CN108354902A - 一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿帕替尼聚合物胶束,由阿帕替尼作为主药，两亲性聚合物材料作为载体组成的。制备方法为1)将阿帕替尼和聚合物共溶于有机溶剂中，得共溶液；2)将共溶液滴加到搅拌着的水中，并搅拌；3)蒸去有机溶剂；4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得阿帕替尼聚合物胶束。本发明阿帕替尼聚合物胶束的副作用低、生物相容性高、制备工艺简便可行。

Description

一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法
技术领域:
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法。
背景技术:
癌症是我国居民死亡的一大主要原因，近年来其发病率和死亡率持续上升。据统计，2016年我国有280多万人死于癌症，平均每天就有7500人，其中胃癌、肺癌、肝癌、食道癌和结直肠癌的死亡人数占到了所有癌症死亡的3/4。此外，我国总体癌症的五年生存率仅为30.9％，处于较低水平。在第12届国际胃癌大会(IGCC)上，大会主席、北京大学肿瘤医院院长季加孚教授表示我国胃癌每年新发病例约为68万例，占了全球发病的50％左右，发病率远远高于欧美等国家。由于该病早期症状不典型，且胃镜常规检查未普及，所以大部分患者诊断时已为进展期胃癌，即中晚期胃癌，加上现有治疗手段获益有限，预后差，患者的五年生存率一般低于30％。可见，当前我国胃癌的形势十分严峻。
阿帕替尼是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物，对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成。2014年12月13日我国首个完全自主研发的抗癌新药艾坦(甲磺酸阿帕替尼)上市。在一项关于阿帕替尼二线以后治疗转移性胃/胃食管结合部癌患者的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验中，结果显示与安慰剂相比，阿帕替尼单药能将中位总生存延长1.8个月，中位无进展生存延长0.8个月，且不良事件可控。CN101675930A公开的临床前的动物实验也显示阿帕替尼联用细胞毒类药物，如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效。该口服药的主要成分阿帕替尼以甲苯磺酸基进行修饰的目的是为了提高阿帕替尼在水中的溶解度。
但上述阿帕替尼盐的溶解度实际上依然很低，因而导致阿帕替尼的生物利用度仍然不高，从而影响了阿帕替尼的疗效。
在实际应用中，阿帕替尼口服药为了达到一定的治疗效果，常常需要采用高剂量，从而造成影响范围较大的毒副作用，包括：循环系统异常、皮肤不良反应、胃肠道不良反应、造血系统异常、肝胆系统异常等等。
同时，口服药均难以避免首过效应，这不仅导致了药物的浪费，也同时会加重上述毒副作用的出现。但是，由于阿帕替尼在水中的溶解度极低，一直无法将其制备成注射剂应用。
如何提高阿帕替尼的水溶解度，以及提高其生物利用度是业界一直在探索研究的难题。
聚合物胶束，又称自组装纳米粒，是近年来快速发展起来的一种新型纳米载体。它是由两亲性聚合物在水中达到临界聚集浓度((CMC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核一壳式结构。此种载体既提供了一个疏水的内核作为药物储库，又提供了一个亲水的外壳以维持在水环境中的稳定性。正是由于其特殊的结构，聚合物胶束可以增加药物在体内外的稳定性，增加疏水性药物的溶解性，并改善药物分子的传递性能。由于其具有较小的粒径，因此它很容易通过“渗透和保留”(EPR)效应聚集在肿瘤组织，起到被动靶向作用，同时还能减轻对正常组织的毒副作用。
目前，除了口服的阿帕替尼片剂，尚无注射制剂的阿帕替尼剂型报道。
发明概述:
本发明目的是克服现有口服制剂中阿帕替尼的溶解度差、生物利用度低、副作用大等缺点，提供一种溶解度高、副作用低、生物相容性好、制备工艺简便可行的阿帕替尼胶束及其制备方法。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种阿帕替尼聚合物胶束，是由阿帕替尼作为主药，两亲性聚合物作为载体组成的；所述聚合物为两亲性聚合物材料聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羟基乙酸(PEG-PLGA)、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)中的一种或两种。
一种所述阿帕替尼聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤:
1)将阿帕替尼和聚合物共溶于有机溶剂中，得共溶液；
2)在搅拌条件下将共溶液滴入水与乙醇的共溶剂作为的水相中；
3)蒸去有机溶剂:
4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得阿帕替尼聚合物胶束。
其中，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃中的一种或混合物，优选为丙酮。
所述的制备方法，步骤1)中阿帕替尼和聚合物按质量比为1:5～1:40，优选为1:10。
所述的制备方法，步骤2)中有机溶剂与水相的体积比为1:1～1:5，优选为1:2。
所述的制各方法，步骤3)采用的是旋转蒸发法，温度37℃。
本发明的有益效果是:本发明克服了阿帕替尼的水溶性差的问题，提高了其生物利用度，增加疗效。本发明使用的载体材料的生物相容性高，无刺激性，无生理毒性。本发明所使用的制备方法工艺简单，方便。本发明制备的阿帕替尼聚合物胶束，粒子大小均匀，粒径小于100nm。本发明制备的阿帕替尼聚合物胶束的溶解度增大，因此可能会改变药物在体内的分布，提高疗效，降低毒副作用。
附图说明:
图1实施例一中阿帕替尼胶束的粒径分布图
图2实施例二中阿帕替尼胶束的粒径分布图
图3实施例一中阿帕替尼胶束的体外释放曲线
图4实施例二中阿帕替尼胶束的体外释放曲线
图5阿帕替尼胶束的体内药物代谢动力学曲线
具体实施方式:
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：一种PEG-PLA包载的阿帕替尼胶束的制备
40mgPEG5K-PLA10K和4mg阿帕替尼共同溶于5ml丙酮溶剂中作为有机相；5ml水和5ml乙醇混合形成水相；将有机相以1ml/min的速度滴入水相中，300r/min低速搅拌下形成浅蓝色的纳米乳，反应2min后，转移到旋转蒸发仪，37℃下真空旋转蒸发下处理5min，去除丙酮溶液，得到阿帕替尼胶束。激光动态散射仪测试平均粒径为76.53±0.58nm，粒径分布结果如图1所示。纳米粒的包封率为89.11±1.04％，分散系数为0.361。
实施例1：一种PEG-PLA和TPGS共包载的阿帕替尼胶束的制备
20mgPEG5K-PLA10K、6mg TPGS和2mg阿帕替尼共同溶于5ml丙酮溶剂中作为有机相；5ml水和5ml乙醇混合形成水相；将有机相以1ml/min的速度滴入水相中，300r/min低速搅拌下形成浅蓝色的纳米乳，反应2min后，转移到旋转蒸发仪，37℃下真空旋转蒸发下处理5min，去除丙酮溶液，得到阿帕替尼胶束。激光动态散射仪测试平均粒径为76.60±0.12nm，粒径分布结果如图1所示。纳米粒的包封率为90.08±0.86％，分散系数为0.345。
实施例3：含阿帕替尼胶束的体外药物释放实验
将制备好的阿帕替尼胶束(实施例1和实施例2)溶于适量PBS缓冲液(pH7.4,含0.2％吐温80)，稀释至阿帕替尼0.l mg/mL，混匀。取9mL置于透析袋中，扎紧透析袋。将透析袋放入50mL PBS缓冲液(pH7.4,含吐温800.2％),37℃，100r/min，于不同时间点取透析袋外PBS液1.0mL。分别测定阿帕替尼含量(色谱柱：ODS2(Lichrospher-C18,250×4.6mm,5μm)；流动相：甲醇-乙腈-水(30:40:32)；流速:1.0mL/min，检测波长：226nm；柱温：30℃)，结果见图2。
实施例4：阿帕替尼胶束的体内药物动力学实验
对实施例1和实施例2制得的阿帕替尼胶束进行体内药代动力学实验。取健康的雌性SD大鼠(200±10)克，共8只，随机分成2组，每组4只。分别以10mg/kg的剂量对每组大鼠尾静脉给药，分别在5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1、2、4、7、12、24小时后取血200μL，5000rpm离心分离。乙腈处理后用高效液相色谱检测血浆中的阿帕替尼含量。图5是得到的药时曲线。

Claims (7)

1.一种阿帕替尼聚合物胶束，其特征在于：阿帕替尼作为主药，两亲性聚合物作为载体。
2.如权利要求1所述的聚合物为两亲性聚合物材料聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羟基乙酸(PEG-PLGA)、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)中的一种或两种。
3.一种所述阿帕替尼聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤:
1)将阿帕替尼和聚合物共溶于有机溶剂中，得共溶液；
2)在搅拌条件下将共溶液滴入水与乙醇的共溶剂作为的水相中；
3)蒸去有机溶剂:
4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得阿帕替尼聚合物胶束。
4.如权利要求3所述的制备方法中，有机溶剂为丙酮、四氢呋喃中的一种或混合物，优选为丙酮。
5.如权利要求3所述的制备方法中，阿帕替尼和聚合物按质量比为1:5～1:40，优选为1:10。
6.如权利要求3所述的制备方法中，有机溶剂与水相的体积比为1:1～1:5，优选为1:2。
7.如权利要求3所述的制备方法中，采用的是旋转蒸发法，温度37℃。
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