CN105997889A - 一种皮下注射用氨磷汀缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种皮下注射用氨磷汀缓释微球及其制备方法，本发明采用独特的双向乳液‑溶液蒸发技术，制备得到的皮下注射用氨磷汀缓释微球，能够在皮下注射场景下达到相对恒定和长效的药物释放，体外释放均匀，时间可以长达300h以上，且保护作用稳定，不但解决了当前氨磷汀只能依靠静脉注射给药方式带来的不利因素，也克服了皮下注射释放不均不持久的问题。

Description

一种皮下注射用氨磷汀缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种缓释剂及相应的制备方法，尤其涉及一种皮下注射用氨磷汀缓释微球及其制备方法。
背景技术
氨磷汀是一种有机硫基磷酸药物，通过体内碱性磷酸酶代谢成为活性的游离硫醇代谢物，主要依靠清除化疗药物和放疗产生的氧自由基，发挥氢原子的化学修复功能，调节细胞死亡和DNA修复中的基因表达等机理，减轻化疗药物和放疗照射对正常组织的毒性。因为正常组织毛细血管中碱性磷酸酶活性和pH值高于肿瘤组织，并且血管分布更好，氨磷汀从而起到保护正常组织的作用。氨磷汀在体内快速代谢为活性的化合物WR1065和WR33278，二者平均清清除半衰期为7小时和10小时，半衰期均较短，使得疗效受到限制。氨磷汀对于非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部等癌症患者，降低顺铂的毒性而不影响其治疗效果，它可以降低放疗引发的口腔干燥发生率。但对于某些生殖细胞起源的肿瘤因放化疗效果较好而不建议使用氨磷汀。对于化疗和放疗，氨磷汀使用剂量分别是500mg/平方米和200mg/平方米，放化疗开始前30分钟静脉滴注。国内外文献报告，肿瘤病人静脉注射氨磷汀15分钟达到血药浓度峰值，平均分布半衰期小于1分钟，清除半衰期8分钟，用药6分钟后血浆残存量小于10％。
作为临床有效的放化疗保护剂，静脉滴注氨磷汀不良反应包括在用药期间血压下降，5％病人因血压降低显著必需停止使用此药物；部分患者出现头晕、恶心、呕吐症状，可以同时静脉给予地塞米松以及5-HT3受体拮抗剂进行止吐治疗；约1％病人出现皮肤红疹等过敏反应，个别患者还有轻度嗜睡、发热、喷嚏等反应，降低了药物的治疗顺应性。因此能够避免血药浓度峰值并延长作用时间的缓释剂型可望提供一种更合理的氨磷汀给药方式。特别是有研究表明皮下注射的疗效并不比静脉注射差，这对缓释剂型的皮下注射够成了给药层面的可行性基础。过去几年国内外学者对氨磷汀给药方式进行了大量研究，以试图改进批准的静脉注射方式，多数文章集中在皮下注射给药方面，主要从事小鼠、大鼠、猴子动物实验和人体血液样本分析，并针对甲状腺肿瘤、头颈肿瘤、肺癌等单独放疗和放化疗结合产生的副作用保护效果展开研究。皮下缓释给药和其他给药药方式相比有一定的优势。比如，直肠给药虽然在疗效和副作用发生方面也显示较好效果，但是病人接受程度差，而且对肿瘤发生的位置有要求，所以不是最佳方式。为克服化学结构导致该药物口服无效，有人试图采用复杂的纳米颗粒缓释技术制备口服制剂。部分实验似乎表明高分子纳米颗粒缓释剂型口服后有一定保护剂的效果，但是氨磷汀即使在肠道内由高分子缓释剂型释放后，能否被肠道有效吸收仍然值得怀疑，该方面依然需要探讨。由于开发皮下缓释剂型的氨磷汀给药方式成为必然，Srinivasan(2002)(美国Armed Forces Radiobiology ResearchInstitute)试图使用一种皮下植入的可降解胶囊释放氨磷汀，用乳糖，纤维素，胆固醇，磷酸盐，硬脂酸脂(lactose,cellulose,cholesterol,phosphates,stearate)为原料做成缓释制剂用于皮下丸粒植入，分析了氨磷汀缓释剂型对伽马射线照射小鼠的保护作用。他们一方面发现皮下缓释剂型对放射线的照射后小鼠的保护作用等同于常规皮下注射方式，三组氨磷汀皮下缓释剂型数据显示小鼠血液化合物WR1065有效浓度维持2小时以上；同时也观察到聚合物微球皮下注射后严重的早期突释，此种胶囊体外条件之下降解较快，从而导致氨磷汀大量从胶囊之中快速涌出现象，缓释制剂的优势打了折扣。故亟待开发一种皮下注射用氨磷汀缓释剂，不但可以解决当前氨磷汀只能依靠静脉注射给药方式带来的不利因素，又使得皮下注射具有相对恒定和长效的药物释放效果。
发明内容
本发明为解决现有技术中的上述问题提出的一种皮下注射用氨磷汀缓释微球及其制备方法，制备的氨磷汀缓释微球能够呈现双相药物释放特征，适用于皮下注射、注射后能够实现相对恒定的血药浓度。微球注射后第一天药物释放不高于载药总量的20％，显示了较低的初期突释，剩余80％药物在14天内持续缓慢地释放出来，满足了皮下注射要求的相对恒定和长效的药物释放效果。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明首先提供了一种皮下注射用氨磷汀缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将氨磷汀溶于二甲基亚砜，获得氨磷汀溶液S；
步骤二，将生物可降解高分子材料溶于有机溶剂中，获得油相O；
步骤三，配制1-4％聚乙烯醇水溶液作为水相W；
步骤四，将所述步骤一中获得的氨磷汀溶液S转入步骤二中所获得的油相O中，超声乳化器乳化得到S/O型初级乳化液；
步骤五，将步骤四中获得的初级乳化液S/O注入步骤三配制得到的水相W中，超声乳化器乳化得到S/O/W型二级乳化液；
步骤六，将步骤五中得到的S/O/W型二级乳化液在300-900rpm的转速下离心搅拌1-10小时；然后以3000-10000rpm的转速离心15-30分钟获得沉淀的微球，反复洗涤，收集微球并冻干，制得皮下注射用氨磷汀缓释微球。
为了进一步优化上述的制备方法，本发明所提供的技术措施还包括：
优选地，步骤二中所述的生物可降解高分子材料选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、左旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚酰胺、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸盐、玻璃酸、骨胶或者明胶中的任意一种；最优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
优选地，步骤二中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮或者乙酸乙酯中任一种或者几种的混合物；更优选二氯甲烷。
优选地，步骤一为将20mg氨磷汀溶于0.5ml二甲基亚砜中，获得氨磷汀溶液S；或满足上述比例的其他配方，如40mg氨磷汀溶于1ml二甲基亚砜中。
优选地，步骤二为将100mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解在3ml的二氯甲烷溶液中，获得油相O；或满足上述比例的其他配方，如1000ml聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解在30ml的二氯甲烷溶液中。
优选地，步骤三中配制2％聚乙烯醇水溶液作为水相W。
优选地，步骤六的具体步骤为将步骤五中得到的二级乳化液S/O/W型二级乳化液在500rpm的转速下离心搅拌4小时；然后以4000rpm的转速离心15分钟获得沉淀的微球，使用蒸馏水反复洗涤3次，收集微球并在-80℃条件下冷冻干燥24h以上，制得皮下注射用氨磷汀缓释微球。
另一方面，本发明还提供根据上述的制备方法制得的皮下注射用氨磷汀缓释微球；优选地，所述皮下注射用氨磷汀缓释微球粒径为450-700nm。
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明的氨磷汀缓释微球的形态为：氨磷汀以一定比例均匀分散构成微球主体的可降解高分子材料(或曰聚合物)的基质中，而微球的粒径须足够大，使之不能够进入血管循环，同时足够小，使之便于通过注射剂针头达到注射部位。本发明的制备方法采用独特的双向乳液-溶液蒸发技术制备皮下注射用氨磷汀缓释微球，制得的皮下注射用氨磷汀缓释微球能够在皮下注射场景下达到相对恒定和长效的药物释放，体外释放均匀，时间可以长达300h以上，不但解决了当前氨磷汀只能依靠静脉注射给药方式带来的不利因素，也克服了皮下注射释放不均的问题。
附图说明
图1为实施例二中扫描电镜拍摄的本发明制备的皮下注射用氨磷汀缓释微球的表面形态图；
图2为实施例三中各组小鼠红血细胞(RBC)、白血细胞(WBC)、红细胞压积(HCT)和血红蛋白浓度(HGB)的测量统计结果；
图3为实施例三种各组小鼠的脾指数统计结果。
具体实施方式
本发明提供了一种皮下注射用氨磷汀缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将氨磷汀溶于二甲基亚砜，获得氨磷汀溶液S；
步骤二，将生物可降解高分子材料溶于有机溶剂中，获得油相O；
步骤三，配制1-4％聚乙烯醇水溶液作为水相W；
步骤四，将所述步骤一中获得的氨磷汀溶液S转入步骤二中所获得的油相O中，超声乳化器乳化得到S/O型初级乳化液；
步骤五，将步骤四中获得的初级乳化液S/O注入步骤三配制得到的水相W中，超声乳化器乳化得到S/O/W型二级乳化液；
步骤六，将步骤五中得到的S/O/W型二级乳化液在300-900rpm的转速下离心搅拌1-10小时；然后以3000-10000rpm的转速离心15-30分钟获得沉淀的微球，反复洗涤，收集微球并冻干，制得皮下注射用氨磷汀缓释微球。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例一 皮下注射用氨磷汀缓释微球的制备
本实施例中可降解高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，有机溶剂选用二氯甲烷。将20mg氨磷汀溶于0.5ml二甲基亚砜，获得氨磷汀溶液S；将100mg的PLGA溶解在3ml的二氯甲烷中形成油相O；稀释配制2％聚乙烯醇水溶液作为水相W；将获得的氨磷汀溶液S转入步骤二中所获得的油相O中，超声乳化器乳化得到S/O型初级乳化液，然后将其使用玻璃注射器注入水相W中，超声乳化器乳化得到S/O/W型二级乳化液；然后将S/O/W型二级乳化液在500rpm的转速下离心搅拌4小时；然后以4000rpm的转速离心15分钟获得沉淀的微球，去离子水反复洗涤3次，收集微球并冻干，制得皮下注射用氨磷汀缓释微球。
实施例二 皮下注射用氨磷汀缓释微球的形态学测定
使用扫面电镜观测实施例一所制备的缓释微球的表面形态。如图1所示，实施例一所制备的氨磷汀缓释微球表面相当平滑，仅有部分小的凹陷(与干燥过程中的蒸发的有机溶剂有关)。
实施例三 放疗实验验证缓释微球对小鼠血细胞浓度的影响
本实施例采用小鼠进行放射实验，24只雄性小鼠按体重随机分为三组，每组8只。空白微球体处理小鼠作为对照组(CG)处理。氨磷汀水溶液处理小鼠作为阳性对照组(AS)，另一组小鼠为使用实施例一制备的氨磷汀缓释微球处理组(AM)。各组小鼠的药物使用剂量为500毫克/公斤，在辐射照射前1小时施用。
辐射实验使用的为钴60(60Co)γ射线，复旦大学提供。辐射剂量为6.0Gy，远低于致死剂量(8.5Gy)。80cm距离小鼠全身暴露于1.0Gy/min的γ辐射下，最终总辐射量达到6.0Gy。分别在7天、14天处死小鼠并眼球采血，进行红血细胞(RBC)、白血细胞(WBC)、红细胞压积(HCT)和血红蛋白浓度(HGB)的测量。并将脾脏取出称量，计算脾指数(脾脏重量与体重之比)。
如图2中所示，白细胞由于其对辐射的敏感性最强，其浓度下降幅度最大。与对照组相(CG)比较，阳性对照组(AS)和氨磷汀缓释微球处理组(AM)损害较轻。阳性对照组(AS)和氨磷汀缓释微球处理组(AM)相比较，氨磷汀缓释微球处理组(AM)的保护效果明显强于阳性对照组(AS)。关于红血细胞(RBC)、红细胞压积(HCT)和血红蛋白浓度(HGB)，使用了本发明的氨磷汀缓释微球处理组(AM)均显著高于其他两组。上述有益的保护效果在14d时依然明显，显示了本发明的氨磷汀缓释微球释放的长效性。
脾指数的测定结果如图3所示，氨磷汀缓释微球处理组(AM)的脾指数显著低于其他2组，显示了本发明的氨磷汀缓释微球辐射保护作用的持续有效。
由以上实施例可以看出，本发明的皮下注射用氨磷汀缓释微球的制备方法采用独特的双向乳液-溶液蒸发技术，制备得到的皮下注射用氨磷汀缓释微球，能够在皮下注射场景下达到相对恒定和长效的药物释放，体外释放均匀，时间可以长达300h以上，且保护作用稳定，不但解决了当前氨磷汀只能依靠静脉注射给药方式带来的不利因素，也克服了皮下注射释放不均不持久的问题。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种皮下注射用氨磷汀缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，将氨磷汀溶于二甲基亚砜，获得氨磷汀溶液S；
步骤二，将生物可降解高分子材料溶于有机溶剂中，获得油相O；
步骤三，配制1-4％聚乙烯醇水溶液作为水相W；
步骤四，将所述步骤一中获得的氨磷汀溶液S转入步骤二中所获得的油相O中，超声乳化器乳化得到S/O型初级乳化液；
步骤五，将步骤四中获得的初级乳化液S/O注入步骤三配制得到的水相W中，超声乳化器乳化得到S/O/W型二级乳化液；
步骤六，将步骤五中得到的S/O/W型二级乳化液在300-900rpm的转速下离心搅拌1-10小时；然后以3000-10000rpm的转速离心15-30分钟获得沉淀的微球，反复洗涤，收集微球并冻干，制得皮下注射用氨磷汀缓释微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的生物可降解高分子材料选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、左旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚酰胺、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸盐、玻璃酸、骨胶或者明胶中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮或者乙酸乙酯中任一种或者几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一为将20mg氨磷汀溶于0.5ml二甲基亚砜中，获得氨磷汀溶液S。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二为将100mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解在3ml的二氯甲烷溶液中，获得油相O。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中配制2％聚乙烯醇水溶液作为水相W。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤六为将步骤五中得到的二级乳化液S/O/W型二级乳化液在500rpm的转速下离心搅拌4小时；然后以4000rpm的转速离心15分钟获得沉淀的微球，使用蒸馏水反复洗涤3次，收集微球并在-80℃条件下冷冻干燥24h以上，制得皮下注射用氨磷汀缓释微球。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的生物可降解高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的制备方法制得的皮下注射用氨磷汀缓释微球。
10.根据权利要求9所述的皮下注射用氨磷汀缓释微球，其特征在于，所述皮下注射用氨磷汀缓释微球粒径为450-700nm。
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