DE3883035T2 - Saponinkomplexe mit Phospholipiden und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen. - Google Patents

Saponinkomplexe mit Phospholipiden und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen.

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DE3883035T2 DE88102321T DE3883035T DE3883035T2 DE 3883035 T2 DE3883035 T2 DE 3883035T2 DE 88102321 T DE88102321 T DE 88102321T DE 3883035 T DE3883035 T DE 3883035T DE 3883035 T2 DE3883035 T2 DE 3883035T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft Komplexe aus Triterpensaponinen, die gegebenenfalls mit Cholesterin oder Phytosterinen und mit Phospholipiden komplexiert sind, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und/oder kosmetische Präparate.
  • Saponine sind Triterpenverbindungen, die an eine oder mehrere Zuckereinheiten gebunden sind, bevorzugt pentacyclische Triterpene, die sich von Oleanan, Ursan, Dammaran ableiten, oder Triterpene mit einem 5- oder 6-gliedrigen Spirostanring in geschlossener oder offener Form.
  • Diese Saponine werden aus bekannten Pflanzen mit pharmakologischem Interesse, wie Aesculus ippocastanum, Centella asiatica, Ruscus aculeatus, Hedera helix, Terminalia sp., Calendula officinalis, Soya, Ginseng, Glycyrriza sp., Quillaia saponaria, Gypsophylla, extrahiert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Komplexe mit den einzelnen Saponinen ebenso wie Komplexe mit den die Saponine enthaltenden Pflanzenextrakten. Die Erfindung betrifft auch Komplexe mit einigen Aglyconen, die sich von den vorstehend erwähnten Saponinen ableiten.
  • Beispiele für bekannte und üblicherweise verwendbare erfindungsgemäße Saponine umfassen Aescin, Sericosid, Ginsenoside, Ariunetin, Ariunglycosid, Asiaticosid, und ihre Aglycone, Asiaticasäure, Madecassasäure, Sericinsäure, Oleanolsäure, Hederin, Glycyrrethinsäure, etc.
  • Es ist bereits bekannt, daß diese Verbindungen einige pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie bei der Behandlung des Menschen nützlich machen. Insbesondere sind die am meisten untersuchten Wirksamkeiten die antiödematösen, vasotonen, gefäßschützenden, immunmodulierenden und die Haut tonifizierenden Wirkungen.
  • Ferner besitzen einige dieser Verbindungen eine Wirkung auf das kardiovasculäre System, zentrale Nervensystem, und können in verschiedene Enzym- und Hormonsysteme eingreifen.
  • Die therapeutische Verwendung von Saponinen wurde jedoch durch einige Nachteile beschränkt, insbesondere:
  • 1) schlechte Absorption auf oralem Weg, teilweise infolge des schnellen bakteriellen Abbaus im Magen-Darmtrakt, oder infolge einer Komplexbildung mit Cholesterin oder Gallensäuren;
  • 2) schlechte Toleranz bei coutaner/topischer Verabreichung, was zu Irritationsphänomenen einer gewissen Schwere führte;
  • 3) beachtliche Toxizität auf parenteralem Weg infolge der Cytotoxizität und des hohen hämolytischen Index, in Verbindung mit einer hohen Affinität zu Cholesterin, mit dem sie Komplexe bilden, die die Zellwand verschlechtern können, die im allgemeinen reich an dieser Verbindung ist.
  • Nun wurde überraschenderweise gefunden, daß Komlexe aus Saponinen mit Phospholipiden natürlichen oder synthetischen Ursprungs, die vorstehend genannten Nachteile überwinden können, da sie insbesondere eine effektive Absorption auf oralem und topischen Weg und eine hohe Stabilität infolge der erhaltenen lipophilen Eigenschaften gestatten.
  • Fukuda, K. et al. (Biochimica and Biophysica Acta 820 (1985) 199-206) untersuchten die Wechselwirkung zwischen Saponinen und Phospholipidvesikeln, wobei das zuerst genannte die Agglutination des letzteren in wäßrigen Puffern verursacht. Aus der Untersuchung ergab sich, daß nur Ginsenosid Rc Phospholipidvesikel agglutinieren konnte. Weder Daten noch eine chemische Struktur noch eine therapeutische Anwendbarkeit sind angegeben.
  • Die pharmakologische Wirkung und die Verträglichkeit erwiesen sich auch als überraschend verstärkt.
  • Anstelle der freien einzelnen oder vermischten Saponine ist es manchmal zweckdienlich, Komplexe aus Saponinen mit Cholesterin oder Phytosterinen zu verwenden, die ihrerseits mit den erfindungsgemäßen Phospholipiden komplexiert sein können. Diese Alternative erwies sich als besonders geeignet für solche Saponine, die einen hohen hämolytischen Index haben, oder die eine deutliche Reizwirkung auf Haut und Schleimhäute ausüben, wobei diese Eigenschaften durch die doppelte Komplexbildung effektiv verringert oder beseitigt werden.
  • Komplexe aus Saponinen mit Cholesterin oder Phytosterinen sind allgemein bekannt. Insbesondere beschreibt das italienische Patent Nr. 22800 A/7 vom 28. April 1978 Komplexe aus Aescin mit Cholesterin, die u.a. zur Isolierung der Saponine aus den sie enthaltenden Extrakten nützlich sind. Saponine aus Hedera helix zeigen ein spezielles Verhalten bei der Komplexbildung. In der Tat bilden Hederacoside keine Komplexe mit Cholesterin und benötigen 1,5 bis 2 Mol Phospholipide pro Mol Saponin, während Hederine Komplexe mit Cholesterin bilden und im wesentlichen äquimoleculare Verhältnisse zur Komplexbildung mit Phospholipiden benötigen.
  • Die Phospholipide, die erfindungsgemäß verwendet werden können, können entweder pflanzlicher oder synthetischer Natur sein, wobei die Acylreste gleich oder verschieden sind, wie durch die Formel
  • gezeigt wird, worin R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sind, meistens Acylreste der Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolensäuren sind, während R&sub2; ein Cholin-, Phosphatidylethanolamin- oder Serinrest ist. Besonders bevorzugte Phospholipide zur Verwendung in Kosmetika sind in Pflanzen oder natürlich vorkommende Phospholipide, wie solche, die aus Soja oder aus Rinder- oder Schweinehaut oder -hirn erhalten werden, die denen, die in der menschlichen Haut vorkommen, ähnlich sind. Zu anderen Zwecken ist ein Phospholipid, das chemisch homogen ist und definierte Struktureinheiten besitzt (Acyl- und Phosphorylamingruppen) bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Komplexe werden durch Umsetzen des Saponins in reiner Form oder im Gemisch mit anderen Komponenten, wie im Falle von Pflanzenextrakten, oder des Saponin/Cholesterin- oder Phytosterinkomlexes in einem aprotischen Lösungsmittel mit dem Phospholipid, das in dem gleichen Lösungsmittel aufgelöst ist, hergestellt. Die Molverhältnisse des Phospholipid/Saponin- oder Phospholipidkomplexes aus Saponin mit Cholesterin oder Phytosterin liegen im Bereich von 0,5 bis 2, bevorzugter etwa 1.
  • Nach Beendigung der Solubilisation werden die Verbindungen durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, Gefriertrocknen oder Präzipitation mit nicht-Lösungsmitteln isoliert.
  • Die so erhaltenen Komplexe besitzen lipophilen Charakter und sind in apolaren und aprotischen Lösungsmitteln löslich, in denen die einzelnen Komponenten des Komplexes normalerweise unlöslich sind.
  • Die Bildung eines molekularen Komplexes wird mittels einer NMR- spektroskopischen Untersuchung auf Protonen, ¹³C und Phosphor durch Vergleich der Spektren der einzelnen Bestandteile mit denen der Reaktionsprodukte bestätigt. In dem ¹H-NMR-Spektrum der Komplexe sind die Signale aus den Protonen der Lipidkette gut erkennbar, ebenso wie die Verbreiterung der Bande der N-(Me)&sub3;-Gruppe von Cholin, was zeigt, daß dieser Anteil an der Komplexverbindung beteiligt ist.
  • In dem ¹³C-NMR-Spektrum ist der Wert der Relaxationszeiten der Kerne, die am meisten an der Komplexbildung beteiligt sind, ähnlich wie in dem Protonenresonanzspektrum, verringert, bis ein Verschwinden aller für den Terpenteil des Saponins charakteristischen Signale stattfindet.
  • In dem ³¹P-NMR-Spektrum wird eine wesentliche Verbreiterung des Phosphorbandes mit einer offensichtlichen Peak-Verschiebung beobachtet. Aus diesen Daten kann abgeleitet werden, daß bei der Bildung der Komplexverbindung das Saponin an das Phospholipid durch Verknüpfung mit dem polaren Kopf des zuletzt genannten, gebunden wird. Ein lipophiler Charakter wird der Komplexverbindung durch die Lipidketten, die in dem Medium frei rotieren können, wie aus ihrem H-NMR-Spektrum, das keine Veränderungen zeigt abgeleitet wird, verliehen.
  • Einige der erfindungsgemäß hergestellten Komplexverbindungen wurden pharmakologisch getestet. Die komplexierten Formen erwiesen sich immer als wirksamer als die entsprechenden freien Formen. Insbesondere erwies sich der Komplex aus Sericosid mit Distearoylphosphatidylcholin als wirksamer als das Sericosid in dem Carrageenin-Ödemtest nach oraler Verabreichung an die Ratte.
  • Eine höhere Aktivität wurde auch nach topischer Verabreichung einer wäßrigen Mikrodispersion des Komplexes aus Sericosid mit Soyaphosphatidylcholin in dem gleichen Test beobachtet.
  • Analoge Ergebnisse wurden unter Verwendung komplexer Verbindungen von Saponinen aus Terminalia und Centella asiatica nach topischer Verabreichung in experimentell erzeugte Wunden bei Tests auf den Gefäßschutz und die Kapillarpermeabilität, ebenso wie beim Schutztest gegen UV-Bestrahlungen, erhalten. Die Ergebnisse, die mittels der Extrakte erhalten wurden, wurden auch unter Verwendung der einzelnen Hauptkomponenten bestätigt.
  • Die Versuche wurden auch unter Verwendung komplexer Verbindungen von Saponinen aus Hedera helix, von Aescin aus Aesculus hippocastanum und von Ginsenosiden (Saponine aus Panax Ginseng) durchgeführt. Insbesondere erwiesen sich die Komplexe aus Cholesterin/Aescin oder B-sytosterin/Aescin mit Phospholipiden infolge ihres erhöhten lipophilen Charakters als besonders geeignet zur Herstellung dermatologischer und kosmetischer pharmazeutischer Präparate.
  • Schließlich zeigen Komplexe aus reinen Ginsenosiden oder Gemischen davon, abgesehen davon, daß sie eine erhöhte systemische biologische Aktivität im Zusammenhang mit einer verbesserten Absorption der Wirkstoffe zeigen, einen feuchtigkeitsspendenden Effekt auf der Haut und machen sie bei topischer Verabreichung in Kosmetika elastischer.
  • Diese Wirkung ist hauptsächlich eine Folge einer Fibroblastenstimulierung in der Haut mit einer anschließenden Erhöhung der Proteoglycan- und Collagensynthese, welche die Haut tonisiert.
  • In allen den vorstehend zitierten Fällen erwiesen sich die erfindungsgemäßen Komplexe immer als wirksamer als die nicht-komplexierten Saponine. Ein anderes interessantes Verhalten dieser Komplexe bei topischer Verabreichung ist die Modifikation der Bioverfügbarkeit, was die Langzeitwirkung begünstigt. In Tabelle 1 ist die Wirkung eines Glycyrrhetinsäurekomplexes mit einem standardisierten Soyaphospholipidgemisch (FITOSOMA ) dargestellt. Aus den hier beschriebenen Daten geht hervor, daß die Wirkung des Glycyrrhetinsäurekomplexes im Vergleich mit der gleichen Menge des Triterpens in freier Form signifikant verlängert wird. BEWERTUNG DER GLYCYRRHETINSÄURE/FITOSOMA Substanzen Dosis uM/Ohr Glycyrrhetinsäure Glycyrrhetinsäure/Fitosoma Lipoid S-30
  • Die Bestimmungen wurden zu verschiedenen Zeiten an Mäusen vorgenommen.
  • Von einem anwendungsbezogenen Gesichtspunkt der Arzneimittel- und Kosmetiktechnologie können die verschiedenen, vorstehend erhaltenen Komplexverbindungen als Mikrodispersionen in Wasser verwendet werden, die durch ihre Homogenisierung unter Verwendung von Hochgeschwindigkeitsröhren oder Ultraschallverfahren hergestellt werden, oder sie können als solche in geeignete pharmazeutische oder kosmetische Präparate eingearbeitet werden.
  • Für die topische Verabreichung ist es zweckdienlich, die vorstehend erwähnte Mikrodispersion zu verwenden, die gegebenenfalls mit Verdickungsmitteln versetzt sein kann, wobei die Mikrodispersionen sehr weite Prozentbereiche an Wirkstoffen, von 0,1 bis 30%, enthalten können, und sie können auch in Gel- oder Emulsionsformen für dermatologische oder kosmetische Zwecke eingearbeitet sein, oder können als solche wie vorstehend erwähnt, verwendet werden. Die Komplexe können infolge ihrer hohen Lipophilie in Ölen, in denen sie stabil sind aufgelöst werden, oder sie können in Wasser/Ölemulsionen eingearbeitet werden, oder sie können zur Herstellung von Kapseln, Tabletten oder Suppositorien verwendet werden.
  • Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten muß bei der Verwendung der Lösungsmittel aufgepaßt werden, da einige davon, beispielsweise Alkohole und solche mit einer hohen Dielektrizitätskonstante, wie Dimethylsulfoxid, die Komplexe spalten, wie durch NMR- Spektroskopie belegt ist. In der Tat zeigen Komplexe, die in diesen Lösungsmitteln aufgelöst sind, Spektren, die im wesentlichen der Summe der Spektren, die getrennt für die einzelnen Bestandteile aufgezeichnet wurden, entsprechen.
  • Daher muß bei den Formulierungen die Kompatibilität der Verbindung mit dem Dispersionsmedium berücksichtigt werden, um die Komplexstabilität und folglich die Wirkung zu gewährleisten.
  • Bevorzugt kann, angesichts der höheren Wirkung der erfindungsgemäß gebildeten Komplexe, die Dosierung des Wirkstoffs unter bestimmten Umständen verringert werden, wobei die spezifische Aktivität unverändert bleibt.
  • Geeignete Formen für pharmazeutische und/oder kosmetische Verwendungen durch topische Anwendung sind Cremes, Gele oder wäßrige Mikrodispersionen, die 0,1 bis 30 Gew.-% eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Komplexe enthalten. Diese Formen werden ein oder mehrere Male täglich, je nach der beabsichtigten Verwendung, verabreicht. Geeignete Formen für pharmazeutische Verwendungen auf oralem Weg sind Tabletten, Kapseln, Sirupe, Granulate, Lösungen, die Einheitsdosen des komplexierten Wirkstoffes im Bereich von 1 bis 500 mg enthalten. Diese pharmazeutischen Formen werden ein oder mehrere Male täglich, je nach der Schwere der Pathologie, die behandelt werden soll, und dem Zustand des Patienten, verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Präparate können insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, Zuständen mit veränderter Kapillarbrüchigkeit und -permeabilität, und im allgemeinen auf allen Gebieten, auf denen eine Wirksamkeit der Saponine gegenwärtig erkannt ist, verwendet werden.
  • In den folgenden Beispielen, die der Erläuterung dienen und die Erfindung nicht beschränken sollen, wurde ein Soyaphosphatidylcholin, das im Durchschnitt als Fettsäuren 63% Linolsäure, 16% Palmitinsäure, 3,5% Stearinsäure und 11% Olsäure, bezogen auf die Gesamtfettsäuren enthält, verwendet.
    • Beispiel 1 Komplex aus RG1-Ginsenosid mit Distearoylphosphatidylcholin
  • 8,01 g RG1-Ginsenosid wurden in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und mit 7,9 g eines synthetischen Distearoylphosphatidylcholins (Titer 99,9%) versetzt. Die Suspension wurde dann unter mildem Rückfluß 20 Minuten lang oder bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, und das Konzentrat wurde mit 60 ml n-Hexan verdünnt. Ein weißes Präzipitat wurde erhalten, das nach Filtration und Trocknen bei 40ºC 15 g wog; Fp. 127-130ºC; [α]D + 16,82 (C = 0,3 CHCl&sub3;/MeOH 1:1). Die NMR und IR- Spektren bestätigen die Komplexbildung.
    • Beispiel 2 Komplex aus RB1-Ginsenosid mit Distearoylphosphatidylcholin
  • 11 g RB1-Ginsenosid wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 7,9 g Distearoylphosphatidylcholin behandelt. Nach Präzipitation und Trocknen wurden 18,5 g mit einem Fp. von 129-132ºC und einem [α]D von + 6,50 (C = 0,3 CHCl&sub3;/MeOH 1:1) erhalten.
    • Beispiel 3 Komplex aus Rd-Ginsenosid mit Distearoylphosphatidylcholin
  • 9,4 g Rd-Ginsenosid wurden, wie in Beispiel 1, mit 7,9 g synthetischem Distearoylphosphatidylcholin (Titer 99,9%) behandelt. Nach Präzipitation und Trocknen wurden 17 g des Komplexes mit einem Fp. von 178ºC erhalten.
    • Beispiel 4
  • 8,01 g RG1-Ginsenosid wurden, wie in Beispiel 1, mit 7,8 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95% Phosphatidylcholin) behandelt. Nach Präzipitation und gründlichem Waschen des Rückstands mit n-Hexan zur Entfernung von überschüssigem Phospholipid und Trocknen bei 40ºC im Vakuum wurden 15 g des Komplexes mit einem Fp. von 107-109ºC und den einem Komplex entsprechenden spektroskopischen Eigenschaften erhalten.
    • Beispiel 5 Herstellung des Komplexes aus einem Gesamtsaponinextrakt aus Panax Ginseng M mit Soyaphosphatidylcholin
  • 5 g eines Gesamtsaponinextrakts aus den Hauptwurzeln von Panax Ginseng M mit einem RG1-Ginsenosidtiter und einem RB1-Ginsenosidtiter von 18% bzw. 40%, wobei der Rest aus den anderen Ginsenosiden (Re, Rc, b2, Rf, Ro) bestand, wurden in wasserfreiem Aceton suspendiert und mit 7 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95% bezogen auf Phosphatidylcholin), welches unter mildem Rückfluß in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst worden war, versetzt. Die Suspension wurde unter mildem Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung erhitzt.
  • Die so erhaltene Lösung wurde nach einem fakultativen Abfiltrieren aller unlöslicher Verunreinigungen auf ein kleines Volumen eingeengt.
  • Der Rückstand wurde mit 50 ml mehr Aceton, die redestilliert waren, verdünnt. Der Acetonrückstand wurde nach Destillation mit 100 ml n- Hexan verdünnt. Das gebildete Präzipitat wurde filtriert und mit einem 75:5 n-Hexan/Acetongemisch gründlich gewaschen, um überschüssiges Lipid zu entfernen. Nach Trocknen wurden 10 g eines beigen Pulvers mit einem Fp. von 102-103ºC und der der Komplexbildung entsprechenden spektroskopischen Eigenschaften erhalten.
    • Beispiel 6 Herstellung des Komplexes aus Sericosid mit Distearoylphosphatidylcholin
  • 3,3 g Sericosid wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 4 g Distearoylphosphatidylcholin versetzt.
  • Die Suspension wurde einige Minuten bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, und dann wurde die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml n-Hexan aufgenommen. Ein weißes Präzipitat bildete sich, das nach Filtration und Trocknen einen Fp. von 144-146ºC und einen [α]D-Wert von + 9,9º (C = 0,5 CHCl&sub3;/MeOH 1:1) hatte.
    • Beispiel 7 Herstellung eines Komplexes aus Ariunetin mit Soyaphosphatidylcholin
  • 3,2 g Ariunetin wurden, wie in Beispiel 6, mit 4,5 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95%) behandelt. Nach Filtration und Trocknen wurden 7 g des Komplexes mit einem Fp. von 152ºC erhalten.
    • Beispiel 8 Herstellung des Komplexes aus Ariunglycosid mit Soyaphosphatidylcholin
  • 3,3 g Ariunglycosid wurden, wie in Beispiel 6, mit 4,5 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95%) behandelt. Nach Filtration, Waschen und Trocknen wurden 7,1 g des Komplexes mit einem Fp. von 115-118ºC erhalten.
    • Beispiel 9 Komplex aus einer Triterpenfraktion aus Terminalia sericea mit Soyaphosphatidylcholin
  • 6,5 g einer Triterpenfraktion aus Terminalia sericea Burch, welche 65% Sericosid, 28% Ariunetin und 6% Ariunglycosid enthielt, wurden in 50 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und mit 30 ml einer Methylenchloridlösung, welche 8 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95% bezogen auf Phosphatidylcholin) enthielt, versetzt. Die Suspension wurde bis zur vollständigen Auflösung unter mildem Rückfluß erhitzt. Das Methylenchlorid und ein Teil des Acetons wurden durch Destillation entfernt. Der Destillationsrückstand wurde in 100 ml n-Hexan gegossen, und nach Filtration und Trocknen des Präzipitats wurden 13,5 g eines weiß-gelblichen Pulvers erhalten, das in apolaren Lösungsmitteln vollständig löslich war und spektroskopische Eigenschaften, die die Komplexbildung bestätigten, besaß.
    • Beispiel 10 Herstellung des Komplexes aus einer Terpenfraktion aus Terminalia sericea mit Soyaphosphatidylcholin
  • 6,5 g einer Terpenfraktion aus Terminalia sericea Burch, welche 90% Sericosid, 6% Ariunetin und 5 % Ariunglycosid enthielt, wurden zusammen mit 8 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95%) in 25 ml Dioxan aufgelöst.
  • Durch Gefriertrocknen der Lösung wurde ein weißes, amorphes Pulver, das in Ölen und aprotischen organischen Lösungsmitteln löslich war, und spektroskopische Eigenschaften, entsprechend denen eines Komplexes, hatte, erhalten.
    • Beispiel 11 Herstellung des Komplexes aus einer Terpenfraktion, hergestellt aus Centella asiatica mit Soyaphosphatidylcholin
  • 8 g eines Gemisches aus 40% Asiaticosid, 30% Asiaticasäure und 30% Madecassasäure wurden in 50 ml Dioxan zusammen mit 9 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95%) aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet. 16,5 g des Komplexes aus Saponinen mit Triterpensäuren wurden erhalten, dessen Löslichkeit und spektroskopische Daten dem Komplex entsprachen. Fp. des Komplexes 182-186ºC.
    • Beispiel 12 Herstellung des Komplexes aus Asiaticosid mit Distearoylphosphatidylcholin
  • 9,5 g Asiaticosid wurden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 9 g Distearoylphosphatidylcholin (Titer 99,9%) versetzt. Die Suspension wurde bis zur vollständigen Auflösung unter mildem Rückfluß erhitzt. Die Methylenchloridlösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und in 200 ml n-Hexan gegossen. Nach Filtration und Trocknen wurden 17,5 g eines weißen Pulvers mit entsprechenden spektroskopischen Eigenschaften und einem Fp. von 187ºC und einem [α]D-Wert von + 2 (C = 0,25 CHCl&sub3;/MeOH 1:1) erhalten.
    • Beispiel 13 Herstellung des Komplexes aus den Saponinen aus Hedera helix mit Soyaphosphatidylcholin
  • 5 g Hederasaponine mit 90% Hederin wurden mit 8 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95%) in 30 ml Dioxan behandelt. Die Lösung wurde unter Erhalt von 12,5 g des Komplexes gefriergetrocknet.
    • Beispiel 14
  • 5 g des Komplexes von Saponinen aus Hedera helix mit Cholesterin (Titer 45% an Hederin) wurden in 150 ml wasserfreiem Dioxan zusammen mit 10 g Soyaphosphatidylcholin (Titer 95%) aufgelöst. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, wodurch 15 g eines Produkts, das durch Behandlung mit Ultraturax (Rührer mit 30.000 UpM) in Wasser leicht dispergierbar war, erhalten wurden.
    • Beispiel 15 Herstellung des Komplexes aus den Gesamtsaponinen aus Ruscus aculeatus (Titer 70%) mit Soyaphosphatidylcholin
  • 10 g der Gesamtsaponine mit einem Titer von 70% wurden in 15 g Soyaphosphatidylcholin unter den Bedingungen von Beispiel 12 aufgelöst. Es wurden 14 g eines weiß-beigen Produkts erhalten, das die physikalisch-chemischen und spektroskopischen Eigenschaften entsprechend der Titelverbindung hatte.
    • Beispiel 16 Herstellung des Komplexes aus Saponinen aus Calendula officinalis mit Soyaphosphatidylcholin
  • 5 g der Saponine aus Calendula officinalis mit einem Titer an Oleansäure und Hederagenin von 8% wurden gemäß Beispiel 15 mit 8 g Phosphatidylcholin behandelt. Eine lipophile Verbindung wurde erhalten, die in Ölen löslich war, in denen sie direkt verwendet werden konnte.
    • Beispiel 17 Herstellung des Komplexes aus 18-Beta-glycyrrethinsäure mit Soyaphosphatidylcholin
  • 4,7 g 18-Beta-glycyrrethinsäure wurden zusammen mit 8,8 g Soyaphosphatidylcholin (Lipoid S-100) in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, und das Gemisch wurde unter mildem Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Auflösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. 13,5 g eines glasartigen Feststoffs mit einem [α]D²&sup0;- Wert von + 32º (C = 1% bezogen auf CHCl&sub3;) und einem Fp. von 184-188ºC wurden erhalten.
    • Beispiel 18 Herstellung einer Mikrodispersion aus dem Komplex aus den Saponinen aus Centella asiatica aus Beispiel 11
  • 400 ml destilliertes Wasser wurden in ein 600 ml-Gefäß gegeben, und 6 g des Komplexes aus ausgewählten Triterpenen aus Centella asiatica mit Phosphatidylcholin wurden unter starkem mechanischen Rühren mittels Ultra oder einer äquivalenten Vorrichtung zugesetzt. Die Suspension wurde nach Beendigung der Zugabe 30 Minuten lang weitergerührt. Eine stabile, milchige Mikrodispersion wurde erhalten, in die 0,6 g eines Verdickungsmittels und 0,6 ml Katon -Lösung als Konservierungsstoff gegeben wurden.
  • Eine solche Suspension kann als solche für die topische Verabreichung verwendet werden.
    • Beispiel 19 Wasserfreies Gel, enthaltend den Komplex aus Beta-sitosterin/Aescin/Phosphatidylcholin
  • 100 g Gel enthalten:
  • Beta-sitosterin-Aescin-Phosphatidylcholinkomplex 3 g Tween 20 29 g Alkohol 95% 15 g Propylenglycol 49 g Carbopol 934 3 g Parfum 0,9 g Konservierungsstoffe 0,1 g
    • Beispiel 20 Gel enthaltend den Komplex Sericosid/Soyaphosphatidylcholin
  • 100 g Gel enthalten:
  • Sericosid/Soyaphosphatidylcholin (Lipoid S-100) 1,5 g
  • Kathon 0,1 g
  • Imidazolidin-Harnstoff 0,3 g
  • Ethoxylierte C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Triglyceride 25 g
  • Polyoxyethylen-20-Verdünner 6 g
  • Carboxyvinylpolymeres 1,5 g
  • Triethanolamin 2 g
  • Parfum 0,2 g
  • Destilliertes Wasser 63,4 g

Claims (11)

1. Phospolipidkomplexe mit Saponinen, die ihrerseits gegebenenfalls mit Cholesterin oder Phytosterinen Komplexe bilden.
2. Komplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid/Saponinverhältnis 0,5 bis 2 beträgt.
3. Komplexe nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospolipid/Saponinverhältnis etwa 1 beträgt.
4. Komplexe nach einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Saponine von Aesculus ippocastanum, Centella asiatica, Ruscus aculeatus, Hedera helix, Terminalia sp., Calendula officinalis, Soja, Panax Ginseng, Glycyrriza sp., Quillaia saponaria, Gypsophylla und ihren Aglycons ableiten.
5. Komplexe nach einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin aus der Gruppe bestehend aus Aescin, Sericosid, Ginsenosiden, Ariunetin, Ariunglycosid, Asiaticosid, Asiaticasäure, Madecassasäure, Hederin, Glycyrrethinsäure ausgewählt ist.
6. Komplexe nach einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Phospholipide aus der Gruppe bestehend aus Sojalecithinen oder Eiern, Phospholipiden aus Rinder- oder Schweinehirn oder -haut, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, worin die Acylgruppen gleich oder verschieden sein können und sich meistens von Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolensäuren ableiten, ausgewählt sind.
Im wesentlichen equimolarer Komplex aus Sojaphosphatidylcholin mit Aescin/Cholesterin oder β-Sitosterin.
8. Komplexe nach den Ansprüchen 1 bis 7 zur Verwendung als Medikamente.
9. Komplexe nach Anspruch 1 bis 7 zur Verwendung auf dem dermatologischen und kosmetologischen Gebiet.
10. Pharmazeutische oder kosmetische Präparate, enthaltend als Wirkstoff einen Komplex nach den Ansprüchen 1 bis 7 im Gemisch mit einem geeigneten Träger.
11. Präparat nach Anspruch 10 für topische Anwendungen in Form wäßriger Microdispersionen und gegebenenfalls versetzt mit Verdickungsmitteln zur Herstellung von Gelen oder Cremes.
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