CN112390909B - pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法及应用 - Google Patents

pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，具体按照如下步骤实施：步骤1，以N‑乙烯基咪唑和2‑氯乙基甲基醚或2‑乙氧基氯乙烷或2‑氯乙基丙醚为原料合成醚基咪唑类离子液体；步骤2，以步骤1制备的离子液体为单体合成聚离子液体凝胶P[CnOC2vim]Cl，n＝1,2,3。本发明解决了现有技术中存在的凝胶单体种类单一的问题。本发明还公开了一种pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶的应用以及聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法。

Description

pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法及应用
技术领域
本发明属于聚离子液体凝胶制备方法技术领域，涉及一种pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，本发明还涉及pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶的应用。
背景技术
人体组织器官中的pH、离子强度、磁场等差异大，药物分子在人体的释放与输送过程中会遇到许多障碍，这极大地降低了治疗效果，而采用智能响应凝胶作为生物类药物载体是一种有效克服方法。与现有的颗粒载体、聚合物凝胶和脂质等药物载体相比，智能响应凝胶能对pH、光、温度等周围环境的细微改变做出相应响应，具有独特的理化性质，如优异的生物相容性，高吸水性，可调节的孔隙率。其中，pH/盐双敏感型聚离子液体凝胶兼具聚离子液体和智能响应凝胶特征，能根据体内各个器官所处环境的酸碱性和离子强度差异来调节药物的释放，使药物在特定时间和部位释放，减少不良反应并增加药物的预期效果，其作为药物载体优势更加明显。因此，pH/盐双敏感型聚离子液体凝胶在高性能药物输送系统中有潜在的应用价值，但是现有的凝胶单体种类单一。
发明内容
本发明的目的是提供一种pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，解决了现有技术中存在的凝胶单体种类单一的问题。
本发明的另一目的是提供一种pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶的应用以及聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法。
本发明所采用的技术方案是，pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，具体按照如下步骤实施：
步骤1，以N-乙烯基咪唑和2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚为原料合成醚基咪唑类离子液体；
步骤2，以步骤1制备的离子液体为单体合成聚离子液体凝胶P[CnOC2vim]Cl，n＝1,2,3。
本发明第一种技术方案的特征还在于，
步骤1具体为：
步骤1.1，向反应器中加入N-乙烯基咪唑，升温至70～80℃时并在氮气保护条件下，向反应器中逐滴加入2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚，滴加完毕后再加入对苯二酚阻聚剂，70～80℃回流搅拌16～20h，得到混合物A；
步骤1.2，将混合物A用乙酸溶解，再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，得到混合物B，将混合物B再进行乙酸溶解、再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，如此反复多次的混合物C；
步骤1.3，将混合物C进行真空干燥得棕褐色粘稠液体，即就是氯1-甲氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-乙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-丙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体。
步骤1.1中N-乙烯基咪唑与2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚的摩尔比为1:1～2。
步骤1.1中对苯二酚阻聚剂的用量为N-乙烯基咪唑质量的0.005～0.1倍。
步骤1.2中乙酸单次用量为15～20mL，乙酸乙酯或氯仿单次用量为40～60mL。
步骤2具体为：
将步骤1制备的离子液体单体、交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺和引发剂偶氮二异丁腈，溶于甲醇和乙醇的混合溶剂中，搅拌均匀使其溶解，然后通氮气15～20min后密封反应体系，恒温70～80℃油浴锅中加热反应3～6h，产物浸入乙醇并定时换至溶液澄清后，再浸入超纯水除去未反应的单体及剩余的交联剂和引发剂，得到聚离子液体凝胶。
步骤2中离子液体单体与交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺的质量比为1:1～10％；离子液体单体与引发剂偶氮二异丁腈的质量比为1:1～10％，甲醇和乙醇各2～4mL。
上述的聚离子液体凝胶在黄连素体外缓释的应用。
聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法，聚离子液体凝胶为上述制备的聚离子液体凝胶，具体按照如下步骤实施：
步骤一，将聚离子液体凝胶进行冻干得到干凝胶，然后用干凝胶对黄连素进行包覆，具体为：
在冰箱冷冻1～3天，冷冻干燥机中干燥1～5天得到干凝胶，然后称取一定质量干凝胶置于10～20mL 0.001～0.003mg/mL的黄连素溶液，20～30℃下浸泡24～48h后取出，使用真空冷冻干燥机冻干至恒重以获得载药凝胶；
步骤二，凝胶对黄连素等中药的体外缓释行为：
将载药凝胶浸泡在不同pH值的缓冲溶液中，置于恒温摇床上震荡，在预定的时间间隔，取释放液并补充同体积新鲜缓冲液，药物的累积释放率Cumulative Release通过公式(1)计算：
Figure GDA0003614942210000041
其中，Ve是取出的释放液体积，V0代表释放介质的总体积，Cn是第n次取出的释放液中的黄连素的浓度，m是载药凝胶中黄连素的含量。
缓冲溶液pH为1.2或2.2或6或6.8或7或7.4或8，选取任意三个，缓冲溶液体积为200～300mL，摇床转速为50～100rmp，温度为25～40℃，取释放液3～5mL。
本发明的有益效果是：
本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，以三种醚基咪唑类离子液体为单体，偶氮二异丁腈为引发剂，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，通过自由基聚合法，制备出具有刺激响应性以及溶胀可逆性的聚离子液体凝胶，解决了凝胶单体种类单一的问题，并创新性地将其应用到药物的输送系统中，希望提高刺激响应敏感性，表现出良好的缓释效果。
附图说明
图1为本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的P[CnOC2vim]Cl凝胶的FTIR谱图；
图2为本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的离子液体的FTIR谱图；
图3为本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的P[CnOC2vim]Cl凝胶温度-失重百分数曲线图；
图4为本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的P[CnOC2vim]Cl凝胶温度-失重速率曲线图；
图5为本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的P[CnOC2vim]Cl凝胶以及载药凝胶的电镜扫描图；
图6为本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的P[CnOC2vim]Cl凝胶的XRD谱图；
图7本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的为P[CnOC2vim]Cl凝胶的盐刺激响应曲线；
图8为本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的P[CnOC2vim]Cl凝胶的pH刺激响应曲线；
图9为本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法实施例1中制备的P[CnOC2vim]Cl凝胶在超纯水和盐溶液循环体系中可逆溶胀-收缩曲线；
图10为本发明实施例2中黄连素的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，具体按照如下步骤实施：
步骤1，以N-乙烯基咪唑和2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚为原料合成醚基咪唑类离子液体；具体为：
步骤1.1，向反应器中加入N-乙烯基咪唑，升温至70～80℃时并在氮气保护条件下，向反应器中逐滴加入2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚，滴加完毕后再加入对苯二酚阻聚剂，70～80℃回流搅拌16～20h，得到混合物A，其中，N-乙烯基咪唑与2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚的摩尔比为1:1～2，对苯二酚阻聚剂的用量为N-乙烯基咪唑质量的0.005～0.1倍；
步骤1.2，将混合物A用乙酸溶解，再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，得到混合物B，将混合物B再进行乙酸溶解、再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，如此反复多次的混合物C；其中，乙酸单次用量为15～20mL，乙酸乙酯或氯仿单次用量为40～60mL；
步骤1.3，将混合物C进行真空干燥得棕褐色粘稠液体，即就是氯1-甲氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-乙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-丙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体；
步骤2，以步骤1制备的离子液体为单体合成聚离子液体凝胶P[CnOC2vim]Cl，n＝1,2,3，具体为：
将步骤1制备的离子液体单体、交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺和引发剂偶氮二异丁腈，溶于甲醇和乙醇的混合溶剂中，搅拌均匀使其溶解，然后通氮气15～20min后密封反应体系，恒温70～80℃油浴锅中加热反应3～6h，产物浸入乙醇并定时换至溶液澄清后，再浸入超纯水除去未反应的单体及剩余的交联剂和引发剂，得到聚离子液体凝胶，其中，离子液体单体与交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺的质量比为1:1～10％；离子液体单体与引发剂偶氮二异丁腈的质量比为1:1～10％，甲醇和乙醇各2～4mL。
本发明聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法，聚离子液体凝胶为上述制备的聚离子液体凝胶，具体按照如下步骤实施：
步骤一，将聚离子液体凝胶进行冻干得到干凝胶，然后用干凝胶对黄连素进行包覆，具体为：
在冰箱冷冻1～3天，冷冻干燥机中干燥1～5天得到干凝胶，然后称取一定质量干凝胶置于10～20mL 0.001～0.003mg/mL的黄连素溶液，20～30℃下浸泡24～48h后取出，使用真空冷冻干燥机冻干至恒重以获得载药凝胶；
步骤二，凝胶对黄连素等中药的体外缓释行为：
将载药凝胶浸泡在不同pH值的缓冲溶液中，缓冲溶液pH为1.2或2.2或6或6.8或7或7.4或8，选取任意三个，缓冲溶液体积为200～300mL，置于恒温摇床上震荡，摇床转速为50～100rmp，温度为25～40℃，在预定的时间间隔，取释放液3～5mL并补充同体积新鲜缓冲液，用紫外-可见光分光光度计对黄连素释放量进行分析，药物的累积释放率CumulativeRelease通过公式(1)计算：
Figure GDA0003614942210000071
其中，Ve是取出的释放液体积，V0代表释放介质的总体积，Cn是第n次取出的释放液中的黄连素的浓度，m是载药凝胶中黄连素的含量，所有释放实验均需重复三次取平均值。
实施例1
pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1：向反应器中加入15.00g N-乙烯基咪唑，升温至70～80℃，在氮气保护条件下，向反应体系逐滴加入15.00g2-氯乙基甲基醚或17.19g2-乙氧基氯乙烷或19.33g2-氯乙基丙醚，滴加完毕后再加入0.10g对苯二酚阻聚剂，回流搅拌16～20h，所得物用20mL乙酸溶解后，缓慢滴加到50mL乙酸乙酯或氯仿或中沉淀，抽滤，重复上述操作3次。将所得物于真空干燥箱60℃干燥12h后，得棕褐色粘稠液体，氯1-甲氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-乙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-丙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体。
步骤2：将3.43g氯1-甲氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体单体或3.69g氯1-乙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体单体或3.94g氯1-丙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体单体、一定质量的交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈，溶于甲醇和乙醇各2.5mL的混合溶剂中，搅拌均匀使其溶解，离子液体单体与交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺的质量比为1:1％，1:2％，1:3％，1:4％，1:5％和1:6％，离子液体单体与引发剂偶氮二异丁腈的质量比为1:1％，1:2％，1:3％，1:4％，1:5％和1:6％，通入氮气20min后密封体系，恒温70℃油浴锅中加热反应4h。产物浸入乙醇并定时换至溶液澄清后，再浸入超纯水以除去未反应的单体及剩余的交联剂和引发剂。将上述得到的凝胶放入冰箱冷冻3天后，再置于冷冻干燥机干燥3天至恒重后储存在真空干燥器中，以供进一步使用。
图1～图6分别为P[CnOC2vim]Cl凝胶的红外光谱图、TG-DTG曲线、扫描电镜图和XRD谱图。
P[CnOC2vim]Cl凝胶的FTIR谱图如图1所示，1715cm-1处出现N,N-亚甲基双丙烯酰胺上的C＝O特征吸收峰，1515cm-1处是咪唑环C＝N伸缩振动，1095cm-1处是醚基侧链C–O伸缩振动。与图2离子液体型单体的FTIR谱图相比，图1中1650cm-1处未出现碳碳双键C＝C弯曲振动吸收峰，说明离子液体型单体发生了聚合。
由图3和图4可知，失重过程具有50-100℃和300-500℃两个失重区域。50至100℃低温失重是因为凝胶网络吸附水的损失；300至500℃高温失重率较明显，约为85％，可能是由于离子液体碳链断裂、侧链咪唑环的分解以及交联剂降解引起的。P[CnOC2vim]Cl(n＝1,2,3)凝胶最大失重温度分别为352，341.167和343.5℃(图4)，具有良好的热稳定性，说明该类凝胶能在较宽的温度范围内使用。
图5a、5b和5c分别为P[CnOC2vim]Cl(n＝1,2,3)凝胶的三维结构，内部深浅不一的交联网状孔洞结构，对载药及吸水溶胀释放药物起着重要作用。醚基侧链越短，内部孔隙率越高，这与凝胶的溶胀性结果一致。多孔互穿网状结构保证了良好的溶胀性，利于药物的包覆与释放。
为进一步讨论黄连素分子对凝胶结构的影响，对包覆药物分子的凝胶进行冷冻干燥，凝胶的形貌图见图5d。由图可以看出包覆黄连素后，凝胶的三维网络结构也没有完全被破坏，只是凝胶表面不再呈光滑状，孔洞内有许多细小粗糙的颗粒状物质，孔洞尺寸也有所减小，部分孔洞出现塌陷。吸水和包覆黄连素的凝胶干燥后结构有所不同，是因为黄连素阳离子与凝胶内部的阴离子强烈的静电相互作用形成的。通过一次包覆后，凝胶的网络结构依然存在，说明通过释放再生后，凝胶还可以进行回收使用。
由图6可知，聚离子液体凝胶的XRD谱图中均未出现强的衍射峰，而在2θ＝21.68，23.14和22.22°出现了宽特征峰，表明该凝胶结构为无定型结构。黄连素的相应衍射峰为2θ＝9.26，16.48和20.78°，属于结晶行为。对于包载黄连素的凝胶而言，峰移向更高的值25.56°，并且所有黄连素峰均与干凝胶峰合并，此行为表明黄连素与聚离子液体凝胶具有良好的相容性。
pH敏感型凝胶通过体内各个器官环境存在的酸碱差异调节药物的释放，使药物在特定时间和部位释放。因此研究凝胶在不同pH值溶液中的溶胀性质尤为重要。由图8可知，三种聚离子液体凝胶均具有良好的pH敏感性，相比之下，P[C1OC2vim]Cl凝胶的pH响应性最为敏感，与溶胀性和SEM测试结果一致。此外，当pH＝7.4时，P[CnOC2vim]Cl凝胶具有最佳的平衡溶胀率，分别为1422.3％，1233.8％，257.9％。这是由于亲水基团质子化行为的影响。在酸性介质中，亲水基团质子化使凝胶网络链中的氢键相互缠绕，形成更为紧凑的网络，平衡溶胀率低。随着pH值增加，亲水基团保持自由，网络链得到充分扩展，从而表现出较强的溶胀性。在pH＝7.4的弱碱性环境下，P[CnOC2vim]Cl凝胶的刺激响应性最强，有望成为人体弱碱性器官药物递送的载体。
聚离子液体凝胶作为一种聚电解质，溶胀性不仅随pH变化而变化，同时也受离子强度的影响。众所周知，人体的胃液和肠液中含有大量离子，因此研究凝胶的盐敏感性对探讨其在药物递送领域的应用具有重要意义。
如图7所示，P[CnOC2vim]Cl凝胶在不同浓度NaCl溶液(pH＝7.4)中的溶胀率有较大差别，表明三种凝胶均具有较强的盐敏感性。随着盐溶液浓度的升高，凝胶的平衡溶胀率均呈现出降低的趋势，这是由于分子链与盐溶液之间渗透压差引起的。相比而言，P[C1OC2vim]Cl凝胶的盐收缩性最明显，因为醚基侧链越长，静电排斥作用力越强，导致凝胶网络结构收缩，溶胀率降低。
P[CnOC2vim]Cl凝胶在超纯水和0.15mol/L NaCl溶液循环体系中的溶胀-收缩曲线如图9所示。从图中可看出，P[CnOC2vim]Cl凝胶均具有良好的溶胀可逆性，且醚基侧链微增长对溶胀可逆性影响不大。P[C1OC2vim]Cl凝胶第一次失水量在70min内降到32.7％，完成一个溶胀循环过程需要270min，在两个循环后，凝胶仍然显示出良好的可逆响应性，表明凝胶的内部网络结构非常稳定，未遭到循环过程的破坏。
实施例2
聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法，具体包括以下步骤：
步骤1：称取一定质量实施例1制备的干凝胶于15mL，0.006mg/mL的黄连素溶液中，浸泡24h后取出凝胶，使用真空冷冻干燥机冻干至恒重以获得载药凝胶。
步骤2：将载药凝胶放入200mL，pH＝1.2的磷酸氢二钠–柠檬酸缓冲溶液的锥形瓶中，并置于37℃，转速为100rmp，恒温摇床上震荡，释放2h，然后，转移到200mL，pH＝6.8的磷酸氢二钠–柠檬酸缓冲溶液中释放6h；最后，转移到200mL，pH＝7.4的磷酸氢二钠–柠檬酸缓冲溶液中释放22h。释放过程中，在预定的时间间隔，取3mL释放液并补充同体积新鲜缓冲液，通过紫外-可见分光光度计测定释放液的吸光度，计算各时刻释放液中药物模型的浓度。药物的累积释放率(Cumulative Release)通过公式(1)来计算：
Figure GDA0003614942210000111
(Ve是取出的释放液体积，V0代表释放介质的总体积，Cn是第n次取出的释放液中的黄连素的浓度，m是载药凝胶中黄连素的含量，所有释放实验均需重复三次取平均值。)
基于P[CnOC2vim]Cl凝胶载体在弱碱性条件下具有强pH刺激响应性，选择肠道杀菌药物黄连素等中药作为体外释药的模型药物，在不同人体模拟液下黄连素的控制释放结果见图10。从图10可以看出，P[CnOC2vim]Cl凝胶在释放药物过程中，药物没有明显的突释现象，且10h释药率均低于60％，表示凝胶缓释效果较好，随着醚基侧链的增长，缓释效果变差，因为短醚基侧链使交联紧密，网络体系瓦解慢，缓释作用好。不同醚基侧链的凝胶，后期释药不同，P[CnOC2vim]Cl凝胶在pH＝7.4的模拟肠液中的药物累积释放率分别为84.13％，60.5％和49.28％，在pH＝6.8模拟缓冲溶液中的药物累积释放率均在20％内。P[CnOC2vim]Cl凝胶在pH＝1.2的模拟胃液中的药物累积释放率整体较低，均小于4％，是因为在模拟胃液中的溶胀率低，使释药非常缓慢。相比而言，P[CnOC2vim]Cl载药凝胶在pH＝7.4的模拟肠液中累积释放率更高，靶向给药能力明显，表明凝胶中包覆的药物可以在弱碱性的大肠、结肠和直肠粘膜的基本环境中选择性释放。
实施例3
pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，具体按照如下步骤实施：
步骤1，以N-乙烯基咪唑和2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚为原料合成醚基咪唑类离子液体；具体为：
步骤1.1，向反应器中加入N-乙烯基咪唑，升温至70℃时并在氮气保护条件下，向反应器中逐滴加入2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚，滴加完毕后再加入对苯二酚阻聚剂，70℃回流搅拌16h，得到混合物A，其中，N-乙烯基咪唑与2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚的摩尔比为1:1，对苯二酚阻聚剂的用量为N-乙烯基咪唑质量的0.005倍；
步骤1.2，将混合物A用乙酸溶解，再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，得到混合物B，将混合物B再进行乙酸溶解、再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，如此反复多次的混合物C；其中，乙酸单次用量为15mL，乙酸乙酯或氯仿单次用量为40mL；
步骤1.3，将混合物C进行真空干燥得棕褐色粘稠液体，即就是氯1-甲氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-乙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-丙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体；
步骤2，以步骤1制备的离子液体为单体合成聚离子液体凝胶P[CnOC2vim]Cl，n＝1,2,3，具体为：
将步骤1制备的离子液体单体、交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺和引发剂偶氮二异丁腈，溶于甲醇和乙醇的混合溶剂中，搅拌均匀使其溶解，然后通氮气15min后密封反应体系，恒温70℃油浴锅中加热反应3h，产物浸入乙醇并定时换至溶液澄清后，再浸入超纯水除去未反应的单体及剩余的交联剂和引发剂，得到聚离子液体凝胶，其中，离子液体单体与交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺的质量比为1:1；离子液体单体与引发剂偶氮二异丁腈的质量比为1:1，甲醇和乙醇各2mL。
本发明聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法，聚离子液体凝胶为上述制备的聚离子液体凝胶，具体按照如下步骤实施：
步骤一，将聚离子液体凝胶进行冻干得到干凝胶，然后用干凝胶对黄连素进行包覆，具体为：
在冰箱冷冻1天，冷冻干燥机中干燥1天得到干凝胶，然后称取一定质量干凝胶置于10mL 0.001mg/mL的黄连素溶液，20℃下浸泡24h后取出，使用真空冷冻干燥机冻干至恒重以获得载药凝胶；
步骤二，凝胶对黄连素等中药的体外缓释行为：
将载药凝胶浸泡在不同pH值的缓冲溶液中，缓冲溶液pH为1.2、2.2、6，缓冲溶液体积为200mL，置于恒温摇床上震荡，摇床转速为50rmp，温度为25℃，在预定的时间间隔，取释放液3mL并补充同体积新鲜缓冲液，用紫外-可见光分光光度计对黄连素释放量进行分析，药物的累积释放率Cumulative Release通过公式(1)计算：
Figure GDA0003614942210000131
其中，Ve是取出的释放液体积，V0代表释放介质的总体积，Cn是第n次取出的释放液中的黄连素的浓度，m是载药凝胶中黄连素的含量，所有释放实验均需重复三次取平均值。
实施例4
本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，具体按照如下步骤实施：
步骤1，以N-乙烯基咪唑和2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚为原料合成醚基咪唑类离子液体；具体为：
步骤1.1，向反应器中加入N-乙烯基咪唑，升温至80℃时并在氮气保护条件下，向反应器中逐滴加入2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚，滴加完毕后再加入对苯二酚阻聚剂，80℃回流搅拌20h，得到混合物A，其中，N-乙烯基咪唑与2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚的摩尔比为1:2，对苯二酚阻聚剂的用量为N-乙烯基咪唑质量的0.1倍；
步骤1.2，将混合物A用乙酸溶解，再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，得到混合物B，将混合物B再进行乙酸溶解、再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，如此反复多次的混合物C；其中，乙酸单次用量为20mL，乙酸乙酯或氯仿单次用量为60mL；
步骤1.3，将混合物C进行真空干燥得棕褐色粘稠液体，即就是氯1-甲氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-乙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-丙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体；
步骤2，以步骤1制备的离子液体为单体合成聚离子液体凝胶P[CnOC2vim]Cl，n＝1,2,3，具体为：
将步骤1制备的离子液体单体、交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺和引发剂偶氮二异丁腈，溶于甲醇和乙醇的混合溶剂中，搅拌均匀使其溶解，然后通氮气20min后密封反应体系，恒温80℃油浴锅中加热反应6h，产物浸入乙醇并定时换至溶液澄清后，再浸入超纯水除去未反应的单体及剩余的交联剂和引发剂，得到聚离子液体凝胶，其中，离子液体单体与交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺的质量比为1:10％；离子液体单体与引发剂偶氮二异丁腈的质量比为1:10％，甲醇和乙醇各4mL。
本发明聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法，聚离子液体凝胶为上述制备的聚离子液体凝胶，具体按照如下步骤实施：
步骤一，将聚离子液体凝胶进行冻干得到干凝胶，然后用干凝胶对黄连素进行包覆，具体为：
在冰箱冷冻3天，冷冻干燥机中干燥5天得到干凝胶，然后称取一定质量干凝胶置于20mL 0.003mg/mL的黄连素溶液，30℃下浸泡48h后取出，使用真空冷冻干燥机冻干至恒重以获得载药凝胶；
步骤二，凝胶对黄连素等中药的体外缓释行为：
将载药凝胶浸泡在不同pH值的缓冲溶液中，缓冲溶液pH为7、7.4、8，选取任意三个，缓冲溶液体积为300mL，置于恒温摇床上震荡，摇床转速为100rmp，温度为40℃，在预定的时间间隔，取释放液5mL并补充同体积新鲜缓冲液，用紫外-可见光分光光度计对黄连素释放量进行分析，药物的累积释放率Cumulative Release通过公式(1)计算：
Figure GDA0003614942210000151
其中，Ve是取出的释放液体积，V0代表释放介质的总体积，Cn是第n次取出的释放液中的黄连素的浓度，m是载药凝胶中黄连素的含量，所有释放实验均需重复三次取平均值。
实施例5
本发明pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，具体按照如下步骤实施：
步骤1，以N-乙烯基咪唑和2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚为原料合成醚基咪唑类离子液体；具体为：
步骤1.1，向反应器中加入N-乙烯基咪唑，升温至75℃时并在氮气保护条件下，向反应器中逐滴加入2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚，滴加完毕后再加入对苯二酚阻聚剂，75℃回流搅拌18h，得到混合物A，其中，N-乙烯基咪唑与2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚的摩尔比为1:1.5，对苯二酚阻聚剂的用量为N-乙烯基咪唑质量的0.05倍；
步骤1.2，将混合物A用乙酸溶解，再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，得到混合物B，将混合物B再进行乙酸溶解、再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，如此反复多次的混合物C；其中，乙酸单次用量为18mL，乙酸乙酯或氯仿单次用量为50mL；
步骤1.3，将混合物C进行真空干燥得棕褐色粘稠液体，即就是氯1-甲氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-乙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-丙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体；
步骤2，以步骤1制备的离子液体为单体合成聚离子液体凝胶P[CnOC2vim]Cl，n＝1,2,3，具体为：
将步骤1制备的离子液体单体、交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺和引发剂偶氮二异丁腈，溶于甲醇和乙醇的混合溶剂中，搅拌均匀使其溶解，然后通氮气18min后密封反应体系，恒温75℃油浴锅中加热反应5h，产物浸入乙醇并定时换至溶液澄清后，再浸入超纯水除去未反应的单体及剩余的交联剂和引发剂，得到聚离子液体凝胶，其中，离子液体单体与交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺的质量比为1:0.5；离子液体单体与引发剂偶氮二异丁腈的质量比为1:0.5，甲醇和乙醇各3mL。
本发明聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法，聚离子液体凝胶为上述制备的聚离子液体凝胶，具体按照如下步骤实施：
步骤一，将聚离子液体凝胶进行冻干得到干凝胶，然后用干凝胶对黄连素进行包覆，具体为：
在冰箱冷冻2天，冷冻干燥机中干燥3天得到干凝胶，然后称取一定质量干凝胶置于15mL 0.002mg/mL的黄连素溶液，25℃下浸泡36h后取出，使用真空冷冻干燥机冻干至恒重以获得载药凝胶；
步骤二，凝胶对黄连素等中药的体外缓释行为：
将载药凝胶浸泡在不同pH值的缓冲溶液中，缓冲溶液pH为6、6.8、7，选取任意三个，缓冲溶液体积为250mL，置于恒温摇床上震荡，摇床转速为80rmp，温度为30℃，在预定的时间间隔，取释放液4mL并补充同体积新鲜缓冲液，用紫外-可见光分光光度计对黄连素释放量进行分析，药物的累积释放率Cumulative Release通过公式(1)计算：
Figure GDA0003614942210000171
其中，Ve是取出的释放液体积，V0代表释放介质的总体积，Cn是第n次取出的释放液中的黄连素的浓度，m是载药凝胶中黄连素的含量，所有释放实验均需重复三次取平均值。

Claims (8)

1.pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，其特征在于，具体按照如下步骤实施：
步骤1，以N-乙烯基咪唑和2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚为原料合成醚基咪唑类离子液体；
步骤1.1，向反应器中加入N-乙烯基咪唑，升温至70~80 oC时并在氮气保护条件下，向反应器中逐滴加入2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚，滴加完毕后再加入对苯二酚阻聚剂，70~80 oC回流搅拌16~20 h，得到混合物A；
步骤1.2，将混合物A用乙酸溶解，再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，得到混合物B，将混合物B再进行乙酸溶解、再滴加到乙酸乙酯或氯仿中沉淀、抽滤，如此反复多次的混合物C；
步骤1.3，将混合物C进行真空干燥得棕褐色粘稠液体，即就是氯1-甲氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-乙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体或氯1-丙氧基乙基-3-乙烯基咪唑离子液体；
步骤2，以步骤1制备的离子液体为单体合成聚离子液体凝胶P[CnOC2vim]Cl，n=1,2,3；
将步骤1制备的离子液体单体、交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺和引发剂偶氮二异丁腈，溶于甲醇和乙醇的混合溶剂中，搅拌均匀使其溶解，然后通氮气15~20 min后密封反应体系，恒温70~80 oC油浴锅中加热反应3~6 h，产物浸入乙醇并定时换至溶液澄清后，再浸入超纯水除去未反应的单体及剩余的交联剂和引发剂，得到聚离子液体凝胶。
2.根据权利要求1所述的pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，其特征在于，所述步骤1.1中N-乙烯基咪唑与2-氯乙基甲基醚或2-乙氧基氯乙烷或2-氯乙基丙醚的摩尔比为1:1~2。
3.根据权利要求2所述的pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，其特征在于，所述步骤1.1中对苯二酚阻聚剂的用量为N-乙烯基咪唑质量的0.005~0.1倍。
4.根据权利要求3所述的pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，其特征在于，所述步骤1.2中乙酸单次用量为15~20 mL，乙酸乙酯或氯仿单次用量为40~60 mL。
5.根据权利要求1所述的pH/盐双敏型醚基功能化聚离子液体凝胶制备方法，其特征在于，所述步骤2中离子液体单体与交联剂N,N’-亚甲基丙烯酰胺的质量比为1:1~10%；离子液体单体与引发剂偶氮二异丁腈的质量比为1:1~10%，甲醇和乙醇各2~4 mL。
6.根据权利要求5所述的聚离子液体凝胶在黄连素体外缓释的应用。
7.聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法，其特征在于，所述聚离子液体凝胶为权利要求5制备的聚离子液体凝胶，具体按照如下步骤实施：
步骤一，将聚离子液体凝胶进行冻干得到干凝胶，然后用干凝胶对黄连素进行包覆，具体为：
在冰箱冷冻1~3天，冷冻干燥机中干燥1~5天得到干凝胶，然后称取一定质量干凝胶置于10~20 mL 0.001~0.003 mg/mL的黄连素溶液，20~30oC下浸泡24~48 h后取出，使用真空冷冻干燥机冻干至恒重以获得载药凝胶；
步骤二，凝胶对黄连素的体外缓释行为：
将载药凝胶浸泡在不同pH值的缓冲溶液中，置于恒温摇床上震荡，在预定的时间间隔，取释放液并补充同体积新鲜缓冲液，药物的累积释放率Cumulative Release通过公式（1）计算：
Cumulative Release=(
Figure 420574DEST_PATH_IMAGE001
+V 0 C n )/m*100%（1）
其中，Ve是取出的释放液体积，V0代表释放介质的总体积，Cn是第n次取出的释放液中的黄连素的浓度，m是载药凝胶中黄连素的含量。
8.根据权利要求7所述的聚离子液体凝胶用于黄连素的控制释放方法，其特征在于，所述缓冲溶液pH为1.2或2.2或6或6.8或7或7.4或8，选取任意三个，缓冲溶液体积为200~300mL，摇床转速为50~100 rmp，温度为25~40 ℃，取释放液3~5 mL。
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