CN102210694A - 一种氨磷汀口服制剂及其制备方法 - Google Patents
一种氨磷汀口服制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102210694A CN102210694A CN2011100913779A CN201110091377A CN102210694A CN 102210694 A CN102210694 A CN 102210694A CN 2011100913779 A CN2011100913779 A CN 2011100913779A CN 201110091377 A CN201110091377 A CN 201110091377A CN 102210694 A CN102210694 A CN 102210694A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amifostine
- oral formulations
- phospholipid
- dissolved
- formulations according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及氨磷汀与磷脂形成磷脂复合物并进一步溶解于一种或多种中链及长链脂肪酸甘油酯或甘油酯与甘油及丙二醇的混合溶剂中制得的组合物。本发明组合物制备简单，适合作为氨磷汀的口服递药载体，有潜在增加氨磷汀体内口服吸收的能力。通过药效学研究表明，氨磷汀口服油溶液大大提高了小鼠抗辐射能力。该组合物制备工艺简单，质量控制简便，生产成本较低，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是涉及药物制剂领域，更具体地说是涉及一种抗辐射药物制剂及其制备方法，再具体地说是涉及一种氨磷汀口服制剂及其制备方法。
背景技术
(一)氨磷汀制剂的研究概况
1、概述
氨磷汀(Amifostin，即AMI，或称WR-2721，又称阿米福汀)是美国FDA批准上市的第一个泛细胞保护剂，是辐射保护剂的典型代表药物。美国军方为防止核战争的威胁，从4400多种化合物中筛选出氨磷汀作为辐射防护剂。
氨磷汀目前最常用的是注射剂，可作为肿瘤放疗或细胞毒性化疗的辅助治疗剂。氨磷汀为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。放疗前应用本品可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。
2、氨磷汀的研究进展
通用名称：氨磷汀
英文名称：Amifostine
中文别名：依硫磷酸
英文别名：Ethyol、Fosteamine、Gammaphos
(1)药理
放射治疗和细胞毒性化疗对许多不同类型的癌症患者有临床缓解和治愈的确切疗效，因这类治疗对人体内由分化迅速的细胞组成的肿瘤(如骨髓、皮肤和胃肠道上皮)有即刻杀伤作用。这类损害表现为各类血细胞减少、口角炎、脱发、恶心和呕吐等不良反应，限制了抗肿瘤治疗的剂量或者导致治疗延迟，进而影响到治疗效果。即使成功治愈，维持较长存活期的病人也可能出现抗肿瘤治疗的延迟毒性反应，如不育症和癌变等。为了对抗放射和化学抗肿瘤治疗的有害作用，曾研制出巯基化合物作为正常组织细胞保护剂，本品是新近研制成功的另一类肿瘤治疗保护正常组织的辅助药物。
放射治疗通过使DNA离子化或由其它细胞成分离子化产生可扩散的自由基(包括氧气)，改变DNA的化学结构。
氧与DNA基团反应产生有潜在危害的氧化物，导致损害和细胞死亡增加。内源性巯基及其离子能与自由基和辐射引起的DNA基团进行反应，如果这种相互作用发生在DNA受损害之前，则能增加细胞存活期。巯基还通过与氧气竞争和DNA的反应，而保护细胞。
本品的作用原理与内源性巯基相似。因此，其防辐射作用可能部分是由除氧功能增强和引起氧含量降低所介导的，这正是巯基氧化反应产生的作用。体外将细胞和本品或其活性代谢物WR-1065一起培养，可降低细胞内氧的浓度，部分证实了本品此种作用。其它的研究也提示组织耗氧改变和细胞氧代谢的变化。
本品最初是作为射线保护剂研制开发的。
动物试验发现，本品能保护机体正常组织不受放射线辐射。
最近一些研究表明本品还能保护正常组织免受烷化剂等细胞毒性药物的伤害。
在试验动物体内，本品对肿瘤组织的保护作用一般比正常细胞弱，提示本品可以增强细胞毒性药物的治疗选择性，与细胞毒性抗肿癌药物合用或作为放射治疗的辅助治疗剂能在加大抗肿瘤药物或辐射剂量的情况下，保护人体正常细胞免受伤害，提高治疗效果。
本品在体内脱磷酸化转变成其代谢产物WR-1065，被正常组织和肿瘤细胞吸收，选择性地保护正常组织不受放射治疗和抗肿瘤药物的伤害，增大正常组织细胞和肿瘤细胞对抗肿瘤治疗敏感性的差别。
本品的临床资料表明，如果在用细胞毒性药物进行化疗之前给予本品，能够减少细胞毒性药物化疗引起的血液系统毒性(粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少)和顺铂引起的神经毒性、肾毒性和耳毒性，而不对肿瘤组织产生保护作用。
因相似的药理作用，本品也能减少肿瘤放射治疗对正常组织的损害。
研究获得的资料显示，本品发挥对机体正常组织的防护作用，不会妨碍肿瘤对化疗药物或放射治疗的反应，也不会影响病人的存活时间。
另外，本品还具有稀释痰液的作用，是一种有希望的祛痰药。
药动学
口服本品无活性。当在15分钟时间给癌症患者静脉输注本品740mg/m2或910mg/m2剂量时，平均最大血药浓度分别达到0.1mmol/L和0.235mmol/L。本品迅速从血浆中被清除，清除率为2.17L/min，分布半衰期很短，当输入单次剂量时约为0.9分钟。
由于给药后10分钟即有＞90％的药物从血浆消除，因而不易发生药物相互作用。
本品在病人体内无明显的蛋白结合作用。
体外分析显示，本品迅速被碱性磷酸酶代谢成WR-1065和一种无机磷酸盐。
进一步的代谢只占较小部分(约占总剂量的6％)，大部分以药物原型和主要代谢产物的形式经肾脏排泄。在病人体内，本品呈动态饱和状态，清除率与剂量成正相关。
(2)作用机制
氨磷汀是一种与巯基乙胺结构相类似的磷酸化的半胱氨酸化合物，它作为一种前体药物与组织细胞膜表面的碱性磷酸酶相互作用，而被去磷酸化，生成活性的代谢产物——硫醇自由基和WR-1065，并迅速被正常细胞所摄取。活性代谢产物进入正常细胞后，主要通过以下几种机制发挥细胞保护作用：
(1)活性代谢产物可以与烷化剂和有机硅烷直接结合，引起噬核体解毒。
(2)实验证实，接受放射前用氨磷汀可减少DNA的损伤，明显降低射线的致突变和致癌作用。
(3)天然的巯基可起到氧自由基的“清道夫”的作用，可清除因放射治疗、光动力治疗引起的自由基。
(4)氨磷汀能能刺激造血系统的正常祖代细胞生长，改善骨髓抑制，减少血液系统的毒性。据报道氨磷汀能使得小鼠的放射剂量降低系数(DRF)提高到2.7倍，这也是迄今在众多细胞保护剂中针对小鼠模型的最高系数。
(3)适应症
作为肿瘤放疗或细胞毒性化疗的辅助治疗剂。
(4)用法用量
本品应在给予抗肿瘤药物之前30分钟静脉注射，初始剂量为910mg/m2，缓慢推注15分钟。注射本品期间有必要监测动脉血压，如果发现收缩压明显降低至正常范围以下，应暂时停止给药，如果病人血压在5分钟内恢复正常而且患者无任何不适方可继续注射。随后的疗程若不能使用全部剂量，应当给予740mg/m2。
在单次给药研究中，应在15分钟缓慢给药完毕。儿童可以耐受本品的最大剂量达到2700mg/m2。
低剂量本品几乎无不良反应，若与造血刺激剂(促红细胞生成素和粒-巨噬细胞集落刺激因子)或者其它辐射增敏剂(misonidazole和氧气)联合应用，也能有效保护正常组织不受伤害。
制剂与规格
注射剂：每瓶含本品250mg、500mg、1000mg。
(5)禁用慎用
老年病人及肝、肾功能损害患者使用本品的安全性尚未确定，应慎重。
(6)给药说明
①止吐药应当在给予本品之前或同时使用，尤其对接受催吐作用强烈的顺铂之类抗肿瘤药物的病人更应如此。
②病人在给药前应补充足够的水分，以避免低血压。注射给药期间应监测血压，如果收缩压降至正常值以下，应中断给药。
③容易发生低血钙的病人以及接受降低血钙治疗的病人应当监测血清钙浓度，必要时补充钙剂。
(7)不良反应
本品剂量低于250mg/m2时未见不良反应，剂量在50～1330mg/m2之间未观察到延迟的器官毒性作用，未见与使用本品有关的死亡病例报告。与本品有关的不良反应主要为低血压、恶心、呕吐、嗜睡和打喷嚏。低血压一般无症状。打喷嚏、呕吐、低血压和嗜睡在给药剂量较大时更为常见，而且妇女更容易出现呕吐和嗜睡的不良反应。另外，头颈部癌症、食管癌或肺癌患者，原先接受过颈部辐射治疗者，颈动脉疾病患者以及低血钙病人发生低血压的危险比较大。
癌症患者使用本品后出现的低钙血症与给药剂量有关。其它与使用本品有关的比较少见的不良反应有金属味感、潮热感(一般发生在注射结束时)、特异反应(包括发热和/或皮疹)、全身不适、寒战和呃逆。
少数病人(或个别病人)的检验报告显示本品降低血清中的钙浓度以及环磷腺苷的肾脏排泄，低血钙会导致病人手足抽搐。
用本品治疗时合并使用止吐药(地塞米松、枢复宁单独使用或联合应用)可降低呕吐的发生率。全部剂量的给药时间不少于15分钟时，病人一般无明显不适。
儿童和年轻人(年龄在3至24岁之间，平均15岁)的不良反应报道与成人相似。该年龄段的病人对本品的耐受性甚至明显超过成年人，可耐受剂量为成人剂量的3倍。
3、注射用氨磷汀的研究进展
注射用氨磷汀属针剂。本品为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。放疗前应用本品可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。
(1)基本信息
通用名：注射用氨磷汀
曾用名：阿米福汀
英文名：AMIFOSTINE FOR INJECTION
拼音名：ZHUSHEYONG ANLINTING
本品化学名称为：S-2-[3-氨丙基胺]乙基硫代磷酸
分子式：C5H15N2O3PS
分子量：214.22
药品类别：其他
(2)适应症
本品为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。放疗前应用本品可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。
(3)性状
本品为白色冻干块状物或粉末
(4)药理毒理
本品为一种有机硫化磷酸化合物。它在组织中被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解脱磷酸后，成为具有活性的代谢产物WR-1065，其化学结构式为H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH，因巯基具有清除组织中自由基的作用，故能减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等的毒性。
(5)药代动力学
肿瘤病人按体表面积静注本品740mg/m2或910mg/m2，15分钟能达到最大的血药浓度。本品在血浆中快速地被清除，其分布半衰期(t1/2α)小于1分钟，排除半衰期约8分钟。本品在用药6分钟后仅有少于10％在血浆中残存，它被快速地代谢为活性的游离巯基化合物。一个二硫化合物的代谢产物随后生成，其活性弱于游离的巯基化合物。10秒钟内一次推注150mg/m2本品，原药、巯基化合物及二硫化合物的排出量在给药后的那段时期是很低的，分别是注射量的0.69％、2.64％、2.22％。静脉输注本品5～8分钟后，骨髓细胞中已发现游离的巯基化合物，用地塞米松或甲氧氯普胺预先处理，对本品的药代动力学无影响。
(6)用法用量
①对于化疗病人，本品起始剂量为按体表面积一次500～600mg/m2，溶于0.9％氯化钠注射液50ml中，在化疗开始前30分钟静脉滴注，15分钟滴完。
②对于放疗病人，本品起始剂量为按体表面积一次200～300mg/m2，溶于0.9％氯化钠注射液50ml中，在放疗开始前30分钟静脉滴注，15分钟滴完。
③推荐用止吐疗法，即在给予本品前及同时静脉注射地塞米松5～10mg及5-HT3受体拈抗剂。
④如果收缩压比表中所列基准值降低明显，应停止本品输注。基线收缩压(mmHg)＜100 100～119 120～139 140～179≥180输注本品收缩压降低(mmHg)20 25 30 40 50如血压在5分钟内恢复正常且患者无症状，可重新开始注射。
(7)不良反应
①头晕、恶心、呕吐、乏力等，但患者可耐受。
②用药期间，一过性的血压轻度下降，一般5～15分钟内缓解，小于3％的患者因血压降低明显而需停药。
③推荐剂量下，小于1％的患者出现血钙浓度轻度降低。
④个别患者可出现轻度嗜睡、喷嚏、面部温热感等。
(8)禁忌症
①低血压及低血钙患者慎用。
②对本品有过敏史及对甘露醇过敏患者禁用。
(9)注意事项
①由于用药时可能引起短暂的低血压反应，故注意采用平卧位。
②本品只有在放化疗前即刻使用才显示出有效的保护作用，而在放化疗前或后数小时应用则无保护作用，这与其药代动力学相符合。
③孕妇及哺乳期妇女用药：尚不明确。
④儿童用药、老年患者用药、药物相互作用：尚不明确。
⑤药物过量：过量使用最可能的症状是低血压，可给予静脉滴注0.9％氯化钠注射液等措施。
⑥贮藏：遮光，密闭，阴凉处保存。
(二)放疗或化疗辅助治疗剂的研究进展
1、概述
随着医学科学的发展，癌症已非不治之症，但其死亡率仅次于心血管疾病。癌症患者需接受较长时间有损伤的治疗，抗癌药物对正常骨髓、肾脏、肝脏、神经系统和粘膜上皮等均有毒性，放/化疗毒性可引起患者乏力、恶心呕吐、白血球及血小板下降、脱发或药物性肝、肾功能损害等，这些毒性限制抗癌药物的治疗强度，明显地影响生存质量及威胁生命。而细胞保护剂提高了恶性细胞对化疗的敏感性或降低化疗药物对正常组织的毒性，选择性保护正常组织，使其免于化/放疗的毒性作用，而又不影响抗肿瘤作用。
因此，选择正确的细胞保护剂对提高肿瘤治愈率至关重要，降低放、化疗药物引起的毒副作用。保护剂会针对不同的毒性反应具有不同的种类，例如，细胞保护剂美司钠(Mesna)可减轻环磷酰胺和异环磷酰胺引起的膀胱毒性；氨磷汀(Amifostine)可预防顺铂引起的神经毒性和肾脏毒性；右雷佐生(Dexrazoxane)可降低蒽环类引起的心脏毒性(郑方算、黄涛，化学保护剂的临床药理和疗效，国外医学(药学分册)2000(01))，使患者对放、化疗的毒副反应减少，可以坚持完成疗程，达到预期的疗效。
2、主要产品及其用途
目前放、化疗药物的保护剂主要分为八种，分别是防治心脏毒性、防治骨髓毒性、防治神经毒性、防治胃肠道毒性、防治肝肾毒性、防治肺毒性、防治耳毒性和生殖系统毒性。
防治心脏毒性的主要是右雷佐生，氨磷汀和一些黄体酮类的化合物也有一定的预防功效，主要是氨磷汀能在心脏组织累积，去除自由基，减少自由氧的利用。
目前防治骨髓毒性应用最为广泛的就是氨磷汀，氨磷汀可以使顺铂、环磷酰胺及5-氟尿嘧啶诱导的骨髓毒性下降了1.5-4.6倍。最主要的是氨磷汀在辐射对骨髓的毒性是其他药物无可代替的。
防治神经毒性的药物主要是一些促皮质素类似物和谷胱甘肽，氨磷汀也是一种主要的防治神经毒性的药物。
表皮生长因子和维生素E常用于防治胃肠道毒性，但是防治化疗中胃肠道毒性最有效的药物还是氨磷汀。
美思钠、谷胱甘肽、氨磷汀作为防治肝肾毒性的药物已被广泛的使用。
氨磷汀也是防治耳毒性的最佳药物。所以氨磷汀是整个放、化疗保护剂中的首选药物，也是一种光谱的保护剂。
3、临床应用进展
下面主要是针对近年来国内外临床常见的肿瘤化疗毒性及相应细胞保护剂应用。
(1)防治心脏毒性
有多种方法可以减少蒽环类抗生素诱导的心脏毒性(Hochhster H.Wasserheit C.Speyer J Cardiotoxicity and cardioprotection during chemotherapy 1995)，如减少剂量，用个体化给药调整药物剂量，延长输注时间，使用心脏毒性较小的阿霉素同类药物表柔比星，运用新剂型脂质体(BERRY G.Billingham M.Aldderman E Reduced cardiotoxicity of doxil(pegylated liposomal)及联用心脏保护剂等。
①右雷佐生
蒽环类抗癌抗生素如阿霉素(DOX)，柔红霉素(DNR)，4-去甲氧柔红霉素(IDA)，表阿霉素(EPI)，丝裂蒽醌(MIT)等被广泛应用于治疗各种实体瘤、淋巴瘤及白血病，其中以DOX的应用最早、最广泛。DOX的剂量限制性毒性主要是心脏毒性，常使化疗提前中止、生存质量降低及生存期缩短。
DOX致心脏毒性的机制目前较公认的是自由基损伤机制，少量金属元素铁的加入即可启动自由基连锁反应。当DOX的总剂量达到＞550mg/m2时由于心肌中超氧化岐化酶(SOD)、催化酶和谷胱甘肽过氧化酶的浓度较低，DOX的半醌代谢产物在铁的辅助下产生的超氧离子和超氢氧化物自由基不能被清除而引起脂质过氧化和线粒体分解而出现心脏毒性。右旋亚丙胺在细胞内被分解为其活性形式并置换铁复合物中的铁与铁络合以抑制自由基的产生，从而预防DOX诱导的心脏毒性反应(李欣.蒋平.何俊彦右旋丙亚胺(ICRF-187)预防蒽环类所致心脏毒性的基础研究[期刊论文]-中国新药杂志，1998(01))。
许多临床试验表明，右雷佐生可有效地降低乳腺癌妇女和软组织瘤儿童服用蒽环类抗生素后产生的心脏毒性。患者服用标准剂量的阿霉素后，以心脏收缩力，充血性心力衰竭(CHF)，左心室射血分数(LVEF)及心内膜活检结果作为研究心脏毒性的参数，发现当右雷佐生和阿霉素的剂量比为20∶1或10∶1时心脏毒性显著减小，各种可能的心脏病发生率下降2～3倍，CHF发生率下降了8～10倍(Swain SM.Whaley FS. Gerber MC Cardioprotection with dexrazoxane for oxorubicin containing therapy in advanced breast can
②其他药物
其他心脏保护剂有一些黄体酮类化合物(如：monohydroxyethylrutoside)和氨磷汀。氨磷汀能在心脏组织累积，去除氧自由基，减少自由氧的利用，且可以提高蒽环类抗生素的稳态血浆浓度和AUC，对服用高剂量蒽环类抗生素的患者的心脏保护更有价值(Schuller J.Czejka M.Pietrzak C Doxorubicin pharmacokinetics is altered differently by the cytoprotective agents amifostine or cardioxane(ICRF 187)1996)。
(2)防治骨髓毒性
氨磷汀是一种保护正常骨髓和其它器官免受化疗和放疗引起的损伤，而不影响抗癌效果的独特的药物。能保护骨髓造血干细胞，与造血克隆刺激因子共同应用，既能刺激造血又能保护造血干细胞免受细胞毒化疗药物的损害。氨磷汀属前体药物，其进入体内后经细胞膜上结合的碱性磷酸酯酶的作用转化为具有细胞渗透性的活性代谢物WR-1065。
由于肿瘤细胞多是厌氧代谢，pH范围较低，而磷酸酯酶的活性与pH值成正比，故导致氨磷汀对正常组织的更高选择性。
动物试验中氨磷汀对造血干细胞的保护表现在使美法仑、顺铂、环磷酰胺及5-氟尿嘧啶诱导的骨髓毒性下降了1.5～4.6倍。来自美国的结果显示，可评价的75/117例骨髓增生异常综合征病人均具有不同程度的贫血、中性粒细胞和血小板增少。使用氨磷汀200mg/m2或400mg/m2，iv，3次/wk×3wk，停2wk为1疗程，治疗无效应者可加大剂量。结果表明，36％(27/75例)病人出现了血液学改善，中性粒细胞绝对数和血小板增加的中位值分别为2,900/mm3和60,000/mm3，9/45例病人减少了一半以上的红细胞输注，1/7例病人可完全不输血小板。骨髓活检形态学检查显示，46例病人中有10例原始粒细胞和8例环状铁粒幼细胞降低50％，总共16例病人骨髓形态学有效。骨髓形态学有效与血液学有效高度相关(P＝0.0002)，例如16例骨髓形态学有效病人中12例出现外周血象的改善。德国和希腊的小规模临床研究也取得了类似的血细胞增加的结果。希腊学者还对治疗前后病人骨髓造血细胞短期培养进行了分析。结果显示，6/12例粒细胞巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)数增加1.3～9.6倍，平均增加3.6倍，3例病人中性粒细胞绝对数升高；红细胞系突变形成单位(BFU-E)数增加1.6～10倍，平均增加4.7倍，其中2例病人BFU-E升高发生在血红蛋白上升之前。上述临床研究证明，氨磷汀对于骨髓增生异常综合征的外周血细胞减少有显著的升高作用，对骨髓原始粒细胞和环状铁粒幼细胞有确切的降低作用，有望成为一种治疗骨髓增生异常综合征的有效药物。
氨磷汀预防或减少顺铂加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用也是相当可靠的。在一项大规模的多中心临床试验中，接受顺铂(100mg/m2)加环磷酰胺(1,000mg/m2)方案的242例进行性卵巢癌患者，随机分组且分别在每次化疗前加或不加氨磷汀治疗6个疗程，结果证实并用氨磷汀组患者的IV级中性粒细胞减少症发生率减少了53％，因中性粒细胞减少而致患者发热和感染所需抗生素治疗及住院天数亦显著减少。试验发现单用化疗组患者的中性粒细胞减少期较长，此现象在患者接受多个化疗疗程后更为突出。试验还见并用氨磷汀组患者在整个试验期内所需的血小板和红血球输注量较少，因血液学毒性而致中止治疗者的比例明显减少(kemp G.Rose P.Lurain J Amifostine pretreatment for protection against cyclophosphamide induced and cisplatin induced toxicitices：results of randomized control trial in patients with advanced ovarian cancer 1996)。
氨磷汀的主要不良反应是呕吐，低血压。止吐药可以控制呕吐，低血压是氨磷汀的剂量限制性毒性，病人平卧，输注盐水，血压可恢复正常。
(3)防治神经毒性
①促皮质素类似物
促皮质素类似物(ACTH4-9；ORG-2766)可阻止顺铂和紫杉醇(paclitaxel)在大鼠中诱导的外周神经毒性。临床试验中，顺铂或长春花碱治疗前或后皮下注射ORG-2766，对长春花碱治疗淋巴瘤所产生的神经毒性有保护作用，对顺铂治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性也有保护作用。
②谷胱甘肽
神经系统疾病中，除有细胞坏死发生外，也有凋亡的参与。大量实验表明自由基形成增多或清除减少可诱发细胞凋亡(陈旭东.赵文清.吴耀晨神经系统中的凋亡[期刊论文]-中国老年学杂志1999(04))。而谷胱甘肽是广泛存在于生物体内的生物活性肽，是生化系统重要的抗氧化成分，能有效地清除氧自由基。
三项随机试验中，晚期胃癌和卵巢癌患者用顺铂化疗前，给予谷胱甘肽1.5mg/m2，在临床症状，感觉神经传导和VPT等各方面测得其均有明显的神经保护作用且不降低顺铂的抗肿瘤作用(Bogliun G.Marzorala M Neurotoxicity ofcisplatin ± reduced glutathione in the first line treatment of advanced ovarian cancer 1996)。
③氨磷汀
在一项随机试验中，卵巢癌患者接受6个疗程顺铂(100mg/m2)+环磷酰胺(mg/m2)的治疗，加服910mg/m2氨磷汀的患者从第5个疗程开始神经毒性显著减少(kemp G.Rose P.Lurain J Amifostine pretreatment for protection against cyclophosphamide induced and cisplatin induced toxicitices：results of randomized control trial in patients with advanced ovarian cancer 1996)。氨磷汀还能减少紫杉醇等诱导的神经病变。
(4)防治胃肠道毒性
用消毒水或盐水强力冲洗口腔对预防化疗产生的口腔炎有预防作用(Symonds RP Treatment induced mucoositis.$ An old problem with new remedies 1998)。口腔清洗包括表皮生长因子和维生素E，这两种药物也已成功地减少或抑制化疗产生的消化道粘膜炎。
头颈部肿瘤患者因术后放疗损及涎腺、进而引致口腔干燥症的现象十分普遍，大量临床试验证实氨磷汀对降低此放疗副作用有效，故已成为美国FDA批准用于此适应症的第1个药物。在一项关键的开放性III期临床试验中，300例术后头颈部肿瘤患者经放疗或每次放疗前再接受氨磷汀治疗后，结果发现单用放疗组和并用氨磷汀组患者出现中至重度口腔干燥症的比例分别为78％和51％，并用氨磷汀组患者重度口腔干燥症的发生率较单用放疗组降低35％。试验结束后1年左右随访，发现上述两组患者在肿瘤控制方面无明显差异，而仍有持续性重度口腔干燥症的比例却分别为57％和34％。氨磷汀不降低放疗的疗效，且对预防放疗所致急性和延迟性口腔干燥症均有显著作用。
为了阻止真菌和革兰阴性菌侵入胃肠道粘膜，在高剂量化疗中使用清肠剂已被广泛接受。一项临床试验中，延长奥美拉唑的胃酸抑制作用可以减少化疗诱导的胃肠道粘膜损害(Sartori S.Trevisaui L.Noel sen L M isoprostol and omeprazole in the prevention of chemotherapy induced acute gastroduodenal mucosal injury 1996)。
另一种感兴趣的药为interleukin-II，它可阻止放疗+5-氟尿嘧啶化疗小鼠肠腺细胞的凋亡并刺激它们的增生，减少肠毒性。氨磷汀可以减少美法仑诱导的小鼠胃肠道毒性，氨基酸谷胱酰胺对维持肠道结构很重要，癌症患者服用后可以减少胃肠道粘膜炎。
(5)防治肝肾毒性
化疗药物主要通过干扰肝细胞代谢，形成氧自由基损害肝功能。谷胱甘肽可以清除化疗药物形成的氧自由基，或与化疗药物及其代谢产物结合成低毒产物，保护或恢复肝细胞功能。对102例化疗病人资料进行回顾性分析，治疗组17例，肝功能异常时开始用谷胱甘肽0.6～1.2g，加10％葡萄糖注射液250～500ml，iv gtt，qd×10～14d；预防组46例，化疗前2d至结束后1wk用谷胱甘肽(剂量、方法同上)；对照组39例，只化疗而不用谷胱甘肽。结果对照组肝损害发生率为44％(17/39)，预防组为11％(5/46)(p＜0.01)，治疗组治疗后ALT为(38±16)IU/L较治疗前的(124±83)IU/L差别有非常显著的意义(p＜0.01)。所以谷胱甘肽对化疗药物所致的肝损害有较好的预防作用及治疗效果(胡俊斌.刘新月.陈燕谷胱甘肽对化疗药物性肝损害的防治作用1998(04))。
氨磷汀能被肝脏大量摄取并被其水解，临床试验证明氨磷汀通过肝动脉给药有很好的耐受性且有效地降低了肝毒性(Fiorentini G.Cariello A.Giovanis P Amifostine as modulator of hepatic(HT)and biliary toxicity(BT)from intra-ar-terial hepatic chemoembolizatio.Result of phase I study 1998)。
顺铂对正常组织的毒性较大，尤其是其剂量限制性毒性肾毒性，而氨磷汀已证实能够降低顺铂的肾毒性，从而允许患者反复用药或使用高剂量以提高肿瘤治疗的效果。在一项大规模的多中心盲法临床试验中，242例进行性卵巢癌患者随机分为两组分别接受每3wk 1次高剂量顺铂(100mg/m2)加环磷酰胺(1000mg/m2)、再加或不加氨磷汀治疗6个疗程，结果发现单用化疗组和并用氨磷汀组患者因肾毒性必须延期或中止治疗的比例分别为36％和10％，因肾毒性严重(1次化疗5wk后血清肌酐水平仍大于1.5mg/dl)而被迫中止继续治疗的比例则分别为5％和0。氨磷汀能够降低顺铂的肾毒性，但其对顺铂的药效和药动学性质却无影响。
美司钠能对抗环磷酰胺和异环磷酰胺引起的膀胱毒性，在安慰剂对照随机试验中，静脉用美司钠者，异环磷酰胺引起的中、重度血尿发生率为6.7％，而安慰剂组为32％(郑方算.黄涛化学保护剂的临床药理和疗效[期刊论文]-国外医学(药学分册)2000(01))。
(6)防治肺毒性
体外试验发现右雷佐生可以络合博莱霉素铁复合物中的铁离子，而动物实验中，小鼠服用博莱霉素之前加服右雷佐生可显著减少肺损害，尤其是减少肺纤维化。右雷佐生对改善环磷酰胺和卡莫司汀诱导的肺毒性也有作用(Chap L.Shpiner R.Levine M Pulmonary toxicity of high dose chemotherapy for breast cancer a non-invasive approach to diagnosis and treatment 1997)。
将20只小鼠随机分为2组，暴露100％O2中60h，ip右雷佐生以及生理盐水20mg/kg，q 12h，共5次。实验组仅1只小鼠死亡，对照组在实验结束前已有7只死亡(p＜0.05)。所有对照组小鼠肺组织均有光镜(肺泡内水肿、炎性渗出，支气管上皮细胞肿胀及增生)及电镜(毛细血管栓塞、内皮细胞改变和肺泡上皮细胞损伤)所见的病理改变，其改变机制涉及到氧自由基的产生。右雷佐生可减弱光镜及电镜所见到的病理改变，可用于预防氧过多所致的肺损伤(李欣.蒋平.何俊彦右旋丙亚胺(ICRF-187)预防蒽环类所致心脏毒性的基础研究[期刊论文]-中国新药杂志，1998(01))。
(7)防治耳毒性和生殖系统毒性
动物实验表明硫代硫酸钠(soudium thiosulfate)或二乙基二硫氨基甲酸钠(ditiocarb sodium)可以减少顺铂和卡铂诱导的耳毒性。恶性脑瘤患者服用卡铂2h后服用硫代硫酸钠可显著改善其诱导的耳毒性(Neuwelt EA.Brummett RE.Muldoon LL Sodium thiosulfate as a protectant against carboplatin induced ototoxicity in the treatment of patients with malignant brain tumors 1997)。Kemp等发现服用氨磷汀后顺铂诱导的耳毒性下降近43％。
动物实验表明促黄体生成释放激素(LHRH)可以阻止阿霉素对精子的毒性(Manabe F.Takeshima H.A kaza H Protecting spermatogenesis from damageinduce by doxorubicin using the luteinizing hormone releasing hormone agonist leuprorelin 1997)。
3、市场前景
作为一种主要的有效治疗手段，癌症化学治疗和放射疗法得到越来越广泛的应用，它与外科手术、放射治疗的综合使用挽救了许多处于晚期的癌症病人的生命。然而选择性不高、抗药性的产生和毒性的出现等问题阻碍了它的发展。
细胞保护剂通过提高病人对化/放疗的耐受性而使治疗剂量强度加大，从而提高肿瘤治愈率，同时降低各种并发症的发生，改善病人生活治疗，并减少用于支持治疗及并发症治疗的费用，而氨磷汀作为一种光谱而强有效的细胞保护剂，在化/放疗中的使用已非常广泛，但是目前只能采用注射途径给药，病人的顺应性不佳，而本专利发明的该口服给药系统，大大提高了其治疗效果以及临床顺应性，具有很广阔的市场前景。
(三)部分制剂技术的研究进展
1、反相纳米胶束(“Macrosol”技术)的制备技术
①概述
正相胶束系统已在药剂学领域得到了广泛的使用个，它具有缓释、包载难溶性药物、靶向等效果，但是它无法实现对水溶性药物的包载。而反相胶束可以实现对水溶性药物很好的包封，R.R.New发明了Macrosol技术，他主要利用Macrosol技术将蛋白质类药物溶解在油中，达到保护蛋白质药物在胃液中不受破坏的目的，而且油可以促进药物的吸收。反相胶束增溶亲水性药物，主要是采用磷脂和其他双亲性分子在油溶液中形成反相胶束，由于反相胶束的内核是亲水的，所以亲水性药物可以被增溶于反相胶束的内核。经研究这种系统可以大大增加蛋白质类(如胰岛素)等的口服生物利用度，在提高口服难吸收药物的生物利用度具有很好的利用前景。
②主要内容
反相胶束系统主要是亲水性药物与双亲性物质(如磷脂)通过非共价复合后，其亲脂性大大提高，一般将该复合物溶解于中链(C8-C14，如Capmul MCM、Migyol 812等)或长链(＞C14，如油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯等)脂肪酸甘油酯中，制成澄清透明的溶液，由于反相胶束的粒径很小(小于10nm)，所以在外观上看是澄清透明溶液。当其进入胃肠道后，遇水会发生乳化，形成乳剂，但是在胃中由于乳化剂不足，所以仍以油滴存在，药物不会释放，也不会在胃中降解，只有到达小肠后，由于胆汁中磷脂胆盐的参与，会发生乳化，药物释放出来，油脂可以进一步促进药物的吸收，提高药物的口服生物利用度。
③市场前景
反相胶束系统目前尚在研究中，但是由于目前所开发的一些药物，很多药物均存在稳定性差或溶解性的问题，尤其是一些蛋白质或多肽类药物，这些药物目前研究开发很多，但是在临床上仍以注射为主，口服基本无效，而反相胶束系统正好可以解决他们的口服生物利用度低的问题。而且反相胶束系统有其制备上的优点，相对于目前所研究的一些新剂型，它制备简单、适合工业化大生产，而且所使用的辅料低毒、生物相容性好，可以很好的应用于临床，从目前来看，该系统在药物的开发领域具有很好的应用前景以及市场前景。
2、磷脂复合物的制备技术
①概述
磷脂中磷原子上羟基中的氧原子有较强的的电子的倾向，氮原子有较强的失电子的倾向，因此在一定条件下，可与一定结构的药物生成复合物，改变药物自身的性质，复合物的生成可以改变药物的溶解性能，增强在胃肠道中的吸收，增强药物的药理作用及疗效，延长药物作用时间，降低药物不良反应。从固体制剂角度来看，药物磷脂复合物是一种较为特殊的固体分散体，它有固定的熔点，是一种不同于药物和磷脂的新化合物，而与通常所讲的低共熔混合物等不同，但是磷脂复合物也不形成新的共价键，主要通过非共价键(如氢键、范德华力、疏水力等)进行作用。磷脂复合物可使药物的脂溶性增大，而水溶性减小，可在水中形成胶团形状，而在非极性溶剂中可形成澄清透明的溶液。
②主要内容
药物磷脂复合物的制备一般在非质子溶剂中进行，如芳烃、卤素衍生物或一些环醚等，药物一般不溶于这类溶剂，但反应所得的磷脂复合物可溶于其中，但是如果药物亲脂性很差，用这种方法很难制备，反应速度很慢，所以目前采用反相乳剂(油包水乳剂)或混合溶剂(叔丁醇和水)的方法来制备磷脂复合物的的案例越来越多，将磷脂溶于弱极性溶剂中，而水溶性药物溶解于水中，制成乳剂或混合溶剂，最后采用冻干或喷雾干燥的方法得到磷脂复合物。磷脂复合物一般需要采用复合率来说明其复合的效果，由于磷脂复合物可以溶解于氯仿中，而亲水性药物不溶于氯仿中，所以通过溶解于氯仿可以将磷脂复合物和未反应的游离药物分开，而测定复合的效率。磷脂复合物可以直接溶解在油中或可以加入一些低HLB值的表面活性剂辅助其进一步溶解于油中，制成反相胶束后给药，也可直接制成其他固体制剂(如胶囊和片剂)给药。
③市场前景
磷脂复合物由于其可以改变药物的性质，尤其是溶解度，它不仅可以增加水溶性药物的亲脂性，而且可以增加一些难溶性药物的水溶性，所以被制药界广泛关注，一些天然药物其水溶性很差，极大的影响了其吸收，所以将其制成磷脂复合物可以大大提高其生物利用度(如水飞蓟素和银杏叶提取物)，也可以增加蛋白多肽类药物的脂溶性，提高其跨膜作用能力，增加口服生物利用度，所以磷脂复合物在未来的应用前景非常广阔，如水飞蓟素磷脂复合物胶囊(利加隆)在市场上的销售量非常高，以作为一种保肝药物得到了非常广泛的应用，因为其效果明显由于其普通制剂(水飞蓟素片)。
总之，现有的技术资料分析表明，氨磷汀口服制剂是个世界性难题，严重影响氨磷汀的应用和大面积推广，研制和改进氨磷汀制剂技术，特别是进一步研究氨磷汀口服制剂技术、提高产品质量和临床疗效，具有显著的社会效益、经济效益。
经文献检索等，到目前为止，尚未发现有氨磷汀口服制剂及其类似的产品直接用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究疾病等方面的报道。
发明内容
本发明所需要解决的技术问题是公开了一种氨磷汀口服制剂及其制备方法，即一种氨磷汀口服油溶液及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
也就是说，本发明通过理论探索和动物实验、临床试验等实践研究，意在明确一种氨磷汀口服油溶液及其制备方法，即本发明涉及一种氨磷汀口服制剂及其制备方法。
(一)技术构思
自主开发创新药物是中国目前的一项紧迫任务，中国医药学具有悠久的历史，用药物预防和治疗疾病方面也积累了丰富的经验，因此改进现有药物的制剂剂型、提高药物的生物利用度、解决临床药物使用方式上的难题也是药物研究开发的有效快捷途径，也是中国创新药物研制的快捷途径之一。
本发明主要解决氨磷汀的口服吸收问题，研究了各种可能增加氨磷汀口服生物利用度的方法。由于氨磷汀的水溶性很强，但是跨膜能力很差，而且其临床使用剂量很大(500～600mg/m2)，需要寻找一种既能提高氨磷汀的口服吸收又具有很高载药量的制剂。在研究了脂质纳米粒以及自微乳的情况下，发展了氨磷汀口服油溶液，由于脂质纳米粒的载药量低，而自微乳不能保护氨磷汀在胃肠液中的稳定性。
本发明最大的难点是要解决氨磷汀的稳定性问题。氨磷汀分子中存在的磷酸酯结构具有易于水解以及水解后易被氧化的特点，其水溶液在室温下6小时左右即发生降解，在冷藏条件下可稳定24小时，目前氨磷汀的市售剂型仅有注射用冻干粉针一种。
文献报道，虽然氨磷汀的常规口服给药无效，但采用纳米技术将其制成氨磷汀-PLGA纳米粒后，小鼠口服给药，在重要的脏器如肾脏、骨髓、肠腔中均可测到该药的活性代谢产物。在全身放射前1小时口服500mg/Kg氨磷汀-PLGA纳米粒的小鼠和未给药组相比，其30天存活率、造血祖细胞和空肠隐窝细胞的数量明显增多，说明通过纳米技术可以有效地以口服给药方式将氨磷汀输送到生物体内达到细胞保护的治疗目的。这就提示我们，将氨磷汀制成氨磷汀-PLGA纳米粒，可以有效地保护氨磷汀避免消化道内酶的作用，避免了氨磷汀的降解，从而实现了药物被生物体摄取到达各脏器的目的。
另外，将氨磷汀利用乙基纤维素制成骨架微球也可保护氨磷汀在消化道内不被降解，从而提高氨磷汀的口服效果。
但是，不论是PLGA纳米粒还是乙基纤维素微球在应用上都存在很多问题，比如氨磷汀的给药剂量很大(静脉注射600mg)，而PLGA和EC微球的载药量均很低，很难达到最终的口服给药剂量。
利用反相纳米胶束来保护药物胃肠道内稳定性及提高生物利用度的报道很多，将胰岛素制成磷脂复合物，进一步溶于中链脂肪酸甘油酯(C8-C14，如Migyol 812等)中制成反相胶束，可以提高保护胰岛素在胃肠道内的活性，提高生物利用度。由于中链脂肪酸甘油酯可进一步降解成脂肪酸，脂肪酸在促进药物吸收方面具有很重要的作用，该技术已被称为“Macrosol”技术，成功地应用于难吸收药物的口服递送系统。
由于在制备氨磷汀纳米胶束过程中需要首先制备磷脂复合物，所以在磷脂复合物的制备工艺方面需要做进一步的筛选，磷脂复合物是药物同磷脂在氢键、范德华力等作用下形成的复合体，它具有较好的脂溶性，容易溶于油中，制成反相胶束。
目前磷脂复合物的制备技术有溶剂挥发法、溶剂冻干法，简单地说，溶剂挥发法是将磷脂和药物共同溶于非质子溶剂中，然后将溶剂通过旋转蒸发或喷雾干燥的方法除去，得到药物与磷脂的复合物；而溶剂冻干法主要是采用叔丁醇和水的混合溶剂将药物和磷脂溶解，然后冷冻干燥出去溶剂得磷脂复合物，该法主要用于强亲水的化合物，如蛋白多肽类药物。由于磷脂复合物的油溶性较好，所以将磷脂复合物溶于油中形成反相胶束，将药物包裹于反相胶束内核中，在必要的时候可以加入甘油或丙二醇来提高其溶解度。
根据此想法和思路，发明人通过反复的实验研究和分析，采用不稳定的水溶性的化学小分子药物氨磷汀为药用活性成分，以磷脂作为脂质材料制备氨磷汀磷脂复合物，将氨磷汀磷脂复合物溶解于油相中，即能得到氨磷汀口服剂型中的油制剂，即已成功得到其中一种的氨磷汀口服剂型。
(二)氨磷汀口服制剂及其制备方法
本发明对氨磷汀口服制剂在预防、诊断、检测、保护、治疗和研究等方面进行了多方面的试验和研究。
本发明的目的在于提供一种新组合的氨磷汀口服制剂，以克服现有氨磷汀口服效果差的问题。
本发明氨磷汀口服剂型是采用氨磷汀为药用活性成分，以磷脂作为脂质材料制备磷脂复合物，将磷脂复合物溶解于油相中得到油制剂。但是，磷脂和氨磷汀不能容易的结合，一般需要较大量的磷脂才能使氨磷汀的脂溶性显著增加。本发明的实验研究发现，采用加入低HLB值的表面活性剂Span80能够显著提高氨磷汀的复合率，在摩尔比1∶1的情况下能很好地复合。
本研究在制成磷脂复合物后，将磷脂复合物进一步溶解到油相中，磷脂复合物在油溶液中会形成反相胶束，将水溶性药物增溶在内水核中，一方面可以保护氨磷汀在胃中不被降解，另一方面，由于油脂性物质的参与，可以促进氨磷汀在胃肠道内的吸收。
本发明依据上述技术构思和研究结果提供如下技术方案：
1、氨磷汀组合物(氨磷汀口服制剂)的组成
一种氨磷汀口服制剂，即药物氨磷汀组合物，由活性成分氨磷汀与药用辅料组成，所述的药用辅料包括磷脂和油相，其中氨磷汀、磷脂重量比是1∶1～1∶20，氨磷汀和油相重量比是1∶1～1∶30；氨磷汀、磷脂、油相三者最优选的重量比是1∶3∶4。
所述的氨磷汀、磷脂重量比优选为1∶1～1∶1.2～10，最优选为1∶3；
所述的氨磷汀、油相重量比优选为1∶1～1∶20，进一步优选为1∶1～1∶10，最优选为1∶4；
所述的磷脂是包括天然磷脂或合成磷脂等中的一种或多种，其中，所述的天然磷脂是包括大豆磷脂或蛋黄磷脂等中的一种或多种，优选大豆磷脂；所述的合成磷脂是包括二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺等中的一种或多种，优选二棕榈酰磷脂酰胆碱；
所述的油相是包括中链(C8～C14)或长链(＞C14)脂肪酸甘油酯等中的一种或多种，优选为中链脂肪酸甘油酯；
所述的油相中的中链脂肪酸甘油酯是包括具有8～14个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物等中的一种或多种，优选具有8～10个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物等中的一种或多种(Capmul MCM，Migyol 812)，进一步优选8-10个碳原子链长的脂肪酸甘油酯或其混合物等中的一种或多种，最优选是Capmul MCM。
本发明所述的油相中的长链脂肪酸酯是具有14～18个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物等中的一种或多种，优选具有14～16个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物等中的一种或多种，例如橄榄油、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯等，进一步优选具有14个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物等中的一种或多种，例如橄榄油、油酸甘油酯，最优选橄榄油。
优选的方法是：
所述的药用辅料还能包括低HLB值的表面活性剂(两亲性物质)。
本发明所述的低HLB值的表面活性剂(两亲性物质)是包括span80、span20或span85等中的一种或多种，优选为span80或span85等中的一种或多种，进一步优选是span80。
所述的油相还能含有多元醇，所述的多元醇是包括丙二醇或甘油等中的一种或多种，优选丙二醇。
2、氨磷汀组合物(氨磷汀口服制剂)的制备方法
①制备氨磷汀水溶液：将氨磷汀溶解在水中，得氨磷汀水溶液；
②制备氨磷汀磷脂复合物：将氨磷汀水溶液与磷脂混合后，处理得氨磷汀磷脂复合物；
③制备氨磷汀组合物(氨磷汀口服制剂)：将氨磷汀磷脂复合物溶于油相，得氨磷汀组合物(氨磷汀口服制剂)，即氨磷汀油溶液；
在步骤②中，所述的氨磷汀水溶液与磷脂混合后的处理方法是包括溶剂挥发法或溶剂冻干法等中的一种或多种，优选溶剂冻干法。
在步骤②中，还能进一步加入低HLB值的表面活性剂(两亲性物质)，以增加氨磷汀在磷脂中的溶解度，显著增加氨磷汀的复合率；氨磷汀与表面活性剂的重量比为1∶0.5～10，优选为1∶0.5～5，进一步优选为1∶1.5；
在步骤③中，还能进一步加入多元醇，与氨磷汀磷脂复合物一同溶于油相。
所述的油相还能含有多元醇，所述的多元醇是包括丙二醇或甘油等中的一种或多种，优选丙二醇。
本发明通过将氨磷汀制备成磷脂复合物来增加氨磷汀亲脂性，将制备的氨磷汀磷脂复合物直接溶解在油相中，制备得到氨磷汀油溶液。
下面有实验专门用于说明磷脂复合物在不同油相中的溶解度差异。
(三)技术特长
本发明为预防、诊断、检测、保护、治疗和研究疾病提供了一种新的剂型，从而对现有的氨磷汀口服制剂体系进行了改进、改善和提高。
本发明安全有效，实用性较强，其制备工艺简便，价廉，容易操作，方便快捷，使用简便、疗效显著，可用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究各类辐射疾病的辅助治疗。
本发明的主要特点如下：
①通过制备氨磷汀磷脂复合物，大大增加了氨磷汀的脂溶性，增加了氨磷汀在油中的溶解度，为将氨磷汀制备成脂质制剂提供了基础。
②在制备磷脂复合物时，为了提高复合率，加入了HLB值较低的表面活性剂，这在磷脂复合物的文献报道中从未见到。
③将氨磷汀磷脂复合物溶于油中制成口服溶液，可以显著提高氨磷汀的口服有效率。
本发明有针对性地研究氨磷汀口服制剂，在解决不稳定的水溶性的化学小分子药物氨磷汀的脂溶性方面作出了意想不到的成绩，其使用安全，最大限度地发挥了作用；产品性质稳定，适于工业化生产；预防、诊断、检测、保护、治疗和研究各类辐射疾病的辅助治疗效果明显，且使用范围特别广，因此容易推广应用，能够在较短的时间内产生巨大的社会效益和经济效益。
总之，本发明积极适应了现代医疗和科研领域的工作需要和人性化服务的需要，本发明为研究开发抗辐射提供了新的制剂来源，对改进和提高现有的医疗水平具有重要价值。
具体实施方式
本发明研究了现有的氨磷汀制剂，提供了一种新的氨磷汀口服制剂，便于医疗行业的便捷和安全使用。
1、氨磷汀磷脂复合物的溶解度试验
将过量的氨磷汀粉末、氨磷汀及磷脂和Span80的物理混合物(按照磷脂复合物配比)、氨磷汀磷脂复合物加入中链脂肪酸甘油酯中，于37℃振摇24小时后，12000rpm离心10min，测定上清液中药物含量。实验结果见表1。
表1、氨磷汀在油中的溶解度
2、氨磷汀口服油溶液药效学实验：
(1)30天存活率实验
将小鼠分成四组，分别为对照组A(对照组，不照射)，阳性对照组B(i.p.氨磷汀溶液500mg/ml)，空白油溶剂C，氨磷汀口服油溶液D(500mg/ml)，给药1h后，采用Gamma射线源对B、C、D组小鼠进行全身照射，以1.0Gy/min的速度照射，照射后，每天监测动物的体重和存活数量，一直监测到给药后30天。结果如表2所示，氨磷汀口服油溶液组具有很好的效果，大大提高了被照射小鼠的存活率和存活时间。
表2、氨磷汀口服油溶液对存活率的影响
(2)造血祖细胞存活率实验
按存活率实验的分组情况进行分组实验，每组6只小鼠，给药后1h，B、C、D组进行射线照射，在照射24后，去除骨髓细胞，并利用RPMI-1640培养分析CFU-GM；另取一批小鼠，同样的给药后3天，培养分析CFU-E细胞。结果如表3所示，表明氨磷汀油溶液对造血祖细胞具有很好的保护作用。
表3、氨磷汀口服油溶液对造血祖细胞的保护作用
(3)空肠隐窝细胞存活率实验
按存活率实验的分组情况进行分组实验，每组6只小鼠，给药后1h，B、C、D组进行射线照射，3天后，将所有小鼠处死，解剖取出全部小肠，然后按十二指肠、空肠、回肠切断，福尔马林固定，制成石蜡切片，染色后，显微镜观察，并对每一段小肠的绒毛进行计数。结果如表4所示，表明氨磷汀油溶液对空肠隐窝细胞具有很好的保护作用。
表4、氨磷汀口服油溶液对空肠隐窝细胞的保护作用
下面，以溶剂冻干法为例，阐述本发明氨磷汀口服制剂药物组合物的制备方法之一：
将氨磷汀溶于水中得氨磷汀水溶液，将磷脂和Span80溶于叔丁醇中得磷脂溶液，然后将两个溶液混合组成共溶混合物，冷冻干燥除去溶剂，得氨磷汀磷脂复合物，将氨磷汀磷脂复合物溶于油相，如果加用多元醇，则与磷脂复合物一同溶于油相中，即得氨磷汀油溶液。
本发明最终需要制备成氨磷汀口服制剂进行应用，下面列举实施例进行进一步说明。
在本发明中，以上所述的具体实施方式和以下所述的实施例均是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制发明的范围。下面通过实施例对本发明作详细描述。
实施例1、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取1500mg磷脂溶于2ml叔丁醇中，混合搅拌30min，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Capmul MCM)中即得。
实施例2、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Migyol 812)中即得。
实施例3、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Capmul MCM)和丙二醇的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例4、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Capmul MCM)和丙二醇的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例5、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Capmul MCM)和丙二醇的混合溶剂中(9∶1)即得。
实施例6、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Capmul MCM)和甘油的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例7、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Capmul MCM)和甘油的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例8、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用GTCC)中即得。
实施例9、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用GTCC)和丙二醇的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例10、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用GTCC)和丙二醇的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例11、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用GTCC)和丙二醇的混合溶剂中(9∶1)即得。
实施例12、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用GTCC)和甘油的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例13、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯和甘油(选用GTCC)的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例14、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span85溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Captex 300)中即得。
实施例15、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span85溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Captex 300)和丙二醇的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例16、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span85溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Captex 300)和丙二醇的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例17、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span85溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Captex 300)和丙二醇的混合溶剂中(9∶1)即得。
实施例18、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span85溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Captex 300)和甘油的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例19、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span85溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml中链脂肪酸甘油酯(选用Captex 300)和甘油的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例20、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取1500mg磷脂溶于2ml叔丁醇中，混合搅拌30min，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用油酸甘油酯)中即得。
实施例21、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用橄榄油)中即得。
实施例22、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用油酸甘油酯)和丙二醇的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例23、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用油酸甘油酯)和丙二醇的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例24、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用油酸甘油酯)和丙二醇的混合溶剂中(9∶1)即得。
实施例25、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用油酸甘油酯)和甘油的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例26、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span80溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用油酸甘油酯)和甘油的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例27、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用月桂酸甘油酯)中即得。
实施例28、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用月桂酸甘油酯)和丙二醇的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例29、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用月桂酸甘油酯)和丙二醇的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例30、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用月桂酸甘油酯)和丙二醇的混合溶剂中(9∶1)即得。
实施例31、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用月桂酸甘油酯)和甘油的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例31、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用月桂酸甘油酯)的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例32、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用大豆油)中即得。
实施例33、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用大豆油)和丙二醇的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例34、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用大豆油)和丙二醇的混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例35、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用大豆油)和丙二醇的混合溶剂中(9∶1)即得。
实施例36、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用大豆油)和甘油的混合溶剂中(5∶5)即得。
实施例37、
称取100mg氨磷汀溶于4ml水中，称取300mg磷脂和150mg Span20溶于2ml叔丁醇中，冷冻干燥，将冷冻干燥粉末溶于1ml长链脂肪酸甘油酯(选用大豆油)混合溶剂中(7∶3)即得。
实施例38、加速试验和长期稳定性试验研究
利用本发明优选的实施例1～37制备出的氨磷汀口服制剂样品，按照“化学药物稳定性研究技术指导原则”进行加速试验和长期稳定性试验研究。加速试验和长期稳定性试验12个月，测定其含量、有关物质等质量指标，结果见表5和表6所示。
表5、加速试验结果
表6、长期试验结果
Claims (32)
1.一种氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的氨磷汀口服制剂是氨磷汀组合物，该氨磷汀组合物由活性成分氨磷汀与药用辅料组成，所述的药用辅料包括磷脂和油相，其中氨磷汀、磷脂重量比是1∶1∶1～1∶20，氨磷汀和油相重量比是1∶1～1∶30。
2.根据权利要求1所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的氨磷汀、磷脂重量比为1∶1～1∶1.2～10。
3.根据权利要求1或2所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的氨磷汀、磷脂重量比为1∶3。
4.根据权利要求1所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的氨磷汀、油相重量比为1∶1～1∶20。
5.根据权利要求1或4所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的氨磷汀、油相重量比为1∶1～1∶10。
6.根据权利要求5所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的氨磷汀、油相重量比为1∶4。
7.根据权利要求1、2或4任一项所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的磷脂是包括天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种，
其中，所述的天然磷脂是包括大豆磷脂或蛋黄磷脂中的一种或多种；
所述的合成磷脂是包括二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的天然磷脂是大豆磷脂，所述的合成磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱。
9.根据权利要求1、2或4任一项所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的油相是包括中链(C8～C14)或长链(＞C14)脂肪酸甘油酯中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的油相为中链(C8～C14)脂肪酸甘油酯。
11.根据权利要求10所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的中链脂肪酸甘油酯是包括具有8～14个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的中链脂肪酸甘油酯是包括具有8～10个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的中链脂肪酸甘油 酯是Capmul MCM。
14.根据权利要求9所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的长链脂肪酸酯是具有14～18个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物中的一种或多种。
15.根据权利要求14所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的长链脂肪酸甘油酯是包括具有14～16个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物中的一种或多种。
16.根据权利要求15所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的长链脂肪酸甘油酯是橄榄油、油酸甘油酯或亚油酸甘油酯中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的长链脂肪酸甘油酯是橄榄油。
18.根据权利要求1、2或4任一项所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的油相还能含有多元醇。
19.根据权利要求18所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的多元醇是包括丙二醇或甘油中的一种或多种。
20.根据权利要求19所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的多元醇是丙二醇。
21.根据权利要求1、2或4任一项所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的药用辅料还能包括低HLB值的表面活性剂。
22.根据权利要求21所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的低HLB值的表面活性剂是包括span80、span20或span85中的一种或多种。
23.根据权利要求21所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的低HLB值的表面活性剂是span80。
24.根据权利要求1、2或4任一项所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的氨磷汀口服制剂的制备方法包括如下步骤：
①制备氨磷汀水溶液：将氨磷汀溶解在水中，得氨磷汀水溶液；
②制备氨磷汀磷脂复合物：将氨磷汀水溶液与磷脂混合后，处理得氨磷汀磷脂复合物；
③制备氨磷汀组合物(氨磷汀口服制剂)：将氨磷汀磷脂复合物溶于油相，得氨磷汀组合物(氨磷汀口服制剂)，即氨磷汀油溶液；
在步骤②中，所述的氨磷汀水溶液与磷脂混合后的处理方法是包括溶剂挥发法或溶剂冻干法中的一种或多种。
25.根据权利要求24所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的处理方法是溶剂 冻干法。
26.根据权利要求24所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的步骤②中，还能进一步加入低HLB值的表面活性剂。
27.根据权利要求25所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的低HLB值的表面活性剂与氨磷汀的重量比为0.5～10∶1。
28.根据权利要求27所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的低HLB值的表面活性剂与氨磷汀的重量比为1.5∶1。
29.根据权利要求24所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的步骤③中，还能进一步加入多元醇，与氨磷汀磷脂复合物一同溶于油相。
30.根据权利要求29所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的多元醇是包括丙二醇或甘油中的一种或多种。
31.根据权利要求30所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的多元醇是丙二醇。
32.根据权利要求24所述的氨磷汀口服制剂，其特征在于，所述的氨磷汀口服制剂的制备方法是：
将氨磷汀溶于水中得氨磷汀水溶液，将磷脂和Span80溶于叔丁醇中得磷脂溶液，然后将两个溶液混合组成共溶混合物，冷冻干燥除去溶剂，得氨磷汀磷脂复合物，将氨磷汀磷脂复合物溶于油相，如果加用多元醇，则与磷脂复合物一同溶于油相中，即得氨磷汀油溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100913779A CN102210694A (zh) | 2011-04-12 | 2011-04-12 | 一种氨磷汀口服制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100913779A CN102210694A (zh) | 2011-04-12 | 2011-04-12 | 一种氨磷汀口服制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102210694A true CN102210694A (zh) | 2011-10-12 |
Family
ID=44742381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011100913779A Pending CN102210694A (zh) | 2011-04-12 | 2011-04-12 | 一种氨磷汀口服制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102210694A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019103983A1 (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-31 | William Marsh Rice University | Selective accretion of cytoprotectant in radiation-sensitive tissues and uses thereof |
| CN109970987A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-07-05 | 中国医学科学院放射医学研究所 | Mof材料、纳米载药材料、药物组合物及其应用 |
| WO2023040130A1 (zh) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 浙江大学 | 一种用于辐射防护的药物复合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1951393A (zh) * | 2006-11-03 | 2007-04-25 | 中国药科大学 | 含有三七总皂苷磷脂复合物的疏水性制剂及其制备方法 |
| CN101199508A (zh) * | 2007-11-23 | 2008-06-18 | 复旦大学 | 丹参酚酸或其盐磷脂复合物及其制备方法 |
| CN101637453A (zh) * | 2009-08-14 | 2010-02-03 | 西北工业大学 | 氨磷汀微球的制备方法 |
-
2011
- 2011-04-12 CN CN2011100913779A patent/CN102210694A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1951393A (zh) * | 2006-11-03 | 2007-04-25 | 中国药科大学 | 含有三七总皂苷磷脂复合物的疏水性制剂及其制备方法 |
| CN101199508A (zh) * | 2007-11-23 | 2008-06-18 | 复旦大学 | 丹参酚酸或其盐磷脂复合物及其制备方法 |
| CN101637453A (zh) * | 2009-08-14 | 2010-02-03 | 西北工业大学 | 氨磷汀微球的制备方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019103983A1 (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-31 | William Marsh Rice University | Selective accretion of cytoprotectant in radiation-sensitive tissues and uses thereof |
| CN111867599A (zh) * | 2017-11-21 | 2020-10-30 | 威廉马歇莱思大学 | 放射敏感性组织中细胞保护剂的选择性积聚及其用途 |
| JP2021510380A (ja) * | 2017-11-21 | 2021-04-22 | ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティＷｉｌｌｉａｍ Ｍａｒｓｈ Ｒｉｃｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 放射線感受性組織における細胞保護薬の選択的堆積およびその使用 |
| US11478489B2 (en) | 2017-11-21 | 2022-10-25 | William Marsh Rice University | Selective accretion of cytoprotectant in radiation-sensitive tissues and uses thereof |
| CN109970987A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-07-05 | 中国医学科学院放射医学研究所 | Mof材料、纳米载药材料、药物组合物及其应用 |
| WO2023040130A1 (zh) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 浙江大学 | 一种用于辐射防护的药物复合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hong et al. | Novel ginsenoside-based multifunctional liposomal delivery system for combination therapy of gastric cancer | |
| CN1840193B (zh) | 聚乙二醇化磷脂包载的蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂 | |
| CN101925356B (zh) | 包含奥沙利铂脂质体制剂的抗肿瘤效果增强剂和包含该脂质体制剂的抗肿瘤剂 | |
| US9814734B2 (en) | Bufalin liposome, preparation method therefor and application thereof | |
| CN106139151A (zh) | 抗坏血酸棕榈酰酯与抗肿瘤药物协同作用的药物组合物 | |
| CN100563646C (zh) | 一种奥沙利铂脂质体葡萄糖制剂的制备方法 | |
| CN101601695B (zh) | 灵芝三萜提取物的自微乳化纳米组合物及其制备方法 | |
| CN105287383A (zh) | 新型米托蒽醌脂质体联合化疗药物在抗肿瘤治疗中的应用 | |
| CN101264056A (zh) | 盐酸表阿霉素脂质体及其制备方法 | |
| Gao et al. | A single microbubble formulation carrying 5-fluorouridine, Irinotecan and oxaliplatin to enable FOLFIRINOX treatment of pancreatic and colon cancer using ultrasound targeted microbubble destruction | |
| US7759332B2 (en) | Cytotropic heterogeneous molecular lipids (CHML), method of preparation, and methods of treating patients with multiple cancers | |
| CN106109415B (zh) | 一种载喜树碱类抗肿瘤药物脂质体、制备方法及其应用 | |
| CN102210694A (zh) | 一种氨磷汀口服制剂及其制备方法 | |
| CN102626390B (zh) | 一种天麻素多相脂质体注射液 | |
| CN101926779A (zh) | 一种吉西他滨固体脂质纳米粒及其制备方法与用途 | |
| CN107158395A (zh) | 一种卡巴他赛磷脂组合物及其制备方法和应用 | |
| CN1729988A (zh) | 磷酸肌酸钠和镁盐的组合药物 | |
| CN101143142A (zh) | 水飞蓟宾过饱和自微乳组合物及其制备方法 | |
| CN100477997C (zh) | 含有三七总皂苷磷脂复合物的疏水性制剂及其制备方法 | |
| CN101322681B (zh) | 一种制备蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂的方法 | |
| CN110882218B (zh) | 脂质体组合物及其制备与应用 | |
| CN109419773B (zh) | 复合纳米脂质给药系统及其对妇科肿瘤的治疗作用 | |
| CN102133184A (zh) | 一种淫羊藿素脂质体及其制备方法 | |
| CN104971062B (zh) | 伊立替康类药物和氯喹类药物组合及其共载脂质体和制备 | |
| CN100377712C (zh) | 葫芦素脂质体组方及其制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111012 |