DE3829899C2 - Glyceringlycophosphatide und diese enthaltende pharmazeutische Mittel zur Bekämpfung von Hauterkrankungen - Google Patents

Glyceringlycophosphatide und diese enthaltende pharmazeutische Mittel zur Bekämpfung von Hauterkrankungen

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Description

Die Erfindung betrifft Glyceringlycophosphatide der Formel
worin R¹, R², R³ und X die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben, pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff Glyceringlycophosphatide der vorstehend angegebenen Formel (I) enthalten, die zur Bekämpfung von Hauterkrankungen, insbesondere zur Bekämpfung von Psoriasis, Kaposi-Sarkomen und Neurodermatitis, verwendet werden haben.
Phospholipizide sind bekanntlich funktionelle Bausteine von biologischen Membranen und wurden bereits gezielt zur Beeinflussung von Zellmembranen wie der Blut-Hirn-Schranke und von Tumorgeweben eingesetzt und untersucht (vgl. H. Eibl, "Ang. Chemie", 96, S. 247-314 [1984]). Durch Substitution des Glyceringrundgerüstes wurden verschiedene Oberflächenladungen und Protonierungsgrade erhalten, welche die Phospholipideigenschaften unterschiedlich ausgeprägten und die Membranprozesse in verschiedener Weise regulierten. Man nimmt heute an, daß Phospholipid-Bausteine in Verbindung mit anderen Membrankomponenten überhaupt erste eine biologische Aktivität ermöglichen und Prozesse wie den Ionentransport durch Membranen und die Aktivität von Phospholipid-abhängigen Enzymsystemen direkt beeinflussen.
Phospholipide sind Glycerinderivate, die in C₃-Stellung durch Phosphonsäure bzw. eine Phosphorsäuremonoestergruppe substituiert sind, während die benachbarten C₁- und C₂-Stellungen durch langkettige gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäureester verestert sind (Esterphosphatide) bzw. mit Fettalkoholresten verethert sind (Etherphosphatide). Ester- und Ethergruppierungen liegen bei einigen Glycerinphosphatiden auch nebeneinander vor.
Die zugrundeliegende Struktur geht zurück auf die Phosphatidsäure mit der Formel
worin R für einen langkettigen aliphatischen Alkylrest, R′ für Wasserstoff oder einen aliphatischen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylcarbonyloxyrest und für den Rest der Phosphorsäure (-PO(OH)₂) bzw. eines Monophosphorsäureesters stehen. Das mittlere C₂-Atom des Glycerinrestes ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und bedingt stereochemisch kontrollierte Glycerinphosphatide. "sn"-Glycerinphosphorsäure bedeutet, daß die Verbindung steoreochemisch determiniert (numeriert) ist. In der Natur findet man überwiegend die D-Konfiguration entsprechend dem D-Glycerin. Racemische (rac)-Formen sind synthetisierbar; sie lassen sich nach bekannten Methoden in L- und D-Form auftrennen.
Der an dem Phosphatylrest gebundene Alkohol ist meistens ein kationischer Rest wie der Cholinrest (Lecithin), Ethanolaminrest (Colamin) oder der Rest einer Hydroxyaminosäure (Serin, Hydroxyprolin, Threonin). Der Phosphatylrest bestimmt den amphoteren Charakter der Phospholipide. C₂-gebundene Saccharidsubstituenten sind bei Glycerinphosphatiden bisher jedoch nicht bekannt.
In "Angewandte Chemie", 1984, 96(4), Seiten 247-262, sind Phospholipide als funktionelle Bausteine biologischer Membranen und deren synthetische Herstellung allgemein beschrieben. Aus "Pharmazie", 1985, 40(1), Seiten 702-704, ist die Synthese und biologische Aktivität einiger stabiler Strukturanaloga des Plättchen-aktivierenden Faktors PAF bekannt. Darin wird auf die aggregatorische sowie lytische Wirkung dieser Verbindungsklasse hingewiesen.
In "C. A.", 1984, 101, Ref. Nr. 110 615 r, ist die Synthese und biologische Aktivität von 1-O-Octadecyl-2-deoxy-2-(2′-oxopropyl)glycero-3-phosphorylcholin beschrieben, das die Blutplättchenaggregation stimuliert. Aus GB-A-2 186 877 sind Phospholipide bekannt, die in C₂-Stellung durch eine
substituiert sind und eine Anti-Phospholipase-Aktivität aufweisen.
Über den Einsatz von Etherphospholipiden und Analogen in der experimentellen Krebstherapie wird von W. E. Berdel et al. in "Lipids", Band 22, S. 970-973 (1987, und H. D. Schick et al. in "Lipids" 22, S. 904-910 (1987), berichtet. Die getesteten Verbindungen haben eine Struktur, bei der in C₂-Stellung eine Etherbindung mit einem Methyl-, Acetamid- oder Decylalkoholrest vorliegt. Für einige Verbindungen wurde eine signifikante Cytotoxizität bei Leukämie- und Knochenmarkszellen berichtet, wobei auf die Strukturanalogie zum Blutplättchen-aktivierenden Faktor PAF hingewiesen wurde.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Phospholipidderivate mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften zu finden.
Als Lösung dieser Aufgabe wurden Glyceringlycophosphatide der eingangs genannten Formel synthetisiert, die an dem C₂-Atom des Glycerinrestes durch Saccharidreste substituiert sind und als Wirkstoff gegen Hauterkrankungen eingesetzt werden können.
Gegenstand der Erfindung sind Glyceringlycophosphatide der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
R¹ einen Mono-, Di- oder Oligosaccharid-Rest mit bis zu 10 glycosidisch verknüpften Zuckerresten, die Furanose- und/oder Pyranoseringe darstellen und 5 bis 50 Kohlenstoffatome enthalten können,
R² eine aliphatische gesättigte oder ungesättigte C₆-C₃₀-Alkylgruppe oder eine aliphatische gesättigte oder ungesättigte C₆-C₃₀-Alkylcarbonylgruppe,
R³ einen Amino-Rest-R⁴-N⊕(R⁵,R⁶,R⁷), worin R⁴ eine brückenbildende C₁-C₁₂-Alkylengruppe und R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellen, oder einen Serin-, Theronin-, Hydroxyprolin- oder Cystein-Rest, und
X Sauerstoff oder Schwefel.
Die erfindungsgemäßen Glyceringlycophosphatide der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel stellen wirksame Mittel gegen Haupterkrankungen, insbesondere gegen Psoriasis, Kaposi-Sarcome und Neurodermatitis, dar. Sie eignen sich auch für die Behandlung von Allergien, Akne und Ekzemen, die im Gegensatz zur enteralen oder parenteralen Behandlung durch lokalen topischen Auftrag mit den erfindungsgemäßen Glyceringlycophosphatiden durch äußere Anwendung behandelt werden können.
Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Glyceringlycophosphatide der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) sind folgende Verbindungen:
1-O-Octadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Myristyl-2-O-(1α-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Oleyl-2-O-(6-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholi-n
1-O-Hexacecyl-2-O-(1β-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Stearoyl-2-O-(4-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylco-lamin
1-O-Palmitoyl-2-O-(4-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcol-amin
1-O-Decyl-2-O-(1α-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcolamin
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin-thiophosphatidy-lserin
1-O-Linoleyl-2-O-(1β-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-thiophosphatidylserin
1-O-Linolyl-2-O-(4-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-thiophosphatidy-lserin
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylthreonin
1-O-Lauroyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylthre-onin
1-O-Oleyl-2-O-(4-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidyl-4-amin-o-butanol
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-galactoypranosyll)-sn-D-glycerin-phosphatidyl-4-aminobutanol
1-O-Palmitoyl-2-O-(6-d-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidyl-4--aminobutanol
1-O-Octadecyl-2-O-(4-D-glucosaminyl)-sn-D-glycerin-phosphatidyl-4-am-inobutanol
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-saccharosyl)-sn-D-glycerinphosphatidyl-N,N-dime-thyl-6-aminohexanol
1-O-Decyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcystein-
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcys-tein.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung von Hauterkrankungen, insbesondere zur Bekämpfung von Psoriasis, Kaposi-Sarcomen und Neurodermatitis, das als Wirkstoff eines der vorgenannten Glyceringlycophosphatide enthält.
In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ist der Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%, insbesondere in einer Menge von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Mittels, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Hauterkrankungen werden in der üblichen Dosierungsform zur topischen Anwendung appliziert, beispielsweise als Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Sprays und Aerosole.
Es ist auch möglich, das erfindungsgemäße Glyceringlycophosphatid als Wirkstoff in Kombination mit anderen, für den Behandlungszweck bereits bekannten Wirkstoffen einzusetzen, wobei vielfach synergistische Effekte zu beobachten sind.
Da das mittlere C₂-Atom des Glycerinrestes in den erfindungsgemäßen Glyceringlycophosphatiden der Formel (I) ein asymetrisches Kohlenstoffatom ist, kann es in der D- oder L-form oder auch in einer racemischen Form vorliegen.
Der Rest R² in der Formel (I) steht für eine aliphatische Alkylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sein kann, oder für eine aliphatische Alkylcarbonylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei auch in diesem Fall die Alkylgruppe gerad- oder verzweigtkettige, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein kann. Beispiele für bevorzugte Alkylgruppen R² sind Hexyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl, Nonyl, Decyl, Lauryl, Myristyl, Palmityl, Stearyl, Oleyl, Linolyl, Linolenyl, Arachidonyl und Cerotinyl.
Beispiele für bevorzugte langkettige Reste -O-R² sind Caproyl, Octyl, Lauroyl, Myristol, Palmitoyl, Stearoyl, Oleyl, Linoleoyl, Linolenoyl und Arachidonoyl.
X steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei auch Kombinationen aus einem S-Atom und einem O-Atom möglich sind.
Der Rest R¹ kann von einem Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid abgeleitet sein, das mit dem C₂-Atom des Glycerinrestes über die 1-, 2-, 3-, 4- oder 6-Position (Pyranosen) oder über die 1-, 2-, 3- oder 5-Position (Furanosen) halbacetalartig oder etherartig gebunden ist. Bevorzugt sind insbesondere die folgenden Saccharidreste: D-Glucosyl, D-Galactosyl, D-Mannoxyl, Xylosyl, Idosyl, Ribosyl, Arabinosyl, Fructosyl, Sorbosyl, Lactoxyl, Saccharosyl, Trehalosyl, Maltosyl, Celobiosyl und höhere Saccharidreste wie Raffinosyl, Fucosyl, Chitobiosyl, Chitobiosemannosyl, Rutinosyl und Rhamnosyl. Es sind sowohl 1α- als auch 1β-Verknüpfungen möglich. Ein oder mehrere Zuckerringe können auch als Zuckeramine wie Glucosamin und Galactosamin vorliegen.
Bevorzugte Reste R³ leiten sich ab von Alkanolaminen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele sind Ethanolamin, 3-Aminopropanol, 4-Aminobutanol und 6-Aminohexanol. R³ kann aber auch Hydroxyaminosäurereste, darstellen, wie die entsprechenden Reste von Serin, Threonin, Hydroxyprolin und Cystein. Das Stickstoffatom des Alkanolamins kann durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl und Ethyl, substituiert sein. Wenn das Stickstoffatom als quaternäres Stickstoffatom vorliegt, sind alle N-Alkylgruppen vorzugsweise gleich und besonders bevorzugt Methylgruppen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen sn-Glyceringlycophosphatide geht man meistens von 3,4-Isopropyliden-D-mannit aus, der in mehreren Stufen unter partieller Einführung von Schutzgruppen an der vicinalen Diolgruppe in 3,4-Stellung gespalten wird (beispielsweise mit Bleitetraacetat in Tetrahydrofuran), wonach der Phosphorsäurerest durch Umsetzung im POCl₃ und anschließende Einführung des Aminoalkohols gebildet wird. Häufig wird erst im letzten Syntheseabschnitt der Substituent an dem C₂-Atom des Glycerinrestes eingeführt, beispielsweise durch Umsetzung der sekundären Hydroxylgruppe mit Ölsäure in Gegenwart von Dicychlohexylcarbodiimid und einer Base wie 4-(Dimethylamino)-pyridin.
Bei Einführung einer Äthergruppe an das C₂-Atom des Glycerinrestes (Etherphosphatide sind erfindungsgemäß bevorzugt) durch Einführung eines saccharidartigen Furanosyl- oder Pyranosylrestes erfolgt diese beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Halogenylsacchariden. Vorteilhaft ist auch die Umsetzung mit entsprechenden Anhydrosaccharidderivaten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele (nachgereicht) näher erläutert, in denen über die Ergebnisse von Anwendungen erfindungsgemäßer pharmazeutischer Mittel berichtet wird, die ein erfindungsgemäßes Glyceringlycophosphatid der Formel (I) enthielten.
Behandelt wurde jeweils eine Psoriasis vulgaris vom chronisch-stationären Typ an verschiedenen Stellen der Haut durch zweimaliges tägliches dünnes Auftragen einer Creme mit der nachstehend angegebenen Zusammensetzung über einen Zeitraum von 4 Wochen.
Substanz A
 5 g 1-O-Palmitoyl-2-O-(4-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcola-min
10 g Octyldodecanol
Basiscreme DAC ad 100 g
Substanz B
 5 g 1-O-Stearyl-2-O-(4-saccharosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
10 g Octyldicanol
Basiscreme DAC ad 100 g
Während der Behandlungsphase sowie danach wurde keine weitere topische oder systemische Behandlung durchgeführt.
Während der Behandlung kam es in allen Fällen zu einer deutlichen Rückbildung der Schuppung, der Rötung und der Hautinfiltration der behandelten Läsion, die bereits nach 2 Wochen erkennbar war. 3 Wochen nach Behandlungsende war die Läsion vollkommen abgeheilt, wobei eine für abgeheilte Psoriasisläsionen typische Hypopigmentierung der Haut im behandelten Bereich noch sichtbar war. Nach weiteren 3 Wochen hatte sich diese Hypopigmentierung zurückgebildet, so daß sich nun vollkommen normale Haut zeigte.
Nebenwirkungen, insbesondere lokale Rötung, Juckreiz oder Brennen im Bereich der behandelten Fläche, ließen sich nicht nachweisen.
Im einzelnen ergab der Behandlungsverlauf das folgende Bild bezüglich Lokalisation und Fläche der psoriatischen Hautstellen.
Beispiel 1 (Substanz A)
Beispiel 2 (Substanz B)
Die betroffenen Flächen wurden zweimal täglich (morgens und nachmittags) mit der jeweiligen Substanz behandelt in einer Menge von etwa 20 µl/cm². Bereits nach 2 Tagen war eine ausgeprägte Verschorfung zu beobachten, vor allem nach Gabe der Substanz A. Nach einem Monat wurde die Behandlung beendet.
Die Fläche der Psoriasisherde hatte in beiden Beispielen deutlich abgenommen.
Beurteilung
Sowohl die Substanz A als auch die Substanz B führten zu einer sehr deutlichen Abnahme der psoriatisch befallenen Hautflächen. Die gebesserten Stellen waren glatt, jedoch noch depigmentiert.
Vergleichbare Ergebnisse wurden mit weiteren Substanzen der in der Beschreibung aufgezählten erfindungsgemäßen Glyceringlycophosphatide erzielt, wobei bei der Behandlung mit solchen Substanzen, die einen 2-O-Monosaccharidrest enthielten, die Heilungserfolge besonders ausgeprägt waren.

Claims (5)

1. Glyceringlycophosphatide der allgemeinen Formel worin bedeuten:
R¹ einen Mono-, Di- oder Oligosaccharid-Rest mit bis zu 10 glycosidisch verknüpften Zuckerresten, die Furanose- und/oder Pyranoseringe darstellen und 5 bis 50 Kohlenstoffatome enthalten können,
R² eine aliphatische gesättigte oder ungesätttigte C₆-C₃₀-Alkylgruppe oder eine aliphatische gesättigte oder undgesättigte C₆-C₃₀-Alkylcarbonylgruppe,
R³ einen Amino-Rest-R⁴-N⊕(R⁵,R⁶,R⁷), worin R⁴ eine brückenbildende C₁-C₁₂-Alkylengruppe und R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellen, oder einen Serin-, Theronin-, Hydroxyprolin- oder Cystein-Rest, und
X Sauerstoff oder Schwefel.
2. Glyceringlycophosphatide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um
1-O-Octadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Myristyl-2-O-(1α-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Oleyl-2-O-(6-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholi-n
1-O-Hexacecyl-2-O-(1β-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcholin
1-O-Stearoyl-2-O-(4-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylco-lamin
1-O-Palmitoyl-2-O-(4-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcol-amin
1-O-Decyl-2-O-(1α-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcolamin
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin-thiophosphatidy-lserin
1-O-Linoleyl-2-O-(1β-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-thiophosphatidylserin
1-O-Linolyl-2-O-(4-D-galactopyranosyl)-sn-D-glycerin-thiophosphatidy-lserin
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylthreonin
1-O-Lauroyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylthre-onin
1-O-Oleyl-2-O-(4-D-mannopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidyl-4-amin-o-butanol
1-O-Hexadecyl-2-O-(1α-D-galactoypranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidyl-4-aminobutanol
1-O-Palmitoyl-2-O-(6-d-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidyl-4--aminobutanol
1-O-Octadecyl-2-O-(4-D-glucosaminyl)-sn-D-glycerin-phosphatidyl-4-am-inobutanol
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-saccharosyl)-sn-D-glycerinphosphatidyl-N,N-dime-thyl-6-aminohexanol
1-O-Decyl-2-O-(6-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcystein-
1-O-Hexadecyl-2-O-(4-D-glucopyranosyl)-sn-D-glycerin-phosphatidylcys-tein.
3. Pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung von Hauterkrankungen, insbesondere zur Bekämpfung von Psoriasis, Kaposi Sarcomen und Neurodermatitis, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Glyceringlycophosphatid nach Anspruch 1 oder 2 enthält.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Mittels, enthält.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Mittels, enthält.
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