CN111035625A - 阿司匹林在血小板靶向载药系统制备中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了阿司匹林在血小板靶向载药系统制备中的用途。本发明利用阿司匹林体外抑制血小板聚集，预防血小板变形，保持较高比例的完整血小板，从而进一步实现较高的纳米粒子及抗肿瘤药物的包封率，以此实现有效的抗肿瘤作用，使用过程中安全、高效。

Description

阿司匹林在血小板靶向载药系统制备中的用途
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及阿司匹林在血小板靶向载药系统制备中的用途。
背景技术
传统的给药系统具有靶向性有限、治疗指标低、水溶性差、耐药诱导等诸多限制。为了克服传统给药途径的弊端，设计了纳米粒子给药系统，并将其作为药物载体。以纳米粒子为基础的药物释放系统得到了迅速的发展，并正被应用于生物医学的各个领域。基于树状大分子、脂质体、自组装肽、水溶性聚合物和嵌段共聚物胶束的药物纳米载体是目前研究最广泛的药物传递系统类型，其中一些正在被用于临床治疗。特别是在癌症治疗方面，抗肿瘤药物正在利用纳米颗粒。药物传递系统被定义为药物通过各种药物载体传递到所需组织、器官、细胞和亚细胞器官以进行药物释放和吸收的方法。其通常目的是提高治疗药物的药理活性，克服溶解度有限、药物聚集、生物利用度低、生物分布差、缺乏选择性或减少治疗药物的副作用等问题。近年来，随着药物科学、材料科学和生物医学等相关领域的进展，载药技术的研究取得了重大进展。
目前，以血小板为载体的研究相对较少，主要是因为血小板胞浆成分复杂，且易被激活变形、聚集形成血栓，在体外处理过程中更加加速了血小板的激活。在肿瘤环境中，肿瘤细胞可以释放出多种细胞因子作用于血小板膜表面受体激活血小板，肿瘤细胞表面的组织因子刺激肿瘤细胞释放凝血酶和二磷酸腺苷两种血小板激动剂，以此激活血小板，诱导血小板变形、聚集的发生。因此在血小板载药技术发展方面，控制血小板的聚集变形是至关重要的一步。在相关研究中有报道有以血小板为载体包封FVIII凝血因子行出血性疾病的治疗，或用血小板转运凝血因子至血栓形成部位释放出其内部装载的药物治疗血管创伤，或利用血小板包封阿霉素行抗肿瘤治疗。然而上述研究均未进入临床试验阶段，这与血小板载体外处理过程中聚集变形，从而导致产出率低，及药物装载结束后血小板难以保存相关。化疗是目前肿瘤的主要治疗方式，传统化疗方式往往会引起诸多副反应，且肿瘤细胞耐药的现象逐渐增多，因此给肿瘤治疗带来更多挑战。在纳米血小板载药研究中发现血小板极易出现聚集变形，这导致其难以有效的包封纳米粒子和药物，且一旦发生聚集容易于体内形成血栓。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供阿司匹林在血小板靶向载药系统制备中的用途。
技术方案：本发明提供的阿司匹林在血小板靶向载药系统制备中的用途，将阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板聚集变形，从而使血小板作为载体包封PLGA纳米粒子，PLGA纳米粒子装载抗肿瘤药物及光动力药物。
进一步地，所述阿司匹林与血小板体外共孵育的方法，包括如下步骤：
(1)洗涤血小板并调整血小板浓度，获得血小板溶液；
(2)配制阿司匹林溶液；
(3)血小板与阿司匹林溶液共孵育；
(4)洗涤混合溶液。
进一步地，所述PLGA纳米粒子的制备及药物装载方法，包括如下步骤：
(1)将PLGA溶于二氯甲烷溶液中，充分溶解；
(2)将PVA溶于超纯水中，浸泡后水浴；
(3)分别抗肿瘤药物和光动力药物溶于超纯水中；
(4)PVA溶液搅拌后，分别将PLGA及抗肿瘤药物、光动力药物滴入其中，搅拌，挥发有机溶剂。
进一步地，所述血小板作为载体包封PLGA纳米粒子的方法，包括如下步骤：
(1)超声破碎洗涤后的血小板与阿司匹林混合溶液；
(2)与已完成药物装载的PLGA纳米粒子超声分散融合，实现血小板对纳米粒子的包裹；
(3)透射电镜表征。
进一步地，所述抗肿瘤药物为阿霉素。
进一步地，所述光动力药物为新吲哚菁绿。
本发明中小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少TXA2水平，而对PGI2的合成无影响，它是环氧化酶抑制剂，通过抑制COX-1活性减少TXA2的合成发挥抗血小板聚集作用，从而发挥抗血栓作用。在血小板载药过程中利用阿司匹林有效阻止血小板的聚集变形，提高血小板产出率，从而进一步提高药物装载率，为血小板载药技术实现临床有效的抗肿瘤作用做好基础。这种阿司匹林抑制血小板聚集变形从而实现化疗药物阿霉素和光动力试剂新吲哚菁绿的包封对肿瘤细胞具有有效的的杀伤作用，原因是：(1)阿司匹林是环氧化酶抑制剂，主要通过抑制COX1活性而减少TXA2的合成发挥抗血小板聚集作用，且此过程不可逆；(2)研究已证实小剂量阿司匹林即可有效抑制血小板聚集；(3)阿司匹林已经广泛应用于临床且可有效预防血小板聚集，防止血栓形成；(4)该载药技术中完成的对新吲哚菁绿的包封，实现了光热治疗，有效杀伤肿瘤细胞，并促进了化疗药物阿霉素的释放。该专利的可行性通过流式细胞术、透射电镜、激光共聚焦的观察被证实可行有效。
本发明第一步利用阿司匹林抑制血小板聚集，预防血小板变形，保持较高比例的完整血小板，从而进一步实现较高的纳米粒子及抗肿瘤药物的包封率，以此实现有效的抗肿瘤作用。以血小板包裹的纳米粒子除了具有纳米有序结构、大的比表面积以外，还具有以下特性：(1)阿司匹林首先进行的抑制血小板聚集安全有效，临床中可实际应用；(2)由具有良好生物相容性的PLGA纳米粒子实现抗肿瘤药物的双包封，同时此聚合物是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有无毒、良好的成囊和成膜的性能，保证两种药物的稳定性；(3)以纳米血小板包裹PLGA纳米粒子，生物兼容性好，且可以利用血小板的肿瘤靶向性；(4)包封的光动力试剂新吲哚菁绿(New Indocyanine green)较传统吲哚菁绿，具有更佳的穿透力及稳定性；(5)阿司匹林在载药技术中可以保证其安全性，为实现今后载药技术的临床应用奠定了基础；(6)阿司匹林是血小板的环氧化酶抑制剂，不可逆的抑制血小板的聚集，研究过程中不必担心其他因素的干扰，如时间、其他试剂等干扰因素；(7)阿司匹林有效的抑制血小板聚集后，血小板可以实现对药物的有效的、高效的装载，对肿瘤细胞的杀伤作用进一步增强。
因此这种基于阿司匹林抑制血小板聚集变形所制备的纳米材料，能够具有高载药量同时，也使得化疗与光热治疗结合抗肿瘤，同时过程简单，是一种在血小板载药技术中可发展为实际临床应用的技术。
有益效果：本发明用阿司匹林抑制血小板在体外离心、吹打等处理过程中聚集变形，保持血小板的完整性，在此基础上实现药物的双包封，将化疗与光热治疗结合，以达到有效的抗肿瘤效果。本发明实现了：阿司匹林成功于体外抑制血小板聚集变形，保持血小板完整结构；未聚集血小板可有效包封纳米粒子及药物；安全高效。
附图说明
图1为基于阿司匹林抑制血小板聚集的流式细胞术图，其中，a图以单纯血小板作为流式对照，b图是阿司匹林进入血小板后；
图2为阿司匹林抑制血小板聚集后的血小板形态图，血小板形态完整，细胞器存在；
图3为无阿司匹林作用的血小板形态图，发生变形聚集。
具体实施方式
实施例1：阿司匹林抑制血小板聚集
为了能够使血小板在体外处理过程中保持完整的结构形态，避免发生激活变形，实现载药过程中血小板高产出率，药物高装载率，须严格控制血小板激活。选择阿司匹林抑制血小板聚集，制备过程如下：
1、洗涤血小板并调整血小板浓度；
2、配制阿司匹林溶液，使阿司匹林溶液在血小板中的终浓度为1ug/ml；
3、血小板与阿司匹林溶液共孵育；
4、洗涤混合溶液；
制备后的相关表征，相关结构的流式图和电镜图如图1和图2、3所示：
从其流式图(图1)可以看出，低浓度阿司匹林即较容易进入血小板。
从其透射电镜图(图2、3)可以看出，经阿司匹林抑制后的血小板细胞结构完整，细胞器存在，而经凝血酶激活的血小板出现明显聚集变形，细胞器混乱。
实施例2：PLGA纳米粒子的制备及药物包封
PLGA由两种单体-乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。制备PLGA纳米粒子，以PLGA纳米粒子包封阿霉素和新吲哚菁绿，实现药物稳定性。
制备过程：
1、称取80mgPLGA，溶解在1ml二氯甲烷溶液中，震荡使其充分溶解；
2、称取10mg PVA，溶解在10ml超纯水中，浸泡过夜，水浴箱中60℃水浴4小时；
3、分别称取1mg阿霉素和新吲哚菁绿溶于1ml超纯水中；
4、将PVA溶液置于磁力搅拌机上以600rpm搅拌，分别将PLGA及阿霉素、新吲哚菁绿溶液缓慢滴入其中，搅拌24小时，后以300rpm温和搅拌挥发有机溶剂。
实施例3：纳米血小板的制备及对PLGA纳米粒子的包封
制备过程：
1、阿司匹林抑制后的血小板准备。超声破碎得到纳米血小板混合溶液；
2、将纳米血小板与已完成药物包封的PLGA纳米粒子超声分散融合，实现血小板对纳米粒子的包裹；
3、透射电镜表征。

Claims (6)

1.一种阿司匹林在血小板靶向载药系统制备中的用途，其特征在于：将阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板聚集变形，从而使血小板作为载体包封PLGA纳米粒子，PLGA纳米粒子装载抗肿瘤药物及光动力药物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述阿司匹林与血小板体外共孵育的方法，包括如下步骤：
(1)洗涤血小板并调整血小板浓度，获得血小板溶液；
(2)配制阿司匹林溶液；
(3)血小板与阿司匹林溶液共孵育；
(4)洗涤混合溶液。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述PLGA纳米粒子的制备及药物装载方法，包括如下步骤：
(1)将PLGA溶于二氯甲烷溶液中，充分溶解；
(2)将PVA溶于超纯水中，浸泡后水浴；
(3)分别抗肿瘤药物和光动力药物溶于超纯水中；
(4)PVA溶液搅拌后，分别将PLGA及抗肿瘤药物、光动力药物滴入其中，搅拌，挥发有机溶剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述血小板作为载体包封PLGA纳米粒子的方法，包括如下步骤：
(1)超声破碎洗涤后的血小板与阿司匹林混合溶液；
(2)与已完成药物装载的PLGA纳米粒子超声分散融合，实现血小板对纳米粒子的包裹；
(3)透射电镜表征。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为阿霉素。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述光动力药物为新吲哚菁绿。
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