KR101948407B1 - 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자는 포집된 커큐민의 용해도 및 안정성을 향상시키며, 헬리코박터 파이로리에 대한 항균력이 우수함으로써, 헬리코박터 파이로리의 감염을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)는 그람음성의 만곡형 간균으로, 위염 및 위궤양 환자의 위점막 생검조직에서 관찰되며, 위염, 위궤양, 십이지장궤양 및 위암을 유발시킬 수 있다. 헬리코박터 파이로리는 요소 분해효소인 우레아제(urease)를 분비해 위액 내의 요소를 가수분해함으로써, 암모니아를 생성한다. 암모니아는 위액 내 pH를 증가시키고, 위 점액층을 손상시키며, 위 점액층 세포의 산소 소비와 미토콘드리아의 ATP 생성을 억제한다. 결과적으로, 이로부터 모노클로로아민을 형성하여 활성산소종을 생성하기 때문에 세포 손상에 따른 만성염증을 발생시킬 뿐만 아니라, 나아가 DNA 손상을 일으켜 암의 발생 과정을 촉진시킨다.
현재 국제적으로 통용되는 헬리코박터 파이로리 감염의 치료는 삼제요법, 비스무스 포함 4제요법, 순차요법, 동시요법, 혼합요법, 구제요법(레보플록사신 삼제요법 및 리파부틴 삼제요법), 생균제 요법, 항생제 감수성 검사에 근거한 치료법 및 약제 유전체학에 근거한 맞춤치료법 등이 있다. 삼제요법은 1차 표준요법으로 사용되고 있는 방법으로, 양성자 펌프 억제제, 아목시실린(amoxicillin) 및 클래리스로마이신(clarithromycin) 약제로 구성된 치료법이다. 그러나 항생제에 대한 내성률이 증가하면서 삼제요법에 의한 제균율이 점차 감소하고 있다. 이외에 4제요법, 순차요법, 혼합요법 및 구제요법도 다제 항생제 내성균의 출현으로 인해 치료의 성공률이 낮다. 한편, 생균제 요법은 기존의 표준적 제균요법에 보조적으로 생균제를 사용하는 방법으로, 기존의 제균요법 시 부작용으로 발생하는 설사를 예방하므로 약제복용순응도(drug compliance)를 향상시킬 수 있다. 그러나 생균은 헬리코박터 파이로리의 제균에는 직접적인 역할을 하지 못하므로, 헬리코박터 파이로리의 치료법으로는 한계가 있다. 따라서, 헬리코박터 파이로리의 감염을 치료하기 위한 새로운 치료방법이 필요하다.
이에, 다양한 천연물 소재를 이용하여 헬리코박터 파이로리를 억제할 수 있는 물질을 찾기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 대한민국 등록특허 제10-1019733호는 헬리코박터 파이로리의 생육저해활성을 갖는 구절초 추출물 또는 분획물을 함유하는 위장관 질환의 치료용 조성물을 개시하고 있으며, 대한민국 등록특허 제10-1074348호는 녹조류 추출물을 함유하는 헬리코박터 파이로리에 대한 항균 조성물을 개시하고 있다.
한편, 커큐민(curcumin)은 카레 및 겨자 등에 포함된 천연색소로, 항산화작용, 항염증작용 및 항암작용 등 다양한 생리활성을 나타내어 염증 및 피부질환 등의 민간 치료제로 사용되어 왔다. 또한, 이는 콜레스테롤이 소화관으로 흡수되는 것을 막아 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추며, 최근에는 고지혈증, 제2형 당뇨병, 치매 등의 질환을 예방하거나 치료하는데 사용되고 있다. 그러나 우수한 약리활성에도 불구하고, 커큐민은 물에 대한 용해도가 낮아 소화관에서의 용출속도도 늦고 생체이용률이 매우 낮다.
따라서, 커큐민을 의약품, 화장품 및 식품 등의 제제로 개발하는 것은 어렵다. 커큐민의 용해도를 개선시키기 위해 유기용제나 계면활성제를 사용하면, 커큐민이 장세포를 통과하면서 장세포의 소포체와 간세포에서 포합반응의 일종인 글루크론산화(glucuronidation) 및 황산화 반응에 의해 대사됨으로써, 커큐민 특유의 항산화 활성이 소실된다. 이와 같은 생리적 대사를 억제하기 위해 커큐민과 피페린을 함께 경구투여하는 방법이 있는데, 피페린은 다양한 포합반응을 모두 억제하는 부작용이 있다. 이와 관련하여, 대한민국 등록특허 제10-1258537호는 커큐민에 비하여 수용성 및 안정성이 향상된 커큐민 유도체의 제조방법을 개시하고 있다.
이에 본 발명자들은, 헬리코박터 파이로리에 의한 감염을 치료하기 위한 새로운 방법을 개발하던 중, 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자가, 내부에 포집된 커큐민의 용해도 및 안정성을 향상시킬 뿐만 아니라, 헬리코박터 파이로리에 대한 항균력도 우수함을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자는 포집된 커큐민의 용해도 및 안정성을 향상시키며, 헬리코박터 파이로리에 대한 항균력이 우수함으로써, 헬리코박터 파이로리의 감염을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자가 물에 분산된 형태를 광학현미경으로 관찰한 사진이다.
도 2는 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 입자크기 분포를 확인한 그래프이다.
도 3은 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자에서 커큐민의 용출양을 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 4는 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 표면전하 변화를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 5는 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자에서 분해되지 않고 남아있는 커큐민의 농도를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 6은 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 헬리코박터 파이로리(G88012 및 95-71)에 대한 항균력을 확인한 사진이다.
도 2는 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 입자크기 분포를 확인한 그래프이다.
도 3은 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자에서 커큐민의 용출양을 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 4는 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 표면전하 변화를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 5는 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자에서 분해되지 않고 남아있는 커큐민의 농도를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 6은 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 헬리코박터 파이로리(G88012 및 95-71)에 대한 항균력을 확인한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 진세노사이드는 저분자량 진세노사이드일 수 있다. 상기 저분자량 진세노사이드는 분자량이 1,500 g/mole 이하, 구체적으로는, 1,200 g/mole 이하, 더욱 구체적으로는, 900 g/mole 이하일 수 있다. 한편, 상기 진세노사이드는 PPD(protopanaxadiol), PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K), Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rh1, Rh2, Ra3, Rs1, Rs2, C-O, C-Y, C-Mcl, C-Mc, 지페노사이드 XVII(gypenoside XVII), 지페노사이드 LXXV 및 Rf로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 진세노사이드는 PPD(protopanaxadiol), PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K), Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rh1 및 Rh2로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 저분자량 진세노사이드는 공지된 방법을 통해 화학적으로 합성하여 수득하거나, 인삼 사포닌을 발효, 산가수분해, 알칼리가수분해 또는 효소 분해한 다음 정제하여 수득할 수 있다.
상기 지질나노입자에 포함되는 진세노사이드 및 인지질은 1:0.05 내지 50, 구체적으로는, 1:0.05 내지 30, 더욱 구체적으로는, 1:0.05 내지 20의 중량비로 혼합될 수 있다.
상기 지질나노입자는 효소분해인지질, 글리세린지방산에스테르, 포화지방산 및 불포화지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 상기 효소분해인지질은 인지질에 지방산 분해효소를 처리하여, 인지질에 포함된 2개의 지방산 사슬 중에서 하나가 제거된 형태의 인지질을 의미한다. 상기 효소분해인지질은 인지질의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.9 중량부, 구체적으로, 0.1 내지 0.7 중량부, 더욱 구체적으로, 0.1 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다.
상기 글리세린지방산에스테르는 트리스테아린, 트리팔미틴 및 트리미리스틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 글리세린지방산에스테르는 인지질의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.9 중량부, 구체적으로, 0.1 내지 0.7 중량부, 더욱 구체적으로, 0.1 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다.
상기 포화지방산은 C6 내지 C22일 수 있다. 구체적으로, 상기 포화지방산은 카프릭산, 카프릴릭산, 라우르산, 미리스틱산, 팔미틱산, 스테아릭산, 아라키딕산 및 베헤닉산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 포화지방산은 인지질의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.9 중량부, 구체적으로, 0.1 내지 0.8 중량부, 더욱 구체적으로, 0.1 내지 0.6 중량부로 포함될 수 있다.
상기 불포화지방산은 C6 내지 C22일 수 있다. 구체적으로, 상기 불포화지방산은 오메가-3 불포화지방산, 오메가-6 불포화지방산 및 오메가-9 불포화지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 불포화지방산은 인지질의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.9 중량부, 구체적으로, 0.1 내지 0.8 중량부, 더욱 구체적으로, 0.1 내지 0.6 중량부로 포함될 수 있다.
상기 지질나노입자는 진세노사이드 및 인지질을 혼합하고 이를 용매에 용해시켜 용해액을 제조하는 단계; 및 상기 용해액을 분산시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 상기 용매는 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 알코올은 에탄올 또는 메탄올일 수 있다. 상기 제조방법에서 용해액을 분산시키기 전에 용해액으로부터 용매를 제거하는 단계를 추가로 더 포함할 수 있다. 용해액으로부터 용매를 제거할 경우, 용매를 제거하는데 사용되는 통상적인 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 구체적으로는, 감압농축, 동결건조, 분무건조 또는 열풍건조가 이용될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 용매의 제거를 위해 감압농축이 이용될 수 있다. 용해액으로부터 용매를 제거하지 않을 경우, 용매가 존재하는 상태에서 물을 첨가하여 분산시킬 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 저분자량 진세노사이드, 인지질, 효소분해인지질, 커큐민, 글리세린지방산에스테르, 포화지방산 또는 불포화지방산, 및 알코올을 혼합하여 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자를 제조한 후, 상기 지질나노입자를 물에서 분산시 평균 입자크기는 약 300 나노미터로 나노입자를 형성함을 확인하였다(도 1 및 도 2 참조). 따라서, 상기 지질나노입자는 정맥주사용 주사제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명자들은 상기 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자가 내부에 포집된 커큐민의 용해도(표 2 참조) 및 용출속도(도 3 참조)를 향상시키며, 안정성(표 3 및 도 4 및 도 5 참조) 및 헬리코박터에 대한 항균력(표 5 및 도 6 참조)도 우수함을 확인하였다.
따라서, 상기 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 조성물은 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 본 발명에 따른 지질나노입자를 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내에 전달하는데 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예로서, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합한 것일 수 있다. 이때, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명의 조성물은 경구제제 또는 비경구제제로 제형화 될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 자일리톨, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 첨가될 수 있다. 한편, 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 여기에는 킬레이트화제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등의 주사제가 포함될 수 있다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여될수 있으며, 비경구 투여는 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식중 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.001 ~ 10,000 mg/㎏, 구체적으로는 0.01 ~ 1,000 mg/kg일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회일 수 있고, 수회로 나뉠 수도 있다.
또한, 본 발명은 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는, 헬리코박터 파이로리 감염의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 지질나노입자는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 진세노사이드는 저분자량 진세노사이드일 수 있다. 상기 저분자량 진세노사이드는 분자량이 1,500 g/mole 이하, 구체적으로는, 1,200 g/mole 이하, 더욱 구체적으로는, 1,000 g/mole 이하일 수 있다. 상기 지질나노입자에 포함되는 진세노사이드 및 인지질은 1:0.05 내지 50, 구체적으로는, 1:0.05 내지 30, 더욱 구체적으로는, 1:0.05 내지 20의 중량비로 혼합될 수 있다.
상기 지질나노입자는 효소분해인지질, 글리세린지방산에스테르, 포화지방산 및 불포화지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 상기 효소분해인지질은 인지질에 지방산 분해효소를 처리하여, 인지질에 포함된 2개의 지방산 사슬 중에서 하나가 제거된 형태의 인지질을 의미한다. 상기 효소분해인지질은 인지질의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.9 중량부, 구체적으로, 0.1 내지 0.7 중량부, 더욱 구체적으로, 0.1 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다.
상기 글리세린지방산에스테르는 트리스테아린, 트리팔미틴 및 트리미리스틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 글리세린지방산에스테르는 인지질의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.9 중량부, 구체적으로, 0.1 내지 0.7 중량부, 더욱 구체적으로, 0.1 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다.
상기 포화지방산은 C6 내지 C22일 수 있다. 구체적으로, 상기 포화지방산은 카프릭산, 카프릴릭산, 라우르산, 미리스틱산, 팔미틱산, 스테아릭산, 아라키딕산 및 베헤닉산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 포화지방산은 인지질의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.9 중량부, 구체적으로, 0.1 내지 0.8 중량부, 더욱 구체적으로, 0.1 내지 0.6 중량부로 포함될 수 있다.
상기 불포화지방산은 C6 내지 C22일 수 있다. 구체적으로, 상기 불포화지방산은 오메가-3 불포화지방산, 오메가-6 불포화지방산 및 오메가-9 불포화지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 불포화지방산은 인지질의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.9 중량부, 구체적으로, 0.1 내지 0.8 중량부, 더욱 구체적으로, 0.1 내지 0.6 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 저분자량 진세노사이드, 인지질, 효소분해인지질, 커큐민, 글리세린지방산에스테르, 포화지방산 또는 불포화지방산, 및 알코올을 혼합하여 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자를 제조한 후, 상기 지질나노입자를 물에서 분산시 평균 입자크기는 약 300 나노미터로 나노입자를 형성함을 확인하였다(도 1 및 도 2 참조). 따라서, 상기 지질나노입자는 정맥주사용 주사제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명자들은 상기 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자가 내부에 포집된 커큐민의 용해도(표 2 참조) 및 용출속도(도 3 참조)를 향상시키며, 안정성(표 3 및 도 4 및 도 5 참조) 및 헬리코박터에 대한 항균력(표 5 및 도 6 참조)도 우수함을 확인하였다.
따라서, 상기 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자는 헬리코박터 파이로리 감염의 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 지질나노입자는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 함량은 전체 식품 중량의 0.01 내지 0.9 중량부일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품의 형태 및 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 형태는 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 건강기능식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, 킬레이트화제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이들에 의하여 한정되는 것은 아니다.
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
제조
<1-1> 인삼 사포닌 추출분말의 발효를 통한
저분자량
진세노사이드의 제조
국내산 인삼 사포닌 추출분말(더존 PHC, 금산) 10 g을 100 ㎖의 정제수에 가하여 녹인 후, 125℃에서 15분간 고압증기로 멸균하고, 이를 상온으로 냉각하여 멸균액을 수득하였다. 상기 멸균액에 글루코아밀라아제(Sumizyme, 일본) 및 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae) 효모(Fermivin, 덴마크)를 각각 0.1 g 씩 가하고, 30℃에서 7일간 발효시켜 인삼 사포닌의 당을 제거하였다. 당이 제거된 인삼 사포닌(진세노사이드)은 물에 잘 녹지 않아 용기 바닥에 침전되는데 이 침전물의 수율은 55.4%이었다. 상기 침전물에 포함된 진세노사이드의 조성을 분석하기 위해 침전물을 메탄올에 녹인 후, 0.45 ㎛ 시린지 필터로 여과하여 HPLC를 수행하였다. HPLC 분석 컬럼은 XBridge C18(4.6x150 mm, 5 ㎛)을, 검출기는 자외선흡광도계(203 nm)를 사용하였다. 이때, 시료는 20 ㎕를 주입하였고, 유속은 1.0 ㎖/min으로 하였다. 또한, 이동상으로 증류수와 아세토니트릴을 사용하여, 하기 표 1과 같이 시간당 농도를 변화시켜 주었다.
| 시간(분) | 증류수(%) | 아세토니트릴(%) |
| 0 | 95 | 5 |
| 10 | 95 | 5 |
| 40 | 68 | 32 |
| 55 | 40 | 60 |
| 70 | 25 | 75 |
| 72 | 10 | 90 |
| 82 | 10 | 90 |
| 84 | 95 | 5 |
| 90 | 95 | 5 |
그 결과, 인삼 사포닌 추출분말을 발효시키면 상기 분말에는 존재하지 않거나 미량으로 존재하는 저분자량 진세노사이드인 Rg1, Rd, F2, PPD(protopanaxadiol), Rg3, 컴파운드 K(compound K) 및 PPT(protopanaxatriol)가 각각 39.99%, 14.05%, 13.79%, 11.55%, 7.95%, 5.75% 및 1.83%로 존재하는 것을 확인하였다.
<1-2>
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반의
지질나노입자
제조
커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자를 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
구체적으로, 0.10 g의 커큐민, 0.5 g의 상기 실시예 <1-1>의 방법으로 제조한 저분자량 진세노사이드, 1.0 g의 인지질, 0.2 g의 효소분해 인지질, 0.2 g의 트리스테아린, 0.5 g의 카프릭산, 0.5 g의 스테아릭산 및 1.0 g의 에탄올을 플라스크에 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물을 70℃ 수욕상에서 균질하게 용해시킨 후, 감압 농축하여 에탄올을 제거함으로써, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자 복합체를 제조하였다. 상기 제조된 지질복합체에 온도가 60℃인 물을 첨가하고, 이를 호모믹서로 24,000 rpm에서 5분 동안 분산시켜 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자 복합체를 제조하고, 분산된 형태를 광학현미경으로 관찰하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자는 물에서 분산 시 균질한 크기의 나노입자를 형성하였다(도 1).
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
물성 분석
<2-1>
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
입자크기 분포 분석
동적광산란(dynamic light scattering) 방법으로 <실시예 1-2>에서 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 입자크기 분포를 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 평균 입자크기는 약 300 나노미터로 나노입자임을 확인하였다.
<2-2>
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
용해도 분석
상기 <실시예 1-2>에서 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자에서 커큐민의 물에 대한 용해도를 하기와 같은 방법으로 측정하였다. 대조군으로 지질나노입자를 제조할 때 사용한 커큐민과 동일한 양의 순수한 커큐민을 사용하였다.
먼저, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자 복합체에 증류수를 100 ㎖ 가하고, 이를 6시간 동안 자석교반기로 교반한 다음 0.2 ㎛ 시린지 필터로 여과한 여액 중 커큐민의 농도를 HPLC로 측정하였다. HPLC 분석 컬럼은 C18 Inertsil ODS(150 mm×4.6 mm, 5 ㎛)을, 검출기는 자외선흡광도계(400 nm)를 사용하였다. 이때, 시료는 20 ㎕를 주입하였고, 유속은 0.4 ㎖/min으로 하였다. 또한, 이동상으로 아세토니트릴 및 2% 초산 용액을 각각 70%(v/v) 및 30%(v/v)로 혼합하여 사용하였다.
| 용해도(㎍/㎖) | 비고 | |
| 커큐민 | 2.7±0.2 | - |
| 커큐민이 포집된 지질나노입자 | 12450.4±105.3 | 4611배 향상 |
그 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자는 커큐민 자체에 비해 용해도가 약 4,600배 향상되었다(표 2).
<2-3>
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
용출속도 분석
상기 실시예 <1-2>에서 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자에서 커큐민의 용출속도는 투석법으로 분석하였다. 대조군으로 지질나노입자를 제조할 때 사용한 커큐민과 동일한 양의 순수한 커큐민을 사용하였다.
구체적으로, 1 ㎖의 커큐민이 포집된 지질나노입자 또는 순수한 커큐민 분산액을 투석 자루(Spectra/Por®MWCO 12-14 kDa, USA)에 넣었다. 상기 투석 자루를 100 ㎖의 인공장액에 넣고, 37℃의 수조에서 50 strokes/min으로 완만하게 교반하였다. 시간별로 채취한 용출시료를 0.2 ㎛ 시린지 필터로 여과하여 1 ㎖씩 수득하고, 메탄올로 적절히 희석하여 여과한 여액 중 커큐민의 농도를 HPLC로 측정하였다. HPLC 분석 조건은 실시예 <2-2>와 동일하며, 실험은 3번씩 반복하여 그 평균값을 그래프로 나타내었다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 순수한 커큐민은 인공장액에서 6시간 동안 15% 미만으로 용출되었으나, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자는 인공장액에서 1시간 내에 커큐민이 거의 100% 용출되었다(도 3).
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
안정성
분석
<3-1>
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
표면전
하 분석
상기 <실시예 1-2>에서 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 표면전하는 제타 전위(zeta potential)를 측정하여 확인하였다.
구체적으로, 25℃에서 Zetasizer Nano S90(Malvern Instruments, UK)을 이용하여 전기영동 광산란법(electrophoretic light scattering method)으로 상기 <실시예 1>에서 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 제타 전위를 3회 측정하고, 그 평균값을 분석하였다. 또한, 물리적 안정성을 확인하기 위해 냉장고에서 1년 동안 상기 지질나노입자를 보관하고, 보관 기간 동안 표면전하를 분석하였다.
| 표면전하(mV) | |
| 커큐민 | 전하 없음 |
| 커큐민이 포집된 지질나노입자 | -30.60±0.82 |
그 결과, 표 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 표면전하는 약 -30 mV로 비교적 안정한 콜로이드의 입자 표면전하를 가졌다(표 3). 또한, 상기 지질나노입자는 1년 동안 표면전하의 변화가 거의 없었다(도 4). 이를 통해, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반의 지질나노입자 분산액은 매우 안정함을 알 수 있었다.
<3-2>
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
분해 정도 분석
커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 분해 정도를 하기와 같은 방법으로 측정하였다. 대조군으로 지질나노입자를 제조할 때 사용한 커큐민과 동일한 양의 순수한 커큐민을 사용하였다.
상기 <실시예 1-2>와 동일한 방법으로 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자 복합체를 제조하고, 상기 지질나노입자 복합체 또는 커큐민에 메탄올을 넣어 용해시켰다. 상기 용해액을 각각 농도가 100 ng/㎖가 되도록 pH 8.0인 인산완충액(PBS)에 분산시킨 후, 37℃에서 자석교반기로 교반하면서 분해되지 않고 남아있는 커큐민의 농도를 HPLC로 측정하였다. HPLC 분석은 실시예 <2-2>와 동일한 조건에서 수행하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 커큐민은 분산 시작 1시간 만에 30% 이상이, 2시간이 지나면서 약 50% 정도 분해되었다. 반면, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자는 6시간이 지나도 90% 이상이 분해되지 않고 잔존하였다(도 5). 이를 통해 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자 복합체가 분산될 때 코어/쉘(core/shell) 구조의 지질나노입자를 형성함으로써, 코어에 있는 커큐민 분자가 외부의 알칼리성 환경에 노출되지 않게 하는 효과를 나타내기 때문에 상기 지질나노입자 복합체가 안정함을 알 수 있었다.
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
항헬리코박터
효과 확인
<4-1>
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
헬리코
박터 파이로리에 대한 최소발육저지농도 측정
커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 헬리코박터 파이로리에 대한 최소발육정지농도(MIC)는 한천배지 희석법에 따라 하기와 같은 방법으로 측정하였다.
먼저, 10% 말 혈청(MBcell, 한국), 1.2% 한천(BD, USA), 브루셀라 브로스(brucella broth, MBcell, 한국), 6 ㎍/㎖의 반코마이신, 8 ㎍/㎖의 암포테리신 B 및 5 ㎍/㎖의 트리메토프림에 커큐민 용해액을 첨가한 것(#1), 진세노사이드와 인지질의 비율이 1:20인 것을 제외하고 실시예 <1-2>와 동일한 방법으로 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자 복합체의 용해액을 첨가한 것(#2), 실시예 <1-2>에서 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자 복합체(진세노사이드와 인지질의 비율이 1:2)의 용해액을 첨가한 것(#3), 실시예 <1-2>에서 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자 복합체(진세노사이드와 인지질의 비율이 1:2)의 분산액과 0.1 mM의 EDTA를 첨가한 것(#4) 또는 실시예 <1-2>에서 제조된 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자 복합체(진세노사이드와 인지질의 비율이 1:2)의 분산액과 1 mM의 EDTA를 첨가한 것(#5)의 배지를 제조하였다. 이때. 상기 용해액 및 분산액을 2, 4, 8, 16, 32, 64 또는 128 ㎍/㎖ 농도로 첨가하여 각각의 용해액 및 분산액 당 7가지 농도의 배지를 제조하였다. 각각의 배지에 경상대학교 의과대학 헬리코박터은행(http://knrrb.knrrc.or.kr)에서 분양받은 하기 표 4의 헬리코박터 파이로리를 100 CFU/㎖의 농도로 접종하고, 37℃ 온도 조건 및 미호기성 환경(5% O2, 10% CO2 및 85% N2 기체조건)에서 배양하였다. 헬리코박터 파이로리가 성장하지 않는 최소농도를 MIC 값으로 하였으며, 용해액은 각각의 물질을 60℃로 가온한 멸균증류수에 용해시켜 제조하였고, 이를 호모믹서로 24000 rpm에서 5분 동안 분산시켜 분산액을 제조하였다.
| 헬리코박터은행 등록번호 | 일반명 | 특성 |
| HPKTCC B0728 | G88012 | 야생형 |
| HPKTCC B0068 | 221 | 클래리스로마이신(clarithromycin) 내성 |
| HPKTCC B0727 | G88011 | 아목시실린(amoxicillin) 내성 |
| HPKTCC B0343 | 95-71 | 클래리스로마이신 및 아목시실린 내성 |
| 헬리코박터은행 등록번호 |
MIC(㎍/㎖) | ||||
| #1 | #2 | #3 | #4 | #5 | |
| HPKTCC B0728 | >128 | 16 | 8 | 8 | 8 |
| HPKTCC B0068 | >128 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| HPKTCC B0727 | >128 | 16 | 8 | 8 | 8 |
| HPKTCC B0343 | >128 | 16 | 16 | 16 | 16 |
그 결과, 표 5에 나타낸 바와 같이, 커큐민 용해액(#1)은 실험에 사용된 최고 농도인 128 ㎍/㎖까지 항균력을 보이지 않은 반면, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자는 헬리코박터 파이로리의 종류에 따라 8 내지 16 ㎍/㎖에서 항균력을 보였으며, 킬레이트화제를 첨가하여도 항균활성에 영향을 받지 않았다(표 5). 이를 통해 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자는 헬리코박터에 대한 항균력이 우수함을 알 수 있었다.
<4-2>
커큐민이
포집된
진세노사이드 및 인지질 기반
지질나노입자의
헬리코
박터 파이로리에 대한 항균력 측정
커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자의 헬리코박터에 대한 항균력을 액체 배지를 사용하여 하기와 같은 방법으로 측정하였다.
구체적으로, 10% 말 혈청(MBcell, 한국)을 함유하는 1.0 ㎖의 브루셀라 브로스(brucella broth, MBcell, 한국) 배지가 들어 있는 시험관에 표 4의 헬리코박터 파이로리 G88012 또는 95-71을 104 CFU/㎖의 농도로 접종하였다. 각각의 시험관에 실시예 <4-1>에서 제조한 커큐민 용해액(#1) 또는 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자 복합체 용해액(기준)을 0, 16 또는 32 ㎍/㎖ 농도로 첨가한 후, 37℃ 온도 조건 및 미호기성 환경(5% O2, 10% CO2 및 85% N2 기체조건)에서 배양하였다. 10일 후, 시험관 바닥에 가라앉은 헬리코박터 파이로리의 세포 침전물을 육안으로 관찰하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 커큐민 용해액(#1)은 실험에 사용된 최고 농도인 32 ㎍/㎖까지 항균력을 보이지 않은 반면, 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자 복합체의 용해액(기준)은 16 ㎍/㎖ 농도에서 헬리코박터 파이로리의 야생형인 G88012 균주 및 클래리스로마이신 및 아목시실린 내성균주인 95-71 균주 모두에서 항균력을 보였다(도 6). 이를 통해 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자는 헬리코박터에 대한 항균력이 우수함을 알 수 있었다.
Claims (7)
- 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 진세노사이드가 PPD(protopanaxadiol), PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K), Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rh1, Rh2, Ra3, Rs1, Rs2 및 Rf로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 진세노사이드 및 인지질이 1:0.05 내지 50의 중량비로 혼합되는, 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 지질나노입자가 효소분해인지질, 글리세린지방산에스테르, 포화지방산 및 불포화지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는, 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 포화지방산이 C6 내지 C22 포화지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 불포화지방산이 C6 내지 C22 불포화지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 커큐민이 포집된, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 개선용 건강기능식품.
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