CN1356892A - 释放抗癌剂的生物降解微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途 - Google Patents

释放抗癌剂的生物降解微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1356892A
CN1356892A CN00809160A CN00809160A CN1356892A CN 1356892 A CN1356892 A CN 1356892A CN 00809160 A CN00809160 A CN 00809160A CN 00809160 A CN00809160 A CN 00809160A CN 1356892 A CN1356892 A CN 1356892A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microsphere
purposes
anticarcinogen
polymer
suspension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00809160A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1210020C (zh
Inventor
N·费森特
J－P·比诺特
P·米耐尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Effalm S.A.
Original Assignee
Ethypharm SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ethypharm SAS filed Critical Ethypharm SAS
Publication of CN1356892A publication Critical patent/CN1356892A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1210020C publication Critical patent/CN1210020C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及释放放射敏感抗癌剂的可生物降解微球在制备药物方面的用途,该药物以与放射治疗时间同时、分开或错开方式用于治疗成胶质细胞瘤。应用本发明的可生物降解微球能够达到患者存活期至少90星期,同时在一定时间内在主质间隙保持治疗有效浓度。使用的微球优选地含有在聚(d－l－乳酸－共－乙醇酸)中包裹的5－氟尿嘧啶。在肿瘤切除后,采用组织内注射将微球植入手术病灶壁中。在约六个星期里,以60Gy剂量对肿瘤体积进行定位放射治疗。本发明还涉及采用乳化－提取制备可生物降解微球的方法,以及含有任选地采用这种方法得到的可生物降解微球的悬浮液。

Description

释放抗癌剂的生物降解微球 在治疗成胶质细胞瘤方面的用途
本申请涉及释放抗癌剂的生物降解微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途。
成胶质细胞瘤属于由“国家稀有病症组织”编辑的稀有疾病类。
恶性神经胶质肿瘤是中枢神经系统的原始肿瘤，根据分类，它们占颅内肿瘤的13-22％。在组织学方面，事实上可分成两类恶性神经胶质肿瘤，间变型星形细胞瘤和成胶质细胞瘤，后者是这些肿瘤中最无亲和力的形式。
目前对恶性神经胶质肿瘤尚无有效的治疗方法。患成胶质细胞瘤的患者的存活时间不超过一年，即使化学疗法和放射疗法与外科手术结合起来也是如此。
恶性神经胶质肿瘤的治疗在原则上受到三种现象的制约。
第一种现象是存在一种使中枢神经系统与余下组织彼此隔离的血脑屏障(BHE)。这种BHE只能让脂溶的小尺寸分子通过。其他分子要达到中枢神经系统就应该服用非常大的剂量，其代价是产生严重的系统副作用。
第二个制约神经胶质肿瘤治疗效率的因素是这些肿瘤的浸润特性。大脑是一种高度功能性的器官，从癌学意义上对其实施大型外科手术是不可能的。最完全的切除只是宏观地完全切除，而大量的浸润肿瘤细胞留在切除腔壁上。许多作者还证明90％采用放射疗法处理和治疗的恶性神经胶质肿瘤还会在距起始肿瘤位置二厘米处复发。
最后一个制约神经胶质肿瘤治疗效率的因素是低的治疗指数。这些肿瘤细胞以某种方式隐藏在对例如由放射疗法或某些抗癌剂所引起的刺激极其脆弱和敏感的正常组织后面。因此难以在不损害正常神经细胞的条件下破坏肿瘤细胞。
在治疗神经胶质肿瘤方面取得的进展尚不充分(Kornblith PL，Walker M，“恶性神经胶质瘤的化学治疗”《神经外科学杂志》(J.Neurosurg)，68：1-17，1988；Shapiro WR，Green SB，Burger PC，SelkerRG，VanGilder JC，Robertson JT，Mahaley SM，“对于新诊断的恶性神经胶质瘤患者借助或不借助静脉注射5-氟尿嘧啶进行动脉与静脉BCNU随机比较”，《神经外科学杂志》，76：772-781，1992)。
目前，由外科切除手术引起的成胶质细胞瘤的传统治疗是基于外部放射治疗。其存活期不超过一年。放射治疗与采用1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基-脲(BCNU)进行化学治疗相结合只对间变型星形细胞瘤有效。它带来的效果不大，因为它只是将存活百分率提高到18个月，没有改变存活期。
另外，从未进行过免疫治疗，基因治疗尚需得到验证。
还曾试验过几种目的在于增加抗癌剂局部浓度的技术如血脑屏障的渗透性破裂、往脑脊液中注射、颈动脉内灌注和借助皮下储器进行瘤内给药(Tamargo RJ和Brem H，“往中枢神经系统用药”，《神经外科学季刊》，2：259-279，1992)。这些技术中任何一种均无法增加患者的存活期，某些技术还显示出高毒性。
近年来，对植物制剂的研究使得可植入的能够避免活性物质降解的还能够使它们在确定的时间内以可控制方式局部释放、同时使系统的副作用降低的聚合物系统得到发展。这些可植入聚合物系统的优点最近才促使几个研究小组研究它们在中枢神经系统疾病中的应用(Langer R，“用于将药物送入脑中的聚合物植入物”，《控制释放杂志》(J.ControlledRelease)，16：53-60，1991)。特别地，在恶性神经胶质瘤的肿瘤切除壁中植入这样的系统延缓了肿瘤的复发，延长了患者的存活时间。在手术腔孔周围仍会有构成90％在距手术病灶两厘米处出现复发的成因的隔离的恶性细胞。在这个区域，神经组织是功能性的，血脑屏障还是完整的，这样制约了通常的放射疗法和化学疗法的作用。
曾研制了各种可植入的释放活性分子的聚合物系统，并且在动物体内进行了试验。
曾研制出一种由PCPP-SA(聚[1，3-双(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸])组成的并释放BCNU(GLIADEL)的可生物降解盘的系统，尽管临床研究结果不太好(Brem H，“治疗脑肿瘤的聚合物”，《生物材料》(Biomaterials)，11：699-701，1990；Brem H，Mahaley MS，Vick NA，Black KL，ScholdSC，Eller TW，Cozzens JW，Kenealy JN，“用药物聚合物植入物治疗复发性神经胶质瘤的间质性化学治疗”，《神经外科学杂志》，74：441-446，1991；Brem H，Walter KA，Langer R，“用于恶性脑肿瘤治疗的作为控制给药手段的聚合物”，《Eur J.Pharm Biopharm》，39(1)：2-7，1993；Brem H，Piantadosi S，Burger PC，Walker M等人，《通过用于化学治疗再发生神经胶质瘤的可生物降解聚合物，手术中控制送药安全和效率的安慰剂对照试验》，345：1008-1012，1995)。
曾研制释放BCNU的微球，但动物研究结果不太鼓舞人心(Torres Al，Boisdron-Cell M，Benoit JP，“负载BCNU微球配方：药物稳定性和溶解度对微封装方法设计的影响”，《微封装杂志》(J.Microencapsulation)，13：41-51，1996；Painbeni T.Venier-JulienneMC，Benoit JP，“负载聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)BCNU-微球的内部形态。对药物稳定性的影响”，《Eur.J.Pharm.Biopharm》，1998，45，31-39)。
本发明的目的是可植入的可生物降解的释放抗癌剂的微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途。这些微球的应用与放射治疗和外科手术相结合。在切除肿瘤后，采用组织内注射法将释放抗癌剂的可生物降解微球植入手术病灶处。然后，手术后最多七天内就进行放射治疗。
由于应用这些微球，本申请人非常有利地将成胶质细胞瘤患者的存活期延长一倍。事实上，应用本发明微球能够达到至少90星期的存活期。
因此，本发明涉及释放放射敏感抗癌剂的可生物降解微球在制备以与放射治疗时间同时、分开或错开方式用于治疗成胶质细胞瘤的药物方面的用途，所述微球用来植入切除神经胶质肿瘤后的手术病灶，其特征在于含有抗癌剂的微球用聚合物包裹，该聚合物可延缓释放抗癌剂，并且在一段时间内在主质间隙保持治疗有效浓度，以便使如此治疗的患者存活期达到至少约90星期，优选地约130星期，更优选地160星期。
被用于本发明范围内的微球含有优选地是亲水的和/或不通过血脑屏障的抗癌剂。有利地，该抗癌剂没有中枢神经毒性。这种抗癌剂优选地对分裂细胞起作用。
抗癌剂由放射敏感的抗癌化合物组成，或由含有至少一种放射敏感抗癌化合物的抗癌化合物的混合物组成，一种或多种所述抗癌化合物例如选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、铂类，如卡铂和顺铂，紫杉烷，如decétaxel和paciltaxel，吉西他滨，VP16，丝裂霉素，碘苷，topoisomérase 1抑制剂，如伊立替康、托泊替堪和喜树碱，亚硝基脲，如BCNU、ACNU或MCNU，甲氨蝶呤，博来霉素，阿霉素，癌得星和长春新碱，免疫调节细胞分裂素，如IL2、IL6、IL12和IL13以及干扰素。
抗癌剂优选地是5-FU。
5-FU是已有的并且为人们所熟知的抗有丝分裂剂。这是一种非常容易通过血脑屏障的化合物，因此它的活性通过局部用药而增加(Bourke RS，West CR，Chheda G.等人，“灵长类动物静脉注射5-氟尿嘧啶后，5-氟尿嘧啶进入脑脊液和脑中并在其中分布的动力学”，《癌研究》(CancerRes.)，33：1735-1746，1973；Gerosa MA，Dougherty DV，Wison CB，Rosenblum ML，“脑肿瘤模型的改进治疗，第2部分：借助BCNU和5-氟尿嘧啶进行顺序治疗”，《神经外科学杂志.》58：368，1983；Kotsilimbas DG，Karpf R，Meredith S，Scheinberg LC，“不经肠的5-FU对实验脑肿瘤影响的评价”，《神经学》，16：916-918，1966；Levin VA，Edwards MS，Wara WM，Allen，J，Ortega J，Vestnys P，“借助5-氟尿嘧啶和1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲(CCNU)、接着采用羟基脲、醚醇硝唑和辐照作用于脑干神经胶质瘤：脑肿瘤研究中心和儿童癌组的实验研究”，《神经外科学》(Neurosurgery)，14：679-681，1984；OdaY，Tokuriki Y，Tsuda E，Handa H，Kieler J，“恶性脑肿瘤中抗癌丸、被嵌埋入硅橡胶中的5-FU和尿激酶的试验”，《第六届欧洲神经外科学会议会议录，Acta neurochirurgica，增刊》，28：489-490，1979；PennRD，Kroin JS，Harris JE，Chiu KM，Braun DP，“采用顺铂和氟尿嘧啶对鼠体内肿瘤进行瘤内化学治疗”，《应用神经生理学》(Appl.Neurophysio.)46：240-244，1983；Shapiro WR，“化学治疗实验脑肿瘤的研究：1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲，vinseristine和5-氟尿嘧啶的评价”，《国家癌症研究所杂志》(J.Nat.Cancer Institute)，46(2)，359-368，1971；Shapiro WR，Green SB，Burger PC，Selker RG，VanGilder JC，Robertson JT，Mahaley SM，“新诊断恶性神经胶质瘤患者在经过或未经静脉内注射5-氟尿嘧啶的情况下动脉与静脉BCNU随机比较”，《神经外科学杂志.》，76：772-781，1992；Soloway AH，MarkVH，Dukat EG等人，“脑肿瘤的化学治疗，I-移植的鼠科动物成室管膜细胞瘤”，《癌化学治疗报告》(Cancer Chemother Rep.)36：1-4，1964)。
5-FU活性还会由于延长给药而增强。5-FU是一种通过干扰核酸合成起作用的试剂。研究表明，仅30-50％鼠类恶性神经胶质瘤细胞(L9)和14-44％人类恶性神经胶质瘤细胞任何时候都发生分裂。此外，成胶质细胞瘤的细胞循环期较长(神经胶质瘤L9为20小时，而人的成胶质细胞瘤为3-7天)。然而，5-FU在血浆中的清除率较快(半衰期为30分钟)(NeuweltEA，Barnett PA，Frenkel EP，“啮齿动物中，化学治疗剂在正常脑中的渗透性与往由鸟类肉瘤病毒引发的脑肿瘤的输送：药物输送问题的观察”，《神经外科学》，14：154-160，1984)。因此，5-FU不能够通过系统用药或局部注射破坏大量的恶性细胞。
5-FU对快速再生组织呈现重要活性，还具有出人预料的神经毒性。5-FU参与快速生长组织特别需要的以保证其增殖和再生的核酸合成。这当然不是在正常状态下有丝分裂稀少的脑组织的情况，只是在神经胶质总体中突然发生。5-FU毒性作用限制了采用一般的方法用药，其毒性作用基本上属于血液病学和胃-肠病学范畴。如果曾公开过不多的5-FU神经学副作用，则它们很少被了解的发病机理或许是多因子的(5-FU降解代谢产物阻断Krebs循环，或先前存在的硫胺缺乏加重)(Aoki N，“由5-氟尿嘧啶衍生物引起的可逆脑白质病，表现为运动不能性缄默症”，《SurgNeurol》，25：279-282，1986；Moore DH，Fowler WC，Crumpler LS，“5-氟尿嘧啶神经毒性，病例报告”，《Gynecol Oncology》，36：152-154，1990)。
最后，5-FU是放射敏感的(Koutcher JA，Alfieri AA，Thaler h等人，“通过生物化学调节和5-FU增强辐射”，《Int.J.Radit.Biol.Phys.》，39：1145-1152，1997)。60年代以来，通过动物模型和通过活体外肿瘤细胞证明在这些分开治疗法的每种治疗里5-FU/放射治疗结合的优越性(Basshaw M，“放射治疗中可能的加强效力作用”，《Amer J.Roentgenol》，85：822-833，1961；Vietti T，Eggerding F，ValerioteF，“X-辐射和5-氟尿嘧啶对移植白血病细胞存活的联合作用”，《J.Natl.Inst.》，47：865-870，1971)。这种协同作用是由于肿瘤细胞总体同步以及5-FU降低细胞修复机制。曾对人体试验过放射治疗与抗嘧啶(5-FU或BrudR)的联合作用(Goffman TE，Dachowski LJ，Bobo H等人，“国家癌症研究所阶段I/II关于用碘脱氧尿核苷和超分离辐射处理的成胶质细胞瘤多形式研究的长期探索”，《临床肿瘤学杂志》(J.ClinicalOncology)，10：264-268，1992)。这里通过系统给药可以进一步说明无肯定功效的原因。
当抗癌剂是5-FU时，脑脊液中的抗癌剂浓度是主质间隙中浓度的反映，该抗癌剂浓度是3-20纳克/毫升。
为了限制在被用于本发明范围的微球中含有的抗癌剂的神经毒性，有利地往所述抗癌剂中添加一种神经保护化合物。这种神经保护化合物例如选自肽生长因子，如NGF或BDNF。
被用于本发明范围内的可生物降解微球用一种聚合物包裹，该聚合物可延缓释放抗癌剂，并且在至少三星期、优选地至少四星期的时间内，在主质间隙保持治疗有效的浓度。
该聚合物选自乙基纤维素、聚苯乙烯、聚(ε-己内酯)、聚(d，l-乳酸)和聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)。
该聚合物优选地是聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)或PLAGA，它是一种已被批准用于缓释植物制剂配方中的可生物降解聚合物(与PCPP-SA不同，PCPP-SA还未批准大规模临床应用)。
聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)优选地是50∶50 PLAGA(即含有等量乳酸与乙醇酸)，例如由法国BI Chimie公司提供的ResomerRG 506，其分子量等于72000，多分散性指数等于1.8，特性粘度为0.80dl/g(在25℃下0.1％聚合物氯仿溶液)。
PLAGA是疏水共聚物，它通过水解反应引起的降解得到两种通常的生物基质，乳酸与乙醇酸，它们在需氧糖酵解后新陈代谢成CO2和H2O。现有的研究已经表明呼吸过程是除去这两种基质的基本过程。PLAGA生物降解速度取决于乳酸与乙醇酸各自的比例。PLAGA的生物相容性非常好，对异物可引起适度反应(Visscher GE，RL Robinson，HV Mauding，Fong JW，Pearson JE，Argentieri GJ“50∶50聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)微胶囊的生物降解和组织反应”，《Biomed.Mat.Res.》，19：349-365，1985)。PLAGA加入外科手术线的组合物中(Frazza EJ，Schmidit EE，“新的可吸收的缝合用线”，《J.Biomed.Mater.Res.》，5：43-58，1971)，该组合物呈可在皮下植入的植物制剂形式(Jalil R，Nixon JR，“可生物降解的聚(乳酸)和聚(丙交酯-共-乙交酯)微胶囊：与制备技术和释放性质相关的问题(评论)”，《微封装杂志》，7：297-325，1990)。业已证明，50∶50 PLAGA微球可以采用γ辐照进行消毒，并且一旦采用立体定位技术植入啮齿动物的脑中，它们在两个月内完全生物降解，同时只是引起星细胞和组织细胞类的非特定性适度反应(Menei P，Daniel V，Montero-Menei C，Brouillard M，Pouplard-Barthelaix A，Benoit JP：“聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)微球体的生物降解和脑组织的反应”，《生物材料》(Biomaterials)，14：470-478，1993；Menei P，Croue A，DanielV，Pouplard-Barthelaix A，Benoit JP：“三种植入脑中微球的最终结果与生物相容性”，《J.Biomed.Mat Res.》28：1079-1085，1994)。这后一结果由Kou JH，Emmett C，Shen P等人在“在脑中聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)植入物的生物侵蚀作用和生物相容性”，《控制释放杂志》，43：123-130，1997中予以证实。
本发明的生物降解微球的平均直径优选地是48±20微米，更优选地是46±7微米。它们含有15-35重量％抗癌剂、优选地19-27％5-FU、更优选地20％5-FU，和65-85重量％聚合物。
在本发明范围内，负载5-FU的50∶50 PLAGA微球是特别优选的。
在体外，负载5-FU的50∶50 PLAGA微球可以释放5-FU达21天。在体内，植于兔子皮下的这些微球能够在23天内产生平稳5-FU血浆浓度。依旧在体内，在啮齿动物的脑中，至少直到第19天还在微球中可见到5-FU晶体。在兔子体内，在脑内植入PLAGA-5-FU微球(7毫克5-FU/千克)后，在血清中未检测到任何痕量5-FU，这揭示在系统循环过程中通过的药品量几乎为零。
在啮齿动物脑内植入总剂量为17毫克5-FU/千克的PLAGA-5-FU微球后，未观察到任何系统毒性信号，也未观察到任何临床的或组织的神经毒性信号。在24Gy分份剂量下，用5-FU微球/脑放射治疗的联合治疗脑是完全允许的(Menei P，“采用立体定位植入微球在SNC中的向量化”，《Thése d’Universitéen Sciences Pharmaceutiques，Université，d’Angers，1995》)。最后，采用立体定位术往鼠体内发展的恶性神经胶质瘤(神经胶质瘤C6)中植入的这些微球明显地降低了死亡率(Menei P，Boisdron-Celle M，Croue A，Guy G，Benoit JP：“在正常鼠与患有C6-神经胶质瘤的鼠体内立体定位植入含有5-氟尿嘧啶的生物降解微球所产生的作用”，《神经外科学》，39：117-124，1996)。
有利地，所述微球在灭菌溶液中制成悬浮液，该悬浮液被注入在切除肿瘤后的手术病灶的壁中。
灭菌溶液优选地含有：
-以重量/体积表示1-1.5％，优选地1.25％增粘剂，例如羧甲基纤维素钠，
-0.5-1.5％，优选地1％表面活性剂，例如聚山梨酸酯80，以及
-3.5-4.5％，优选地4％等渗剂，例如甘露糖醇。
这些微球优选地在就要注射前临时制成悬浮液。该悬浮液优选地含有3毫升上述灭菌液和700-800毫克可生物降解微球。
在证实成胶质细胞瘤诊断与宏观上切除神经胶质肿瘤后，将该微球悬浮液在手术病灶壁的至少每一cm2植入至少2厘米深度，优选地2-3厘米深度。
当所述抗癌剂是5-FU时，注入的悬浮液总剂量相应于5-FU的量为50-200毫克。
放射治疗定位在肿瘤的体积，辐照的体积包括手术前的肿瘤与在所有方向上至少2厘米的边缘，施用总剂量为50-60Gy。
优选在手术后的第2天至第7天之间开始进行放射治疗。总剂量50-60Gy是在4-8星期时间内分开使用的，例如按照每星期5次。
优选地，在约6个星期里总剂量为60Gy，更优选地在6.5个星期里按照每星期5次进行放射治疗。
在切除肿瘤后立即注入这些微球之后，在再次产生肿瘤的情况下，采用立体定位法可以一次或多次重新注入微球。
被用于本发明范围内的微球，可以根据Boisdron-Celle M，Menei P，Benoit JP在“含有5-氟尿嘧啶的可生物降解微球的制备方法，《J PharmPharmacol》47：108-114，1995”中描述的方法的一种变化形式采用乳化-提取技术进行制备。
本发明还涉及一种借助被用于本发明范围内的聚合物包裹的含有抗癌剂的微球的制备方法。该方法重要步骤是制备其中抗癌剂和聚合物分散在有机溶剂中的有机相。有机相和含水相制成乳液，然后通过添加水提取有机溶剂。最后，过滤所得到的微球悬浮液。
首先，本发明方法的特征在于在加入聚合物之前，在强烈搅拌下，将抗癌剂分散到有机溶剂中。
根据对现有技术的方法所作的修改，在星形球磨机中研磨活性组分。所得到的晶体尺寸是15-50微米。待包封晶体尺寸及其分散液事实上是用于控制包封率和体外释放动力学的基本标准。
然后，在圆底管中，在用均化棒搅拌下，在加入聚合物之前将活性组分分散在有机溶剂、优选地二氯甲烷中。
这种均化作用能够得到均匀的悬浮液，还能够不同研磨过程之间的差别，降低以及活性组分晶体尺寸。
在无助溶剂的溶剂中制备有机相。无助溶剂存在即使在得到的颗粒含有较少孔的情况下也能够在乳化阶段延缓聚合物沉淀。
活性组分分散液被倾入第一个反应器。
以质量比为8-13％，优选11％加入聚合物。得到的有机相在室温中在不断搅拌下保持2-4小时，然后在温度1-5℃、优选2℃下保持约15分钟。在室温下搅拌有机相更长的时间可保证聚合物在溶剂中完全溶解。
在第二个反应器中，制备含水相，同时优选地将该含水相保持在与有机相同样的温度下，优选地在2℃。降低含水相和有机相的温度可导致它们的粘度增加与包封率增加。含水相例如是10％PVA水溶液。
使用两个夹套反应器，冷冻液在这两个反应器中串联循环。当将有机相与含水相混合时，两者的温度有利地是相同的，优选地等于约2℃。良好的温度控制事实上同时调节了颗粒尺寸，活性组分的溶解速度和溶剂的提取速度。
有机相从第一个反应器被倾注到第二个反应器中。含水相/有机相的体积比是80/3至120/3，优选地是100/3。
得到的乳液搅拌至少3分钟，优选地3-6分钟，更优选地5分钟。对这一时间间隔的选择直接地与释放动力学、特别是24-48小时《突然发作》作用相关联。
与充分乳化时间相配合，无助溶剂存在这一条件允许处在表面的活性组分或包裹不好的活性组分即使在开始阶段的释放动力学比较好地得到控制的情况下也被溶解。
为了提取有机溶剂，往乳液中加水，乳液/水的体积比是1/4至1/2，优选地等于1/3。水的提取温度是1-5℃，优选地等于4℃。
为了限制不同批量之间的可变性以及为了争取时间，可在同一个反应器中进行乳化和提取步骤。为了制约活性组分过度溶解，水的提取温度较低。
得到的微球悬浮液被混合几分钟，然后在惰性气氛下过滤。在惰性气氛下操作能够制约产品被污染的危险。
任选地根据上述方法得到的微球有利地进行冻干。
向2-5克微球粉末(滤饼)中添加10毫升灭菌水。全部冷冻到-40℃，然后放入冻干机中。冻干18小时。操作完毕，第二次干燥温度应该保持在10℃以下。
这些微球应该保存在+4℃，即使干燥也如此。
本发明还涉及由灭菌溶液和上述任选地按照上述方法得到的释放抗癌剂的生物降解微球组成的悬浮液，该灭菌液含有以质量/体积计1-1.5％增粘剂、0.5-1.5％表面活性剂和3.5-4.5％等渗剂，释放抗癌剂的生物降解微球是用聚合物包裹的，微球的比例是每毫升灭菌溶液为200-300毫克，优选地每毫升为230-270毫克。
这些微球优选地由15-35重量％抗癌剂和65-85重量％聚合物组成。
该聚合物有利地是聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)，它优选地含有等量乳酸和乙醇酸。
灭菌溶液优选地含有以重量/体积计1.25％羧甲基纤维素钠、1％聚山梨酸酯80和4％甘露糖醇。
通过下述实施例非限制性地说明本发明。
实施例1
根据Boisdron-Celle M，Menei P和Benoit JP在“含有5-氟尿嘧啶的可生物降解微球的制备方法，《J Pharm Pharmacol》47：108-114，1995”中描述的方法的一种变化形式采用乳化-溶剂提取技术制备微球。
研磨5-FU
在Pulverisette 7型星形球磨机(Fritsch)中研磨5-FU。在每个装7个球的坛中加入8.5克5-FU。以速度7研磨10分钟。在层流式排风罩下回收粉末。得到的晶体尺寸是15-50微米，可分成两部分：细部分(粒度小于1微米)和粗部分(大于30微米)。
5-FU在有机溶剂中的分散
使用超-turrax型均化器，在圆底管中以13500转/分搅拌将磨碎的5-FU分散于45毫升二氯甲烷中达3分钟。
有机相的制备
将5-FU分散液移注到150毫升夹套式冷冻反应器中。往其中添加PLAGA，以便使PLAGA/二氯甲烷比例等于11％。在20℃用桨叶以450转/分搅拌有机相4小时，然后在2℃搅拌15分钟。在这个反应器中，借助低温恒温器将其温度保持不变，大约相差0.1℃。
乳液的制备
在6升夹套式冷冻反应器中，制备1500毫升10％经压热作用被保持在2℃的PVA水溶液。然后，通过第一个反应器底部的阀口，将有机相移注到这个反应器中。有机相在5-10秒内流入用以375转/分旋转桨叶搅拌的含水相中。含水相/有机相的体积比等于100/3。
乳液搅拌4分45秒。
提取
乳液准备好后，往乳液倒入4.5升4℃提取水，乳液/水的体积比等于1/3。提取2分钟。
过滤
通过不锈钢槽底部移注第二个反应器中的全部内容物，然后施加氮气压力。用孔直径等于3微米的过滤器过滤该悬浮液。
在全部悬浮液通过过滤器后，滤饼用3升灭菌水洗涤两次。
所得到微球的抗癌剂包封率是20％。在筛分后，在炉中解吸二氯甲烷达48小时。然后包装微球，并用19kGyγ-辐射灭菌。灭菌后检测包封率。然后测量痕量的残留溶剂。有利地检测二氯甲烷残留率为0.5％。检测得到的微球的无菌性及其体外释放动力学。
所得到微球的活性组分含量是23±3.5％。
根据前面描述的方案进行了多批试验，根据等同于46±7微米(所制备的批量的平均值的平均值)的批量总量计算颗粒平均尺寸为48±20微米。
所得到微球的活性组分含量是23±3.5％，平均尺寸为48±20微米。
实施例2
采用实施例1的乳化-溶剂提取技术制备微球。
-研磨5-FU
通过研磨4克5-FU如实施例1所述方式进行。
得到的晶体尺寸是15-50微米，分成两部分：细部分(粒度小于1微米)和粗部分(大于30微米)。
5-FU在有机溶剂中的分散
使用超-turrax型均化器，通过在圆底管中以13 500转/分搅拌将磨碎的5-FU分散于40毫升二氯甲烷中达3.5分钟。
-如实施例1所述制备有机相和乳液。
-如实施例1所述进行提取和过滤。
得到的微球特性如下：
5-FU含量：22％
尺寸：46±7微米
在用19kGy辐射灭菌24小时后的突然发作效果：40±4％。
实施例3
用实施例1的50∶50PLAGA/5-FU微球进行阶段I/II开放试点临床研究。
在含有下述物质的溶液中临时将得到的微球制成悬浮液：
-以重量/体积计1.25％羧甲基纤维素钠(Cooper)，
-1％聚山梨酸酯80，
-4％甘露糖醇，以及
-其数量足以得到总体积3毫升注射制剂的水。
该溶液预先用压力釜在121℃灭菌20分钟，然后采用其剂量为5kGy-25kGy、优选地19kGy的γ-辐射进行放射灭菌。
由于需要避免产生泡沫，所以这种悬浮液的制备过程难以应付。在其制备后立刻注射悬浮液，因为微球易于沉积在注射器中，并堵塞注射器。
在宏观上切除神经胶质肿瘤后，将微球悬浮液按照每次注射为100微升植入至少每平方厘米手术病灶的壁里，其深度为2-3厘米。
用1毫升注射器和一根18ga(1.3×45mm)导管(InsyteVialonTM)进行注射，抽出导管的金属管心针，以便只保留具有非倾斜泡沫塑料端头的塑料导管，往脑组织注射悬浮液。使用1毫升注射器同样也是必要的。用倾斜针注射悬浮液会遇到血肿和微球回流的危险。导管直径应该小到足以不使脑组织受到创伤，但又应该大到足以不被微球悬浮液堵塞。
应该非常缓慢地注射，导管在取出之前应该在原位停留几分钟，以便避免微球回流。在注射部位施加一片1厘米2可吸收的郁血敷料(Surgical或Spongel)。
研究中所涉及患者的年龄是18-68岁，无患瘤病史，且Karnofsky指数高于60，具有引起小脑幕上成胶质细胞瘤的临床历史和图像，经过宏观上完全切除手术，他们的手术中组织研究(根据OMS标准进行：坏死，血管增生，核多型和有丝分裂活性)证实成胶质细胞瘤的诊断。
按照下列标准排除患者：新陈代谢机能不全，妊娠，其他在前的癌症病。
开始准备三组以便研究增加5-氟尿嘧啶剂量的效果：按照时间顺序排列，70，132和264毫克，在试验过程中观察这组治疗耐受性后再开始下组的治疗。
由于接受132毫克5-FU的患者体内突然出现II级神经学毒性，以及根据治疗方案停止的规定，停止治疗升级，后续患者接受同样的132毫克剂量。
在手术后的第2天至第7天之间开始通常的外部放射治疗(根据手术前IRM检查的肿瘤体积定位，使用能量为10MV)。使用总剂量为60Gy，在6.5星期内每星期5次，则每次1.8Gy共33次。辐照的体积包括手术前的肿瘤，以及在所有方向上至少两厘米的边缘。
对患者进行临床和放射学监视：扫描72小时，以确证宏观上完全切除，并在第10、20和30天进行临床评价。在第10和30天进行IRM检查。最后，在72小时、第10、20和30天测量血液和脑脊液中的5-FU含量。根据由世界卫生组织得到的标准按级评价(神经学的，血液学的，粘液的和心脏病学的)毒性。一个月后，在临床上每两个月监测患者情况一次并且每三个月进行IRM检查一次。
所有患者都观察到轻微的术后贫血、白血球过多和轻微的淋巴细胞减少症。
药物学研究能够证明在脑脊液(LCR)中5-FU缓释长达30天以上，而临时通过系统循环的分子比率较低。在植入后一个月，5-FU尚以显著浓度存在于LCR中。
5-FU在LCR中释放曲线表明，剂量为70和132毫克时分别在第10天和第20天出现峰值。在一半患者体内从第10天开始就未检测到5-FU血浆含量。
所有治疗患者体内均呈现极佳的系统耐受性。未观察到LCR的化学或细胞构成的任何变化。使用132毫克治疗的患者由于在放射治疗期间出现脑水肿导致无法继续提高剂量。
八个患者，其中四位男士和四位女士，平均年龄为48.5岁，Karnofsky指数高于90，因此他们都被包括在研究范围内。第一组三个人接受剂量为70毫克，第二组五个人接受132毫克。
对基于少量患者进行的统计而言，这些初步的存活结果是不可解释的。但是，它们是非常鼓舞人心的。在以上评价中，在第一治疗组(70毫克)中，三位患者在第61、114和125星期死亡。应指出在114星期死亡的患者死于成胶质细胞瘤的肺部转移。在第二治疗组(132毫克)中，三位患者在第31、59和82星期死亡，2位患者在159和172星期仍处于驰张状态，这些初步结果有记载日期。
患者平均存活98星期(在文献中，符合同样标准的患者平均存活50.6星期，Devaux BC，O’Fallon JR，Kelly PJ，“恶性神经胶质瘤的切除、活组织切片检查与存活”，《神经外科学杂志》，78：767-775，1993)。八个患者中的五个患者，即62％患者存活18个月，而在文献中，对于符合被容纳于这种研究标准的患者而言，存活18个月的比例为20％(DevauxBC，O’Fallon JR，Kelly PJ，“恶性神经胶质瘤的切除、活组织检查与存活”，《神经外科学杂志》，78：767-775，1993)。

Claims (37)

1、释放放射敏感抗癌剂的可生物降解微球在制备药物方面的用途，该药物以与放射治疗时间同时、分开或错开方式用于治疗成胶质细胞瘤，所述微球用来植入神经胶质肿瘤切除后的手术病灶中，其特征在于含有抗癌剂的微球用聚合物包裹，该聚合物可延缓释放抗癌剂并且在一定时间内在主质间隙保持治疗有效浓度，以便使如此治疗的患者存活期达到至少约90星期，优选地约130星期，更优选地约160星期。
2、根据权利要求1的用途，其特征在于所述抗癌剂是亲水的和/或不通过血脑屏障。
3、根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述抗癌剂不具有中枢神经毒性。
4、根据权利要求1～3中任一项的用途，其特征在于所述抗癌剂由放射敏感的抗癌化合物组成，或由含有至少一种放射敏感的抗癌化合物的抗癌化合物混合物组成，所述抗癌化合物选自5-氟尿嘧啶、铂类如卡铂和顺铂，紫杉烷如decétaxel和paciltaxel，吉西他滨，VP16，丝裂霉素，碘苷，topoisomérase 1抑制剂如伊立替康、托泊替堪和喜树碱，亚硝基脲如BCNU、ACNU或MCNU，甲氨蝶呤，博来霉素，阿霉素，癌得星和长春新碱，免疫调节细胞分裂素如IL2、IL6、IL12和IL13以及干扰素。
5、根据权利要求4的用途，其特征在于抗癌剂是5-氟尿嘧啶。
6、根据权利要求5的用途，其特征在于在脑脊髓液中5-FU的浓度是主质隙间中浓度的反映，其浓度是3-20纳克/毫升。
7、根据权利要求1～6中任一项的用途，其特征在于往抗癌剂中添加选自肽生长因子如NGF或BDNF的神经保护化合物。
8、根据权利要求1～7中任一项的用途，其特征在于包裹所述微球的聚合物延缓释放抗癌剂，并且在主质间隙保持所述治疗有效浓度达至少三星期，优选地至少四星期。
9、根据权利要求1～8中任一项的用途，其特征在于该聚合物选自乙基纤维素、聚苯乙烯、聚(ε-己内酯)、聚(d，l-乳酸)和聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)。
10、根据权利要求1～9中任一项的用途，其特征在于包裹微球的聚合物是聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)。
11、根据权利要求10的用途，其特征在于包裹微球的聚合物是聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)，其中含有等量的乳酸与乙醇酸。
12、根据上述权利要求1～11中任一项的用途，其特征在于所述微球的平均直径是48±20微米，优选地46±7微米。
13、根据权利要求1～12中任一项的用途，其特征在于所述微球含有15-35重量％抗癌剂和65-85重量％聚合物。
14、根据权利要求5或13的用途，其特征在于所述微球含有19-27％5-FU，优选地20％5-FU。
15、根据权利要求1～14中任一项的用途，其特征在于所述微球在灭菌溶液中制成悬浮液，得到的悬浮液用于被注入在切除神经胶质肿瘤后的手术病灶壁，其特征还在于所述灭菌溶液含有以质量/体积表示1-1.5％增粘剂，0.5-1.5％表面活性剂，以及3.5-4.5％等渗剂。
16、根据权利要求15的用途，其特征在于该溶液含有以重量/体积表示1.25％羧甲基纤维素钠，1％聚山梨酸酯80，以及4％甘露糖醇。
17、根据权利要求15或16的用途，其特征在于所述微球悬浮液注入至少每平厘米手术病灶壁中，深度至少两厘米，优选地2-3厘米。
18、根据权利要求5的用途，其特征在于注入的5-FU总剂量是50-200毫克，优选地130毫克。
19、根据权利要求1～18中任一项的用途，其特征在于放射治疗定位于肿瘤体积，其特征还在于辐照的体积包括手术前的肿瘤与在所有方向上至少2厘米的边缘，其特征还在于施用总剂量为50-60Gy。
20、根据权利要求1～19中任一项的用途，其特征在于优选地在手术后的第2天至第7天开始进行放射治疗。
21、根据权利要求1～20中任一项的用途，其特征在于在约6个星期里，用总剂量为60Gy进行放射治疗。
22、根据权利要求15-17或19-21中任一项的用途，其特征在于在重新形成肿瘤的情况下，采用立体定位分一次或多次注射微球悬浮液。
23、通过乳化-提取制备含有聚合物包裹的抗癌剂的可生物降解微球的方法，其中包括将抗癌剂和聚合物分散在有机溶剂中，将得到的有机相与含水相混合以便制成乳液，然后通过加入水提取有机溶剂，然后过滤得到的微球悬浮液，其特征在于在加入聚合物之前，在强烈搅拌下将抗癌剂分散到所述有机溶剂中。
24、根据权利要求23的方法，其特征在于所述有机溶剂是二氯甲烷。
25、根据权利要求23或24的方法，其特征在于所述含水相和有机相混合时具有相同温度，优选地等于约2℃。
26、根据权利要求23-25中任一项的方法，其特征在于所述有机相含有11％聚合物。
27、根据权利要求23-26中任一项的方法，其特征在于所述含水相/有机相比例等于100/3。
28、根据权利要求23-27中任一项的方法，其特征在于由含水相和有机相组成的乳液混合至少3分钟。
29、根据权利要求23-28中任一项的方法，其特征在于加入提取有机溶剂所需要的水，其比例是乳液/水的体积比等于1/3。
30、根据权利要求23-29中任一项的方法，其特征在于提取有机溶剂所需要的水的温度是4℃。
31、根据权利要求23-30中任一项的方法，其特征在于在被分散到有机溶剂中之前研磨抗癌剂，以便使抗癌剂晶体尺寸是15-50微米。
32、根据权利要求23-31中任一项的方法，其特征在于在添加提取水后，得到的悬浮液在惰性气氛下过滤。
33、根据权利要求23-32中任一项的方法，其特征在于所述微球被冻干。
34、由灭菌溶液和可生物降解微球组成的悬浮液，该灭菌溶液含有以质量/体积计1-1.5增粘剂、0.5-1.5％表面活性剂和3.5-4.5％等渗剂，所述可生物降解微球释放用聚合物包裹的抗癌剂，微球比例是每毫升灭菌溶液为200-300毫克。
35、根据权利要求34的悬浮液，其特征在于所述微球由15-35重量％抗癌剂和65-85重量％聚合物组成。
36、根据权利要求34或35的悬浮液，其特征在于所述聚合物是优选地含有等量乳酸和乙醇酸的聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)。
37、根据权利要求34-36中任一项的悬浮液，其特征在于所述灭菌溶液含有以重量/体积计1.25％羧甲基纤维素钠，1％聚山梨酸酯80和4％甘露糖醇。
CNB008091609A 1999-05-17 2000-05-17 释放抗癌剂的生物降解微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途 Expired - Fee Related CN1210020C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR99/06207 1999-05-17
FR9906207A FR2793684B1 (fr) 1999-05-17 1999-05-17 Utilisation de microspheres biodegradables liberant un agent anticancereux pour le traitement du glioblastome, procede de preparation de ces microspheres et suspension les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1356892A true CN1356892A (zh) 2002-07-03
CN1210020C CN1210020C (zh) 2005-07-13

Family

ID=9545636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008091609A Expired - Fee Related CN1210020C (zh) 1999-05-17 2000-05-17 释放抗癌剂的生物降解微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6803052B2 (zh)
EP (2) EP1228755A1 (zh)
JP (1) JP5230045B2 (zh)
KR (1) KR100649948B1 (zh)
CN (1) CN1210020C (zh)
AR (1) AR024008A1 (zh)
AT (1) ATE228353T1 (zh)
AU (1) AU775320B2 (zh)
BG (1) BG64936B1 (zh)
BR (1) BR0010648A (zh)
CA (1) CA2388656C (zh)
CZ (1) CZ20014137A3 (zh)
DE (1) DE60000842T2 (zh)
DK (1) DK1053746T3 (zh)
EA (1) EA004943B1 (zh)
ES (1) ES2185544T3 (zh)
FR (1) FR2793684B1 (zh)
HK (1) HK1047044B (zh)
HU (1) HUP0201224A3 (zh)
IL (2) IL146467A0 (zh)
MX (1) MXPA01011919A (zh)
NO (1) NO331686B1 (zh)
NZ (1) NZ515515A (zh)
PL (1) PL201614B1 (zh)
PT (1) PT1053746E (zh)
SI (1) SI1053746T1 (zh)
SK (1) SK16342001A3 (zh)
TW (1) TWI229608B (zh)
WO (1) WO2000069413A1 (zh)
ZA (1) ZA200109415B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1299685C (zh) * 2005-01-26 2007-02-14 上海大学 氟尿嘧啶载药微球及其制备方法
CN100340297C (zh) * 2005-02-03 2007-10-03 山东蓝金生物工程有限公司 抗癌体内植入剂
CN100386115C (zh) * 2004-10-14 2008-05-07 孔庆忠 一种抗癌药物组合物
CN100464736C (zh) * 2006-03-17 2009-03-04 山东蓝金生物工程有限公司 同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释注射剂
CN100464785C (zh) * 2005-08-30 2009-03-04 孔庆忠 一种抗癌药物缓释注射剂及其应用
CN1923281B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂
CN1923282B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含激素类药物的抗癌缓释注射剂
CN1923173B (zh) * 2006-02-24 2010-05-19 济南康泉医药科技有限公司 一种同载抗癌抗生素及其增效剂的抗癌药物缓释剂
US8986737B2 (en) 2002-09-05 2015-03-24 Wm. Marsh Rice University Antibiotic microspheres for treatment and prevention of osteomyelitis and enhancement of bone regrowth

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE342084T1 (de) 1999-08-05 2006-11-15 Map Medizin Technologie Gmbh Vorrichtung zur zufuhr eines atemgases und befeuchtungsvorrichtung
AUPR098300A0 (en) 2000-10-25 2000-11-16 Sirtex Medical Limited Polymer based radionuclide containing microspheres
JP2002154963A (ja) * 2000-11-14 2002-05-28 Yakult Honsha Co Ltd 徐放性抗腫瘍剤
US20020081339A1 (en) * 2000-12-22 2002-06-27 Philippe Menei Treatment of inoperable tumors by stereotactic injection of microspheres
JP4510383B2 (ja) 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 軟骨疾患修復治療用組成物
KR20040007596A (ko) 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 골절 치료 촉진용 조성물
EP1411861B1 (en) 2001-06-29 2012-04-04 Medgraft Microtech, Inc. Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use
UA77999C2 (en) * 2001-12-10 2007-02-15 Thymosin-alpha 1 for treatment of malignant glioblastoma
EP2075256A2 (en) 2002-01-14 2009-07-01 William Herman Multispecific binding molecules
NZ748073A (en) 2003-06-20 2020-06-26 ResMed Pty Ltd Breathable gas apparatus with humidifier
US20070026005A1 (en) * 2003-09-09 2007-02-01 Sung Young C Vaccine composition comprising il-12 adjuvant encapsulated in controlled-release microsphere
WO2005089398A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 St. Luke's Hospital Method for the delivery of sustained release agents
US7833187B2 (en) 2004-04-16 2010-11-16 Nuvue Therapeutics, Inc. Systems and methods for improving image-guided tissue ablation
US8088413B2 (en) * 2004-04-16 2012-01-03 Nuvue Therapeutics, Inc. Methods for improved cryo-chemotherapy tissue ablation
CA2579533C (en) 2004-09-07 2013-05-21 Biocompatibles Uk Limited Drug delivery from embolic agents
US8702580B2 (en) * 2004-10-06 2014-04-22 Brainlab Ag Method and device for assisting in a tissue treatment
WO2007105218A2 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Composition and method for brain tumor therapy
EP1985286A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-29 Biocompatibles UK Limited Microspheres for treatment of brain tumours
SG10201601349XA (en) 2011-12-13 2016-03-30 Engeneic Molecular Delivery Pty Ltd Bacterially derived, intact minicells for delivery of therapeutic agents to brain tumors
US10342769B2 (en) * 2014-11-14 2019-07-09 Navinta Iii Inc Carmustine pharmaceutical composition
US20170128424A1 (en) * 2015-11-11 2017-05-11 Qrono, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions and methods of use
AR112480A1 (es) 2017-08-24 2019-10-30 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
NZ260909A (en) * 1993-07-05 1995-04-27 Takeda Chemical Industries Ltd Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
CA2269075A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of enhancing the delivery of growth factors
WO1998043977A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Toray Industries, Inc. Derives de quinolinomorphinane et leur usage medical
AU745324B2 (en) * 1997-10-14 2002-03-21 Cenes Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic methods comprising use of a neuregulin

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8986737B2 (en) 2002-09-05 2015-03-24 Wm. Marsh Rice University Antibiotic microspheres for treatment and prevention of osteomyelitis and enhancement of bone regrowth
CN100386115C (zh) * 2004-10-14 2008-05-07 孔庆忠 一种抗癌药物组合物
CN1299685C (zh) * 2005-01-26 2007-02-14 上海大学 氟尿嘧啶载药微球及其制备方法
CN100340297C (zh) * 2005-02-03 2007-10-03 山东蓝金生物工程有限公司 抗癌体内植入剂
CN100464785C (zh) * 2005-08-30 2009-03-04 孔庆忠 一种抗癌药物缓释注射剂及其应用
CN1923281B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂
CN1923282B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含激素类药物的抗癌缓释注射剂
CN1923173B (zh) * 2006-02-24 2010-05-19 济南康泉医药科技有限公司 一种同载抗癌抗生素及其增效剂的抗癌药物缓释剂
CN100464736C (zh) * 2006-03-17 2009-03-04 山东蓝金生物工程有限公司 同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释注射剂

Also Published As

Publication number Publication date
US7041241B2 (en) 2006-05-09
EA200101206A1 (ru) 2002-04-25
BG106106A (en) 2002-05-31
WO2000069413A1 (fr) 2000-11-23
AR024008A1 (es) 2002-09-04
JP2002544219A (ja) 2002-12-24
JP5230045B2 (ja) 2013-07-10
CN1210020C (zh) 2005-07-13
BR0010648A (pt) 2002-02-19
EP1053746A1 (fr) 2000-11-22
HUP0201224A2 (hu) 2002-11-28
ATE228353T1 (de) 2002-12-15
US20020051749A1 (en) 2002-05-02
AU4764100A (en) 2000-12-05
DE60000842D1 (de) 2003-01-09
BG64936B1 (bg) 2006-10-31
IL146467A0 (en) 2002-07-25
US20030175356A1 (en) 2003-09-18
ES2185544T3 (es) 2003-05-01
MXPA01011919A (es) 2002-05-06
HK1047044A1 (en) 2003-02-07
TWI229608B (en) 2005-03-21
FR2793684A1 (fr) 2000-11-24
NO20015501D0 (no) 2001-11-09
PL352372A1 (en) 2003-08-25
KR20020000178A (ko) 2002-01-04
EA004943B1 (ru) 2004-10-28
HUP0201224A3 (en) 2004-05-28
CA2388656C (fr) 2011-04-26
NZ515515A (en) 2004-02-27
DE60000842T2 (de) 2003-08-28
SK16342001A3 (sk) 2002-08-06
NO331686B1 (no) 2012-02-20
IL146467A (en) 2006-06-11
PT1053746E (pt) 2003-04-30
CA2388656A1 (fr) 2000-11-23
DK1053746T3 (da) 2003-03-31
EP1053746B1 (fr) 2002-11-27
SI1053746T1 (en) 2003-04-30
NO20015501L (no) 2002-01-09
PL201614B1 (pl) 2009-04-30
ZA200109415B (en) 2003-01-29
HK1047044B (zh) 2005-12-23
AU775320B2 (en) 2004-07-29
CZ20014137A3 (cs) 2002-06-12
FR2793684B1 (fr) 2001-08-10
US6803052B2 (en) 2004-10-12
KR100649948B1 (ko) 2006-11-24
EP1228755A1 (fr) 2002-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1210020C (zh) 释放抗癌剂的生物降解微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途
RO121631B1 (ro) Compoziţie cu buprenorfină şi utilizarea acesteia pentru reducerea consumului de heroină şi/sau alcool
Yemisci et al. Treatment of malignant gliomas with mitoxantrone-loaded poly (lactide-co-glycolide) microspheres
CN1857221A (zh) 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释剂
US20040180095A1 (en) Treatment of inoperable turmors by stereotactic injection of microspheres
WO2014091078A1 (en) Polymeric particles-based temozolomide dosage form
CN104523566A (zh) 一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂及其制备方法
CN100340296C (zh) 一种抗癌体内植入剂
CN1299774C (zh) 一种植入体内缓慢释放的抗癌药物组合物
CN101066454A (zh) 一种抗实体肿瘤药物组合物
CN1299674C (zh) 一种缓慢释放的体内植入抗癌药物组合物
CN1676165A (zh) 一种体内缓慢释放的抗癌药物组合物
CN1857213A (zh) 一种同载抗代谢药物和细胞毒药物的抗癌缓释注射剂
CN1857212A (zh) 含抗代谢药物和细胞毒药物的抗癌缓释注射剂
CN1846684A (zh) 含氨甲喋呤增效剂的缓释注射剂
CN1846680A (zh) 氨甲喋呤缓释注射剂
CN1679945A (zh) 一种抗癌药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ETHYPHARM COMPANY

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ROOM #, AIDIKEAIDIFAMUYAOPINSHIYAN

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Wudang, France

Patentee after: Effalm S.A.

Address before: Wudang, France

Patentee before: Labortoires Des Produits Ethiques Ethypharm

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050713

Termination date: 20180517