CN112891317A - 一种血小板载药系统的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，公开一种血小板载药系统的制备方法，先通过阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板聚集变形，制得稳定的血小板溶液，再将阿司匹林抑制后的血小板溶液与化疗药物共孵育，从而使血小板高效的包封化疗药物。本发明通过阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板在体外离心、吹打等处理过程中聚集变形，保持血小板完整结构，并将处理后的血小板包封化疗药物，该血小板载药系统安全稳定，血小板不易出现聚集变形，临床中可实际应用，利用血小板对肿瘤的靶向能力，实现有效杀伤肿瘤细胞作用。

Description

一种血小板载药系统的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体的是一种血小板载药系统的制备方法。
背景技术
药物传递系统是将药物通过各种药物载体传递到所需组织、器官、细胞和亚细胞器官以进行药物释放和吸收的方法，其通常目的是提高治疗药物的药理活性，克服溶解度有限、药物聚集、生物利用度低、生物分布差、缺乏选择性或减少治疗药物的副作用等问题。近年来，随着药物科学、材料科学和生物医学等相关领域的进展，载药技术的研究取得了重大进展。
化疗是目前肿瘤的主要治疗方式，传统化疗方式往往会引起诸多副反应，且肿瘤细胞耐药的现象逐渐增多，因此给肿瘤治疗带来更多挑战。在相关研究中有报道有以血小板为载体包封FⅧ凝血因子行出血性疾病的治疗，或用血小板转运凝血因子至血栓形成部位释放出其内部装载的药物治疗血管创伤，或利用血小板包封阿霉素行抗肿瘤治疗。然而上述研究均未进入临床试验阶段，因为血小板载体外处理过程中极易出现聚集变形，难以有效的包封纳米粒子和药物，从而导致产出率低，药物装载结束后血小板难以保存，同时血小板载体发生聚集容易于体内形成血栓。
发明内容
为解决上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于提供一种血小板载药系统的制备方法，通过阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板在体外离心、吹打等处理过程中聚集变形，保持血小板完整结构，并将处理后的血小板包封化疗药物，该血小板载药系统安全稳定，血小板不易出现聚集变形，临床中可实际应用，利用血小板对肿瘤的靶向能力，实现有效杀伤肿瘤细胞作用。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种血小板载药系统的制备方法，先通过阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板聚集变形，制得稳定的血小板溶液，再将阿司匹林抑制后的血小板溶液与化疗药物共孵育，从而使血小板高效的包封化疗药物。
进一步优选地，阿司匹林与血小板体外共孵育的方法包括如下步骤：
(1)洗涤血小板并调整血小板浓度，获得血小板溶液；
(2)配制一定浓度的阿司匹林溶液；
(3)将血小板与阿司匹林溶液共孵育；
(4)洗涤混合溶液。
进一步优选地，血小板来源于人血小板，洗涤采用磷酸缓冲溶液进行，步骤(1)中血小板溶液浓度为1×109-4×109个/ml。
进一步优选地，步骤(2)中阿司匹林溶液的浓度为70-90ug/ml。
进一步优选地，步骤(3)中血小板与阿司匹林溶液的体积比为1：0.1，血小板与阿司匹林溶液共孵育温度为36.5-37.2℃，孵育时间为10-30min。
进一步优选地，化疗药物为阿霉素，采用血小板包封阿霉素的步骤如下：
(a)配置阿霉素溶液，使其充分溶解；
(b)选取一定量的阿霉素与血小板共孵育；
(c)洗涤混合溶液。
进一步优选地，步骤(a)中阿霉素溶液的浓度为1-3mg/ml。
进一步优选地，步骤(b)中阿霉素与血小板的比例为1：0.43。
本发明的有益效果：
本发明通过阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板在体外离心、吹打等处理过程中聚集变形，保持血小板完整结构，并将处理后的血小板包封化疗药物，该血小板载药系统安全稳定，血小板不易出现聚集变形，临床中可实际应用，利用血小板对肿瘤的靶向能力，实现有效杀伤肿瘤细胞作用。其中，阿司匹林在体内即可显著减少TXA2水平，而对PGI2的合成无影响，它是环氧化酶抑制剂，通过抑制COX-1活性减少TXA2的合成发挥抗血小板聚集作用，从而发挥抗血栓作用。在血小板载药过程中利用阿司匹林有效阻止血小板的聚集变形，提高血小板产出率，从而进一步提高药物装载率，为血小板载药技术实现临床有效的抗肿瘤作用做好基础。因此这种基于阿司匹林抑制血小板聚集变形所制备的药物载体，能够具有高载药量同时，也使得靶向与化疗结合抗肿瘤，同时过程简单，是一种在血小板载药技术中可发展为实际临床应用的方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明基于阿司匹林抑制血小板聚集的流式细胞术图；
图2是本发明阿霉素进入血小板前后的激光共聚焦图片；
图3是本发明阿司匹林抑制血小板聚集后的血小板形态图；
图4是本发明无阿司匹林作用的血小板形态图；
图5是本发明不同药物浓度下血小板的药物包封率示意图；
图6是本发明游离阿霉素与血小板包封阿霉素进入巨噬细胞的区别。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“开孔”、“上”、“下”、“厚度”、“顶”、“中”、“长度”、“内”、“四周”等指示方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的组件或元件必须具有特定的方位，以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
一种血小板载药系统的制备方法，先通过阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板聚集变形，制得稳定的血小板溶液，再阿司匹林抑制后的血小板溶液与化疗药物共孵育，从而使血小板高效的包封化疗药物，化疗药物为阿霉素。
实施例1
一种血小板载药系统的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、阿司匹林与血小板体外共孵育：
(1)洗涤血小板，调整血小板浓度至2×109个/mL；
(2)配制80ug/ml的阿司匹林溶液，将阿司匹林溶液加入血小板中，使阿司匹林溶液在血小板中的终浓度为7.27ug/mL；
(3)将血小板与阿司匹林混合溶液置于37℃孵育箱孵育20min；
(4)洗涤混合溶液，得到阿司匹林抑制的血小板溶液；
S2、血小板对阿霉素的包封：
(a)称取阿霉素，溶解在PBS溶液中，震荡使其充分溶解；
(b)取步骤S1制得的阿司匹林抑制的血小板溶液，加入适量阿霉素溶液，使得阿霉素在血小板溶液中浓度为0.6mg/mL；
(c)将上述混合溶液置于37℃孵育箱孵育20min，后离心洗涤去除游离阿霉素。
实施例2
其他步骤同实施例1，步骤(b)中阿霉素在血小板溶液中浓度为0.4mg/mL。
实施例3
其他步骤同实施例1，步骤(b)中阿霉素在血小板溶液中浓度为0.2mg/mL。
实施例4
其他步骤同实施例1，步骤(b)中阿霉素在血小板溶液中浓度为0.1mg/mL。
对比例1
一种血小板载药系统的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、洗涤血小板，调整血小板浓度至1×109-4×109个/mL
S2、血小板对阿霉素的包封：
(a)称取2mg阿霉素，溶解在1mLPBS溶液中，震荡使其充分溶解；
(b)取步骤S1制得的血小板溶液加入适量阿霉素溶液，使得阿霉素在血小板溶液中浓度为0.6mg/mL；
(c)将上述混合溶液置于37℃孵育箱孵育20min，后离心洗涤去除游离阿霉素。
对比例2
其他步骤同对比例1，步骤(b)中阿霉素在血小板溶液中浓度为0.4mg/mL。
对比例3
其他步骤同对比例1，步骤(b)中阿霉素在血小板溶液中浓度为0.2mg/mL。
对比例4
其他步骤同对比例1，步骤(b)中阿霉素在血小板溶液中浓度为0.1mg/mL。
表征与检测
1、将实施例1中制备的阿司匹林抑制的血小板溶液和对比例1中制备的血小板溶液进行相关表征，其流式图和电镜图如图1-4所示。
从其流式图(图1、2)可以看出，低浓度阿司匹林即较容易进入血小板。
从其透射电镜图(图3、4)可以看出，经阿司匹林抑制后的血小板细胞结构完整，细胞器存在，而经凝血酶激活的血小板出现明显聚集变形，细胞器混乱。
2、分别实施例1-4和对比例1-4中血小板的药物包封量，每组测量3次，得到数据如下表1和图5所示。
表1实施例1-4和对比例1-4中血小板的药物包封量
Figure BDA0002937280130000061
Figure BDA0002937280130000071
从图5可以看出，在相同药物浓度下，经过阿司匹林抑制后的血小板的药物包封量明显高于未经阿司匹林抑制的血小板。
3、将实施例1中制备的血小板包封阿霉素与游离阿霉素分别进行透射电镜、激光共聚焦表征，其电镜图如图6所示。
由图6可以看出经血小板包封后的阿霉素被巨噬细胞吞噬明显减少，因此血小板包封化疗药物可以增强一定的免疫逃逸，进而有利于治疗效果。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (8)

1.一种血小板载药系统的制备方法，其特征在于，先通过阿司匹林与血小板体外共孵育，抑制血小板聚集变形，制得稳定的血小板溶液，再将阿司匹林抑制后的血小板溶液与化疗药物共孵育，从而使血小板高效的包封化疗药物。
2.根据权利要求1所述的血小板载药系统的制备方法，其特征在于，所述阿司匹林与血小板体外共孵育的方法包括如下步骤：
(1)洗涤血小板并调整血小板浓度，获得血小板溶液；
(2)配制一定浓度的阿司匹林溶液；
(3)将血小板与阿司匹林溶液共孵育；
(4)洗涤混合溶液。
3.根据权利要求2所述的血小板载药系统的制备方法，其特征在于，所述血小板来源于人血小板，所述洗涤采用磷酸缓冲溶液进行，所述步骤(1)中血小板溶液浓度为1×109-4×109个/ml。
4.根据权利要求2所述的血小板载药系统的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中阿司匹林溶液的浓度为70-90ug/ml。
5.根据权利要求2所述的血小板载药系统的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中血小板与阿司匹林溶液的体积比为1：0.1，血小板与阿司匹林溶液共孵育温度为36.5-37.2℃，孵育时间为10-30min。
6.根据权利要求1所述的血小板载药系统的制备方法，其特征在于，所述化疗药物为阿霉素，采用血小板包封阿霉素的步骤如下：
(a)配置阿霉素溶液，使其充分溶解；
(b)选取一定量的阿霉素与血小板共孵育；
(c)洗涤混合溶液。
7.根据权利要求6所述的血小板载药系统的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中阿霉素溶液的浓度为1-3mg/ml。
8.根据权利要求6所述的血小板载药系统的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中阿霉素与血小板的比例为1：0.43。
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