CN114177141B - 一种双层包裹核壳型脂质纳米复合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种双层包裹核壳型脂质纳米复合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型药物载体技术领域，公开了一种双层包裹核壳型脂质纳米复合物及其制备方法和应用。该方法包括：将聚合物纳米粒与脂质体膜进行水合反应，并将进行水合反应后得到的产物进行至少一次冻融处理。采用本发明提供的方法能够解决现有的水溶性药物制剂包封率低的问题，制备得到的包裹有脂质体和纳米粒双层结构的复合物包封率高，从而提高药物利用率。

Description

一种双层包裹核壳型脂质纳米复合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及新型药物载体技术领域，具体涉及一种双层包裹核壳型脂质纳米复合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，临床用到的小分子药物大多是水溶性的。这些药物大多数都存在着稳定性较差、在体内停留时间短导致生物利用度不高以及不易集中在对应的靶器官等缺点。
有研究发现，采用高分子聚合物包裹亲水小分子药物形成药物传递系统可以改善亲水性小分子药物的前述缺点。
然而，将这类亲水性小分子药物包裹成制剂存在两个方面的巨大挑战：第一方面，由于制剂表面和内部都存在着微小的孔隙，亲水性小分子药物容易通过孔隙流出，造成药物的包封率较低：另一方面，分子量较小的药物容易在释放过程出现大剂量的突释，导致包裹效果不稳定。
目前，对亲水性小分子药物应用得比较多得制剂主要分为两大类：聚合物纳米微球载体和脂质体载体。其中，根据包裹材料聚合物的水溶性，可以将聚合物纳米微球载体分成以非水溶性材料为载体和以水溶性材料为载体来制备亲水性小分子药物纳米微球。
虽然，采用现有方法将亲水性小分子药物进行包裹，能够起到帮助药物运输的作用，提高药物利用率，但是仍然存在包封率较低、且粒径不均匀的问题，从而导致药物效果有限。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中脂质纳米复合物存在粒径不均匀且包封率低的问题。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物的方法，该方法包括：将聚合物纳米粒与脂质体膜进行水合反应，并将进行水合反应后得到的产物进行至少一次冻融处理；
其中，该方法还包括采用含有以下步骤的方法制备所述聚合物纳米粒：
在第一溶剂存在下，将
Figure BDA0003399850760000021
共聚物与含有水溶性药物的第一缓冲溶液进行第一接触混合，得到第一混合溶液；将所述第一混合溶液与含有聚醚P123的第二缓冲溶液进行第二接触混合，得到第二混合溶液，并将所述第二混合溶液进行第一蒸发，得到聚合物纳米粒；
该方法还包括采用含有以下步骤的方法制备所述脂质体膜：在溶剂I存在下，将卵磷脂、胆固醇和油酸进行接触混合I，得到混合溶液I，并将所述混合溶液I进行蒸发I，得到脂质体膜；其中，所述卵磷脂、所述胆固醇和所述油酸的用量质量比为1：0.25-1：0.025-0.125。
本发明第二方面提供由第一方面所述的方法制备得到的双层包裹脂质纳米复合物。
本发明第三方面提供第二方面所述双层包裹脂质纳米复合物在制备药物中的应用。
采用本发明提供的方法制备得到的包裹有脂质体和纳米粒双层结构的复合物在保持粒径均匀的同时包封率高，能够有效提高药物利用率。
附图说明
图1是采用本发明方法制备得到的双层包裹核壳型脂质纳米复合物剖面结构示意图。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
如前所述，本发明的第一方面提供了一种制备双层包裹脂质纳米复合物的方法，该方法包括：将聚合物纳米粒与脂质体膜进行水合反应，并将进行水合反应后得到的产物进行至少一次冻融处理；
其中，该方法还包括采用含有以下步骤的方法制备所述聚合物纳米粒：
在第一溶剂存在下，将
Figure BDA0003399850760000031
共聚物与含有水溶性药物的第一缓冲溶液进行第一接触混合，得到第一混合溶液；将所述第一混合溶液与含有聚醚P123的第二缓冲溶液进行第二接触混合，得到第二混合溶液，并将所述第二混合溶液进行第一蒸发，得到聚合物纳米粒；
该方法还包括采用含有以下步骤的方法制备所述脂质体膜：
在溶剂I存在下，将卵磷脂、胆固醇和油酸进行接触混合I，得到混合溶液I，并将所述混合溶液I进行蒸发I，得到脂质体膜；其中，所述卵磷脂、所述胆固醇和所述油酸的用量质量比为1：0.25-1：0.025-0.125。
本发明中，所述
Figure BDA0003399850760000032
共聚物购自上海昌为医药辅料技术有限公司，示例性地，所述
Figure BDA0003399850760000033
共聚物为含有质量比为1:1-3:0.1-0.5的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物组合。
优选地，所述卵磷脂、所述胆固醇和所述油酸的用量质量比为1：0.3-0.8：0.03-0.1。发明人发现，采用该优选情况下的具体实施方式，制备得到的脂质纳米复合物具有更高的包封率。
优选地，所述聚合物纳米粒与所述脂质体膜的用量质量比为1：0.5-2.5，优选为1：0.5-0.9。发明人发现，采用该优选情况下的具体实施方式，能够制备得到包封率更高的脂质纳米复合物。
优选地，所述水溶性药物与所述
Figure BDA0003399850760000041
共聚物的用量质量比为1：50-100。
优选地，所述水溶性药物选自盐酸阿霉素、S-亚硝基谷胱甘肽、维生素C中的至少一种。
优选地，在所述第一缓冲溶液中，所述水溶性药物的浓度为0.025-0.5mg/L。
优选地，在所述第二缓冲溶液中，所述聚醚P123的浓度为0.5-2mg/L。
优选地，所述第一缓冲溶液和所述第二缓冲溶液中还含有磷酸缓冲盐溶液，且所述磷酸缓冲盐溶液的pH值为6-8。
优选地，所述冻融处理次数为2-3次。发明人发现，采用该优选情况下的具体实施方式，在保持粒径均匀的同时，能够制备得到包封率更高的脂质纳米复合物。
优选地，所述冻融处理的操作方法包括：将水合反应后得到的产物进行冷冻处理，得到第一固体物料，然后将所述第一固体物料进行融化处理。
优选地，所述冻融处理的条件至少包括：冷冻处理温度为零下60至零下20℃，冷冻处理时间为1-2h；融化处理温度为25-40℃，融化处理时间为10-30min。
优选地，所述水合反应的条件至少包括：振荡速度为100-300rpm，温度为20-40℃，时间为0.5-1.5h。
优选地，所述第一接触混合的条件至少包括：超声功率为15-45W，温度为0-4℃，时间为15-45s。
优选地，所述第二接触混合的条件至少包括：超声功率为75-225W，温度为0-4℃，时间为10-30s。
优选地，所述接触混合I的条件至少包括：温度为30-40℃，时间为30-90min。
本发明对所述第一溶剂的种类和用量没有特别的要求，可以采用本领域已知的有机溶剂，示例性地，所述第一溶剂为二氯甲烷，且相对于1g的所述
Figure BDA0003399850760000051
共聚物，所述第一溶剂的用量为5-20mL。
本发明对所述溶剂I的种类和用量没有特别的要求，可以采用本领域已知的有机溶剂，示例性地，所述溶剂I为三氯甲烷，且相对于总用量为1g的所述卵磷脂、所述胆固醇和所述油酸，所述溶剂I的用量为50-100mL。
本发明对所述第一蒸发、所述蒸发I的操作方法没有特别的要求，只需能够除去溶液中的溶剂即可，可以采用本领域已知的方法进行蒸发处理，示例性地，所述第一蒸发、所述蒸发I均为旋转蒸发。
如前所述，本发明的第二方面提供了由第一方面所述的方法制备得到的双层包裹脂质纳米复合物。
本发明制备得到的双层包裹核壳型脂质纳米复合物具有图1所示的剖面结构示意图。
从图1中可以看出，采用本发明提供的方法能够制备得到聚合物纳米粒和脂质体膜两层包裹的核壳型纳米复合物。
如前所述，本发明的第三方面提供了第二方面所述双层包裹脂质纳米复合物在制备药物中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均为市售品。
Figure BDA0003399850760000052
共聚物：质量比为1:2:0.2的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，由上海昌为医药辅料技术有限公司赠送；
水溶性药物：盐酸阿霉素，购自北京伊诺凯科有限公司；
聚醚P123：CAS号为9003-11-6，数均分子量5800，购自北京伊诺凯科有限公司；
卵磷脂：购自阿法埃沙(中国)化学有限公司；
胆固醇：购自北京伊诺凯科有限公司；
油酸：购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；
以下实例中，第一缓冲溶液中，水溶性药物的浓度为0.025mg/L；第二缓冲溶液中，聚醚P123的浓度为1mg/mL。
制备例1-1
本制备例提供一种制备聚合物纳米粒的方法，该方法包括：
将溶有0.5g的
Figure BDA0003399850760000061
共聚物的二氯甲烷溶液5mL倒入0.5mL浓度为0.025mg/L盐酸阿霉素的磷酸缓冲盐溶液中，冰浴超声(温度为4℃，超声功率为30W)45s，得到第一混合溶液；
将前述得到的全部第一混合溶液倒入含有20mL浓度为1mg/mL聚醚P123的磷酸缓冲盐溶液中，冰浴超声(温度为4℃，超声功率为150W)20s，得到第二混合溶液；
将前述第二混合溶液进行旋转蒸发(转速为200rpm，温度为25℃，时间6min)，得到聚合物纳米粒A1。
制备例1-2
本制备例提供一种制备聚合物纳米粒的方法，该方法包括：
将溶有0.5g的
Figure BDA0003399850760000062
共聚物的二氯甲烷溶液5mL倒入0.5mL浓度为0.025mg/L盐酸阿霉素的磷酸缓冲盐溶液中，冰浴超声(温度为4℃，超声功率为45W)20s，得到第一混合溶液；
将前述得到的全部第一混合溶液倒入含有20mL浓度为1mg/mL聚醚P123的磷酸缓冲盐溶液中，冰浴超声(温度为4℃，超声功率为225W)20s，得到第二混合溶液；
将前述第二混合溶液进行旋转蒸发(转速为200rpm，温度为25℃，时间为6min)，得到聚合物纳米粒A2。
制备例1-3
本制备例提供一种制备聚合物纳米粒的方法，该方法包括：
将溶有0.5g的
Figure BDA0003399850760000071
共聚物的二氯甲烷溶液5mL倒入0.5mL浓度为0.025mg/L盐酸阿霉素的磷酸缓冲盐溶液中，冰浴超声(温度为4℃，超声功率为45W)30s，得到第一混合溶液；
将前述得到的全部第一混合溶液倒入含有20mL浓度为1mg/mL聚醚P123的磷酸缓冲盐溶液中，冰浴超声(温度为4℃，超声功率为75W)30s，得到第二混合溶液；
将前述第二混合溶液进行旋转蒸发(转速为200rpm，温度为25℃，时间为6min)，得到聚合物纳米粒A3。
制备例1-4
本制备例提供一种制备聚合物纳米粒的方法，该方法包括：
将溶有0.5g的
Figure BDA0003399850760000072
共聚物的二氯甲烷溶液5mL倒入0.5mL浓度为0.025mg/L盐酸阿霉素的磷酸缓冲盐溶液中，冰浴超声(温度为4℃，超声功率为15W)45s，得到第一混合溶液；
将前述得到的全部第一混合溶液倒入含有20mL浓度为1mg/mL聚醚P123的磷酸缓冲盐溶液中，冰浴超声(温度为4℃，超声功率为225W)15s，得到第二混合溶液；
将前述第二混合溶液进行旋转蒸发(转速为200rpm，温度为25℃，时间为6min)，得到聚合物纳米粒A4。
制备例2-1
本制备例提供一种制备脂质体膜的方法，该方法包括：
在室温下，将200mg的卵磷脂、100mg的胆固醇和15mg的油酸溶于20mL三氯甲烷中，摇匀使其溶解后，得到混合溶液I，然后将混合溶液I进行旋转蒸发(转速为200rpm，温度为37℃，时间为10min)，得到脂质体膜B1。
制备例2-2
本制备例提供一种制备脂质体膜的方法，该方法包括：
在室温下，将200mg的卵磷脂、60mg的胆固醇和20mg的油酸溶于20mL三氯甲烷中，摇匀使其溶解后，得到混合溶液I，然后将混合溶液I进行旋转蒸发(转速为200rpm，温度为37℃，时间为10min)，得到脂质体膜B2。
制备例2-3
本制备例提供一种制备脂质体膜的方法，该方法包括：
在室温下，将200mg的卵磷脂、160mg的胆固醇和10mg的油酸溶于20mL三氯甲烷中，摇匀使其溶解后，得到混合溶液I，然后将混合溶液I进行旋转蒸发(转速为200rpm，温度为37℃，时间为10min)，得到脂质体膜B3。
对比制备例2-1
本制备例按照与制备例2-1相似的方法制备脂质体膜，所不同的是，油酸的用量为30mg，以使得所述卵磷脂、所述胆固醇和所述油酸的用量质量比为1：0.5：0.15。
其余步骤与制备例2-1相同，得到脂质体膜DB1。
对比制备例2-2
本制备例按照与制备例2-1相似的方法制备脂质体膜，所不同的是，不添加油酸。
其余步骤与制备例2-1相同，得到脂质体膜DB2。
对比制备例2-3
本制备例按照与制备例2-1相似的方法制备脂质体膜，所不同的是，用等质量的亚油酸替换油酸。
其余步骤与制备例2-1相同，得到脂质体膜DB3。
实施例1
本实施例提供一种制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物的方法，该方法包括：
在37℃下，将520mg的聚合物纳米粒A1与315mg的脂质体膜B1在250rpm下水合反应30min，并将进行水合反应后得到的产物进行2次冻融处理(冷冻处理温度为-60℃，冷冻处理时间为1h；融化处理温度为37℃，融化处理时间为15min)，得到双层包裹脂质纳米复合物S1。
实施例2
本实施例提供一种制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物的方法，该方法包括：
在40℃下，将520mg的聚合物纳米粒A2与280mg的脂质体膜B2在300rpm下水合反应35min，并将进行水合反应后得到的产物进行2次冻融处理(冷冻处理温度为-60℃，冷冻处理时间为2h；融化处理温度为37℃，融化处理时间为12min)，得到双层包裹脂质纳米复合物S2。
实施例3
本实施例提供一种制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物的方法，该方法包括：
在25℃下，将520mg的聚合物纳米粒A3与370mg的脂质体膜B3在200rpm下水合反应25min，并将进行水合反应后得到的产物进行2次冻融处理(冷冻处理温度为-60℃，冷冻处理时间为1.5h；融化处理温度为37℃，融化处理时间为20min)，得到双层包裹脂质纳米复合物S3。
实施例4
本实施例按照与实施例1相似的方法制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物，所不同的是，应用的脂质体膜B1为520mg。
其余操作步骤与实施例1相同，得到双层包裹核壳型脂质纳米复合物S4。
实施例5
本实施例按照与实施例1相似的方法制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物，所不同的是，冻融处理的次数为1次。
其余操作步骤与实施例1相同，得到双层包裹核壳型脂质纳米复合物S5。
对比例1
本对比例按照与实施例1相似的方法制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物，所不同的是，用等质量的脂质体膜DB1替换脂质体膜B1。
其余操作步骤与实施例1相同，得到双层包裹核壳型脂质纳米复合物DS1。
对比例2
本对比例按照与实施例1相似的方法制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物，所不同的是，用等质量的脂质体膜DB2替换脂质体膜B1。
其余操作步骤与实施例1相同，得到双层包裹核壳型脂质纳米复合物DS2。
对比例3
本对比例按照与实施例1相似的方法制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物，所不同的是，用等质量的脂质体膜DB3替换脂质体膜B1。
其余操作步骤与实施例1相同，得到双层包裹核壳型脂质纳米复合物DS3。
对比例4
本对比例按照与实施例1相似的方法制备纳米复合物，所不同的是，将进行水合反应后得到的产物不进行冻融处理而以400W进行超声处理30min；
具体地：
在37℃下，将520mg的聚合物纳米粒A1与315mg的脂质体膜B1在250rpm下水合反应30min，并将进行水合反应后得到的产物在400W下超声处理30min，得到纳米复合物DS4。
其余操作步骤与实施例1相同。
测试例
将实施例和对比例制备得到的双层包裹核壳型脂质纳米复合物在8000rpm下离心处理15min后，取上清液，并采用荧光分光光度计(型号为F7100，购自日立公司)在激发波长为500nm，发射波长为606nm处测定上清液中未被包裹的药物浓度，并计算药物包封率。
其中，采用粒径-电位测定仪(型号为ZEN3600，购自英国Malvern仪器公司)测定其平均粒径及Zeta电位；
包封率的计算公式为：(1-未包封的药物物质的量/初始投入药物的物质的量)×100％。
表1
平均粒径/nm Zeta-电位/mV 包封率/％
实施例1 838.5±60.57 -35.2±3.02 72.88
实施例2 738.47±79.43 -31.9±2.11 71.70
实施例3 984.14±89.37 -37.2±4.77 69.41
实施例4 795.48±66.23 -41.2±2.65 64.52
实施例5 869.49±66.86 -36.8±2.41 59.38
对比例1 768.18±89.47 -40.8±3.06 55.73
对比例2 975.87±87.45 -2.04±5.08 49.26
对比例3 875.14±75..46 -39.1±1.07 57.85
对比例4 551.276±47.15 -34.8±3.89 45.67
从表1的结果可以看出，采用本发明提供的方法制备得到的双层包裹核壳型脂质纳米复合物包封率高，具体地，包封率高达72.88％，粒径也控制在1000nm以内，Zeta电位在-35.2mV，使其不易发生聚沉现象，从而提高药物稳定性，进一步有效提高水溶性小分子药物利用率。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种制备双层包裹核壳型脂质纳米复合物的方法，其特征在于，该方法包括：将聚合物纳米粒与脂质体膜进行水合反应，并将进行水合反应后得到的产物进行至少一次冻融处理；
所述聚合物纳米粒与所述脂质体膜的用量质量比为1：0.5-2.5；
所述冻融处理的条件至少包括：冷冻处理温度为零下60至零下20℃，冷冻处理时间为1-2h；融化处理温度为25-40℃，融化处理时间为10-30min；
其中，该方法还包括采用含有以下步骤的方法制备所述聚合物纳米粒：
在第一溶剂存在下，将
Figure FDA0003782585690000011
RL共聚物与含有水溶性药物的第一缓冲溶液进行第一接触混合，得到第一混合溶液；将所述第一混合溶液与含有聚醚P123的第二缓冲溶液进行第二接触混合，得到第二混合溶液，并将所述第二混合溶液进行第一蒸发，得到聚合物纳米粒；
所述水溶性药物与所述
Figure FDA0003782585690000012
RL共聚物的用量质量比为1：50-100；
所述第一接触混合的条件至少包括：超声功率为15-45W，温度为0-4℃，时间为15-45s；
所述第二接触混合的条件至少包括：超声功率为75-225W，温度为0-4℃，时间为10-30s；
该方法还包括采用含有以下步骤的方法制备所述脂质体膜：
在溶剂I存在下，将卵磷脂、胆固醇和油酸进行接触混合I，得到混合溶液I，并将所述混合溶液I进行蒸发I，得到脂质体膜；其中，所述卵磷脂、所述胆固醇和所述油酸的用量质量比为1：0.25-1：0.025-0.125；
所述接触混合I的条件至少包括：温度为30-40℃，时间为30-90min。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述卵磷脂、所述胆固醇和所述油酸的用量质量比为1：0.3-0.8：0.03-0.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述聚合物纳米粒与所述脂质体膜的用量质量比为1：0.5-0.9。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述水溶性药物选自盐酸阿霉素、S-亚硝基谷胱甘肽、维生素C中的至少一种。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述冻融处理次数为2-3次。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述水合反应的条件至少包括：振荡速度为100-300rpm，温度为20-40℃，时间为0.5-1.5h。
7.由权利要求1-6中任意一项所述的方法制备得到的双层包裹核壳型脂质纳米复合物。
8.权利要求7中所述双层包裹核壳型脂质纳米复合物在制备药物中的应用。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011129588A2 (ko) * 2010-04-13 2011-10-20 (주)아모레퍼시픽 경피흡수용 고분자-리포좀 나노복합체 조성물 및 그 제조방법
CN102525941A (zh) * 2011-11-30 2012-07-04 天津大学 一种包载量子点的缓释复合载药微球体系及其制备方法
CN103893123A (zh) * 2014-04-21 2014-07-02 国家纳米科学中心 一种脂质体-聚合物杂化纳米粒子及其制备方法和应用
CN107308458A (zh) * 2017-06-20 2017-11-03 国家纳米科学中心 一种靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用
CN113679851A (zh) * 2021-08-30 2021-11-23 郑州大学 一种包载加尼舍替与他达拉非的酶响应杂化纳米粒及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011129588A2 (ko) * 2010-04-13 2011-10-20 (주)아모레퍼시픽 경피흡수용 고분자-리포좀 나노복합체 조성물 및 그 제조방법
CN102525941A (zh) * 2011-11-30 2012-07-04 天津大学 一种包载量子点的缓释复合载药微球体系及其制备方法
CN103893123A (zh) * 2014-04-21 2014-07-02 国家纳米科学中心 一种脂质体-聚合物杂化纳米粒子及其制备方法和应用
CN107308458A (zh) * 2017-06-20 2017-11-03 国家纳米科学中心 一种靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用
CN113679851A (zh) * 2021-08-30 2021-11-23 郑州大学 一种包载加尼舍替与他达拉非的酶响应杂化纳米粒及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Co-encapsulation of multi-lipids and polymers enhances the performance of vancomycin in lipid–polymer hybrid nanoparticles: In vitro and in silico studies";N. Seedat et al.;《Materials Science and Engineering C》;20151229;第616-630页 *
"Lipid-polymer hybrid nanoparticles for controlled delivery of hydrophilic and lipophilic doxorubicin for breast cancer therapy";Tahir et al;《International Journal of Nanomedicine》;20191231;第4961-4974页 *
"核壳脂质聚合物混合纳米粒制备的研究进展";董爽等;《中国药剂学杂志》;20190930;第17卷(第5期);第186-194页 *
"脂质聚合物杂化纳米粒的研究进展";穆珺等;《中国医院药学杂志》;20180430;第38卷(第8期);第891-896页 *

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