CN101066454A - 一种抗实体肿瘤药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种抗实体肿瘤药物组合物。包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为双氯乙胺类药物和双氯乙胺类药物增效剂。双氯乙胺类药物增效剂主要为铂类化合物、四嗪类药物和/或拓扑酶抑制剂，而药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该组合物不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种抗实体肿瘤药物组合物

本申请是200510042235.8同名专利申请的分案申请，申请日2005年4月6日。

(一)技术领域

本发明涉及一种抗实体肿瘤药物组合物，属于药物技术领域。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，双氯乙胺类药物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗实体肿瘤药物组合物。

本发明的抗实体肿瘤药物组合物包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分为为双氯乙胺类药物和双氯乙胺类药物增效剂。其中双氯乙胺类药物增效剂为铂类化合物、四嗪类化合物或拓扑酶抑制剂之一或组合。

双氯乙胺类药物(bischloroethylamines)选自下列之一或组合：

瘤可宁(苯丁酸氮芥，chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、4H-过氧环磷酰胺(4H-CTX)、异环磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、马磷酰胺(Mafosfamide)、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫酰胺、美法仑(Melphalan)、美他法仑(Metamelfalan)、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁(乙环氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷(双溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁(triethylenemelamine)、环氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、乌瑞替哌(Uredepa)或它们的盐。

以上双氯乙胺类药物的盐是硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。

以上双氯乙胺类药物可单选或多选，但以瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、4H-过氧环磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、来曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌为优选。

双氯乙胺类药物在组合物中的重量百分比从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。

作为双氯乙胺类药物增效剂的铂类化合物，选自下列之一或组合：

顺铂(顺氯氨铂、DDP)、卡铂(Carboplatin，碳铂)、庚铂、得那铂、恩洛铂(Enloplatin)、环硫铂(环乙二胺硫酸铂)、顺螺铂(螺磺铂胺)、右奥马铂(Dexormaplatin)、异丙铂(Iproplatin)、洛铂(Lobaplatin)、米铂(Miboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥马铂(Ormaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplain，Oxaloplain)、司铂(Sebriplatin)、螺铂(Spiroplatin)或折尼铂(Zeniplatin)。

以上铂类化合物以顺铂、卡铂、右奥马铂、庚铂和奥沙利铂为优选。

上述铂类化合物在组合物中的重量百分比可为0.1％-60％，以1％-30％为佳，5％-20％为最佳。

作为双氯乙胺类药物增效剂的四嗪类化合物选自下列之一或组合：

咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(1H-imidazo[b]pyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶(1H-imidazo[1，2-a]pyridinum)、甲基苄肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide)、氮烯唑胺(dacarbazine，DCB)、替莫唑胺(Temozolomide or 8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-one or NSC 362856))及其类似物或衍生物如4-羧基替莫唑胺[4--carbonyl]temozolomide、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazine-4(3H)-ones)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazinones 10a-o)、替莫唑胺的去杂氮衍生物如5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺(MTIC，5-(3-N-methyltriazen-1-yl)-imidazole-4-carboxamide)、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(8-nitro-3-methyl-benzo-1，2，3，5-tetrazepin-4(3H)-one，NIME)、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-1，2，3，5-tetrazepin-4-one，PYRZ)或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氢咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo-3，4-dihydroimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazine-8-carboxamide，CDODTC)。

上述四嗪类化合物可单选或多选，但以咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺为优选。

四嗪类化合物在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。

作为双氯乙胺类药物增效剂的拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合：

喜树硷(camptothecin，CPT)、勒托替康(Lurtotecan)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)。拓扑酶抑制剂还包括喜树硷的衍生物：9-硝基喜树硷(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羟基-喜树硷(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin，SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(7-ethyl-10-[4-(1-pyperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin，CPT-11)、10-羟基-喜树硷(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜树硷(Homocamptothecins)、亚甲二氧基喜树硷(10，11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亚甲二氧基喜树硷(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-CPT-glycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足叶乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮(Genistein)、14-羟柔红霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4′-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道诺红菌素(4-demethoxydaunorubicin)、地托比星、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊达比星(idarubicin，IDA)、罗多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐(N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD 32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxyphenoxy]-propionicacid，XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2，3-bis(3，5-dioxopiperazine-1-yl)butane，ICRF-193)、双二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；苏拉明(Suramin)，脱氧鸟苷(Deoxyguanosine)，石胆酸(lithocholic acid，LCA)或叠氮化钠(sodium azide)。

在上述拓扑酶抑制剂中，以喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、伊达比星为优选。

拓扑酶抑制剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。

双氯乙胺类药物增效剂在组合物中所占的重量百分比因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。双氯乙胺类药物与其增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9。

本发明的药用辅料是可经酶、酸碱或组织液水解或降解。药用辅料包括下列之一或其组合：

(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。

上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(

)、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(

)、脂质体、聚乙二醇(po1yglycolide)(羟基乙酸和乳酸的多聚体)、羧酸类(carboxylic acids)，脂肪酸(fatty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、  多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、异亮(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)：天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖(polysaccharides)，包括透明质酸(hyalurogic acid)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。其中，优选的多聚物为聚交酯、聚乙二醇或聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。

dyan上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311；4888176；4789724)。

上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羟基酸可单选或多选，当单选时，聚乳酸(f)LA)的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-30000为最优选：聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。当PLA和PGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。组合物可通过直接扩散和/或降解的方式将有效成分释放出来。以上分子量峰值范围为GPC测得。

上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(po1yvinylpyrrolidone，PVP)、有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(po1yacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(potyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。

为调节药物释放速度或改变本发明抗实体肿瘤药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐或钠盐等。

本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

抗实体肿瘤药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗实体肿瘤组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。

本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。

本发明抗实体肿瘤药物组合物可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、缓释剂、植入剂、植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂或植入剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。

本发明的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗癌药物组合物也可包装脂质体中。

由于本发明抗实体肿瘤药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。

给药途径

本发明抗实体肿瘤药物组合物可经各种途径给药，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射或放置为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂或缓释植入剂。以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。

给药剂量

抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。一般而言，双氯乙胺类药物增效剂可为0.01-200毫克/公斤体重，以1-100毫克/公斤体重为理想，以5-80毫克/公斤体重为最理想，双氯乙胺类药物可为0.01-100毫克/公斤体重，以1-180毫克/公斤体重为理想，以5-50毫克/公斤体重为最理想。

本发明抗实体肿瘤药物组合物可以用于制备治疗人、宠物及动物的各种实体肿瘤的药物，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明抗实体肿瘤药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。

将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射或放置为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，本发明抗实体肿瘤组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。

本发明抗实体肿瘤药物组合物主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。

本发明抗实体肿瘤药物组合物制备技术的特点在于将双氯乙胺类药物和/或其增效剂包装于药用辅料中，按照比例将有效成份和药用辅料溶解，待充分混匀之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分装。

以上双氯乙胺类药物和/或其增效剂局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。

通过如下试验和实施例对本发明抗实体肿瘤组合物的技术方作进一步的描述：

              试验一、双氯乙胺类药物及其增效剂的体外抑瘤作用。

所用的肿瘤细胞包括脑肿瘤(C6)、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将以双氯乙胺类药物及其增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表1所示。

                                           表1

瘤细胞	(A)	(B)	(C)	(D)	(E)	(A)+(B)	(A)+(C)	(A)+(D)	(A)+(E)
										C6	62％	54％	64％	66％	69％	94％	94％	94％	92％
SA	58％	60％	56％	60％	62％	86％	85％	86％	86％
										BC	54％	64％	54％	54％	54％	94％	94％	84％	94％
BA	54％	62％	62％	52％	52％	98％	96％	98％	98％
										LH	50％	58％	62％	68％	66％	90％	90％	94％	90％
PAT	63％	54％	64％	66％	69％	94％	94％	90％	93％

注：(A)：瘤可宁，双氯乙胺类药物；(B)：顺铂，(C)：米托唑胺，(D)：喜树硷，(E)：羟基喜树硷；(B)-(E)均为双氯乙胺类药物增效剂，对双氯乙胺类药物(瘤可宁)均有明显增效作用(P＜0.05)。

              试验二、双氯乙胺类药物及其增效剂的体外抑瘤作用。

所用的肿瘤细胞同试验一。将以下双氯乙胺类药物及其增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表2所示。

                                              表2

瘤细胞	(A)	(B)	(C)	(D)	(E)	(A)+(B)	(A)+(C)	(A)+(D)	(A)+(E)
										CNS	60％	64％	66％	64％	60％	90％	92％	80％	90％
C6	62％	64％	60％	64％	63％	96％	94％	86％	92％
										SA	58％	60％	56％	60％	62％	86％	85％	86％	86％
BC	54％	64％	54％	54％	54％	94％	94％	84％	94％
										BA	54％	62％	62％	52％	52％	98％	96％	98％	98％
LH	60％	58％	62％	68％	66％	90％	90％	94％	92％
										PAT	58％	56％	66％	66％	69％	94％	92％	94％	90％

注：(A)：美法仑，双氯乙胺类药物；(B)：卡铂，(C)：甲基苄肼，(D)：依力替康；(E)：拓扑替康。(B)-(E)均为双氯乙胺类药物增效剂，对双氯乙胺类药物均有明显增效作用(P＜0.05)。

              试验三、双氯乙胺类药物及其增效剂的体外抑瘤作用。

所用的肿瘤细胞同试验一。将以下双氯乙胺类药物及其增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表3所示。

                                          表3

瘤细胞

(A)

(B)

(C)

(D)

(E)

(A)+(B)

(A)+(C)

(A)+(D)

(A)+(E)

C6	56％	64％	60％	64％	63％	92％	92％	86％	90％
										SA	58％	60％	56％	60％	62％	86％	85％	86％	86％
BC	54％	64％	54％	54％	54％	94％	94％	84％	94％
										BA	54％	62％	62％	52％	52％	92％	94％	94％	96％
LH	60％	58％	62％	68％	66％	90％	90％	94％	92％
										PAT	52％	56％	66％	66％	69％	92％	90％	90％	92％

注：(A)：4H-过氧环磷酰胺，双氯乙胺类药物；(B)：奥沙利铂，(C)：替莫唑胺，(D)：依托泊甙，(E)：替尼泊甙。(B)-(E)均为双氯乙胺类药物增效剂，对双氯乙胺类药物均有明显增效作用(P＜0.05)。

上述实验结果表明，双氯乙胺类药物增效剂对双氯乙胺类药物均有明显增效作用。进一步试验表明，本发明所列的其它增效剂，如，右奥马铂、庚铂、咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、氮烯唑胺、勒托替康、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐及伊达比星等对环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、美他法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥素、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌等双氯乙胺类药物均有明显增效作用。虽为本发明的意外发现，但具有普遍意义。

试验四、双氯乙胺类药物及其增效剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。双氯乙胺类药物及其增效剂的的剂量均为5mg/kg，其在药物组合物中所占的重量百分比为5-20％。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

                             表4

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	64±12cm3
2(6)	来曲唑	44±10cm3	＜0.05
				3(6)	顺铂	44±108cm3	＜0.01
4(6)	米托唑胺	34±6cm3	＜0.01
				5(6)	喜树硷	38±6.4cm3	＜0.01
6(6)	羟基喜树硷	36±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	来曲唑+顺铂	20±5cm3	＜0.001
8(6)	来曲唑+米托唑胺	16±2.6cm3	＜0.001
				9(6)	来曲唑+喜树硷	16±3.2cm3	＜0.001
10(6)	来曲唑+羟基喜树硷	14±2.2cm3	＜0.001

以上双氯乙胺类药物增效剂均对双氯乙胺类药物有明显增效作用(P＜0.001)。

试验五、双氯乙胺类药物及其增效剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。双氯乙胺类药物及其增效剂的剂量均为5mg/kg，其在药物组合物中所占的重量百分比为10-20％。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。

                            表5

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	65±12cm3
2(6)	阿扎替哌	40±8cm3	＜0.05
				3(6)	卡铂	43±8.4cm3	＜0.01
4(6)	甲基苄肼	36±4.2cm3	＜0.01
				5(6)	依力替康	40±5.4cm3	＜0.01
6(6)	拓扑替康	34±6.0cm3	＜0.01
				7(6)	阿扎替哌+卡铂	26±4.8cm3	＜0.001
8(6)	阿扎替哌+甲基苄肼	20±3.8cm3	＜0.001
				9(6)	阿扎替哌+依力替康	12±2.4cm3	＜0.001
10(6)	阿扎替哌+拓扑替康	14±2.0cm3	＜0.001

以上双氯乙胺类药物增效剂均对双氯乙胺类药物有明显增效作用(P＜0.001)。

              试验六、双氯乙胺类药物及其增效剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表6)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。双氯乙胺类药物及其增效剂的剂量均为5mg/kg，其在药物组合物中所占的重量百分比为5-20％。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。

                             表6

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	60±10cm3
2(6)	美法仑	42±6cm3	＜0.05
				3(6)	奥沙利铂	45±8cm3	＜0.01
4(6)	替莫唑胺	38±6cm3	＜0.01
				5(6)	依托泊甙	42±6.4cm3	＜0.01
6(6)	替尼泊甙	40±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	美法仑+奥沙利铂	26±4.6cm3	＜0.001
8(6)	美法仑+替莫唑胺	20±3.6cm3	＜0.001
				9(6)	美法仑+依托泊甙	18±4.6cm3	＜0.001
10(6)	美法仑+替尼泊甙	20±2.6cm3	＜0.001

以上双氯乙胺类药物增效剂均对双氯乙胺类药物有明显增效作用(P＜0.001)。

              试验七、双氯乙胺类药物及其增效剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表7)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。双氯乙胺类药物及其增效剂的剂量均为5mg/kg，其在药物组合物中所占的重量百分比为15-25％。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表7)。

                               表7

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	50±10cm3
2(6)	地磷酰胺	32±8cm3	＜0.05
				3(6)	庚铂	30±6cm3	＜0.01
4(6)	咪唑并四嗪	28±8cm3	＜0.01
				5(6)	氨柔比星	30±6cm3	＜0.01
6(6)	氮烯唑胺	32±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	地磷酰胺+庚铂	14±3.2cm3	＜0.001
8(6)	地磷酰胺+咪唑并四嗪	12±2.8cm3	＜0.001
				9(6)	地磷酰胺+氨柔比星	10±2.4cm3	＜0.001
10(6)	地磷酰胺+氮烯唑胺	12±1.2cm3	＜0.001

以上双氯乙胺类药物增效剂均对双氯乙胺类药物有明显增效作用(P＜0.001)。

              试验八、双氯乙胺类药物及其增效剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表8)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。双氯乙胺类药物及其增效剂的剂量均为5mg/kg，其在药物组合物中所占的重量百分比为5-15％。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表8)。

                            表8

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	52±11cm3
2(6)	乌瑞替哌	36±8cm3	＜0.05
				3(6)	咪唑并吡啶	31±8cm3	＜0.01
4(6)	勒托替康	34±6cm3	＜0.01
				5(6)	艾柔比星	38±6.4cm3	＜0.01
6(6)	吡柔比星	36±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	乌瑞替哌+咪唑并吡啶	20±4.6cm3	＜0.001
8(6)	乌瑞替哌+勒托替康	20±3.6cm3	＜0.001
				9(6)	乌瑞替哌+艾柔比星	14±3.6cm3	＜0.001
10(6)	乌瑞替哌+伊达比星	12±2.6cm3	＜0.001

以上双氯乙胺类药物增效剂均对双氯乙胺类药物有明显增效作用(P＜0.001)。

总之，本发明中的双氯乙胺类药物增效剂均对双氯乙胺类药物有明显增效作用。因此，本发明所述的抗实体肿瘤药物组合物的有效成分为任意一种(或多种)双氯乙胺类药物增效剂和任意一种(或多种)双氯乙胺类药物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗实体肿瘤药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂(或植入剂)型为优选。

本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：

1.称重的药用辅料放入容器中，加有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。

2.上述重量百分比加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。

3.除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。

4.干燥后的固体组合物制成各种形状。

5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。

(四)具体实施方式

实施例1.

将80mg分子量峰值为10000-20000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg4H-过氧环磷酰胺和10mg顺铂丝裂霉素C，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％4H-过氧环磷酰胺和10％顺铂的抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例2.

加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

(A)1-50％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与1-50％的顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂或折尼铂的组合；或

(B)1-50％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与1-50％的甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺、咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o、5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氢咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺、5-(三氮烯基)咪唑-4-羧酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺的组合；或

(C)1-50％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与1-50％的亚甲二氧基喜树硷、(RS)-亚甲二氧基喜树硷、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、勒托替康、拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、7-乙基-10-羟基-喜树硷、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷、10-羟基-喜树硷、同型喜树硷、喜树硷、N-[2-(二甲基氨基)乙基)丫啶-4-羧酰胺、鬼臼霉素、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼噻吩甙、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮、氨柔比星、道诺红菌素、柔红霉素、4-去甲氧道诺红菌素、地托比星、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、双二氧代哌嗪、苏拉明、脱氧鸟苷、石胆酸或叠氮化钠的组合。以上均为重量百分比。

实施例3.

将80mg分子量峰值为20000-30000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg美法仑和10mg米托唑胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含10％美法仑和10％米托唑胺的抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例4.

如实施例3所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(a)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥素、依托格鲁、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与5-30％的顺铂、卡铂、庚铂或奥沙利铂的组合；或

(b)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥素、依托格鲁、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与5-30％的甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺、咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺的组合；或

(c)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥素、依托格鲁、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与5-30％的勒托替康、拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、喜树硷、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、道诺红菌素、柔红霉素、地托比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星或佐柔比星的组合。以上均为重量百分比。

实施例5.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为40∶60)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg斑蝥素和10mg拓扑替康，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％斑蝥素和10％拓扑替康的抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例6.

如实施例5所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(a)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥素、依托格鲁、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与5-30％的顺铂、卡铂、庚铂或奥沙利铂的组合；或

(b)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥素、依托格鲁、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与5-30％的甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺的组合；或

(c)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥素、依托格鲁、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与5-30％的拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、喜树硷、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星的组合。以上均为重量百分比。

实施例7.

将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克依托格鲁和10mg依托泊甙，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％依托格鲁和10％依托泊甙抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例8.

如实施例7所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(a)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺与5-30％的顺铂、卡铂、庚铂或奥沙利铂的组合；或

(b)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺与5-30％的甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺的组合；或

(c)5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺与5-30％的拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、喜树硷、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星的组合。以上均为重量百分比。

实施例9.

如实施例1、3、5或7所述，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一或其组合：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-30000，20000-35000或35000-80000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物(聚苯丙生)，对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

实施例10.

如实施例1、3、5或7所述，所不同的是抗癌有效成分为下列之一：

(a)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％顺铂的组合；

(b)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％甲基苄肼的组合；

(c)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％米托唑胺的组合；

(d)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％替莫唑胺的组合；

(e)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％拓扑替康的组合；

(f)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％依立替康的组合；

(g)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％羟基喜树硷的组合；

(h)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％喜树硷的组合；

(i)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％依托泊甙的组合；

(j)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％替尼泊甙的组合；

(k)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％伊达比星的组合；

(l)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％奥沙利铂的组合。以上为重量百分比。

实施例11.比较抗实体肿瘤组合物体内外释放特性

取实施例10中的抗实体肿瘤组合物，放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物释放量，计算体外累计释放百分数(％)。放于小白鼠皮下，定时取出测药物含量，根据剩余药物量，计算体内累计释放百分数(％)。结果表明，所试不同药物体外释放无明显差异，第一天释放20％左右，第14天释放88-94％。所试不同药物体内释放也无明显差异，第一天释放10％左右，第28天释放98％以上。但体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快。在体内可维持一个月。

Claims (4)

1.一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和缓释辅料，其特征在于该组合物为植入缓释剂；抗癌有效成分为双氯乙胺类药物和双氯乙胺类药物增效剂，其中，双氯乙胺类药物增效剂为拓扑酶抑制剂；

缓释辅料选自下列之一或其组合：

a)分子量为5000-15000，10000-20000，20000-30000，20000-35000或35000-80000的聚乳酸；

b)分子量为5000-15000，10000-20000，20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；  或

d)对羧苯基丙烷与癸二酸的共聚物，对羧苯基丙烷∶癸二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白；

双氯乙胺类药物选自下列之一或组合：瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铰、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌；

拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合：亚甲二氧基喜树硷、(RS)-亚甲二氧基喜树硷、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、勒托替康、拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、7-乙基-10-羟基-喜树硷、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷、10-羟基-喜树硷、同型喜树硷、喜树硷、N-[2-(二甲基氨基)乙基)丫啶-4-羧酰胺、鬼臼霉素、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼噻吩甙、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮、氨柔比星、道诺红菌素、柔红霉素、4-去甲氧道诺红菌素、地托比星、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、双二氧代哌嗪、苏拉明、脱氧鸟苷、石胆酸或叠氮化钠。

2.根据权利要求1所述的抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于该抗癌组合物的有效成分为：5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥素、依托格鲁、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或乌瑞替哌与5-30％的拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、喜树硷、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星的组合，以上均为重量百分比。

3.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于该抗癌组合物的有效成分为下列之一：

(a)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％羟基喜树硷的组合；

(b)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％喜树硷的组合；

(c)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％依托泊甙的组合；

(d)10％瘤可宁、4H-过氧环磷酰胺、美法仑、甲氧芳芥或六甲嘧胺与10％替尼泊甙的组合；

以上为重量百分比。

4.权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物的应用，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。