bevorzugte langkettige Reste -O-R² sind Caproyl, Octyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Oleyl, Lino leoyl, Linolenoyl und Arachidonoyl.

X steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Imino gruppe, wobei auch Kombinationen aus einem S-Atom und einem O- Atom möglich sind.

Z steht für Sauerstoff, Schwefel, -NH- oder -CH₂-, mit der Maß gabe, daß Z ≠ 0, wenn R¹ H oder eine aliphatische C₁-C₁₂-Alkyl gruppe bedeutet.

Der Rest R¹ kann von einem Monosaccharid, Disaccharid oder Oli gosaccharid abgeleitet sein, das mit dem C₂-Atom des Glycerin restes über die 1-, 2-, 3-, 4- oder 6-Positon (Pyranosen) oder über die 1-, 2-, 3- oder 5-Position (Furanosen) halbacetalartig oder etherartig gebunden ist. Bevorzugt sind insbesondere-die folgenden Saccharidreste: D-Glucosyl, D-Galactosyl, D-Mannosyl, Xylosyl, Idosyl, Ribosyl, Arabinosyl, Fructosyl, Sorbosyl, Lac tosyl, Saccharosyl, Trehalosyl, Maltosyl, Celobiosyl und höhere Saccharidreste, wie Raffinosyl, Fucosyl, Chitobiosyl, Chitobio semannosyl, Rutinosyl und Rhamnosyl. Es sind sowohl 1α- als auch 1β-Verknüpfungen möglich. Ein oder mehrere Zuckerringe können auch als Zuckeramine wie Glucosamin und Galactosamin vorliegen.

Bevorzugte Reste R³ leiten sich ab von Alkanolaminen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele sind Ethanolamin, 3- Aminopropanol, 4-Aminobutanol und 6-Aminohexanol. R³ kann aber auch Hydroxyaminosäurereste darstellen, wie die entsprechenden Reste von Serin, Threonin, Hydroxyprolin und Cystein. Das Stickstoffatom des Alkanolamins kann durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl und Ethyl, substituiert sein. Wenn das Stickstoffatom als quaternäres Stickstoffatom vorliegt, sind alle N-Alkylgruppen vorzugsweise gleich und besonders bevorzugt Methylgruppen. R³ kann auch ein Cyclohexyl- oder Inositylrest sein.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen sn-Glycerin glycophosphatide geht man meistens von 3,4-Isopropyliden-D-man nit aus, der in mehreren Stufen unter partieller Einführung von Schutzgruppen an der vicinalen Diolgruppe in 3,4-Stellung ge spalten wird (beispielsweise mit Bleitetraacetat in Tetra hydrofuran), wonach der Phosphorsäurerest durch Umsetzung mit POCl₃ und anschließende Einführung des Aminoalkohols gebildet wird. Häufig wird erst im letzten Syntheseabschnitt der Substi tuent an dem C₂-Atom des Glycerinrestes eingeführt, beispiels weise durch Umsetzung der sekundären Hydroxylgruppe mit Ölsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und einer Base wie 4- (Dimethylamino)pyridin.

Bei Einführung einer Äthergruppe an das C₂-Atom des Glycerin restes (Etherphosphatide sind erfindungsgemäß bevorzugt) durch Einführung eines saccharidartigen Furanosyl- oder Pyranosyl restes erfolgt diese beispielsweise durch Umsetzung mit ent sprechenden Halogenylsacchariden. Vorteilhaft ist auch die Um setzung mit entsprechenden Anhydrosaccharidderivaten.

Die Erfindung wird durch den folgenden Vergleichsversuch näher erläutert, in dem über die Ergebnisse von Verwendungen von Phosphatesterderivaten der vorstehend angegebenen Formel (I) als Wirkstoffe in Kosmetika berichtet wird.

Vergleichsversuch

Es wurde die Unterdrückung der Hautschuppenbildung bei Verwen dung von Dodecylphosphocholin (DDPC), d. h. einer Verbindung der Formel (I), worin Z = CH₂, R¹ = H, X = 0, R³ = Cholin und R² = (CH₂)₇CH₃, bzw. Hexadecylphosphocholin (HDPC), d. h. einer Ver bindung der Formel (I), worin Z = CH₂, R¹ = H, X = 0, R³ = Cho lin und R² = (CH₂)₁₁CH₃, bzw. Palmitoylphosphocolamin (PPCo), d. h. einer Verbindung der Formel (I), worin Z = O, R¹ = Glucopyranosyl, X = O, R³ = Colamin und R² = -CO-(CH₂)₁₄(CH₃), enthaltenden kosmetischen Präparaten in Abhängigkeit von der Dosis, gemessen anhand der Proliferationsaktivität von epider malen Keratinozyten, untersucht. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in den nachstehenden Diagrammen graphisch dargestellt.

Versuchsdiagramm

Aus dem vorstehenden Diagramm ist ersichtlich daß eine anfäng liche Schuppenbildung von 100% nach Verabreichung des Wirk stoffes in einer Dosis von 10⁻⁷ µmol/l auf etwa 20% und in ei ner Dosis von 10⁻⁶ µmol/l sogar auf nahezu 0% zurückgeht. Dies ist ein Effekt, der auch für den Fachmann auf diesem Gebiet nicht ohne weiteres zu erwarten war und der in der Praxis er heblich ins Gewicht fällt.

Claims

1. Verwendung von Phosphatesterderivaten der nachstehend an gegebenen allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe in Kosmetika: worin bedeuten:
R¹ Wasserstoff, eine aliphatische C₁-C₁₂-Alkylgruppe oder einen Furanosyl- oder Pyranosylrest mit 4 bis 50 Kohlen stoffatomen und insgesamt bis zu 10 glycosidisch verknüpf ten Furanose- und/oder Pyranoseringen entsprechend den Mono-, Di- und Oligosacchariden,
R² eine aliphatische C₆-C₃₀-Alkylgruppe oder eine aliphati sche C₆-C₃₀-Alkylcarbonylgruppe,
R³ einen Cyclohexyl- oder Inositylrest oder den Rest eines Aminoalkohols -R⁴-N(R⁵, R⁶, R⁷), worin R⁴ eine brücken bildende C₁-C₁₂-Alkylengruppe und R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl darstel len,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe und
Z -O-, -S-, -NH- oder -CH₂-, mit der Maßgabe, daß Z ≠ -O-, wenn R¹ Wasserstoff oder eine aliphatische C₁-C₁₂- Alkylgruppe darstellt.

2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ einen Glycosylrest darstellen.

3. Kosmetisches Präparat, dadurch gekenn zeichnet, daß es als Wirkstoff ein Phosphatesterderivat der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I) in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das fertige Präparat, enthält.

4. Kosmetisches Präparat nach Anspruch 3; dadurch gekenn zeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf das fertige Präparat, enthält.