CN107308458A - 一种靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用，所述靶向性杂化纳米体系包括脂质双分子层纳米球体，以及包裹于脂质双分子层球体内的两亲性聚合物纳米粒子，以及连接在脂质双分子球体表面的靶向多肽和/或抗体，以及包裹于两亲性聚合物纳米粒子内和脂质双分子层球体内的不同药物。本发明制备得到的靶向性杂化纳米体系具有针对肿瘤微环境的靶向性，其具有“大球包小球”的空间结构，体系内小纳米颗粒具有对肿瘤组织深部的穿透能力，并且可以同时实现包载多种水溶性不同的药物，实现靶向于肿瘤组织的多药联合治疗，实现特异性高、载药效果好、释药速度适中、多药联合和多靶点治疗的目的。

Description

一种靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，涉及一种靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用，尤其涉及一种靶向于肿瘤组织的脂质体包载多个聚合物纳米颗粒的杂化体系及其制备方法和应用。
背景技术
癌症治疗主要包括化学治疗、放射性治疗和手术切除。其中化学治疗基本贯穿所有癌症类型的整个治疗过程，传统的化学治疗利用小分子化疗药物，由于肿瘤部位的高基质和低血供环境，导致实际到达肿瘤部位的化疗药物十分有限且代谢快速。同时，由于恶性肿瘤细胞复杂的自我修复和防御机制，一定的化疗过程后，肿瘤细胞便会产生耐药性而导致肿瘤再次生长或复发。基于上述原因，我们通过纳米技术设计纳米载体，载带具有不同治疗目的的药物进行联合应用，以达到增加药物在肿瘤组织的渗透性以及增强肿瘤组织对化疗药物敏感性的目的。
纳米载体的粒径介于1-1000nm，根据纳米载体的材料特性，可将药物掺杂于其中。由于肿瘤部位新生血管的不完整性，以及缺乏淋巴管的清除作用，导致纳米载体在肿瘤部位具有增强的渗透和滞留效应(EPR效应)，而在纳米载体表面连接主动靶向的多肽或抗体能够增强和延长纳米载体在肿瘤部位的滞留效应。据报道，纳米载体粒径位于200-2000nm之间时能够通过EPR被动靶向于肿瘤组织，而粒径小于4nm的分子或纳米粒子会重新经过渗透作用回到血管内(Bertrand N,et.al.Cancer nanotechnology:The impact of passiveand active targeting in the era of modern cancer biology.Adv Drug Deliv Rev,2014,66:2-25.doi:10.1016/j.addr.2013.11.009.Epub 2013Nov 22.4)。通过EPR效应滞留于肿瘤部位的纳米载体多位于肿瘤边缘新生血管较为丰富的浅层组织。而肿瘤组织普遍具有丰富的细胞外基质成分以及致密的细胞连接等物理屏障，使得更小尺寸的纳米颗粒具有更强的穿透作用。研究表明，小于50nm的纳米颗粒能够穿透更深的肿瘤组织(H.Cabral,et.al.Accumulation of sub-100nm polymeric micelles in poorly permeabletumours depends on size.Nature Nanotechnology,6,815-823)。
CN103893123 A公开了一种脂质体-聚合物杂化纳米粒子及其制备方法和应用。所述脂质体-聚合物杂化纳米粒子包括两亲性聚合物纳米粒子和包覆于所述两亲性聚合物纳米粒子表面的磷脂双分子层，以及包埋于所述两亲性聚合物纳米粒子内部及包埋于所述两亲性聚合物纳米粒子与磷脂双分子层之间的水溶性不同的药物。该发明的纳米粒子具有多层结构，包埋水溶性不同的药物，实现不同药物的协同作用，生物相容性高，血液中的循环时间长，具有靶向和缓控释作用，提高药物的疗效，降低药物的毒副反应，可用于作抗肿瘤药物的载体系统。然而该脂质体-聚合物杂化纳米粒子中是在每个聚合物纳米颗粒表面都附着一层磷脂双分子层，虽然能够实现负载不同药物，但是却降低了纳米颗粒的浓度以及在肿瘤组织中的穿透作用，无法实现进入肿瘤组织较深部位的目的。
因此，在本领域中，期望开发一种能够有效到达并滞留于肿瘤组织，并进一步穿透进入肿瘤组织较深部位，达到增加药物输送剂量和渗透的目的的药物递送体系。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用，特别是提供一种靶向于肿瘤组织的脂质体包载多个聚合物纳米颗粒的杂化体系及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种靶向性杂化纳米体系，所述靶向性杂化纳米体系包括脂质双分子层纳米球体，包裹于脂质双分子层纳米球体内的两亲性聚合物纳米粒子，连接在脂质双分子纳米球体表面的靶向多肽和/或抗体，以及包裹于两亲性聚合物纳米粒子内和脂质双分子层纳米球体内的不同药物。
本发明所述的靶向性杂化纳米体系能够有效到达并滞留于肿瘤组织，并进一步穿透进入肿瘤组织较深部位，达到增加药物输送剂量和渗透的目的。
优选地，所述两亲性聚合物纳米粒子的粒径为10-100nm，例如10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm或100nm，优选30-50nm。
在本发明中，在脂质双分子层球体内包裹有多个两亲性聚合物纳米粒子。
本发明中，每个磷脂双分子层球体内包含多个聚合物纳米颗粒，且聚合物纳米颗粒的粒径为10-100nm，更多的为30-50nm。以增强纳米颗粒在肿瘤组织中的穿透作用。
优选地，所述两亲性聚合物为聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇、聚乳酸-聚乙二醇、聚赖氨酸-聚丙交酯-乙交酯或聚醚酰亚胺-聚乳酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述两亲性聚合物的亲水端聚合物分子量为1000-5000(例如1000、1500、1800、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000)，疏水端聚合物分子量为2000-15000(例如2000、3000、4000、5000、8000、10000、12000、14000或15000)。
优选地，所述脂质双分子层的脂类材料包括卵磷脂、胆固醇、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和带有功能性末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
优选地，所述卵磷脂、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、带有功能性末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇与胆固醇的物质的量比为(3.6-8.6)：0.1：0.3：(1-5)，例如3.6:0.1:0.3:1、3.6:0.1:0.3:2、3.6:0.1:0.2:4、4.5:0.1:0.3:1、4.5:0.1:0.3:3、4.5:0.1:0.3:4、4.5:0.1:0.3:5、5.6:0.1:0.3:1、5.6:0.1:0.3:3、5.6:0.1:0.3:5、8.6:0.1:0.3:1、8.6:0.1:0.3:3、8.6:0.1:0.3:5等，优选为(5.6-6.6)：0.1：0.3：(3-4)。
优选地，所述带有功能性末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中所述功能性末端包括但不限于马来酰亚胺末端(具有该末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇简写为DSPE-PEG-mal)、琥珀酰亚胺(具有该末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇简写为DSPE-PEG-NHS)、氨基末端(具有该末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇简写为DSPE-PEG-NH2)、羧基末端(具有该末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇简写为DSPE-PEG-COOH)或巯基末端(具有该末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇简写为DSPE-PEG-SH)中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述靶向多肽和/或抗体通过氨基酸残基共价连接于脂质双分子层球体表面。
优选地，所述靶向多肽和/或抗体包括但不限于靶向于肿瘤组织中叶酸、纤连蛋白EDA结构域、纤连蛋白EDB结构域、α-SMA蛋白、FAP-α蛋白、VEGFR蛋白或整合蛋白中的一种或至少两种的多肽蛋白。
本发明的磷脂双分子层表面连接了能够特异性靶向到肿瘤组织的靶向肽，能够增强材料的靶向作用，为述两亲性聚合物纳米粒子以及杂化纳米体系所携带的药物有效到达并滞留于肿瘤组织，并进一步穿透进入肿瘤组织较深部位提供有利条件。
优选地，所述两亲性聚合物纳米粒子内包裹有疏水性药物和/或亲水性药物。
优选地，所述两亲性聚合物纳米粒子内包裹的药物为肿瘤化学治疗药物。
优选地，所述肿瘤化学治疗药物包括但不限于阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、长春碱、顺铂、喜树碱、姜黄素、5-氟尿嘧啶、伊立替康、吉西他滨或奥沙利铂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述包裹于脂质双分子层纳米球体内的药物为包裹于脂质双分子层纳米球体的脂质双分子层间和/或包裹于脂质双分子层纳米球体内部的亲水内腔中。
优选地，所述脂质双分子层纳米球体的脂质双分子层间载带疏水性药物。
优选地，所述脂质双分子层纳米球体的脂质双分子层间载带的药物为肿瘤微环境调节相关的药物和/或肿瘤化学治疗药物。
优选地，所述肿瘤微环境调节相关的药物包括但不限于转化生长因子(TGF-β)抑制剂(包括但不限于TEW7197)、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、吡啡尼酮、钙泊三醇或全反式维甲酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述脂质双分子层纳米球体的脂质双分子层间载带的肿瘤化学治疗药物包括但不限于阿霉素、紫杉醇、长春碱、喜树碱、顺铂、伊立替康或姜黄素中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述脂质双分子层纳米球体内部的亲水内腔中携载亲水性药物，所述亲水性药物为盐酸阿霉素、吉西他滨、5-氟尿嘧啶或奥沙利铂中的任意一种或至少两种的组合。
利用本发明所述的靶向性杂化体系可以同时载带调节肿瘤微环境内基质细胞的药物和化疗药物，优选的药物组合为疏水性TGF-β抑制剂TEW7197(CAS号1352608-82-2)和化疗药物紫杉醇，也可以同时载带多种(两种及以上)化疗药物，进行肿瘤联合治疗。
在本发明中，所述靶向性纳米杂化体系的一种结构示意图如图1所示，包括脂质双分子层纳米球体，以及包裹于脂质双分子层球体内的两亲性聚合物纳米粒子，所述两亲性聚合物纳米粒子中包裹有亲水/疏水性药物，在脂质双分子层(例如磷脂双分子层)内包裹有疏水性药物，并且在脂质双分子层球体的内部可以包裹有亲水性药物，可以实现携带不同药物以进行联合药物治疗。
在本发明中，将肿瘤微环境调节相关的疏水性药物载带于外层脂质体的脂质双分子层间或亲水性药物掺杂于脂质球体内部的亲水内腔中，将化疗药物掺杂于脂质球体内部包含的两亲性聚合物纳米颗粒内。当本发明中的纳米杂化体系到达肿瘤组织新生血管的浅层部位时，纳米杂化体系外层脂质体首先降解并释放其双分子层间或脂质球体内载带的微环境调节相关药物，这一类药物首先对肿瘤基质细胞进行调节，如降低基质细胞分泌基质成分从而增加材料的渗透，或降低基质细胞与肿瘤细胞的信号沟通从而增强肿瘤细胞的药物敏感性等。随着外层脂质体的降解，其包含的载带有化疗药物的聚合物纳米颗粒也逐步释放，并向深部的肿瘤组织穿透，在对肿瘤基质细胞进行调节的协同治疗下，对肿瘤细胞进行杀伤。本发明中所提到的纳米杂化体系也适用于包载多种化疗药物，进行多药联合治疗。
优选地，靶向性杂化纳米体系的颗粒粒径为100-500nm，例如100nm、130nm、150nm、180nm、200nm、230nm、250nm、280nm、300nm、320nm、350nm、380nm、400nm、420nm、450nm、480nm或500nm。
另一方面，本发明提供如上所述的靶向性杂化纳米体系的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)制备携载药物的脂质双分子层薄膜；
(2)制备包裹有药物的两亲性聚合物纳米粒子；
(3)向携载药物的脂质双分子层薄膜中加入包裹有药物的两亲性聚合物纳米粒子的水溶液，脂质体膜水化成双层膜结构并将纳米颗粒包裹于脂质双分子层薄膜中，得到酸化的纳米杂化体系；
(4)将靶向多肽和/或抗体通过氨基酸残基共价连接于脂质双分子层纳米球体表面，得到所述靶向性杂化纳米体系。
在本发明中，步骤(1)所述携载药物的脂质双分子层薄膜的制备方法包括但不限于薄膜分散法或均质法(如高压均质和挤出法等)。
优选地，步骤(1)所述的携载药物的脂质双分子层薄膜的制备方法为：将脂质双分子层的脂类材料与药物混合，溶于有机溶剂中，加入到梨形瓶中，除去有机溶剂，得到单层分散的脂质体薄膜。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，所述除去有机溶剂的方法为旋转蒸发。
在本发明中，步骤(2)所述两亲性聚合物纳米粒子可通过任意常规聚合物纳米颗粒合成方法，优选地，步骤(2)所述两亲性聚合物纳米粒子的制备方法包括但不限于乳化-溶剂挥发法、乳化-溶剂分散法或超临界流体技术。
在本发明中，关键的是要精确控制杂化纳米体系中两亲性聚合物纳米粒子的粒径在10-100nm范围内。优选地，将步骤(2)制备得到的包裹有药物的两亲性聚合物纳米粒子溶液进行高速离心，通过高速离心的方法去除较大尺寸纳米颗粒，保留含有较小粒径纳米颗粒的上清。
优选地，所述高速离心转速为10000-15000rpm，例如10000rpm、11000rpm、12000rpm、13000rpm、14000rpm或15000rpm，优选为12000-15000rpm，离心时间为10-30分钟，例如10分钟、12分钟、15分钟、18分钟、20分钟、23分钟、25分钟、28分钟或30分钟，优选为20-30分钟。
优选地，将所述高速离心后的上清液(即含有较小粒径纳米颗粒的上清)依次通过200nm和100nm的聚碳酸酯膜，获得粒径位于10-100nm的两亲性聚合物纳米粒子。
在步骤(3)中，当杂化纳米体系的脂质双分子层的脂类材料中的带有功能性末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的功能末端是琥珀酰亚胺酯(NHS)的时候，为保护其NHS的活性可选择两亲性聚合物纳米粒子的酸化水溶液，酸化水溶液为用盐酸调pH至酸性即可，其它情况下使用正常的水溶液即可。
优选地，步骤(3)所述水化的温度为25-90℃，例如25℃、28℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃，优选37-50℃。
优选地，将步骤(3)所述酸化的纳米杂化体系依次通过400nm、200nm和100nm的聚碳酸酯膜，得到粒径均一的纳米杂化体系。
优选地，步骤(4)在水或缓冲溶液中完成靶向多肽和/或抗体与脂质双分子层纳米球体表面的连接。
另一方面，本发明提供了如上所述的靶向性杂化纳米体系在制备用于肿瘤联合治疗的药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的靶向性杂化纳米体系具有针对肿瘤微环境的靶向性，其具有“大球包小球”的空间结构，体系内小纳米颗粒具有对肿瘤组织深部的穿透能力，穿透进入肿瘤组织较深部位，达到增加药物输送剂量和渗透的目的，并且可以同时实现包载多种水溶性不同的药物，实现靶向于肿瘤组织的多药联合治疗，实现特异性高、载药效果好、释药速度适中、多药联合和多靶点治疗的目的。
本发明的课题是由北京市科委“生命科学领域前沿技术研究”专项、基金委中英国际合作项目和韩国政府基金KHIDI(Korea Health Industry Development Institute)(HI14C2640)支持。
附图说明
图1为本发明的靶向性纳米杂化体系的一种结构示意图。
图2为本发明实施例1制备的靶向性纳米杂化体系(同时包载TGF-β抑制剂TEW7197和紫杉醇)的透射电镜图以及仅包载紫杉醇和仅包载TEW7197的靶向性纳米杂化体系的透射电镜图，其中A图为同时包载TGF-β抑制剂TEW7197和紫杉醇的靶向性纳米杂化体系经醋酸双氧铀染色剂染色后的透射电镜图，B图为仅聚合物纳米颗粒内包载紫杉醇的靶向性纳米杂化体系未经染色的透射电镜图，C图为仅脂质双分子层内包载TEW7197的靶向性纳米杂化体系的透射电镜图。
图3为本发明实施例1制备的同时包载TGF-β抑制剂TEW7197和紫杉醇的靶向性纳米杂化体系的粒径分布。
图4A为本发明实施例1制备的同时包载TGF-β抑制剂TEW7197和紫杉醇的靶向性纳米杂化体系在不同的pH条件下TEW7197的药物释放曲线。
图4B为本发明实施例1制备的同时包载TGF-β抑制剂TEW7197和紫杉醇的靶向性纳米杂化体系在不同的pH条件下紫杉醇的药物释放曲线。
图5为本发明实施例1制备的同时包载TGF-β抑制剂TEW7197和紫杉醇的靶向性纳米杂化体系作用于胰腺癌细胞系的毒性作用柱状图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
利用双乳液法、薄膜分散法和挤出法制备脂质体包载多个聚合物纳米颗粒的纳米杂化体系，该杂化体系表面连接能够靶向于肿瘤微环境内纤连蛋白EDB结构域。该体系脂质体膜双层结构间载带疏水性TGF-β抑制剂TEW7197，小聚合物纳米颗粒内载带疏水性化疗药物紫杉醇。
其制备方法包括以下步骤：
(1)制备脂质体薄膜
称取大豆卵磷脂12.5mg、胆固醇4.6mg、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)1.8mg和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(DSPE-PEG-Mal)1mg。同时称取药物TEW71970.2mg，将所有材料和药物共同溶于5mL二氯甲烷溶液中，加入茄形瓶后缓慢旋转成单层分散的脂质体薄膜。
(2)乳液-溶剂分散法制备小尺寸聚合物纳米颗粒
称取20mg PEG-PLGA(分子量PEG2000-PLGA6000)和紫杉醇0.1mg，将其共同溶于1mL丙酮中，将丙酮溶液加入10ml水中后室温匀速搅拌过夜，制得最终乳液。
将乳液经过15000r/min的转速离心30分钟，弃去沉淀，保留上清，上清经100KD孔径的超滤管透析至合适体积(约2mL)。将透析后的乳液依次经过200nm和100nm的聚碳酸酯膜以获得尺寸小于100nm的两亲性聚合物纳米粒子。
(3)制备脂质体包载多个聚合物纳米颗粒的纳米杂化体系
取2mL上述纳米杂化体系水溶液加入到脂质体成膜的茄形瓶中，在40℃水浴锅内轻晃，待脂质体膜水化成双层膜结构并将纳米颗粒包裹于内后，将该溶液加入到脂质体挤出器中，依次通过400nm、200nm和100nm的聚碳酸酯膜，获得尺寸均一的纳米杂化体系。
(4)制备靶向于肿瘤组织微环境内纤连蛋白结构域EDB的靶向性纳米杂化体系。
根据现有技术Sunghyun Kim,et.al.Bio-Inspired Design and PotentialBiomedical Applications of a Novel Class of High-AffinityPeptides.Angew.Chem.2012,51,1890-1894合成了靶向于纤连蛋白结构域EDB的多肽，这一多肽具有巯基末端，可与形成脂质体的DSPE-PEG-Mal暴露于脂质体表面的马来酰亚胺基团发生共价反应。将0.1mg该靶向多肽溶解于100μL水中，并加入到已制备好的纳米杂化体系，室温反应1h，最终制成具有肿瘤组织靶向性的脂质体包载多个聚合物纳米颗粒的靶向性纳米杂化体系。
利用透射电镜(Tecnai G2 20S-TWIN，美国)对该实施例制备得到的靶向性纳米杂化体系(同时包载TGF-β抑制剂TEW7197和紫杉醇)进行了表征，并与仅包载紫杉醇和仅包载TEW7197的靶向性纳米杂化体系进行了对比，如图2所示，其中A图为同时包载TGF-β抑制剂TEW7197和紫杉醇的靶向性纳米杂化体系经醋酸双氧铀染色剂染色后的透射电镜图，B图为仅聚合物纳米颗粒内包载紫杉醇的靶向性纳米杂化体系未经染色的透射电镜图，C图为仅脂质双分子层内包载TEW7197的靶向性纳米杂化体系的透射电镜图；A图为靶向性纳米杂化体系的尺寸大小，且可看出表面具有凹凸感，证明其内包裹了多颗聚合物纳米颗粒；由于B图中样品未经染色，因此B图中称度较高的的黑色小球即为紫杉醇所在的聚合物纳米颗粒，在B图可看出多颗聚合物纳米颗粒被限制在一定空间内；由于C图中样品未经染色，因此C图中称度较高的的黑色点状轮廓即为TEW7197所在的磷脂双分子层，C图中可看出磷脂双分子层包裹了多颗小的聚合物纳米颗粒。
利用动态光散射仪(Zetasizer Nano ZS90，Malvern，英国)对实施例1制备得到的靶向性纳米杂化体系的粒径分布进行了表征，结果如图3所示，由图3可以看出，本实施例制备得到的靶向性纳米杂化体系的平均粒径为190nm，因为脂质体具有流动性，最终经过100nm聚碳纤维膜后的靶向性纳米杂化体系的尺寸会略大于100nm。
对本实施例制备得到的靶向性纳米杂化体系的药物包封率进行计算，得出TEW7197与紫杉醇的包封率分别为56％和48％。
实施例2
利用双乳液法、薄膜分散法和挤出法制备脂质体包载多个聚合物纳米颗粒的纳米杂化体系，该杂化体系表面连接能够靶向于肿瘤微环境内特异性表达的FAP-α。该体系脂质体膜双层结构间载带疏水性维生素D衍生物钙泊三醇(Calcipotriol)，小聚合物纳米颗粒内载带亲水性化疗药物吉西他滨。
其制备方法包括以下步骤：
(1)制备脂质体薄膜
称取大豆卵磷脂6.3mg、胆固醇2.3mg、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)0.9mg和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺酯(DSPE-PEG-NHS)0.5mg。同时称取药物钙泊三醇0.2mg，将所有材料和药物共同溶于5ml二氯甲烷溶液中，加入茄形瓶后缓慢旋转成单层分散的脂质体薄膜。
(2)乳化-溶剂挥发法制备小聚合物纳米颗粒
称取20mg PEG-PLGA(分子量PEG5000-PLGA15000)并溶于1mL二氯甲烷中。称取吉西他滨2mg，溶于0.2ml水中并将吉西他水溶液加入到二氯甲烷溶液中，随后利用超声破碎仪(新芝)在20％的功率下超声5分钟形成乳液。接着向已形成的乳液中加入2％PVA水溶液，在25％的功率下再次超声5分钟，制得最终乳液。利用旋转蒸发仪将所得最终乳液中的二氯甲烷蒸发完全。
将蒸发后的最终乳液经过15000r/min的转速离心30分钟，弃去沉淀，保留上清，上清经100KD孔径的超滤管透析四次，每次30min，以去除溶液中残留的PVA。将透析后的乳液依次经过200nm和100nm的聚碳酸酯膜以获得尺寸小于100nm的两亲性聚合物纳米粒子。
(3)制备脂质体包载多个聚合物纳米颗粒的纳米杂化体系
取2mL上述纳米杂化体系酸化后的水溶液(保护DSPE-PEG-NHS中NHS基团的活力)加入到脂质体成膜的茄形瓶中，在40℃水浴锅内轻晃，待脂质体膜水化成双层膜结构并将纳米颗粒包裹于内后，将该溶液体系加入到脂质体挤出器中，依次通过400nm、200nm和100nm的聚碳酸酯膜，获得尺寸均一的酸化纳米杂化体系。
(4)制备靶向于肿瘤组织微环境内FAP-α的纳米杂化体系。
根据现有技术Tianjiao Ji,et.al.Peptide Assembly Integration ofFibroblast-Targeting and Cell-Penetration Features for Enhanced AntitumorDrug Delivery.Adv.Mater.2015,27,1865-1873合成了靶向于FAP-α的多肽，这一多肽具有氨基末端，可与形成脂质体的DSPE-PEG-NHS暴露于脂质体表面的NHS基团发生共价反应。将0.2mg该靶向多肽溶解于100μL水中，并加入到已制备好的纳米杂化体系，室温反应4h，最终制成具有肿瘤组织靶向性的脂质体包载多个聚合物纳米颗粒的纳米杂化体系。
同样利用透射电镜对该实施例制备得到的靶向性纳米杂化体系(同时包载维生素D衍生物钙泊三醇和吉西他滨)进行了表征，同样可以得出靶向性纳米杂化体系的尺寸范围在100-500nm之间。
利用动态光散射仪对该实施例制备得到的靶向性纳米杂化体系的粒径分布进行了表征，该纳米杂化体系平均粒径为187nm。
对本实施例制备得到的靶向性纳米杂化体系的药物包封率进行计算，得出维生素D衍生物钙泊三醇和吉西他滨的包封率分别为51％和20％。
实施例3
取实施例1中所得的靶向性纳米杂化体系，分别分散于1mL pH为7.4、6.5和4.2的PBS缓冲液中并将其置于透析袋中，透析袋放置于40mL相应pH的缓冲液中并不停搅拌透析袋外的缓冲液，在不同的时间点自外部40mL缓冲液中取出一定体积的缓冲液并同时补加相应体积的缓冲液。取出的缓冲液冻干后重新溶于乙腈中，通过高效液相色谱，检测各时间点缓冲液中药物浓度，并计算TEW7197和紫杉醇的释放效率，绘制出两种药物的释放曲线。计算公式如下：
其中，mt为每个时间点(t)时的释放总量，Ct为每个时间点时所测得的溶液浓度，Vt为总体积，ΔV为每个时间点所取出并补充的一定体积。
实验结果如图4A和图4B所示，两种药物包载于pH 7.4的缓冲溶液中时，释放效率是相对较慢的，即在血液循环中是相对稳定的。而在pH 6.5和4.2的缓冲液中，两种药物的释放速率都较快，且释放的更加完全，表明在纳米杂化体系材料在肿瘤微环境(pH 6.5)和吞入细胞进入溶酶体(pH 4.2)后会将药物释放的更加完全。另外，包裹在外层脂质体磷脂双分子层间的药物TEW7197的释放速率明显高于包裹在内部的聚合物小球内的紫杉醇，表明纳米杂化体系的外层磷脂崩解后，内层的两亲性聚合物小球才开始崩解并释放药物。从侧面证明了本文所提出的“大球包裹小球”的空间结构。
对实施例2制备得到的靶向性纳米杂化体系进行了如上相同的实验研究，结果表明，维生素D衍生物钙泊三醇和吉西他滨两种药物包载于pH 7.4的缓冲溶液中时，释放效率是相对较慢的，即在血液循环中是相对稳定的。而在pH 6.5和4.2的缓冲液中，两种药物的释放速率都较快，且释放的更加完全，表明在纳米杂化体系材料在肿瘤微环境(pH 6.5)和吞入细胞进入溶酶体(pH 4.2)后会将药物释放的更加完全。同样证明纳米杂化体系的外层磷脂崩解后，内层的两亲性聚合物小球才开始崩解并释放药物。从侧面证明了本文所提出的“大球包裹小球”的空间结构。
实施例4
将处于对数生长期的胰腺癌细胞以103个/孔接种于96孔培养板，分别加入TEW7197和紫杉醇两种游离药物(游离药物组)，不含药物杂化纳米粒子(空载纳米粒子组)和实施例1制备得到的载有两种药物(TEW7197和紫杉醇)的脂质体-聚合物靶向性杂化纳米粒子(载药纳米粒子组)，其中在各组中，游离药物和载药纳米粒子组中各药物浓度相同，其中用10％胎牛血清DMEM培养液配置TEW7197为500nM，紫杉醇为10nM。每个给药组平行5孔，每孔加100μL培养液，培养48h。利用CCK-8法检测每组中细胞的存活情况。
实验结果如图5所示，柱状图从左至右依次对应空白对照组、空载纳米粒子组、游离药物组和载药纳米粒子组。由图5的结果可以看出，相对于游离药物，载药脂质体-聚合物杂化纳米粒子对胰腺癌细胞的毒性有轻微增强的效果，而空载纳米粒子几乎没有表现出对胰腺癌细胞的毒性。
同样对实施例2制备得到的靶向性杂化纳米体系进行了如上所述相同的实验，同样表明靶向性杂化纳米体系对胰腺癌细胞的毒性有轻微增强的效果，而空载纳米粒子几乎没有表现出对胰腺癌细胞的毒性。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种靶向性杂化纳米体系，其特征在于，所述靶向性杂化纳米体系包括脂质双分子层纳米球体，包裹于脂质双分子层纳米球体内的两亲性聚合物纳米粒子，连接在脂质双分子纳米球体表面的靶向多肽和/或抗体，以及包裹于两亲性聚合物纳米粒子内和脂质双分子层纳米球体内的不同药物。
2.根据权利要求1所述的靶向性杂化纳米体系，其特征在于，所述脂质双分子层的脂类材料包括卵磷脂、胆固醇、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和带有功能性末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇；
优选地，所述卵磷脂、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、带有功能性末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇与胆固醇的物质的量比为(3.6-8.6)：0.1：0.3：(1-5)，优选为(5.6-6.6)：0.1：0.3：(3-4)；
优选地，所述带有功能性末端的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中所述功能性末端包括马来酰亚胺末端、琥珀酰亚胺、氨基末端、羧基末端或巯基末端中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的靶向性杂化纳米体系，其特征在于，所述两亲性聚合物纳米粒子的粒径为10-100nm，优选30-50nm；
优选地，所述两亲性聚合物为聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇、聚乳酸-聚乙二醇、聚赖氨酸-聚丙交酯-乙交酯或聚醚酰亚胺-聚乳酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述两亲性聚合物的亲水端聚合物分子量为1000-5000，疏水端聚合物分子量为2000-15000。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的靶向性杂化纳米体系，其特征在于，所述靶向多肽和/或抗体通过氨基酸残基共价连接于脂质双分子层球体表面；
优选地，所述靶向多肽和/或抗体包括靶向于肿瘤组织中叶酸、纤连蛋白EDA结构域、纤连蛋白EDB结构域、α-SMA蛋白、FAP-α蛋白、VEGFR蛋白或整合蛋白中的一种或至少两种的多肽蛋白。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的靶向性杂化纳米体系，其特征在于，所述两亲性聚合物纳米粒子内包裹有疏水性药物和/或亲水性药物；
优选地，所述两亲性聚合物纳米粒子内包裹的药物为肿瘤化学治疗药物；
优选地，所述肿瘤化学治疗药物包括阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、长春碱、顺铂、喜树碱、姜黄素、5-氟尿嘧啶、伊立替康、吉西他滨或奥沙利铂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述包裹于脂质双分子层纳米球体内的药物为包裹于脂质双分子层纳米球体的脂质双分子层间和/或包裹于脂质双分子层纳米球体内部的亲水内腔中；
优选地，所述脂质双分子层纳米球体的脂质双分子层间载带疏水性药物；
优选地，所述脂质双分子层纳米球体的脂质双分子层间载带的药物为肿瘤微环境调节相关的药物和/或肿瘤化学治疗药物；
优选地，所述肿瘤微环境调节相关的药物包括转化生长因子抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、吡啡尼酮、钙泊三醇或全反式维甲酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述脂质双分子层纳米球体的脂质双分子层间载带的肿瘤化学治疗药物包括阿霉素、紫杉醇、长春碱、喜树碱、顺铂、伊立替康或姜黄素中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述脂质双分子层球体内部的亲水内腔中携载亲水性药物，所述亲水性药物为盐酸阿霉素、吉西他滨、5-氟尿嘧啶或奥沙利铂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述包裹于两亲性聚合物纳米粒子内和脂质双分子层球体内的不同药物为水溶性不同的药物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的靶向性杂化纳米体系，其特征在于，靶向性杂化纳米体系的颗粒粒径为100-500nm。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的靶向性杂化纳米体系的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)制备携载药物的脂质双分子层薄膜；
(2)制备包裹有药物的两亲性聚合物纳米粒子水溶液；
(3)向携载药物的脂质双分子层薄膜中加入包裹有药物的两亲性聚合物纳米粒子的水溶液，脂质体膜水化成双层膜结构并将纳米颗粒包裹于脂质双分子层薄膜中，得到纳米杂化体系；
(4)将靶向多肽和/或抗体通过氨基酸残基共价连接于脂质双分子层纳米球体表面，得到所述靶向性杂化纳米体系。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述携载药物的脂质双分子层薄膜的制备方法包括薄膜分散法或均质法；
优选地，步骤(1)所述的携载药物的脂质双分子层薄膜的制备方法为：将脂质双分子层的脂类材料与药物混合，溶于有机溶剂中，加入到梨形瓶中，除去有机溶剂，得到单层分散的脂质体薄膜；
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；
优选地，所述除去有机溶剂的方法为旋转蒸发；
优选地，步骤(2)所述包裹有药物的两亲性聚合物纳米粒子水溶液的制备方法为乳化-溶剂挥发法、乳化-溶剂分散法或超临界流体技术；
优选地，将步骤(2)得到的包裹有药物的两亲性聚合物纳米粒子水溶液进行高速离心；
优选地，所述高速离心转速为10000-15000rpm，优选为12000-15000rpm，离心时间为10-30分钟，优选为20-30分钟；
优选地，将所述高速离心后的上清液依次通过200nm和100nm的聚碳酸酯膜，获得粒径为10-100nm的包裹有药物的两亲性聚合物纳米粒子。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述水化的温度为25-90℃，优选37-50℃；
优选地，将步骤(3)所述酸化的纳米杂化体系依次通过400nm、200nm和100nm的聚碳酸酯膜，得到粒径均一的纳米杂化体系；
优选地，步骤(4)在水或缓冲溶液中完成靶向多肽和/或抗体与脂质双分子层纳米球体表面的连接。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的靶向性杂化纳米体系在制备用于肿瘤联合治疗的药物中的应用。
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