CN103110589B - 拟人参皂苷f11磷脂复合物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拟人参皂苷F11磷脂复合物及制备方法和用途,属于药物制剂领域。本发明的拟人参皂苷F11磷脂复合物是将磷脂分散在一定浓度的亲水性载体溶液中,然后加入拟人参皂苷F11,研磨成粒径小于1000nm的悬浮液,其中药物与磷脂相互作用成磷脂复合物。制成磷脂复合物后药物脂溶性增加,对细胞膜的通透性增加,从而使拟人参皂苷F11的生物利用度大大提高,可制成速释微丸,制备的拟人参皂苷F11速释微丸益智活性显著提高。制备过程中没有使用有机溶剂,避免了环境污染,增加了生产安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体说是涉及一种拟人参皂苷F11的磷脂复合物及其制备方法,以及其在药物制剂中的应用。
背景技术
拟人参皂苷F11属于奥克梯隆型人参皂苷,奥克梯隆型人参皂苷是一种侧链为吠喃环的四环三菇类糖普化合物,是从西洋参中提取出的一种成分,近些年也发现在竹节参、珠子参、羽叶三七和越南人参等五加科人参属植物中存在。分子式为C42H72O14,分子量为801.03,结构式如下:
目前对拟人参皂苷F11的药理研究主要有以下几个方面:(l)奥克梯隆型皂营有拮抗吗啡身体依赖、精神依赖的形成及拮抗甲基苯丙胺神经毒性的作用;(2)对心脑血管系统的保护作用;(3)保护神经系统、促智及预防老年痴呆的作用。
1、在戒毒方面的作用
李竹等在研究中发现奥克梯隆型皂普有拮抗吗啡依赖的作用,并对其可能的作用机制进行研究。结果表明拟人参皂普F11明显的降低减低吗啡抑制cAMP的作用,并且可以降低吗啡与受体的结合能力。吴春福等在专利中报道拟人参皂普F11能显著的抵抗由吗啡引起的记忆障碍、自主活动增加并能镇痛作用。
2、对心脑血管系统的作用
杨世杰等研究了拟人参皂营F11对心肌细胞动作电位的影响,结果表明拟人参皂苷F11可能有激活c扩+通道的作用。傅风华等研究了拟人参皂营元再抗血小板聚集的作用。将小鼠随机分为空白、阿司匹林、氯毗格雷、拟人参皂营元组,给药后采血测定血小板的聚集率,发现拟人参皂营元可以显著的抑制血小板的聚集。李平亚等经实验发现拟人参皂普F11,有很好的治疗中风和心脑缺血的作用。将拟人参皂普F11单体或含有拟人参皂普F11的有效成分开发成药物,在治疗心脑缺血中有毒副作用小、疗效快等优点。
3、对神经系统的作用
孟祥颖等究研究了从西洋参茎叶中共同提取分离F11,和Rg1的制备方法,并对两者的集合组分的药理作用进行了探讨,发现F11和Rg1集合组分能使小鼠一记忆获得记忆再现和改善及巩固记忆的作用,并且具有改善胆碱能神经系统及儿茶酚胺类神经系统的作用,同时还可以促进神经细胞增殖和保护脑细胞的功能。董迎旭研究了F11对多种条件引起的神经元损伤具有保护作用,运用体外培养多种大鼠神经元的缺血损伤模型。
拟人参皂苷F11疗效明确,但由于极性较大且相对分子质量较大,口服吸收不完全,造成生物利用度低。为了提高口服吸收度,降低用药剂量,有必要采取有效途径对拟人参皂苷F11进行前处理,制备合适的剂型,改善其生物利用度。将拟人参皂苷F11制备其磷脂复合物,脂溶性变大,可显著改善其对细胞膜的亲和性。关于人参总皂苷的磷脂复合物的专利有欧洲专利EP0283713,皂苷的磷脂复合物以及药学和化妆品应用,专利公开了多种皂苷包括人参皂苷磷脂复合物及其制备方法,但未涉及拟人参皂苷F11磷脂复合物及其制备方法。中国专利(申请号200810010601.5),人参皂苷Rg3磷脂复合物及制备方法,制备方法采用介电常数小的有机溶剂溶解人参皂苷Rg3与磷脂复合物,经蒸发溶剂等工艺过程制成人参皂苷Rg3磷脂复合物。已发表文献有中国药学杂志2003年第6期438页,人参总皂苷磷脂复合物包衣微丸的制备,未涉及拟人参皂苷F11磷脂复合物及其制备方法。关于拟人参总皂苷F11磷脂复合物的制备及应用尚未见相关专利报道。
发明内容
发明目的
本发明提供了一种拟人参皂苷F11的磷脂复合物及制备方法,以及其在药物制剂中的应用,目的是为了进一步提高拟人参皂苷F11的口服生物利用度。
技术方案
一种拟人参皂苷F11的磷脂复合物,其特征在于:是将拟人参皂苷F11加入到分散有磷脂的亲水性辅料水溶液中,并在研磨机中进行研磨得到的;拟人参皂苷F11与磷脂的质量比为1:1-10,拟人参皂苷F11与亲水性辅料水溶液的质量比为1:1-10。
所述磷脂选自天然磷脂或合成磷脂。
所述的天然磷脂是氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂或氢化大豆磷脂与蛋黄磷脂两者的混合物;所述的合成磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰磷脂酰胆碱二棕榈酰磷脂酰乙醇胺两者的混合物。
所述的磷脂为氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱。
所述的亲水性辅料选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶和黄原胶中的一种或多种;所述的纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素。
所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为1-10%。
拟人参皂苷F11的磷脂复合物粒径小于1000nm。
一种如上所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物的制备方法,其特征在于:步骤如下:
(1)将磷脂通过磁力搅拌均匀分散在亲水性载体水溶液中;
(2)按上述比例将拟人参皂苷F11分2-6次加入到分散有磷脂的亲水性辅料水溶液中,通过在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨1h-6h,制得拟人参皂苷F11的磷脂复合物研磨悬浮液。
磷脂复合物的研磨悬浮液,应加入辅料,辅料为十二烷基硫酸钠(SDS)、普朗尼克F68、普朗尼克F127、滑石粉的一种或多种。
拟人参皂苷F11的磷脂复合物在制备药物中的应用,磷脂复合物的研磨悬浮液,通过均匀的喷于素丸作为制备速释微丸药物的应用。
优点及效果
本发明的优点与积极效果如下:
本发明即采用悬浮研磨技术制备拟人参皂苷F11磷脂复合物,它将拟人参皂苷F11同分散有磷脂且具有一定粘度的亲水性辅料悬浮液加入研磨装置。药物及磷脂在研磨机内由研磨球进行极细的研磨,在分散盘高速旋转产生分散、混合、循环效应,由此形成吸料、研磨、出料的高效率循环,在此过程中研磨悬浮液同时受到高速旋转时产生的离心力、研磨球的研磨力和剪切力的作用,磷脂的粒径减小、表面积增大,使磷脂与拟人参皂苷F11充分相互作用形成磷脂复合物。较其他方法制备的磷脂复合物具有更好的稳定性和更高的细胞膜通透性,能够有效提高口服生物利用度。尤其是本发明在制备磷脂复合物的过程中,没有使用有机溶剂,提高了制备过程中的安全性,减少环境污染,生产工艺方便简单,利于工业化生产。尤其是优化了微丸的辅料及制备方法,利用液相层积方法制备速释微丸,进一步提高了生物利用度,增强了疗效。
附图说明
图1为beagle犬口服磷脂复合物-速释胶囊和原料药粉末-胶囊后拟人参皂苷F11的血药浓度-时间曲线(n=6)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例,但本发明的设计构思并不局限于实施例。
一种拟人参皂苷F11的磷脂复合物,其特征在于:是将拟人参皂苷F11加入到分散有磷脂的亲水性辅料水溶液中,并在研磨机中进行研磨得到的;拟人参皂苷F11与磷脂的质量比为1:1-10,拟人参皂苷F11与亲水性辅料水溶液的质量比为1:1-10。
所述拟人参皂苷F11与磷脂的质量比为1:1-2。
所述磷脂选自天然磷脂或合成磷脂。
所述的天然磷脂是氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂或氢化大豆磷脂与蛋黄磷脂两者的混合物;所述的合成磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰磷脂酰胆碱二棕榈酰磷脂酰乙醇胺两者的混合物。
所述的磷脂为氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱。
所述的亲水性辅料选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶和黄原胶中的一种或多种。
所述的纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素。
所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为1%-10%。
所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为1-3%。
所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为2%。
拟人参皂苷F11的磷脂复合物粒径小于1000nm。
一种如上所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物的制备方法,其特征在于:步骤如下:
(1)将磷脂通过磁力搅拌均匀分散在亲水性载体水溶液中;
(2)按上述比例将拟人参皂苷F11分2-6次加入到分散有磷脂的亲水性辅料水溶液中,通过在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨1h-6h,制得拟人参皂苷F11的磷脂复合物的研磨悬浮液。
上述研磨的悬浮液制备过程中,将拟人参皂苷F11分4次加入到分散有磷脂的亲水性辅料水溶液中,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3小时。
磷脂复合物的研磨悬浮液中,应加入药学上可接受的辅料,辅料为十二烷基硫酸钠(SDS)、普朗尼克(F68、F127)、滑石粉的一种或多种。加入表面活性剂,这样能够有效减小粒子的粒径。
拟人参皂苷F11磷脂复合物研磨悬浮液中,拟人参皂苷F11的质量百分比为20%-70%。
拟人参皂苷F11磷脂复合物研磨悬浮液中,拟人参皂苷F11的质量百分比为40%-60%。
拟人参皂苷F11的磷脂复合物在制备药物中的应用,其特征在于:磷脂复合物的研磨悬浮液,通过均匀的喷于素丸作为制备速释微丸药物的应用。
将磷脂复合物的研磨悬浮液采用液相层积的方法层积在空白微丸表面。
上述空白微丸可以为空白微晶纤维素微丸和蔗糖丸。
下述实施例中的方法,如无特别说明,均为常规方法。
下述的实施例中的百分含量如无特别说明,均为质量百分含量。
(一)拟人参皂苷F11研磨悬浮液的制备方法:称取拟人参皂苷F11原料药,将每份拟人参皂苷F11分别与上述不同浓度的亲水性辅料水溶液一起放置于研磨杯内,分别分为2-6次投料,再与磷脂进行研磨,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨1-6h,最佳为3h。
(二)拟人参皂苷F11速释微丸的制备方法:使用上述方法制备的拟人参皂苷F11研磨悬浮液,加入适宜表面活性剂等混合均匀,液相层积到空白微丸表面,制备成速释微丸。控制液相层积的运行参数,然后烘干,制得微丸。所制微丸口服生物利用度显著提高,与单纯溶液相比,能够更加有效的改善相关症状。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步说明。
拟人参皂苷F11的磷脂复合物(研磨悬浮液)制备:
实施例1:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1130g、氢化大豆磷脂300g、羟丙基纤维素(HPC)30g、蒸馏水270g;将30g的羟丙基纤维素(HPC)于270g蒸馏水中,制备成羟丙基纤维素水溶液;取氢化大豆磷脂300g均匀分散在羟丙基纤维素水溶液中;称取30g拟人参皂苷F11原料药,分为2次投料,与上述羟丙基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3h,得拟人参皂苷F11磷脂复合物研磨悬浮液(以下简称:拟人参皂苷F11研磨悬浮液)。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例2:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羟丙基纤维素(HPC)5g、蒸馏水45g;将5g的羟丙基纤维素(HPC)于45g蒸馏水中,制备成羟丙基纤维素水溶液;取大豆卵磷脂75g均匀分散在羟丙基纤维素水溶液中;称取50g拟人参皂苷F11原料药,分为2次投料,与上述羟丙基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨1h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例3:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1150g、蛋黄磷脂50g、羟丙基纤维素(HPC)50g、蒸馏水450g;将50g的羟丙基纤维素(HPC)于450g蒸馏水中,制备成羟丙基纤维素水溶液;取蛋黄磷脂50g均匀分散在羟丙基纤维素水溶液中;称取50g拟人参皂苷F11原料药,分为6次投料,与上述羟丙基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例4:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1130g、氢化大豆磷脂300g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)5g、蒸馏水245g;将5g的羟丙基甲基纤维素于245g蒸馏水中,制备成羟丙基甲基纤维素水溶液;取氢化大豆磷脂300g均匀分散在羟丙基甲基纤维素水溶液中;称取30g拟人参皂苷F11原料药,分为3次投料,与羟丙基甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例5:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)5g、蒸馏水245g;将5g的羟丙基甲基纤维素于245g蒸馏水中,制备成羟丙基甲基纤维素水溶液;取大豆卵磷脂75g均匀分散在羟丙基甲基纤维素水溶液中;称取50g拟人参皂苷F11原料药,分为4次投料,与羟丙基甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例6:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1150g、蛋黄磷脂50g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)5g、蒸馏水245g;将5g的羟丙基甲基纤维素于245g蒸馏水中,制备成羟丙基甲基纤维素水溶液;取蛋黄磷脂50g均匀分散在羟丙基甲基纤维素水溶液中;称取50g拟人参皂苷F11原料药,分为3次投料,与羟丙基甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例7:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1130g、氢化大豆磷脂300g、羟甲基纤维素(HMC)2.5g、蒸馏水247.5g;将2.5g的羟甲基纤维素于247.5g蒸馏水中,制备成羟甲基纤维素水溶液;取氢化大豆磷脂300g均匀分散在羟甲基纤维素水溶液中;称取30g拟人参皂苷F11原料药,分为4次投料,与羟甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例8:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羟甲基纤维素(HMC)2.5g、蒸馏水247.5g;将2.5g的羟甲基纤维素于247.5g蒸馏水中,制备成羟甲基纤维素水溶液;取大豆卵磷脂75g均匀分散在羟甲基纤维素水溶液中;称取50g拟人参皂苷F11原料药,分为4次投料,与羟甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例9:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1150g、蛋黄磷脂50g、羟甲基纤维素(HMC)2.5g、蒸馏水247.5g;将2.5g的羟甲基纤维素于247.5g蒸馏水中,制备成羟甲基纤维素水溶液;取蛋黄磷脂50g均匀分散在羟甲基纤维素水溶液中;称取50g拟人参皂苷F11原料药,分为4次投料,与羟甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨3h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下。
实施例10:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1150g、二棕榈酰磷脂酰胆碱100g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)2.5g、蒸馏水247.5g;将2.5g的羟丙基甲基纤维素于247.5g蒸馏水中,制备成羟丙基甲基纤维素水溶液;取二棕榈酰磷脂酰胆碱100g均匀分散在羟丙基甲基纤维素水溶液中;分为4次投料,称取50g拟人参皂苷F11原料药,与羟丙基甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内,在1500r·min-1高速运转的研磨机中研磨6h,得拟人参皂苷F11研磨悬浮液。拟人参皂苷F11原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下·。
实施例11:
磷脂为氢化大豆磷脂与蛋黄磷脂的混合物,亲水性辅料为聚乙烯吡咯烷酮,其它条件同实施例1。
实施例12:
磷脂为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,亲水性辅料为聚乙二醇,其它条件同实施例2。
实施例13:
磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱与二棕榈酰磷脂酰乙醇胺两者的混合物,亲水性辅料为明胶,其它条件同实施例3。
实施例14:
磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱,亲水性辅料为黄原胶,其它条件同实施例4。
实施例15:
磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱,亲水性辅料为聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇,其它条件同实施例5。
上述实施例中最优投料次数4次,研磨时间3小时。
拟人参皂苷F11速释胶囊的制备方法:
实施例16:
拟人参皂苷F11研磨悬浮液70g(研磨悬浮液重量)、空白微丸100g;
拟人参皂苷F11速释微丸制备方法:分别取实施例中制备的拟人参皂苷F11研磨悬浮液70g,空白微丸100g,采用液相层积方法层积到空白微丸表面。40℃干燥12h。
制备过程分析:
按照上述方法依次将实施例1、2、4、5、7、8和10制备的拟人参皂苷F11研磨悬浮液层积在空白微丸表面,在层积的过程中,实施例1、4、7的研磨悬浮液经常出现喷枪堵塞的情况,导致层积过程的中止,影响制备速度和效率。实施例2、8和10制备的研磨悬浮液长期放置出现聚集分层现象,因此筛选实施例5为最优处方,但是该优选不能被作为本发明的限制,其它亲水性辅料和磷脂也能够实现本发明目的。
实施例17:
制备拟人参皂苷F11研磨悬浮液:拟人参皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)5g、蒸馏水245g;制备方法与实施例5相同,得到拟人参皂苷F11研磨悬浮液。选取微晶纤维素空白微丸,按照实施例16制备载药微丸。
观察结果及分析
制备的微丸表面凹凸不平,有微小颗粒,不够圆整光滑。因此考虑在研磨悬浮液中加入适量表面活性剂和润滑剂。
实施例18:
制备拟人参皂苷F11研磨悬浮液:
取拟人参皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)5g、蒸馏水245g;制备方法与实施例5相同,得到拟人参皂苷F11研磨悬浮液。
拟人参皂苷F11速释微丸制备:
在研磨悬浮液中加入十二烷基硫酸钠1g,滑石粉0.5g,充分溶解,混合均匀。选取微晶纤维素空白微丸,再按照实施例16制备载药微丸。
观察结果及分析:
制备过程顺利进行,没有发生喷枪堵塞中止试验的情况,制备的微丸表面光滑,圆整。
实施例19:
制备拟人参皂苷F11研磨悬浮液:
取拟人参皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)5g、蒸馏水245g;制备方法与实施例5相同,得到拟人参皂苷F11研磨悬浮液。
拟人参皂苷F11速释微丸制备:
在研磨悬浮液中加入普朗尼克(F68)和普朗尼克(F127)各1g,滑石粉0.5g,充分溶解,混合均匀。选取蔗糖空白微丸,再按照实施例16制备载药微丸。
观察结果及分析:
制备过程顺利进行,没有发生喷枪堵塞中止试验的情况,制备的微丸表面光滑,圆整。
拟人参皂苷F11速释微丸生物利用度试验结果:
实施例20、拟人参皂苷F11速释微丸Beagle犬体内药物动力学研究
20.1材料和仪器
拟人参皂苷F11速释微丸:自制(实施例13)
拟人参皂苷F11原料药:沈阳药科大学
Waters UPLC/MS/MS:Waters公司
20.2色谱质谱条件
色谱柱:BEH C18,1.7μm柱[2.1mm I.D.×50mm]
流动相:
20.3给药方案
磷脂复合物-速释微丸:按照本发明实施例13制备的拟人参皂苷F11速释微丸。
原料药粉末-微丸:将拟人参皂苷F11原料药直接灌入微丸。
选择健康Beagle犬6只,雌雄各半,分为A,B两组,每组3只,实验前禁食一夜。
给药方案:A组分别口服给自制拟人参皂苷F11磷脂复合物-速释微丸两粒(每粒含拟人参皂苷F11100mg),B组分别口服给拟人参皂苷F11原料药粉末-胶囊微丸(每粒含拟人参皂苷F11100mg),然后于给药后0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,5h,6h,8h,12h,24h,48h取血,测定血浆中各个时间点的药物浓度。
20.4实验结果
实验动物口服磷脂复合物-速释微丸后各时间点的血药浓度测定结果见表1,实验动物口服原料药粉末-微丸后各时间点的血药浓度测定结果见表2,实验动物各时间点血药浓度的平均值与时间的关系见图1。
表1口服磷脂复合物-速释微丸后各时间点拟人参皂苷F11的血药浓度
表2口服原料药粉末-微丸后各时间点拟人参皂苷F11的血药浓度
图1beagle犬口服磷脂复合物-速释微丸和原料药粉末-微丸后拟人参皂苷F11的血药浓度-时间曲线(n=6)。
用DAS2.0软件,用统计矩估算药物动力学参数结果见表3。
表3统计矩估算磷脂复合物-速释微丸和原料药粉末-微丸后拟人参皂苷F11的各项药动学参数
以上实验结果证明加液研磨技术制备拟人参皂苷F11磷脂复合物,再将复合物悬浮液层积到微丸上,对于生物利用度的提高具有明显作用。
拟人参皂苷F11速释微丸作为药物的应用药效学研究
选取实施例18制备的拟人参皂苷F11速释微丸制备进行药效学研究。
实施例21、对侧脑室注射Aβ1-42所致痴呆小鼠学习记忆障碍的保护作用
21.1材料
拟人参皂苷F11:沈阳药科大学天然药物化学实验室制备。
拟人参皂苷F11速释微丸:按照本发明实施例18自制的微丸。
Aβ1-42:Sigma美国,批号:079K872。
盐酸多奈哌齐:卫材(中国)药业有限公司,批号:090922A。
昆明种小鼠,雄性,18-22g,由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。许可证号:SCXK-(京)2009-0004。
Y迷宫:自制。
新物体辨别箱:上海移数信息科技有限公司。
Morris水迷宫:上海移数信息科技有限公司。
小鼠避暗实验箱:上海移数信息科技有限公司。
21.2方法与结果
21.2.1拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42小鼠Y迷宫实验的影响
将60只小鼠随机分为5组:空白对照组、模型对照组、拟人参皂苷F11水溶液组、拟人参皂苷F11速释微丸组及盐酸多奈哌齐0.65mg/kg组,每组10只。拟人参皂苷F11速释微丸组将微丸研碎之后分散在水中,灌胃。除空白对照组外,其余各组小鼠侧脑室注射Aβ1-42溶液3μL(含Aβ1-42410pmol),空白对照组小鼠侧脑室注射等体积溶剂。术后第1天起,各组小鼠连续灌胃给药,给药体积为20ml/kg,空白对照组及模型对照组给予等体积蒸馏水,直至实验结束。术后第8天进行小鼠Y迷宫实验。
Y迷宫由三个相同规格的成120度角的臂构成,分别命名为A、B和C。Y迷宫底部铺一层新鲜垫料并且每只动物检测结束后及时更换,并用75%乙醇消毒以消除上一只动物留下的气味对下一只动物的干扰。实验时小鼠随机背对迷宫的某一壁放到迷宫的中央三角形区域,然后让其在迷宫中自由探索8min,记录每只小鼠的进臂总次数和进臂顺序,计算自发交替反应率(实际自发交替反应数/可能的最大自发交替反应数*100%)。
实验结果表明:各组小鼠进入Y迷宫三个臂的总次数未见显著性差异。与空白对照组相比,模型对照组小鼠在Y迷宫中自发交替反应率显著下降;与模型对照组相比,拟人参皂苷F11水溶液组和拟人参皂苷F11速释微丸组及盐酸多奈哌齐0.65mg/kg组小鼠在Y迷宫中自发交替反应率显著增加,且拟人参皂苷F11速释微丸组增加的较拟人参皂苷F11水溶液组多,结果见表4。表4.拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42所致痴呆模型小鼠Y迷宫进壁总次数及自发交替反应率的影响
##P<0.01与空白对照组相比;**P<0.01,***P<0.001与模型对照组相比。
21.2.2拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42小鼠新物体辨别实验的影响
分组、造模和给药方法同21.2.1。术后第8-11天进行新物体辨别实验。新物体辨别箱规格为50cm×50cm×45cm。测试前两日,将小鼠面向箱壁放入箱中适应3min,每日两次。测试当天,先将小鼠放入空箱中并允许自由探索3min,以适应环境,取出。将2个完全相同的物体(A1、A2)于距同侧箱壁8cm处呈直线排开,再将这只小鼠面向箱壁放入箱中,如果小鼠用它的鼻子在1cm之内指向物体或触及鼻子则被视为探索行为。记录5min内探索两物体的时间(tA1、tA2),1h后,将其中一物体换成一个新物体(B),B物体为将上述两物体中之一翻转,改变视觉形状。将小鼠再次放入,记录探索两物体所用时间(tA3、tB),计算优先指数,公式如下:Preferential index=tB/(tA3+tB)。
实验结果表明:与空白对照组相比,模型对照组小鼠1h测试阶段的优先指数显著降低。与模型对照组相比,拟人参皂苷F11水溶液组和拟人参皂苷F11速释微丸组及盐酸多奈哌齐能够显著升高小鼠1h测试阶段的优先指数,且拟人参皂苷F11速释微丸组高于拟人参皂苷F11水溶液组,结果见表5。
表5.拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42所致痴呆模型小鼠优先指数的影响
###P<0.001与空白对照组相比;*P<0.05,**P<0.01与模型对照组相比。
21.2.3拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42小鼠Morris水迷宫实验的影响
分组、造模和给药方法同21.2.1。术后第12-17天进行Morris水迷宫实验。Morris水迷宫由直径为120cm、高为40cm的黑色圆形水池和一个直径为12cm,高度为30cm的圆柱形透明平台组成,水池上方有一摄像系统。实验前向水池中注水(水温24±1℃),使水面高于平台顶端平面1cm。在水池上缘等距离的设置东、西、南、北四个标记点,以这四个标记点和水池底部的投影点,将水池分成均等的四个象限。实验共为六天,前五天为定位航行实验,第六天为空间探索实验。(1)定位航行实验:每天上下午各进行一次学习训练。学习训练阶段将平台置于位于水池西南的第四象限中点,训练时,分别选取水池东西两侧一点作为小鼠入水点,将小鼠面向池壁放入水中,采集60s,记录小鼠从入水至找到平台的时间(逃避潜伏期),如果小鼠60s内未找到平台,潜伏期记为60s,并用手放在小鼠前将小鼠诱导致平台上休息10s。每天在2个入水点各进行1次,对每天游泳潜伏期和游泳路程进行统计分析。(2)空间探索实验:实验第六天,撤除平台,将小鼠贴壁放入原平台对侧象限的水中,自由游泳60s。记录小鼠在原平台象限停留的时间和穿台次数。
实验结果表明:在前五天的定向航行实验中,与空白对照组相比,模型对照组小鼠在水迷宫实验中到达平台的游泳时间及路程显著延长;与模型对照组相比,拟人参皂苷F11水溶液组和拟人参皂苷F11速释微丸组可显著缩短小鼠到达平台的游泳时间及路程,且拟人参皂苷F11速释微丸组小鼠到达平台的游泳时间及路程比拟人参皂苷F11水溶液组更短。空间探索实验中,与空白对照组相比,模型对照组小鼠在撤掉平台后60s内在平台所在象限第四象限的游泳时间显著下降;与模型对照组相比,拟人参皂苷F11水溶液组和拟人参皂苷F11速释微丸组显著提高了小鼠在平台所在象限第四象限的游泳时间,且拟人参皂苷F11速释微丸组较拟人参皂苷F11水溶液组更长,结果见表6-8。
表6.拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42所致痴呆模型小鼠游泳潜伏期的影响
##P<0.01,###P<0.001与空白对照组相比;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与模型对照组相比。
表7.拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42所致痴呆模型小鼠游泳总路程的影响
##P<0.01与空白对照组相比;*P<0.05与模型对照组相比。
表8.拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42所致痴呆模型小鼠在空间探索实验中第四象限游泳时间和穿越平台次数的影响
#P <0.05与空白对照组相比;*P<0.05,**P<0.01与模型对照组相比。
21.2.4拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42小鼠避暗实验的影响
分组、造模和给药方法同21.2.1,术后第14-15天进行避暗实验。避暗实验箱规格为30×l0×l1cm,分明暗两间,暗间底部的铜栅可通36V电流,明暗两室之间有一直径为3cm的洞口。实验时将小鼠头背着洞口放入明间,适应3min,然后通以36V电流,小鼠一进入暗间立即受到电击,如此训练5min。24h后测验,记录小鼠进入暗间的潜伏期。
实验结果表明:与空白对照组相比,模型对照组小鼠避暗潜伏期显著缩短;与模型对照组比较,拟人参皂苷F11水溶液组和拟人参皂苷F11速释微丸组可显著延长侧脑室注射Aβ1-42所致痴呆模型小鼠避暗潜伏期,且拟人参皂苷F11速释微丸组比拟人参皂苷F11水溶液组更长,结果见表9。
表9.化合物拟人参皂苷F11对侧脑室注射Aβ1-42所致痴呆模型小鼠避暗实验潜伏期的影响
#p<0.05与空白对照组相比;*p<0.05与模型对照组相比。
实验例22、对APP/PS1转基因鼠的学习记忆改善作用
22.1材料
拟人参皂苷F11:沈阳药科大学天然药物化学实验室制备。
拟人参皂苷F11速释微丸:自制。
维生素E:T3634,1000IU/g,Sigma。
兔抗Aβ1-40抗体,兔抗鼠APP抗体,鼠抗β-Actin抗体,SABC免疫组化染色试剂盒,DAB显色试剂盒,均购自武汉博士德生物工程有限公司。
兔抗JNK2(FL)抗体,鼠抗p53(DO-1)抗体,购自Santa Cruz Biotechnology,Inc.。
兔抗cleaved-caspase3抗体,购自Cell signaling。
SOD、AchE、GSH-Px、MDA测定试剂盒,以及蛋白定量测定试剂盒,均购自南京建成生物工程研究所。
APP/PS1双转基因小鼠,雌雄各半,12月龄,由中国医科大学实验动物中心提供。C57BL/6J小鼠,雌雄各半,12月龄,上海斯莱克动物实验动物有限责任公司提供。
Morris水迷宫:上海移数信息科技有限公司。
小鼠避暗实验箱:上海移数信息科技有限公司。
22.2方法与结果
22.2.1拟人参皂苷F11对APP/PS1小鼠在Morris水迷宫实验的影响
将APP/PS1小鼠随机分为模型对照组(APP/PS1组)、阳性对照组(VE组)、拟人参皂苷F11水溶液组、拟人参皂苷F11速释微丸组,每组6只,雌雄各半。空白对照组(WT组):APP/PS1转基因小鼠的母系小鼠C57BL/6J小鼠,6只,雌雄各半。拟人参皂苷F11组和拟人参皂苷F11速释微丸组每天灌胃给予相当于8mg/kg拟人参皂苷F11;VE组每天灌胃给予VE280IU/kg。拟人参皂苷F11速释微丸组将微丸研碎之后分散在水中,灌胃。APP/PS1组WT组分别灌胃等量的双蒸水。给药时间为4周,给药最后1周进行Morris水迷宫实验。Morris水迷宫实验方法同21.2.3。
实验结果表明:定位航行试验第2天至第5天,与WT组相比,APP/PS1组小鼠的寻找平台潜伏期和寻找平台所经过的路径长度显著延长;而拟人参皂苷F11给药后,与APP/PS1组相比,拟人参皂苷F11组小鼠寻找平台潜伏期和寻找平台所经过的路径显著缩短,并与WT组和VE组无显著统计学差异;VE组与APP/PS1组相比这两项参数也存在显著差异,这意味着拟人参皂苷F11在定位航行试验中具有改善学习记忆的作用。空间探索试验中,与WT组相比,APP/PS1组小鼠在目的象限停留时间百分比明显缩短;穿越原平台的次数也明显降低。在拟人参皂苷F11给药后,与APP/PS1组相比,拟人参皂苷F11组小鼠在目的象限停留时间明显增加,穿越原平台的次数明显增多,并与VE组和WT组无显著统计学差异。VE组与APP/PS1组相比也存在显著差异,证明了拟人参皂苷F11在空间探索试验中具有改善记忆再现力的作用。并且拟人参皂苷F11速释微丸组效果都优于拟人参皂苷F11水溶液组,结果见表10-12。
表10.拟人参皂苷F11对APP/PS1转基因小鼠水迷宫游泳潜伏期的影响
##P<0.01与WT组相比;*P<0.05,**P<0.01与APP/PS1组相比。
表11.拟人参皂苷F11对APP/PS1转基因小鼠水迷宫游泳总路程的影响
#P<0.05,##P<0.01与WT组相比;*P<0.05,**P<0.01与APP/PS1组相比。
表12.拟人参皂苷F11对APP/PS1转基因小鼠水迷宫空间探索各相关参数的影响
##P<0.01与WT组相比;*P<0.05,**P<0.01与APP/PS1组相比。
22.2.2拟人参皂苷F11对APP/PS1小鼠在避暗实验的影响
分组和给药方法同22.2.1,给药最后2天进行避暗实验。避暗实验方法同21.2.4。
实验结果表明:与WT组相比,APP/PS1组小鼠的第一次进入暗室的时间(避暗潜伏期)明显缩短;与APP/PS1组相比,拟人参皂苷F11水溶液组和拟人参皂苷F11速释微丸组小鼠的避暗,且拟人参皂苷F11速释微丸组比拟人参皂苷F11水溶液组潜伏期更长,并与VE组无显著统计学差异,结果见表13。
表13.拟人参皂苷F11对APP/PS1转基因小鼠避暗潜伏期的影响
##P<0.01与WT组相比;**P<0.01与APP/PS1组相比。
22.2.3拟人参皂苷F11对APP/PS1小鼠脑内APP和Aβ1-40表达的影响
分组和给药方法同22.2.1,行为学实验结束后,将各组小鼠断头处死,快速冰上取小鼠右半脑放入4%的甲醛溶液中固定24h,石蜡包埋切片。按下列程序进行免疫组化染色,组织切片脱蜡至水化;微波修复抗原;蒸馏水洗2min×3;3%的H2O2于37℃孵育箱中孵育20min;PBS洗5min×3;滴加1:10稀释的正常山羊血清封闭液37℃封闭30min;甩去多余血清,滴加一抗抗体Aβ1-40抗体(1:200),APP抗体(1:200),4℃,孵育过夜;阴性对照组以0.01M PBS缓冲液代替一抗;PBS洗5min×3;SP试剂盒A液(1:200),37℃,30min;PBS洗5min×3;加入B液(1:200),37℃,30min;PBS洗5min×3;DAB显色3-5min,显微镜下观察染色强度,以控制反应时间,通常为3~5min;苏木素复染2~4min;盐酸酒精分化数秒,自来水充分冲洗;梯度酒精脱水,透明,中性树胶封片。用光学显微镜(400×)观察每个视野中阳性蛋白表达,每张切片随机选择3个视野,用计算机图像分析系统分别测定各组小鼠每张切片内表达阳性蛋白神经元的整合光密度值,以反映神经元内阳性蛋白的相对含量。
实验结果表明:与WT组相比,APP/PS1组大脑皮质及海马均可见大量棕黄色Aβ1-40阳性细胞表达,胞浆着色较深,其海马及皮质区的整合光密度值与WT相比显著增高。而与APP/PS1组相比,拟人参皂苷F11水溶液组和拟人参皂苷F11速释微丸组的阳性细胞数明显减少,且胞浆着色变浅,在海马及皮质区整合光密度值显著降低,并与VE组无显著差别,结果见表14。APP蛋白免疫组化结果显示,与WT组相比,APP/PS1组大脑皮质及海马均可见显著增多的APP阳性细胞表达,胞膜和胞浆棕黄色着色深;其海马及皮质区的整合光密度值与WT相比显著增高。与APP/PS1组相比,拟人参皂苷F11水溶液组和拟人参皂苷F11速释微丸组的阳性细胞数明显减少,并与VE组和WT组无显著差别,结果见表15。拟人参皂苷F11速释微丸组效果优于拟人参皂苷F11水溶液组。
表14.拟人参皂苷F11对APP/PS1小鼠脑内Aβ1-40表达的影响
#P<0.05,##P<0.01与WT组相比;*P<0.05与APP/PS1组相比。
表15.拟人参皂苷F11对APP/PS1小鼠脑内APP表达的影响
##P<0.01,###P<0.001与WT组相比;**P<0.01与APP/PS1组相比。
22.2.4拟人参皂苷F11对APP/PS1小鼠脑组织的抗氧化作用
分组和给药方法同22.2.1,行为学实验结束后,快速取小鼠左半脑的皮层组织进行SOD、GSH-Px活性及MDA含量的测定。取皮层组织,加入预冷的生理盐水制成10%的脑匀浆,2000rpm/min离心10min,取上清。蛋白定量后,采用黄嘌呤氧化酶法按试剂盒说明测定脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性;采用TAB法按试剂盒说明测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性和脑组织丙二醛(MDA)含量。
实验结果表明:与WT组相比,APP/PS1组小鼠脑组织SOD、GSH-Px活性明显降低,MDA含量明显升高;与APP/PS1组相比,拟人参皂苷F11能显著提高小鼠脑组织SOD和GSH-Px的活性,并能显著降低MDA含量,与VE组无显著差别,并且拟人参皂苷F11速释微丸组效果优于拟人参皂苷F11水溶液组,结果见表16。
表16.拟人参皂苷F11对APP/PS1转基因鼠的抗氧化作用
#P<0.05,###P<0.001与WT组相比;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与APP/PS1组相比。
22.2.5拟人参皂苷F11对APP/PS1小鼠脑组织的抗凋亡作用
分组和给药方法同22.2.1,行为学实验结束后,快速取小鼠左半脑的海马组织用WesternBlot法分析JNK2、p53、cleaved-caspase3蛋白表达水平。将小鼠左半脑的海马组织,放入预冷的RIPA Buffer裂解缓冲液中,冰上超声匀浆后,4℃12000g×30min,取上清,蛋白定量。12%的SDS-PAGE分离蛋白,然后将凝胶中的蛋白质电转移至硝酸纤维素膜上,将膜放入含有5%BSA的PBST中,摇床上室温封闭120min,然后将膜放入一抗[兔抗JNK2(1:600),鼠抗p53(1:500),兔抗cleaved-caspase3抗体(1:2000)]中4℃过夜。PBST冲洗10min×3,将膜放入辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔或鼠IgG(1:2000)中,室温中摇床振荡60min,用PBST洗膜10min×3;暗室中ECL显影;用PBST洗膜10min×3;stripping buffer55℃下剥脱膜10min;PBST冲洗10min×3;重新封闭,鼠抗β-actin(1:2000)一抗、二抗孵育,显影。将蛋白印记显影图扫描,利用凝胶自动分析成像软件对蛋白进行灰度值(分别以目的蛋白的整合密度值比内参β-actin的整合密度值)分析。
实验结果表明:与WT组相比,APP/PS1组小鼠的海马区JNK2、p53和cleaved-caspase3的蛋白表达水平增加;与APP/PS1组相比,拟人参皂苷F11可显著降低JNK2、p53和cleaved-caspase3的蛋白表达水平,与VE组无显著差别,并且拟人参皂苷F11速释微丸组效果优于拟人参皂苷F11水溶液组,结果见表17。
表17.拟人参皂苷F11对APP/PS1转基因鼠的抗凋亡作用
###P<0.001与WT组相比;**P<0.01,***P<0.001与APP/PS1组相比。
综上所述,本发明的实质内容在于将拟人参皂苷F11通过与含有磷脂的亲水性载体研磨,其中药物与磷脂相互作用成磷脂复合物。制成磷脂复合物后药物脂溶性增加,对细胞膜的通透性增加,从而使拟人参皂苷F11的生物利用度大大提高,可制成速释微丸。以上药效学研究数据表明,拟人参皂苷F11通过与磷脂研磨制备成磷脂复合物,再液相层积到空白微丸上,制备成的速释微丸,能够有效地提高拟人参皂苷F11的口服生物利用度,从而更好的发挥药效。
Claims (9)
1.一种拟人参皂苷F11的磷脂复合物,其特征在于:是将拟人参皂苷F11加入到分散有磷脂的亲水性辅料水溶液中,并在研磨机中进行研磨得到的;拟人参皂苷F11与磷脂的质量比为1:1-10,拟人参皂苷F11与亲水性辅料水溶液的质量比为1:1-10;所述的亲水性辅料选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶和黄原胶中的一种或多种;所述的纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素。
2.根据权利要求1所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物,其特征在于:所述磷脂选自天然磷脂或合成磷脂。
3.根据权利要求2所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物,其特征在于:所述的天然磷脂是氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂或氢化大豆磷脂与蛋黄磷脂两者的混合物;所述的合成磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰磷脂酰胆碱二棕榈酰磷脂酰乙醇胺两者的混合物。
4.根据权利要求1所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物,其特征在于:所述的磷脂为氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱。
5.根据权利要求1所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物,其特征在于:所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为1-10%。
6.根据权利要求1中所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物,其特征在于:拟人参皂苷F11的磷脂复合物粒径小于1000nm。
7.一种如权利要求1所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物的制备方法,其特征在于:步骤如下:
(1)将磷脂通过磁力搅拌均匀分散在亲水性载体水溶液中;
(2)按上述比例将拟人参皂苷F11分2-6次加入到分散有磷脂的亲水性辅料水溶液中,通过在1500 r·min-1高速运转的研磨机中研磨1h-6h,制得拟人参皂苷F11的磷脂复合物研磨悬浮液。
8.根据权利要求7中所述的一种拟人参皂苷F11的磷脂复合物的制备方法,其特征在于:磷脂复合物的研磨悬浮液,应加入辅料,辅料为十二烷基硫酸钠(SDS)、普朗尼克F68、普朗尼克F127、滑石粉的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的拟人参皂苷F11的磷脂复合物在制备药物中的应用,其特征在于:磷脂复合物的研磨悬浮液,通过均匀的喷于素丸作为制备速释微丸药物的应用。
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Citations (3)
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0283713A2 (en) * | 1987-02-26 | 1988-09-28 | INDENA S.p.A. | Complexes of saponins with phospholipids and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them |
CN101530389A (zh) * | 2008-03-11 | 2009-09-16 | 沈阳市万嘉生物技术研究所 | 人参皂苷Rg3磷脂复合物及其制备方法 |
CN102688501A (zh) * | 2012-06-20 | 2012-09-26 | 浙江萧山医院 | 原花青素b2磷脂复合物及其制备方法和用途 |
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