CN101530389A - 人参皂苷Rg3磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人参皂苷Rg3磷脂复合物及其制备方法，属于药品保健品领域。其组成包括人参皂苷Rg3与磷脂，人参皂苷Rg3与磷脂的摩尔比为1∶1－10。制备方法采用介电常数小的有机溶剂溶解人参皂苷Rg3与磷脂混合物，经蒸发溶剂等工艺过程制成人参皂苷Rg3磷脂复合物。本发明人参皂苷Rg3磷脂复合物具有脂溶性，人体容易吸收，具有较高的生物利用度，可以制成乳剂等制剂。
Description
技术领域
本发明涉及人参皂苷Rg3磷脂复合物及其制备方法和制剂，属于药品保健品领域。
背景技术
人参皂苷Rg3是从中药材人参中提取分离的四环三萜类皂苷化合物，分子式为C42H72O13，分子量为784.13。因20位羟基空间位置的不同，存在着20-(R)和20-(S)两种对映异构体。人参皂苷Rg3的结构式如下：
人参皂苷Rg3有抗肿瘤和免疫调节作用、改善微循环作用、调节消化系统技能、安神、抗衰老、抗紧张、预防消化道溃疡、提高生命质量、增强记忆力和学习能力等多种生物活性。人参皂苷Rg3疗效明确，但本身水溶性和脂溶性均很差，口服吸收不完全，为了提高口服吸收度，降低用药剂量，有必要进一步改善人参皂苷Rg3生物利用度。
磷脂普遍存在于动植物细胞的原生质和生物膜中，对生物膜的生理活性和机体的正常代谢有重要的调节功能。磷脂是含磷酸根的脂类物质，属天然元素有机化合物，它既有表面活性，又具有生物活性，是特种表面活性剂。磷脂分子具有一个亲水性的头部和两条疏水长链，其结构式如下式：
其中R1是C14-C20的饱和或不饱和脂肪羧酸，而R2是胆碱、乙醇胺、丝氨酸等。
磷脂中磷原子上的羟基中的氧原子有较强的得电子的倾向，而氮原子有较强的失电子的倾向，因此磷脂在一定条件下可与某些特定结构的药物成分生成复合物。目前研究能与磷脂形成稳定复合物且能有效改善母体药物生物学特性和药理活性的化学结构有：有机酸类化合物，如水杨酸、芳基乙酸、蛋白、多肽类、金属离子、以及中药的皂苷、黄酮类成分。关于人参总皂苷的磷脂复合物的专利有欧洲专利EP0283713，皂苷的磷脂复合物以及药学和化妆品应用，专利公开了多种皂苷包括人参皂苷磷脂复合物及其制备方法，但未涉及人参皂苷Rg3磷脂复合物及其制备方法。已发表文献有中国药学杂志2003年第6期438页，人参总皂苷磷脂复合物包衣微丸的制备，未涉及人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备。中国专利公开了人参皂苷Rg3的羟丙基环糊精制备方法，提高了人参皂苷Rg3水溶性，但不具有脂溶性。中国专利CN200410064386.9公开了人参皂苷Rg3的脂肪乳剂制备方法，是采用将主药直接溶入油相的方法，主药很容易从乳剂中沉淀。
发明内容
本发明就是为了解决上述技术问题，而提供了一种人参皂苷Rg3磷脂复合物及其制备方法。这种磷脂复合物改善了人参皂苷Rg3的脂溶性，使人体很容易吸收，最终增强其药理作用及疗效。
为解决上述问题，本发明提供如下技术方案实现：
一种人参皂苷Rg3磷脂复合物，其组成包括人参皂苷Rg3与磷脂，人参皂苷Rg3与磷脂的摩尔比为1：1-10。
所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物，其组成包括人参皂苷Rg3与磷脂，人参皂苷Rg3与磷脂的摩尔比为1：1-2。
所述的磷脂是天然磷脂或合成磷脂。
所述的天然磷脂是大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂或大豆磷脂与蛋黄磷脂两者的混合物；所述的合成磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰磷脂酰胆碱与二棕榈酰磷脂酰乙醇两者混合物。
一种人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，它包括下述工艺步骤：取摩尔比为1：1-10的人参皂苷Rg3与磷脂，与有机溶剂混合，有机溶剂的使用量为1毫克人参皂苷Rg3不低于1ml的有机溶剂，反应的温度为10-80℃，反应时间为0.5-5小时，回收溶剂，然后减压干燥或冷冻干燥，除去有机溶剂，得人参皂苷Rg3磷脂复合物。
向所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物中，加入惰性溶剂，温度控制为20-70℃，混合搅拌至澄清，过滤除去没有形成复合物的人参皂苷Rg3原料，除去该惰性溶剂后，得到较纯的人参皂苷Rg3磷脂复合物。
所述的有机溶剂为自氯仿、乙醚、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、C1-C6直链或支链低级烷醇中的一种或一种以上任意混合物，其中C1-C6直链或支链低级烷醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，还包括下述步骤，取人参皂苷Rg3磷脂复合物加入常规辅料按常规方法制成颗粒剂、胶囊剂、片剂。
所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，还包括下述步骤，取人参皂苷Rg3磷脂复合物加入中链脂肪酸或植物油和乳化剂，经乳化后制成人参皂苷Rg3磷脂复合物脂肪乳剂。
所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，还包括下述步骤，取人参皂苷Rg3磷脂复合物加入固体脂质和液体脂质或他们的混合物及乳化剂，制成脂质纳米粒。
本发明人参皂苷Rg3磷脂复合物的特征与人参皂苷Rg3单体和磷脂明显不同，磷脂复合物可以溶于惰性溶剂正辛醇中，而人参皂苷Rg3单体难溶。在热分析DSC图谱中，人参皂苷Rg3磷脂复合物的特征明显不同于人参皂苷Rg3单体和磷脂及二者的物理混合物。薄层色谱中，证明人参皂苷Rg3磷脂复合物含有人参皂苷Rg3单体和磷脂成分。
本发明的人参皂苷Rg3含量检测方法，人参皂苷Rg3及其磷脂复合物分析测定方法采用高效液相法，其系统流动相为甲醇：水＝90：10，检测波长203nm，流速1ml\min，C18柱，按外标法计算。Rg3磷脂复合物与Rg3具有相同保留时间。人参皂苷Rg3薄层色谱测定方法为：展开剂为氯仿：甲醇：水(6：4：1)，硅胶G薄层板，显色剂10％硫酸乙醇溶液，110℃加热10分钟。差热分析(DSC)条件为样品量3mg，升温速率10℃/min，终点温度300℃。
本发明人参皂苷Rg3磷脂复合物，改善了人参皂苷Rg3的溶解性，其在水中的溶解度比人参皂苷Rg3增加2倍，而在正辛醇中的溶解度增加近22倍。本发明人参皂苷Rg3磷脂复合物改善了人参皂苷Rg3的脂溶性，并且很容易在水中分散，胃肠道容易吸收，使人参皂苷Rg3生物利用度显著提高。
具体实施方式
实施例1：
取20(R)—人参皂苷Rg350mg，加入乙酸乙酯200ml，加入大豆磷脂100mg(人参皂苷Rg3 50mg：磷脂100mg相当于摩尔比1：2)，加热至80℃回流并搅拌反应2小时，减压除去反应溶剂乙酸乙酯，常规低温真空干燥，得无色半固体状复合物一人参皂苷Rg3磷脂复合物。
实施例2：
取20(S)—人参皂苷Rg3 100mg，加入四氢呋喃500ml，加入大豆磷脂200mg，加热至50℃回流，振荡反应4小时，减压除去反应溶剂四氢呋喃，低温真空干燥，得无色半固体状复合物—人参皂苷Rg3磷脂复合物。
实施例3：
取人参皂苷Rg3100mg，加入丙酮200ml，加入蛋黄磷脂100mg，加热至60℃回流，搅拌反应1小时，减压除去反应溶剂丙酮，加入正己烷溶解，过滤，滤液减压回收溶剂正己烷，残渣低温真空干燥，得精品人参皂苷Rg3磷脂。
所述的丙酮可以由乙醇、丁醇或乙醚替代。
实施例4：
取人参皂苷Rg3 100mg，加入二氯甲烷300ml，加入蛋黄磷脂100mg、大豆磷脂50mg，加热至40℃回流，搅拌反应2小时，减压除去反应溶剂二氯甲烷，低温真空干燥，得人参皂苷Rg3磷脂复合物。
所述的二氯甲烷可以由甲醇和乙醚的任意比混合物替代。
实施例5：
取人参皂苷Rg3 100mg，加入氯仿300ml，加入合成磷脂DPPC 500mg，加热至50℃回流，搅拌反应2小时，减压除去反应溶剂氯仿，低温真空干燥，得人参皂苷Rg3磷脂复合物。
实施例6：
取人参皂苷Rg3 100mg，加入二氧六环50ml，加入合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱300mg，加热至30℃，搅拌反应3小时，减压除去反应溶剂二氧六环，低温真空干燥，得无色半固体状复合物—人参皂苷Rg3磷脂复合物。
实施例7：
取人参皂苷Rg3 10mg，加入乙醇150ml，加入合成磷脂二棕榈酰磷脂酰乙醇胺100mg，加热至60℃回流，搅拌反应1小时，减压除去反应溶剂乙醇，低温真空干燥，得半固体状复合物—人参皂苷Rg3磷脂复合物。
所述的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺可以由二棕榈酰磷脂酰胆碱与二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的任意比混合物替代。
实施例8：
取人参皂苷Rg3 50mg，加入混合溶剂(氯仿：甲醇：水6：4：1)150ml，加入大豆卵磷脂100mg，加热至60℃回流，搅拌反应1小时，减压除去反应混合溶剂，低温真空干燥，得半固体状复合物—人参皂苷Rg3磷脂复合物。向人参皂苷Rg3磷脂复合物中，加入惰性溶剂如正己烷，温度控制为20-70℃，混合搅拌至澄清，过滤除去没有形成复合物的人参皂苷Rg3原料，除去该惰性溶剂后，得到较纯的人参皂苷Rg3磷脂复合物。
实施例9：
取实施例1方法制得的人参皂苷Rg3磷脂复合物及磷脂和人参皂苷Rg3及进行DSC分析(附图1-3)，结果，证明形成人参皂苷Rg3磷脂复合物。该人参皂苷Rg3磷脂复合物在水中的溶解度比人参皂苷Rg3增加2倍，在正辛醇中的溶解度是人参皂苷Rg3的20倍。
实施例10：
用人参皂苷Rg3磷脂复合物(按实施例1方法制备)制备颗粒剂处方组成：
人参皂苷Rg3磷脂复合物20g，蔗糖粉100g，香精适量。
其工艺过程：将复合物与蔗糖粉混合均匀，用溶解香精的30％乙醇水制软材，并过20目筛制颗粒，于50℃通风干燥，得颗粒剂。
实施例11：
用人参皂苷Rg3磷脂复合物制备片剂处方组成：人参皂苷Rg3磷脂复合物200mg，可压性淀粉0.37g，硬脂酸镁.10mg，交联PVP(PPVP)50mg，微粉硅胶10mg，羟丙基甲基纤维素适量。
工艺过程：将复合物与可压性淀粉混合均匀后，用溶解HPMC的20％乙醇制软材，并过18目筛制颗粒，于50～C通风干燥，再用18目筛整粒，所得颗粒中加入PPVP、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀后压片。
实施例12：
用人参皂苷Rg3磷脂复合物制备硬胶囊剂的处方组成为：人参皂苷Rg3磷脂复合物200g，淀粉150g，微晶纤维素50g，微粉硅胶10g。
工艺过程为：将复合物与淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀后装硬胶囊剂，即得。
实施例13：
用人参皂苷Rg3磷脂复合物制备软胶囊剂处方组成为：人参皂苷Rg3磷脂复合物20g，油酸乙酯100g，大豆油100g。
工艺过程：将复合物溶于油酸乙脂和大豆油的混合液中，得一透明药液：取明胶、甘油、山梨醇、水配制明胶溶液，置铺展箱中备用。在室温23±2℃、相对湿度40％的条件下用滴制法制成胶丸，且在23±2℃、相对湿度40％的条件下冷风干燥24小时即得。
实施例14；
用人参皂苷Rg3磷脂复合物制备乳剂方法如下：取人参皂苷Rg3磷脂复合物1g，大豆油10g，卵磷脂1.5g，油酸0.5g，甘油2g，注射用水适量，合计100g。采用高剪切机制备初乳，然后采用高压均质机以80兆帕循环5次，以0.45μm滤膜过滤，灌装得到乳剂。
实施例15.
用人参皂苷Rg3磷脂复合物制备脂质纳米粒，取实施例4制得的人参皂苷Rg3磷脂复合物1g，山嵛酸甘油脂5g，中链油1g，卵磷脂1.5g，伯洛沙姆0.5g，吐温(80)0.5g，，注射用水适量，合计100g。将上述配料加热至70℃，剪切5分钟，然后在高压均质机中以100兆帕压力循环5次，放冷至室温，灌装即得。
实施例16
生物利用度研究：
实验动物：Beagle犬，雌雄各半。
实验药物：人参皂苷Rg3注射用冻干粉，人参皂苷Rg3口服胶囊，按照实施例4方法制备的人参皂苷Rg3磷脂复合物口服胶囊，
实验方法：将Beagle犬18只，随机分成3组，每组6只。给药前禁食12小时，自用饮水。
第一组：人参皂苷Rg3注射用冻干粉组，给药浓度为0.3mg/ml给药体积1mg/kg；第二组：人参皂苷Rg3口服胶囊组，给药浓度为2mg/ml给药体积1mg/kg；第三组：人参皂苷Rg3磷脂复合物口服胶囊组，给药浓度为2mg/ml给药体积1mg/kg。各组动物给药后，不同时间点于犬前肢内侧皮下静脉采血约0.5ml，置肝素化的试管内，分离血浆，采用液相-串联质谱法测定Rg3。结果，人参皂苷Rg3静脉注射给药的t1/2为1.81±0.16h，人参皂苷Rg3口服胶囊的t1/2为6.8±0.5h绝对生物利用度为0.62％，人参皂苷Rg3磷脂复合物的t1/2为6.5±0.42h，绝对生物利用为8.91％。
Claims (10)
1、一种人参皂苷Rg3磷脂复合物，其特征在于其组成包括人参皂苷Rg3与磷脂，人参皂苷Rg3与磷脂的摩尔比为1：1-10。
2、根据权利要求1所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物，其特征在于其组成包括人参皂苷Rg3与磷脂，人参皂苷Rg3与磷脂的摩尔比为1：1-2。
3、根据权利要求1所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物，其特征在于所述的磷脂是天然磷脂或合成磷脂。
4、根据权利要求3所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物，其特征所述的天然磷脂是大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂或大豆磷脂与蛋黄磷脂两者的混合物；所述的合成磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰磷脂酰胆碱与二棕榈酰磷脂酰乙醇两者混合物。
5、一种人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，其特征在于它包括下述工艺步骤：取摩尔比为1：1-10的人参皂苷Rg3与磷脂，与有机溶剂混合，有机溶剂的使用量为1毫克人参皂苷Rg3不低于1ml的有机溶剂，反应的温度为10-80℃，反应时间为0.5-5小时，回收溶剂，然后减压干燥或冷冻干燥，除去有机溶剂，得人参皂苷Rg3磷脂复合物。
6、根据权利要求5所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，其特征在于向所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物中，加入惰性溶剂，温度控制为20-70℃，混合搅拌至澄清，过滤除去没有形成复合物的人参皂苷Rg3原料，除去该惰性溶剂后，得到较纯的人参皂苷Rg3磷脂复合物。
7、根据权利要求5所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为自氯仿、乙醚、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、C1-C6直链或支链低级烷醇中的一种或一种以上任意混合物，其中C1-C6直链或支链低级烷醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
8、根据权利要求5所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，其特征在于它还包括下述步骤，取人参皂苷Rg3磷脂复合物加入常规辅料按常规方法制成颗粒剂、胶囊剂、片剂。
9、根据权利要求5所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，其特征在于它还包括下述步骤，取人参皂苷Rg3磷脂复合物加入中链脂肪酸或植物油和乳化剂，经乳化后制成人参皂苷Rg3磷脂复合物脂肪乳剂。
10、根据权利要求5所述的人参皂苷Rg3磷脂复合物的制备方法，其特征在于它还包括下述步骤，取人参皂苷Rg3磷脂复合物加入固体脂质和液体脂质或他们的混合物及乳化剂，制成脂质纳米粒。
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