CN101637453A - 氨磷汀微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨磷汀微球的制备方法，包括下述步骤：采用乳化－溶剂挥发法，将生物降解高分子材料溶于有机溶剂中，加入表面活性剂，再与氨磷汀水溶液混合，超声乳化器乳化后，分散于聚乙烯醇水溶液中，进一步超声乳化，形成w/o/w型乳化液，后于低温条件下，磁力搅拌挥去有机溶剂，然后离心、洗涤、冷冻干燥，即得氨磷汀微球。本发明氨磷汀载药微球的制备方法，有机溶剂使用量小，制备时间短，微球粒径控制在400～900nm，这种微球体外释放时间长达75～100h。
Description
技术领域
本发明涉及一种微球的制备方法，特别是氨磷汀微球的制备方法。
背景技术
氨磷汀(WR-2721，amifostine)1999年被美国FDA批准用于对抗化疗药肾毒性以及减轻肿瘤患者因放疗引起的口干症，也是一种效果良好的辐射防护及细胞保护剂，在缓解肿瘤化疗的损伤中有显著的效果，但其临床使用存在先天不足。首先，血浆清除速度很快，静脉注射后6min血中药物残留不足10％，药物作用时间短；其次，口服无效且有恶心、呕吐以及急性低血压等副反应。
文献“公开号为CN1291475的中国专利”公开了一种氨磷汀冻干粉制剂及其制备方法，无菌条件下通过调节pH，冷冻得到晶型大小合适单一成分固体，过筛分装制成冻干粉制剂。
文献“公开号为CN1695626的中国专利”公开了一种氨磷汀冻干制剂及其制备方法，通过溶液预冻、升华干燥、再干燥等步骤制得氨磷汀冻干制剂。文献所述的氨磷汀冻干制剂，静脉注射后，血浆清除速度很快，6min血中药物残留不足10％，药物作用时间短。
发明内容
为了克服现有技术氨磷汀冻干粉剂药物作用时间短的问题，本发明提供一种氨磷汀微球的制备方法，将氨磷汀包埋于生物可降解高分子材料中，制备成氨磷汀微球，可以延长药物作用时间。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案：一种氨磷汀微球的制备方法，其特点是包括下述步骤：
(a)将生物可降解高分子溶于有机溶剂中，配成浓度为2～5％的溶液，加入浓度为0.05～0.3％的表面活性剂，形成聚合物有机溶液油相O；
(b)将氨磷汀溶于蒸馏水中，制成50～100mg/ml的氨磷汀水溶液，形成第一水相W1；
(c)将聚乙烯醇溶于蒸馏水中，配制成1～4％聚乙烯醇水溶液，形成第二水相W2；
(d)将步骤(b)制成的氨磷汀水溶液加入到步骤(a)形成的油相O中，超声乳化器乳化，形成油包水型乳化液W1/O；
(e)将步骤(d)制成的油包水型乳化液W1/O分散于步骤(c)制成的聚乙烯醇水溶液中，超声乳化器乳化，制成W1/O/W2型乳化液；
(f)将W1/O/W2型乳化液在冰浴条件下磁力搅拌，搅拌速度为200～2000rpm，搅拌5～12h后，在4℃高速离心机上离心，转速为5000～10000rpm，离心15～30min，收集后溶于蒸馏水中，经涡旋分散后4℃高速离心，转速为5000～10000rpm，离心15～30min后收集，重复洗涤3～5次后，收集于干燥瓶中置-20℃冰箱中过夜，后转入-80℃低温冰箱中冷冻20～25h以上，后冷冻干燥20～30h，制成氨磷汀微球；
所述生物可降解高分子材料是聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、左旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚酰胺、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸盐、玻璃酸、骨胶或者明胶的任一种；
所述有机溶剂是二氯甲烷、丙酮或者乙酸乙酯任一种，或者两种的混合物；
所述表面活性剂是卵磷脂、吐温-80或者司班-80任一种，或者两种的混合物。
所述油包水型乳化液W1/O的体积比W1∶O＝1∶15～1∶5。
所述W1/O/W2型乳化液的体积比W1/O∶W2＝1∶15～1∶10。
所述微球粒径为400～900nm。
本发明的有益效果是：由于采用乳化-溶剂挥发法，将可降解高分子材料溶于有机溶媒中，加入一定量的表面活性剂，与氨磷汀水溶液混合，乳化后分散于聚乙烯醇(PVA)水溶液中，进一步超声乳化，形成w/o/w型乳化液，后低温条件下磁力搅拌挥去有机溶剂形成固化微球，然后离心、洗涤、冷冻干燥，得氨磷汀微球。这种微球体外释放时间长达75～100h。
下面结合具体实施方式对本发明作详细说明。
具体实施方式
实施例1：取摩尔比为75∶25，分子量为50000的生物可降解高分子聚乳酸-聚乙醇酸共聚物100mg，溶于3ml含0.1％卵磷脂的二氯甲烷溶液中，形成油相O，向此油相加入第一水相W1、0.4ml浓度为50mg/ml的氨磷汀水溶液中，超声乳化器进行乳化，得W1/O乳化液，再将所得乳化液加入到第二水相W2、2％聚乙烯醇水溶液中，超声乳化器再次进行乳化，制得W1/O/W2型乳化液后，冰浴条件下进行磁力搅拌，搅拌速度为1000rpm，搅拌挥发6h后，于6000rpm速度下4℃低温离心30min，收集微球，10ml蒸馏水重复洗涤4次，后经预冻后，-50℃条件下冷冻干燥24h。所得微球的包埋率为22％，微球粒径为400～700nm，24h累计释放70％～80％，体外释药达80h。
实施例2：取摩尔比为75∶25，分子量15000的生物可降解高分子聚乳酸-聚乙醇酸共聚物100mg，溶于3ml含0.1％卵磷脂的二氯甲烷溶液中，形成油相O，加入第一水相W1、0.4ml浓度为50mg/ml氨磷汀水溶液，超声乳化器进行乳化，得W1/O乳化液，所得乳化液加入到第二水相W2、2％聚乙烯醇水溶液中，超声乳化器再次进行乳化，制得W1/O/W2型乳化液后，冰浴条件下进行磁力搅拌，搅拌速度为1000rpm，搅拌挥发6h后，于6000rpm速度下4℃低温离心30min，收集微球，10ml蒸馏水重复洗涤4次，后经预冻后，-50℃条件下冷冻干燥24h。所得微球的包埋率为20％，微球粒径为500～800nm，24h累计释放65％～75％，体外释药达90h。
实施例3：制备方法同实施例1，其中生物可降解高分子为摩尔比50∶50，分子量15000的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，经检测，微球的包埋率为25％，微球粒径为400～800nm，24h累计释放68％～80％，体外释药达80h。
实施例4：制备方法同实施例1，其中氨磷汀水溶液浓度为75mg/ml，经检测，微球的包埋率为19％，微球粒径为400～800nm，24h累计释放70％～78％，体外释药达80h。
实施例5：制备方法同实施例1，其中氨磷汀水溶液浓度为100mg/ml，经检测，微球的包埋率为16％，微球粒径为400～800nm，24h累计释放65％～75％，体外释药达85h。
实施例6：制备方法同实施例1，其中表面活性剂由卵磷脂换为吐温-80，经检测，微球的包埋率为25％，微球粒径为500～800nm，24h累计释放60％～70％，体外释药达88h。
实施例7：制备方法同实施例1，其中表面活性剂由卵磷脂换为司班-80，经检测，微球的包埋率为19％，微球粒径为500～900nm，24h累计释放60％～72％，体外释药达86h。
实施例8：制备方法同实施例1，其中二氯甲烷溶液换为丙酮溶液，经检测，微球的包埋率为22％，微球粒径为400～800nm，24h累计释放58％～70％，体外释药达100h。
实施例9：制备方法同实施例1，其中有机溶剂二氯甲烷溶液换为乙酸乙酯溶液，经检测，微球的包埋率为17％，微球粒径为400～750nm，24h累计释放60％～74％，体外释药达95h。
实施例10：制备方法同实施例1，其中2％聚乙烯醇水溶液换为1％聚乙烯醇水溶液，经检测，微球的包埋率为15％，微球粒径为500～850nm，24h累计释放66％～76％，体外释药达85h。
实施例11：制备方法同实施例1，其中2％聚乙烯醇水溶液换为3％聚乙烯醇水溶液，经检测，微球的包埋率为16％，微球粒径为550～900nm，24h累计释放70％～78％，体外释药达80h。
实施例12：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为聚乳酸，经检测，微球的包埋率为14％，微球粒径为450～800nm，24h累计释放72％～81％，体外释药达83h。
实施例13：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为聚羟基乙酸，经检测，微球的包埋率为16％，微球粒径为400～760nm，24h累计释放71％～78％，体外释药达82h。
实施例14：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为聚酸酐，经检测，微球的包埋率为13％，微球粒径为600～900nm，24h累计释放73％～82％，体外释药达75h。
实施例15：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为海藻酸盐。
实施例16：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为聚己内酯。
实施例17：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为壳聚糖。
实施例18：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为左旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
实施例19：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为葡聚糖。
实施例20：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为海藻酸盐。
实施例21：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为玻璃酸。
实施例22：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为骨胶。
实施例23：制备方法同实施例1，其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物换为明胶。
Claims (4)
1、一种氨磷汀微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将生物可降解高分子溶于有机溶剂中，配成浓度为2～5％的溶液，加入浓度为0.05～0.3％的表面活性剂，形成聚合物有机溶液油相O；
(b)将氨磷汀溶于蒸馏水中，制成50～100mg/ml的氨磷汀水溶液，形成第一水相W1；
(c)将聚乙烯醇溶于蒸馏水中，配制成1～4％聚乙烯醇水溶液，形成第二水相W2；
(d)将步骤(b)制成的氨磷汀水溶液加入到步骤(a)形成的油相O中，超声乳化器乳化，形成油包水型乳化液W1/O；
(e)将步骤(d)制成的油包水型乳化液W1/O分散于步骤(c)制成的聚乙烯醇水溶液中，超声乳化器乳化，制成W1/O/W2型乳化液；
(f)将W1/O/W2型乳化液在冰浴条件下磁力搅拌，搅拌速度为200～2000rpm，搅拌5～12h后，在4℃高速离心机上离心，转速为5000～10000rpm，离心15～30min，收集后溶于蒸馏水中，经涡旋分散后4℃高速离心，转速为5000～10000rpm，离心15～30min后收集，重复洗涤3～5次后，收集于干燥瓶中置-20℃冰箱中过夜，后转入-80℃低温冰箱中冷冻20～25h以上，后冷冻干燥20～30h，制成氨磷汀微球；
所述生物可降解高分子材料是聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、左旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚酰胺、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸盐、玻璃酸、骨胶或者明胶的任一种；
所述有机溶剂是二氯甲烷、丙酮或者乙酸乙酯任一种，或者两种的混合物；
所述表面活性剂是卵磷脂、吐温-80或者司班-80任一种，或者两种的混合物。
2、根据权利要求1所述氨磷汀微球的制备方法，其特征在于：所述油包水型乳化液W1/O的体积比W1∶O＝1∶15～1∶5。
3、根据权利要求1所述氨磷汀微球的制备方法，其特征在于：所述W1/O/W2型乳化液的体积比W1/O∶W2＝1∶15～1∶10。
4、根据权利要求1所述氨磷汀微球的制备方法，其特征在于：所述微球粒径为400～900nm。
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