CN100477997C - 含有三七总皂苷磷脂复合物的疏水性制剂及其制备方法 - Google Patents
含有三七总皂苷磷脂复合物的疏水性制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种三七总皂苷与磷脂以三七总皂苷磷脂复合物的形式溶解于一种或者多种中链及长链脂肪酸甘油酯中制得的组合物。本发明组合物制备简单,动物试验结果证实生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种三七总皂苷磷脂复合物的疏水性制剂及其制备方法。
背景技术
三七又名田七,学名为Panax notoginseng(Buck.)F.H.Chen,为五加科人参属植物,始载于《本草纲目》,为常用的传统中药之一,主产于云南和广西,是传统名贵中药材,其药理作用广泛,其性平,味甘,微苦,具有化淤止血、活血定痛之功。三七对中枢神经有镇痛,对缺血性脑损伤的保护作用,对心血管系统改善心肌缺血状态,止血,抗炎作用,具有免疫调节剂作用,抗肿瘤,抗衰老,增智等作用。
三七的主要成分为三七总皂苷,其中包括人参皂苷Rb1(Rb1)、Rg1(Rg1)等多种活性单体。Rb1,Rg1是三七总皂苷中含量最高的两种单体,Rb1属于原人参三醇(protopanaxatriol,ppt),Rg1属于原人参三醇(protopanaxadiol,ppd)。下图为Rb1、Rg1的结构式。
Compounds R1 R2 R3 MW
Rb1 Glc2-Glc Glc6-Glc H 1108
Rg1 H Glc -O -Glc 800
(Glc:Glucose)
三七总皂苷水溶性极大,如果制备成注射液则会引起过敏反应等副作用影响药物使用。目前临床上使用其普通片,但普通的口服片剂生物利用度低:由于三七总皂苷水溶性大,在胃肠道粘膜的透过性差,胃的强酸环境对药物有降解作用,而且其中活性单体极易被胃肠道酶及细菌代谢。
CN1256949C公开了一种三七总皂苷的脂质体制剂,通过将药物包封于脂质体中以提高药物的生物利用度,减小毒副作用。有报道(三七总皂苷脂质体的药剂学性质及大鼠肺部给药药动学研究,《中草药》2004年第35卷第7期)称三七总皂苷脂质体的绝对生物利用度为70.14%。但脂质体制剂存在包封率低,长期放置会引起药物泄漏等不理因素。
磷脂普遍存在于动植物细胞的原生质和生物膜中,对生物膜的生理活性和集体的正常代谢有重要的调节功能。磷脂是含磷酸根的脂类物质,属于天然元素有机化合物,它既有表面活性,又具有生物活性,是特种表面活性剂。磷脂分子具有一个亲水性的头部和两条输水长链,结构式如下
其中R,R1是C14-C-20的饱和或者不饱和脂肪羧酸,而R2是胆碱、乙醇胺,丝氨酸。磷原子上的羟基中的氧原子有较强的得电子的倾向,而氮原子有较强的失电子的倾向,因此磷脂在一定条件下可与某些特此能够结构的药物成分生成复合物。目前研究能与磷脂形成稳定复合物且能有效改善母体药物生物学特性和药理活性的化学结构有:有机酸类化合物,如水杨酸,芳基乙酸;蛋白、多肽类;金属离子;以及中药的黄酮成分。复合物的形成受多方面因素的影响,如磷脂的质量、药物的性质、介质及工艺条件等,因为不同结构的药物与磷脂进行复合反应的配比关系、溶剂、反应时间及温度均有不同,这些因素不但影响复合物的形成,尤其影响其稳定性及生物学特性和药理活性。
三七传统的给药方式为口服,但是由于其分子量较大,亲水性太强,无法透过细胞膜的脂质屏障,被阻止进入内部,因此生物利用度极低。通过本发明的方法将三七总皂苷与磷脂结合,再溶解于本身有促吸收作用的油中形成了均一、稳定的复合型油性制剂,极大地增强了三七总皂苷的亲脂性,使其可以很好的与细胞膜相融合,以全新的途径被吸收入体内,从而提高生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供三七总皂苷口服给药的新剂型。本发明制剂生物利用度高,且使用方便,重现性好,也适合于改善其它类似亲水性分子药物的吸收。
本发明剂型采用三七总皂苷为药用活性成分,以其中含量最高的两种单体Rb1(31.9%),Rg1(27.2%)为检测指标,通过制备成三七总皂苷的磷脂复合物溶解在油相中得到油制剂。
但是,通常情况下,三七总皂苷与一般的磷脂并不能稳定地结合,而不稳定的复合物并不能解决三七总皂苷脂溶性差的问题。本发明要解决的技术问题是筛选能与磷脂形成稳定复合物的源于重要有效成分的新型结构,尤其是研发中药有效成分的四环三萜皂苷的磷脂复合物,具体为三七总皂苷磷脂复合物。包括研究三七总皂苷形成磷脂复合物的配比关系、溶剂、反应时间及温度,以形成三七总皂苷磷脂复合物并使其稳定,改善脂溶性。但是磷脂复合物由于其疏水性,很难结合分散在普通的制剂形式中,这就束缚了其在实际中应用,另一方面由于微观分散形式的缺乏,高粘度的复合物极易成团,很难在胃肠道铺展并与吸收细胞融合。令人惊奇地,通过将三七总皂苷磷脂复合物完全溶解在特定的中链或长链脂肪酸甘油酯中,出人意料地极大地改善了三七总皂苷在胃肠道中吸收,获得较高的血药浓度,使三七总皂苷生物利用度显著提高,最终增强三七总皂苷的药理作用及疗效,而这一点是在现有技术中没有任何教导和启示的。在上述发现的基础上,本发明人完成了本发明。
为解决上述问题本发明提供如下技术方案。
一种口服的药物组合物,由三七总皂苷和药用辅料组成,其中活性成分三七总皂苷以磷脂复合物形式溶解于油相中,所述油相是中链和/或长链脂肪酸甘油酯。
本发明中三七总皂苷磷脂复合物与油相的重量比优选为1∶1~10。
本发明的药物组合物包括将制备的三七总皂苷磷脂复合物直接溶解在油相中,更优选的是通过亲油性两亲性物质的润湿作用溶解于油相中得到油制剂。三七总皂苷磷脂复合物与两亲性物质以优选1∶0.5-10重量比组成。
本发明所述的两亲性物质选取亲油性表面活性剂,包括M 1944 CS[GATTEFOSSE(polyoxyethylated apricot kernal oil)]或OLEIQUE CC 497[GATTEFOSSE(Plurololeique CC 497(Polyglyceryl-6 dioleate)];两亲性物质还可以选自单硬脂酸丙二醇、单硬脂酸乙二酯、司盘20、司盘60、司盘65、司盘80、司盘83、司盘85,上述两亲性物质可以选用一种,也可以选用上述几种的混合物。
本发明所述的油相是中链和/或长链脂肪酸甘油酯,包括中链、长链脂肪酸甘油单、双、三酯的混合物。其中中链甘油酯为具有8-10个碳原子的链长。其中长链甘油单、双、三酯混合物,为具有12-18个碳原子的链长。
本发明的药物组合物中,三七总皂苷磷脂复合物是三七总皂苷与磷脂以1∶1-20重量比形成。更优选三七总皂苷与磷脂以1∶1.2-10重量比形成的三七总皂苷磷脂复合物。
本发明的药物可以通过以下方法来制备:
将三七总皂苷与磷脂在介电常数小的有机溶剂中混合、反应后,减压干燥或者冷冻干燥,除去有机溶剂,得三七总皂苷磷脂复合物,将三七总皂苷磷脂复合物溶于油相,如果需要两性物质则两亲性物质与三七总皂苷磷脂复合物一同溶于油相。
本发明所述的介电常数小的有机溶剂为非质子传递溶剂,如氯仿、乙醚、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、C1-C6直链或直链低级烷醇中的一种或一种以上混合物,其中C1-C6直链或支链低级烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
更为具体的三七总皂苷磷脂复合物的制备方法是:将磷脂加至一定量适宜溶剂中,加热至30~80℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷,或在一定量适宜溶剂中同时加入磷脂及三七总皂苷,加热至30~80℃,搅拌回流,至溶液澄清,反应适当时间,回收溶剂,干燥,粉碎,过筛即得。
本发明所述制备方法中,三七总皂苷与磷脂在有机溶剂中混合、反应温度为30-80℃,时间为1-4小时;有机溶剂的使用量为1克三七总皂苷不低于5ml的有机溶剂;减压干燥或冷冻干燥除去有机溶剂后,干燥,粉碎,过筛即得。
本发明所述的磷脂选自天然磷脂和/或合成磷脂。其中天然磷脂优选大豆磷脂和/或蛋黄磷脂;合成磷脂优选二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
上述制备方法制得的含三七总皂苷磷脂复合物油相可以直接用软胶囊囊材包裹后制成软胶囊制剂,也可以加入吸附型材料使其固化后再添加药用辅料制备成各种制剂,如片剂、肠溶胶囊、肠溶片、微丸等固体制剂。所述的吸附型材料可以选自乳糖、淀粉、沉降碳酸钙、白陶土、微粉硅胶、环糊精、皂土、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁、滑石粉等,加入这些吸附型材料再制备成各种固体制剂是本领域技术人员常用的技术。
本发明通过将三七总皂苷制备成磷脂复合物来增加三七总皂苷的亲脂性,下面通过生物利用度和小肠吸收试验的比较,来进一步说明本发明三七总皂苷油制剂的有益效果和实用性。一、三七总皂苷与三七总皂苷磷脂复合物的溶解度试验
三七总皂苷与磷脂形成磷脂复合物后,其亲脂性有明显改善。三七总皂苷在脂质中溶解度较低,但复合物的脂溶性明显增加。将过量三七总皂苷粉末,三七总皂苷及磷脂的物理混合物(按照磷脂复合物配比),三七总皂苷磷脂复合物加入中链脂肪酸甘油酯中,于37℃振摇24小时后,12000rpm离心10分钟,测定上清液中药物含量。
将实验结果见表1:
表1 人参皂苷Rg1和Rb1在中链脂肪酸甘油酯中溶解度
注:ND:人参皂苷Rb1不能溶解于中链脂肪酸甘油酯中。
上述试验表明,三七总皂苷磷脂复合物的脂溶性明显大于三七总皂苷及三七总皂苷与磷脂的物理混合物。
二、三七总皂苷制剂吸收试验
健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,禁食10小时后,采用灌胃针直接灌胃给药,于一定时间点麻醉后眼眶取血。分别采用制剂给药组和溶液对照组,每组6只,参照相对生物利用度试验方法,通过AUC值计算相对生物利用度。
三七总皂苷溶液灌胃剂量为600mg/kg。测定Rg1,Rb1的血药浓度。口服后Rb1以梯形法求得AUC0→72h为92.29±34.29(μg/ml)h;口服后Rg1以梯形法求得AUC0→72h为2.52±0.94(μg/ml)h。结果见图1和图2。
其中本发明油制剂口服给药后Rb1 AUC0→72h为600.08±207.80(μg/ml)h,Rg1 AUC0→72h为27.38±10.42(μg/ml)h,Rb1相对生物利用度为650.2%;Rg1相对生物利用度为1086.5%。可见本发明油制剂能够显著改善药物口服吸收。
附图说明
图1是三七总皂苷水溶液及本发明油制剂经大鼠口服给药(600mg/kg)后Rb1的药时曲线。
图2是三七总皂苷水溶液及本发明油制剂经大鼠口服给药(600mg/kg)后Rg1的药时曲线。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步具体描述本专利,而不是以任何方式限制本发明。
实施例1
称取2g大豆卵磷脂溶于乙酸乙酯5ml中,加热至80℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷1g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物溶解于2.5g中链脂肪酸甘油单酯中,即得。
实施例2
称取2g大豆卵磷脂溶于乙醇5ml中,加热至80℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷0.8g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物溶解于2.5g中链脂肪酸甘油双酯中,即得。
实施例3
称取2g蛋黄磷脂溶于四氢呋喃5ml中,加热至80℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷1g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物溶解于5g中链脂肪酸甘油三酯中,即得。
实施例4
称取2g蛋黄磷脂溶于乙醇5ml中,加热至30℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷0.5g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物溶解于2.5g中链脂肪酸甘油单酯中,即得。
实施例5
称取5g合成磷脂DPPC溶于氯仿5ml中,加热至60℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷3g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物溶解于2g中链脂肪酸甘油单酯和中链脂肪酸甘油双酯(以重量比1∶1混合)中,即得。
实施例6
称取5g合成磷脂DPPC溶于丙酮5ml中,加热至50℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷4g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物溶解于2g中链脂肪酸甘油单酯和中链脂肪酸甘油双酯(以重量比1∶1混合)中,即得。
实施例7
称取5g合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)溶于正丁醇5ml中,加热至40℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷3g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物与1g司盘80混合后,溶解于2g中链脂肪酸三酯中,即得。
实施例8
称取5g大豆卵磷脂溶于乙酸乙酯5ml中,加热至60℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷5g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物与1g司盘80混合后,溶解于2g中链脂肪酸三酯中,即得。
实施例9
称取5g大豆卵磷脂溶于四氢呋喃5ml中,加热至60℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷4g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取0.5g三七总皂苷磷脂复合物与1g单硬脂酸乙二酯混合后,溶解于2g中链脂肪酸三酯中,即得。
实施例10
称取10g大豆卵磷脂溶于氯仿5ml中,加热至50℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷7g,,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取1g三七总皂苷磷脂复合物与0.5g PLUROL OLEIQUE CC 497混合后,溶解于2g橄榄油中,即得。
实施例11
称取8g大豆卵磷脂溶于正丁醇5ml中,加热至50℃,使其回流溶解后,加入三七总皂苷6g,搅拌回流,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥,粉碎,即得三七总皂苷磷脂复合物。称取1g三七总皂苷磷脂复合物与1g LABRAFIL M 1944CS混合后,溶解于2g油酸中,即得。
实施例12
用三七总皂苷油制剂制备软胶囊
处方组成:三七总皂苷油制剂(约相当于55mg三七总皂苷):1g(实施例1方法制得)
工艺过程:将三七总皂苷油溶液及由明胶、甘油、山梨醇、水配制明胶溶液,置铺展箱中备用。在室温23±2℃、相对湿度40%的条件下用滴制法制成胶丸,其在23±2℃、相对湿度40%的条件下冷风干燥24小时即得。
实施例13
用三七总皂苷油制剂制备胶囊剂
取三七总皂苷油溶液0.2g(实施例1方法制得),用0.2g微分硅胶进行吸附,吸附后所得粉末与适量PVPP按等量递增法混匀,加入5%PVP乙醇液制软材,30目筛制颗粒,40℃左右烘干,24目筛整理,颗粒灌胶囊。
实施例14
用三七总皂苷油制剂制备片剂
取三七总皂苷油溶液0.2g(实施例1方法制得),用0.2g微粉硅胶进行吸附,吸附后所得粉末与0.3gMCC等量递增法混匀,加入5%PVP乙醇液制软材,30目筛制颗粒,40℃左右烘干,24目筛整粒,加入PVPP及硬脂酸镁适量,将混匀后所得颗粒用9mm浅弧冲压制成片剂,硬度4~5kgf。
Claims (10)
1、一种含三七总皂苷的药物组合物,由三七总皂苷和药用辅料组成,其特征是:三七总皂苷以磷脂复合物形式溶解于油相中,所述油相选自中链脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物。
2、权利要求1的药物组合物,其中三七总皂苷磷脂复合物与油相的重量比为1∶1~10。
4、权利要求3的药物组合物,其中三七总皂苷磷脂复合物与两亲性物质的重量比为1∶0.5~10。
5、权利要求1的药物组合物,其中三七总皂苷磷脂复合物以三七总皂苷与磷脂1∶1-20重量比形成。
6、权利要求5的药物组合物,其中三七总皂苷与磷脂以1∶1.2-10重量比形成三七总皂苷磷脂复合物。
7、权利要求1至6中任一项的药物组合物的制备方法,包括:将三七总皂苷与磷脂在介电常数小的有机溶剂中混合、反应后,减压干燥或者冷冻干燥,除去有机溶剂,得三七总皂苷磷脂复合物,将三七总皂苷磷脂复合物溶于油相,如果需要两亲性物质则两亲性物质与三七总皂苷磷脂复合物一同溶于油相,其中有机溶剂选自氯仿、乙醚、丙酮、二氧六环,二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、C1-C6直链或直链低级烷醇中的一种或一种以上混合物。
8、权利要求7的制备方法,还包括将含有三七总皂苷磷脂复合物的油相用软胶囊囊材包裹制成软胶囊。
9、权利要求7的制备方法,还包括将含有三七总皂苷磷脂复合物的油相加入吸附型材料后制备成肠溶胶囊、肠溶片或微丸。
10、权利要求7的制备方法,还包括将含有三七总皂苷磷脂复合物的油相加入吸附型材料后制备成片剂。
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