CN109260177A - 一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明之目的是提供一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备;(2)制备盐酸小檗碱复合物纳米粒;本发明制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒作为唯一活性成分在制备抑制MCF‑7细胞药物中的应用;本发明制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒作为唯一活性成分在制备抗金黄色葡糖球菌、大肠杆菌药物中的应用;本发明制备方法简单,所制备的复合物纳米粒粒径均匀,包封率高,可降低网状内皮吞噬系统(RES)对其的识别和吞噬,且有缓释作用,增加载体在体内的长循环,提高药物的生物活性,达到高效低毒的效果,为盐酸小檗碱在临床上的应用提供了条件,经济和社会效益显著。
Description
技术领域
本发明涉及药物,特别是一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法及其应用。
背景技术
盐酸小檗碱是一种异喹啉类生物碱,在小檗科的许多植物中都有分布;目前,国内外已开展了许多研究,通过两亲性聚合物包载疏水性药物的研究,盐酸小檗碱在临床上常用于细菌性腹泻、急慢性溃疡性炎症等疾病的治疗,同时对消化系统、糖尿病、肿瘤也有一定的疗效。
但因其溶解性低,在体内不易被吸收,导致生物利用度低,从而限制了盐酸小檗碱在临床上的应用。
纳米药物载体输送系统为药物制剂的研究注入了新的活力,纳米技术可以将脂溶性药物包裹于两亲性聚合物的载体中形成粒径在10-1000nm的胶体给药系统,它不但可以提高药物的溶解度和生物活性,降低药物的毒副作用,还可以避免体内网状内皮系统的吞噬细胞吞噬,延长药物在体内的循环时间,提高药物的体内生物利用度。
在此基础上,目前有许多相关载体方面的报道,载体的应用已经十分广泛,比如应用于姜黄素、紫杉醇、胡椒碱等中药有效成分中,但应用于盐酸小檗碱制成盐酸小檗碱复合物纳米的研究尚未公开报道。
发明内容
针对上述情况,为克服现有技术之缺陷,本发明之目的是提供一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,可有效解决盐酸小檗碱在体内不易被吸收、导致生物利用度低的问题。
本发明解决的技术方案是,一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备:将10 mg盐酸小檗碱和30-60 mg大豆磷脂溶于3-20 mL有机溶剂中,置于圆底烧瓶中,在30-60 ℃下,油浴搅拌1-4h,再旋转蒸发除去有机溶剂,圆底烧瓶的壁上产生薄膜,即第一复合物,将第一复合物溶于2ml氯仿,4000r/min离心5min,去除过量和未反应的盐酸小檗碱,得滤液,将滤液旋转蒸发,于真空干燥箱干燥,得第二复合物;所述的有机溶剂为无水乙醇;
(2)将5mg第二复合物与75mg聚乙二醇单甲醚-聚已内酯溶于由四氢呋喃与乙醇体积比为1:2制成的混合溶剂2mL中,超声助溶,作有机相;将质量百分比为0.5-2%的泊洛沙姆poloxamer 188水溶液4-16mL作水相;在磁力搅拌的作用下,将有机相滴入水相中,18-25℃下搅拌10-12h,至有机溶剂完全挥发,将所得溶液置于截留分子量为1000的透析袋中,将透析袋放入200mL 的水溶液中透析6 h,除去未包载的盐酸小檗碱,得到带黄色乳光的胶体溶液,冻干,即得盐酸小檗碱复合物纳米粒。
本发明制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒作为唯一活性成分在制备抑制MCF-7细胞药物中的应用。
本发明制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒作为唯一活性成分在制备抗金黄色葡糖球菌、大肠杆菌药物中的应用。
本发明制备方法简单,所制备的复合物纳米粒粒径均匀,包封率高,可降低网状内皮吞噬系统(RES)对其的识别和吞噬,且有缓释作用,增加载体在体内的长循环,提高药物的生物活性,达到高效低毒的效果,为盐酸小檗碱在临床上的应用提供了条件,经济和社会效益显著。
附图说明
图1是实施例1中制备包载复合物纳米粒的粒径分布图;
图2是在pH 7.4条件下,实施例2中复合物纳米粒中盐酸小檗碱的释放曲线(n=3);
图3是盐酸小檗碱复合物纳米粒制剂对金黄色葡萄球菌的抗菌作用;
图4是盐酸小檗碱复合物纳米粒制剂对大肠杆菌的抗菌作用;
图5是盐酸小檗碱复合物纳米粒制剂对MCF-7细胞的抗肿瘤作用。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明的具体实施方式做详细说明。
实施例1:本发明一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备:将10 mg盐酸小檗碱和30 mg大豆磷脂溶于3 mL无水乙醇中,置于圆底烧瓶中,在30 ℃下,油浴搅拌1h,再旋转蒸发除去有机溶剂,圆底烧瓶的壁上产生薄膜,即第一复合物,将第一复合物溶于2ml氯仿,4000r/min离心5min,去除过量和未反应的盐酸小檗碱,得滤液,将滤液旋转蒸发,于真空干燥箱干燥,得第二复合物;
(2)将第二复合物5mg与75mg聚乙二醇单甲醚-聚已内酯溶于由四氢呋喃与乙醇体积比为1:2制成的混合溶剂2ml中,超声助溶,作有机相;将质量百分比为0.5%的泊洛沙姆 188水溶液4mL作水相;在磁力搅拌的作用下,将有机相滴入水相中,18℃下搅拌12h,至有机溶剂完全挥发,将所得溶液置于截留分子量为1000的透析袋中,将透析袋放入200mL 的水溶液中透析6 h,除去未包载的盐酸小檗碱,得到带黄色乳光的胶体溶液,冻干,即得盐酸小檗碱复合物纳米粒。
实施例2:本发明一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备:将10 mg盐酸小檗碱和60 mg大豆磷脂溶于20 mL无水乙醇中,置于圆底烧瓶中,在60 ℃下,油浴搅拌4h,再旋转蒸发除去有机溶剂,圆底烧瓶的壁上产生薄膜,即第一复合物,将第一复合物溶于2ml氯仿,4000r/min离心5min,去除过量和未反应的盐酸小檗碱,得滤液,将滤液旋转蒸发,于真空干燥箱干燥,得第二复合物;
(2)将第二复合物5mg与75mg聚乙二醇单甲醚-聚已内酯溶于由四氢呋喃与乙醇体积比为1:2制成的混合溶剂2ml中,超声助溶,作有机相;将质量百分比为2%的泊洛沙姆188水溶液16mL作水相;在磁力搅拌的作用下,将有机相滴入水相中,25℃下搅拌12h,至有机溶剂完全挥发,将所得溶液置于截留分子量为1000的透析袋中,将透析袋放入200mL 的水溶液中透析6 h,除去未包载的盐酸小檗碱,得到带黄色乳光的胶体溶液,冻干,即得盐酸小檗碱复合物纳米粒。
实施例3:一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备:将10 mg盐酸小檗碱和60 mg大豆磷脂溶于5 mL无水乙醇中,置于圆底烧瓶中,在40 ℃下,油浴搅拌3 h,再旋转蒸发除去有机溶剂,圆底烧瓶的壁上产生薄膜,即第一复合物,将第一复合物溶于2ml氯仿,4000r/min离心5min,去除过量和未反应的盐酸小檗碱,得滤液,将滤液旋转蒸发,于真空干燥箱干燥,得第二复合物;
(2)将第二复合物5mg与75mg聚乙二醇单甲醚-聚已内酯溶于由四氢呋喃与乙醇体积比为1:2制成的混合溶剂2ml中,超声助溶,作有机相;将质量百分比为1%的泊洛沙姆188水溶液8mL作水相;在磁力搅拌的作用下,将有机相滴入水相中,25℃下搅拌12h,至有机溶剂完全挥发,将所得溶液置于截留分子量为1000的透析袋中,将透析袋放入200mL 的水溶液中透析6 h,除去未包载的盐酸小檗碱,得到带黄色乳光的胶体溶液,冻干,即得盐酸小檗碱复合物纳米粒。
实施例1-3所制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒,具有抑制MCF-7细胞和抗金黄色葡糖球菌、大肠杆菌的作用,有效用于制备抑制MCF-7细胞的药物和抗金黄色葡糖球菌、大肠杆菌药物。
本发明以mPEG-PCL聚合物为载体,既有亲水端也有疏水端,并且在水溶液中能够自组装形成纳米胶束,在自组装过程,可以利用分子间的相互作用为主牵引力,把盐酸小檗碱包裹到胶束的“核”中,所形成的纳米粒制剂可降低网状内皮吞噬系统(RES)对其的识别和吞噬,增加载体在体内的长循环,提高药物的生物活性,达到高效低毒的效果,有关试验资料如下:
1、盐酸小檗碱复合物纳米粒的粒径分布:
本发明制备的复合物纳米粒粒径为127.2nm(图1),PDI为0.246,Zeta电位为-0.148mV。
2、盐酸小檗碱复合物纳米粒的体外释放实验:
取相同浓度的盐酸小檗碱和本发明盐酸小檗碱复合物纳米粒置于已处理过的透析袋内,将袋口用夹子扎紧。标记后,将含药透析袋置于50 mL释放介质中,于(37±0.5)℃恒温培养摇床100 r/min振荡,分别于0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、34、48 h取样1.5mL,立即补加等量新鲜释放介质,于紫外分光光度计下测其吸光度A值,结果见图2。
3、盐酸小檗碱复合物纳米粒的体外抗菌实验
取1 mL的1麦氏的菌悬液和1 mL样品(盐酸小檗碱为阳性对照、水为阴性对照、纳米制剂)水分散液于5mL EP管中置于175 rpm、37 ℃恒温摇床中反应1 h后,取200 µL加入至5mL的液体培养基中并置于175 rpm、37 ℃恒温摇床孵育,每隔半小时取200 µL于96孔板中,用酶标仪于波长600 nm处测定其OD值,结果见图3、图4。
4、盐酸小檗碱复合物纳米粒的体外抗肿瘤实验
取出96孔板,四周加入100 μLPBS,实验组和对照组各孔加100 μL细胞混悬液,留5孔加空白培养基作为空白组。恒温培养箱孵育24 h后,加入一系列药物浓度(2.5、5、10、20、50、100 µg/mL)细胞培养液作为实验组,每组分别设置5个复孔;将96孔板置于37 ℃、5 % CO2培养箱中继续培养48 h;将96孔培养板中含BH原料药及制剂的培养基用移液枪将其全部吸出,每孔加入含有10 % CCK-8 的无血清1640培养液100 μL,于恒温培养箱中继续孵育1-4h后,用酶标仪于波长450 nm处测OD值,根据公式计算MCF-7细胞存活率。细胞存活率%=[(As-Ab)/(Ac-Ab] ×100%。
结果显示见图5,盐酸小檗碱复合物纳米粒对MCF-7细胞有较强的抑制作用。
结论:1、本发明方法制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒粒径均匀,包封率高,高达99%以上。2、本发明方法制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒对金黄色葡糖球菌、大肠杆菌有明显的抗菌效果,而药物作用载体与细菌有较好的亲和力,可以缓慢释放药物,并作用于细菌,达到抗菌作用。3、与盐酸小檗碱溶液相比,盐酸小檗碱复合物纳米制剂对MCF-7细胞有较强的抑制作用。
综上所述,通过本发明方法制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒制剂形态好,包封率高,mPEG-PCL聚合物既有亲水端也有疏水端,并且在水溶液中能够自组装形成纳米胶束。在自组装过程,可以利用分子间的相互作用(如氢键、静电作用和疏水相互作用等)为主牵引力,把盐酸小檗碱包裹到胶束的“核”中,因此,其亲水性链段的存在可提高难溶性药物的溶解度,PEG外壳的存在,可降低网状内皮吞噬系统(RES)对其的识别和吞噬,增加载体在体内的长循环,可解决药物在水中的难溶性,提高药物的生物活性,达到高效低毒的效果,抗菌、抗肿瘤效果良好,可以起到缓释作用,有利于盐酸小檗碱在临床上的应用,经济和社会效益显著。
Claims (6)
1.一种盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,其特征是:包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备:将10 mg盐酸小檗碱和30-60 mg大豆磷脂溶于3-20 mL有机溶剂中,置于圆底烧瓶中,在30-60 ℃下,油浴搅拌1-4h,再旋转蒸发除去有机溶剂,圆底烧瓶的壁上产生薄膜,即第一复合物,将第一复合物溶于2ml氯仿,4000r/min离心5min,去除过量和未反应的盐酸小檗碱,得滤液,将滤液旋转蒸发,于真空干燥箱干燥,得第二复合物;所述的有机溶剂为无水乙醇;
(2)将5mg第二复合物与75mg聚乙二醇单甲醚-聚已内酯溶于由四氢呋喃与乙醇体积比为1:2制成的混合溶剂2ml中,超声助溶,作有机相;将质量百分比为0.5-2%的泊洛沙姆188水溶液4-16mL作水相;在磁力搅拌的作用下,将有机相滴入水相中,18-25℃下搅拌10-12h,至有机溶剂完全挥发,将所得溶液置于截留分子量为1000的透析袋中,将透析袋放入200mL的水溶液中透析6 h,除去未包载的盐酸小檗碱,得到带黄色乳光的胶体溶液,冻干,即得盐酸小檗碱复合物纳米粒。
2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,其特征是:包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备:将10 mg盐酸小檗碱和30 mg大豆磷脂溶于3 mL无水乙醇中,置于圆底烧瓶中,在30 ℃下,油浴搅拌1h,再旋转蒸发除去有机溶剂,圆底烧瓶的壁上产生薄膜,即第一复合物,将第一复合物溶于2ml氯仿,4000r/min离心5min,去除过量和未反应的盐酸小檗碱,得滤液,将滤液旋转蒸发,于真空干燥箱干燥,得第二复合物;
(2)将第二复合物5mg与75mg聚乙二醇单甲醚-聚已内酯溶于由四氢呋喃与乙醇体积比为1:2制成的混合溶剂2ml中,超声助溶,作有机相;将质量百分比为0.5%的泊洛沙姆poloxamer 188水溶液4mL作水相;在磁力搅拌的作用下,将有机相滴入水相中,18℃下搅拌12h,至有机溶剂完全挥发,将所得溶液置于截留分子量为1000的透析袋中,将透析袋放入200mL 的水溶液中透析6 h,除去未包载的盐酸小檗碱,得到带黄色乳光的胶体溶液,冻干,即得盐酸小檗碱复合物纳米粒。
3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,其特征是:包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备:将10 mg盐酸小檗碱和60 mg大豆磷脂溶于20 mL无水乙醇中,置于圆底烧瓶中,在60 ℃下,油浴搅拌4h,再旋转蒸发除去有机溶剂,圆底烧瓶的壁上产生薄膜,即第一复合物,将第一复合物溶于2ml氯仿,4000r/min离心5min,去除过量和未反应的盐酸小檗碱,得滤液,将滤液旋转蒸发,于真空干燥箱干燥,得第二复合物;
(2)将第二复合物5mg与75mg聚乙二醇单甲醚-聚已内酯溶于由四氢呋喃与乙醇体积比为1:2制成的混合溶剂2ml中,超声助溶,作有机相;将质量百分比为2%的泊洛沙姆188水溶液16mL作水相;在磁力搅拌的作用下,将有机相滴入水相中,25℃下搅拌12h,至有机溶剂完全挥发,将所得溶液置于截留分子量为1000的透析袋中,将透析袋放入200mL 的水溶液中透析6 h,除去未包载的盐酸小檗碱,得到带黄色乳光的胶体溶液,冻干,即得盐酸小檗碱复合物纳米粒。
4.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱复合物纳米粒的制备方法,其特征是:包括以下步骤:(1)盐酸小檗碱复合物的制备:将10 mg盐酸小檗碱和60 mg大豆磷脂溶于5 mL无水乙醇中,置于圆底烧瓶中,在40 ℃下,油浴搅拌3 h,再旋转蒸发除去有机溶剂,圆底烧瓶的壁上产生薄膜,即第一复合物,将第一复合物溶于2ml氯仿,4000r/min离心5min,去除过量和未反应的盐酸小檗碱,得滤液,将滤液旋转蒸发,于真空干燥箱干燥,得第二复合物;
(2)将第二复合物5mg与75mg聚乙二醇单甲醚-聚已内酯溶于由四氢呋喃与乙醇体积比为1:2制成的混合溶剂2ml中,超声助溶,作有机相;将质量百分比为1%的泊洛沙姆188水溶液8mL作水相;在磁力搅拌的作用下,将有机相滴入水相中,25℃下搅拌12h,至有机溶剂完全挥发,将所得溶液置于截留分子量为1000的透析袋中,将透析袋放入200mL 的水溶液中透析6 h,除去未包载的盐酸小檗碱,得到带黄色乳光的胶体溶液,冻干,即得盐酸小檗碱复合物纳米粒。
5.权利要求1或2-4任一项所述方法制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒作为唯一活性成分在制备抑制MCF-7细胞药物中的应用。
6.权利要求1或2-4任一项所述方法制备的盐酸小檗碱复合物纳米粒作为唯一活性成分在制备抗金黄色葡糖球菌、大肠杆菌药物中的应用。
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