CN107596376A - 复合型药物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复合型药物及其制备方法与应用,是一种辅料高分子壳体与壳体内部有效成分的有效组合,所述有效成分为磷结合剂,所述辅料壳体为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)或其他高分子材料;该药物可作为特异性吸附磷的药物。与现有技术相比,本发明充分利用了碳酸镧优异的吸附磷酸根的性能,又发挥了高分子材料的无毒性、富含酯键和易溶于脂质的优点,制备了生物相容性高、易于排出的PLGA/碳酸镧的复合纳米药物,本方法制备工艺简单、条件易控,相比于沿用多年的碳酸镧咀嚼剂型,更适合用于高磷血症的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种复合型药物及其制备方法与应用。
背景技术
高磷血症主要发生于慢性肾衰竭患者(Chronic renal disease,CKD).是 指血清磷水平超过实验室所设定的正常值上限(>1.45mmol/L)。过高的血磷可引 起血管的钙化,血管钙化是心血管疾病死亡率的强预示标志,而心血管疾病是 CKD患者的主要死亡原因。相关研究已表明,血磷水平每升高1mg/dl,CKD患者 的死亡风险升高18%,终末期肾病50%以上死于心血管疾病;年轻透析病人比正 常人早几十年发生血管钙化,20-30岁透析病人14/16有血管钙化,同龄正常人 有3/60,透析20年和50岁以上的病人血管钙化达100%(NEJM 2000,342:1498)。 然而,临床上却无有效的降磷措施,透析可显著降低血磷,但患者在透析间期血 磷又会升高,因此进行肾透析的患者需要常规口服磷结合剂来降磷,目前市面上 的磷结合剂:碳酸镧和思维拉姆。患者与餐同服磷结合剂参与食糜的混合并吸附 其中的磷酸盐,从而抑制小肠对磷的吸收来达到降磷目的。思维拉姆是一种非特 异性的结合剂,具有广泛的吸附作用,因而降磷效果不明显;碳酸镧对磷具有特 异性,因而能够强有力地结合磷酸根,却有研究表明长期服用碳酸镧可能会沉积 于患者胃粘膜导致慢性胃炎、胃溃疡的病理变化,同时临床也有较多的患者由于 服用碳酸镧导致胃肠道不适而换用其他磷结合剂。因此,减少碳酸镧的副反应并 靶向发挥其药效,才能够真正降低患者的血磷水平。
本领域公知,聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是一种可降解高分子聚合物, 其通常作为缓释药物的外壳来使用,其降解能力是药物发挥效力的关键,由于其 不太稳定,暴露于不同的环境比如遇水、遇酸遇碱或在生物酶的作用下均会发生 裂解,在生物体中,PLGA作为一种释药载体,在胃液和小肠液中由于消化酶的 作用极易降解,而且由于其富含酯键,在胃肠道(尤其小肠中)中不稳定,易于 被小肠内大量的脂肪酶水解难以起到保护作用,因此通常需要加入表面稳定剂来 使其稳定地通过胃肠道。目前PLGA主要用于制作骨科的替代材料或可吸收缝合 线。
发明内容
本发明技术方案的设计原理,利用了PLGA在小肠脂肪酶的作用下易降解释 药和食物中磷的吸收部位在小肠的特点,设计出一种高分子聚合物包裹的碳酸镧 药物,目的在于克服现有磷结合剂明显副作用的弱点。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
一种复合型药物,该复合型药物包括高分子外壳以及包裹在高分子壳体内部 的有效成分,所述有效成分为磷结合剂,所述磷结合剂为可以是碳酸镧、思维拉 姆、醋酸镧;优选为碳酸镧,所述高分子外壳为聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳 酸(PLA)、聚乙酸(PGA),所述有效成分与复合壳体的质量比为1:(3-50),所 述药物的粒径为100-800μm。
所述高分子壳体为聚乳酸-羟基乙酸共聚物,聚乳酸和羟基乙酸的摩尔比为 (1-4):1,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为13000(10000-15000),聚 合物分散性指数为1.3-1.8。这样的聚乳酸-羟基乙酸共聚物在胃部酸性环境下 尽管有所降解,即缓慢少量地释放药物,但损失量较少,因而不会大量沉积于胃 粘膜;由于本身呈脂溶性,会在胃蠕动的搅拌作用下与脂类食物混合,并随脂 类一起通过幽门进入小肠。小肠内富含多种水解酯键的酶类,不仅可将脂类食物 中的酯键完全水解游离出磷酸,还可破坏PLGA的酯键释放出包裹的碳酸镧,两 个过程同步进行有利于碳酸镧与食物中磷酸根充分地反应。
所述有效成分优选为碳酸镧。碳酸镧在上消化道的酸性环境下解离,与食物 中的磷酸盐结合形成不溶性的磷酸镧不溶物通过消化道排出体外,特异性的吸附 磷酸根。然而磷主要存在于蛋白质和脂类食物中,两种食物成分在胃内的排空速 度有差别,其中蛋白质需要4-5小时,脂类物质最慢,长达7-8小时,现有的碳 酸镧咀嚼片剂通过嚼碎在达到胃后溶于酸,几乎均随水溶性食物(如糖、蛋白质 等)排入小肠,而脂类是食物中磷的重要来源之一并且排入小肠较滞后,因此, 无论是咀嚼剂型还是粉末剂型的碳酸镧由于都会先排空而来不及与脂类食物中 的磷完全结合。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是一种可降解的脂溶性高分子材料,其本 身是一种共嵌段聚合物,在PH=1.2的溶液内呈现出最缓慢的释药行为,在脂肪 酶的水解下。PLGA是目前经过FDA批准可用于人体的生物高分子,具有良好的 生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能,被广泛应用于制药、医用工程材 料和现代化工业领域。口服进入人体肠道,其降解产物为乳酸和羟基乙酸,对人 体无毒,如未能完全分解则可随肠道排出体外。
一种如上所述复合型药物的制备方法,包括以下几个步骤:
其中,碳酸镧为主药;所述PLGA分子量为100000;
所述碳酸镧、乙酸乙酯或二氯甲烷、PLGA、聚乙烯醇PVA、NaCl和水的份数 均为重量份数。
其中,有效成分优选为碳酸镧。
步骤(1)中将有效成分研磨成粒径为1-20米的粉末。
步骤(2)中所述PLGA的乙酸乙酯溶液的浓度为15-25mg/mL。
进一步,步骤(2)中所述PLGA的乙酸乙酯溶液的浓度为20mg/mL。
步骤(2)中所述超声分散的时间为3-5min,高速剪切的转速为 3500~4500r/min。
进一步,步骤(2)中所述超声分散的时间为4min,高速剪切的转速为 3500~4500r/min。
再进一步,步骤(2)中所述超声为密闭超声,可避免普通探针超声引起成 分的丢失。
步骤(4)中所述高浓度聚乙烯醇溶液为质量分数浓度为1%的聚乙烯醇水溶 液,所述低浓度聚乙烯醇溶液为质量百分数浓度为0.5%的聚乙烯醇水溶液。
步骤(4)中加入的聚乙烯醇为乳化剂,用于提高液体的粘度。
步骤(2)(3)(4)(5)(6)中所述搅拌的转速为在下述具体实施例中描述。
一种如上所述复合型药物的应用,该药物为用于治疗高血磷症状的药物。
包载碳酸镧的PLGA载体刚开始在胃的酸性环境下,即开始裂解,逐渐释放 出碳酸镧,在酸性胃液中与食物中水溶性成分混合在一起,如与蛋白质中的磷酸 根迅速结合,发挥了吸附食物中部分磷的功能。由于胃中不含有消化脂类的酶, 因而脂类会长时间停留在胃中并大部分不被消化,但是胃部长达7-8小时的生理 性蠕动使得剩余PLGA携带着碳酸镧均匀地分散在脂质食物中并一起输送至小 肠,小肠内丰富的脂肪水解酶会将脂类大量消化,这时PLGA中的碳酸镧也会在 消化的过程中逐渐释放出来,即可与食物中掩藏的磷结合。
与现有技术相比,本发明的有益效果体现在以下几方面:
(1)充分利用了有效成分,如碳酸镧特异的吸附磷酸根的性能,又发挥了 PLGA高分子作为辅料的无毒性和不溶于酸的优点,并且短时间内不会被大量降 解,制备了生物相容性高、发挥作用效应大的PLGA/碳酸镧的复合药物,本方法 制备工艺简单、条件易控,因此相比于现有碳酸镧咀嚼剂型或粉末剂型,对于高 磷血症的治疗具有更好的靶向疗效;
(2)本发明得到的PLGA/碳酸镧的复合药物具有对磷吸附完全彻底、吸附 效率高、条件释药、生物相容性高和易于排出体外等良好的优点,在降低CKD 患者高磷血症的应用中具有广阔的空间;
(3)加入辅料的药物粉末细腻,大小为500μm左右,装载于胶囊中随餐同 服,可避免直接口服大量碳酸镧引起的呕吐等胃肠道不良反应。
附图说明
图1.粘度为0.05-0.15的PLGA在不同消化环境中的降解速率曲线;
图2.粘度为0.25-0.55的PLGA在不同消化环境中的降解速率曲线;
图3.不同粒径PLGA微球体的载药率;
图4.不同胰酶浓度下粘度为0.25-0.55的PLGA50/50在不同消化时间的释 药率。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下 进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限 于下述的实施例。
实施例1:
(1).将1g碳酸镧粉末微粉化,加入10-25g乙酸乙酯溶液中,超声分散,超 声波功率为100~200W,分散时间为30min;
(2).将1.5gPLGA溶于100-300g乙酸乙酯溶液中,加热搅拌混合均匀形成溶 液;
(3).将(1)得到的混合物均匀分散于(2)所述溶液中,加热搅拌混合均匀形 成初乳液;
(4).将0.6g聚乙烯醇溶于100~300mg水中,再加入1.5~5gNaCl,加热混 合均匀形成聚乙烯醇溶液;
(5).再将(3)形成的乳液加入到(4)所述聚乙烯醇溶液中,机械搅拌,转 速为4500r·min-1,搅拌6h,形成S/O/W型复乳。
(6).搅拌(5)得到的乳液使乙酸乙酯挥发,固化成球,再经离心、洗涤、干 燥,得到所述PLGA载药微球,装入胃溶性胶囊中即得所述复合型药物。
实施例2
复合型药物的制备:
(1).将0.5g碳酸镧粉末微粉化,加入1-3ml乙酸乙酯溶液中,超声分散, 超声波功率为100~200W,分散时间为30min;
(2).将1gPLA溶于12-40ml乙酸乙酯溶液中,加热搅拌混合均匀形成溶液;
(3).将(1)得到的混合物均匀分散于(2)所述溶液中,加热搅拌混合均匀形 成初乳液;
(4).将0.8g聚乙烯醇溶于100~300mL水中,再加入1.5~5gNaCl,加热混 合均匀形成聚乙烯醇溶液;
(5).再将(3)形成的乳液加入到(4)所述聚乙烯醇溶液中,机械搅拌,转 速为4500r·min-1,搅拌6h,形成S/O/W型复
(6).搅拌(5)得到的乳液使乙酸乙酯挥发,固化成球,再经离心、洗涤、干 燥,得到所述PLGA载药微球,装入胃溶性胶囊中即得所述复合型药物。
实施例3
本实施例考察在酸性环境下,PLGA对碳酸镧的保护作用。
A组与500mg碳酸镧粉末(轻症患者一次服用的最小剂量,最高可一次口服 3.75g)和500ml、PH=2的稀盐酸(人在一次进餐中可分泌500ml的胃液)混合,
B组与PLGA包裹含有等量碳酸镧的复合剂型和500ml、PH=2的稀盐酸混合, 4小时后,发现:A组液体的PH等于7,并且碳酸镧粉末沉淀在烧杯底部,未见 明显变化;B组液体PH值几乎不上升,并有粉末沉淀于烧杯底部,其量多于A 组。
由此,说明碳酸镧粉末溶解于酸,在酸性环境下PLGA对碳酸镧起到了保护 作用。
实施例4
本实施例在有脂肪酶的碱性环境下,PLGA发生裂解,并释放出其中的碳酸 镧。
过滤出B组液体中的沉淀与一定量的肠脂肪酶溶液混合,用0.01mol/L的 NaOH滴定溶液,调PH至10(模拟小肠环境),搅拌1小时后,向其中注入过量 的稀盐酸溶液,发现:溶液中粉末状沉淀大量减少。
由此,说明在有脂肪酶的碱性环境下,PLGA发生裂解,释放出其中的碳酸 镧。
实施例5
本实施例考察聚合物降解过程中PLGA特性的变化对PLGA分子的释放和降解 速率的影响。
本领域公知,PGA含量高导致降解快,比如PLA:PGA为50:50的比例具有最 快的降解效率(以PLGA50/50表示),而PGA含量降低则会使降解变慢。PLGA的 分子量越大,降解也越慢。PLGA的特性粘度越高,分子量越大。由于发明产品 为口服药物,我们模拟了PLGA50/50在人工胃液(FeSSIF)和人工肠液(FaSSIF) 两种环境中的降解速率(见表一),可得出,相同粘度的PLGA在人工肠液环境下 降解速率大于人工胃液,而且粘度越高,降解所需时间越久。根据表一数据可知, 粘度为0.05-0.15和0.25-0.55的PLGA在表1中分别表现出最快的释药和仅略 超过消化时间的释药行为,故分别模拟了粘度为0.05-0.15(见图一)和 0.25-0.55(见图二)的PLGA在FeSSIF、FaSSIF和磷酸盐溶液(PBS)溶液中的 降解速率;根据图一、二数据可知,粘度为0.25-0.55的PLGA在胃液中释药仅 不到30%,而在小肠液中可达到约85%的释药率,这预示着从PLGA/碳酸镧复合 药物开始释药到释放完毕所需时间与食物通过胃和小肠的时间基本一致,这基本 符合食物在人体消化道停留的时间条件;因此选取粘度为0.25-0.55的PLGA作 为释药载体,并根据患者高磷血症的严重程度制备出不同粒径和载药率的PLGA 微球体(见图3)。尽管从进食时间上已经符合,但是不同人群消化能力(即分泌消化酶的量)会有差异,本复合药物的关键体现在小肠的释药能力上,因此还 需进一步实验观察,见实施例6。
实施例6:
正常人分泌的消化液的胰酶浓度约10g/L,由于患者早中晚进食量和种类不同,会影响到小肠胰酶的分泌量,故研究了在不同胰酶浓度下粘度为0.25-0.55的 PLGA50/50在不同消化时间的释药率。我们选择胰酶浓度为1,2,5,10,20g/L;时 间在1,2,4,8,16小时后分别测定(图4)。本领域公知,胰酶是一种消化脂肪的 酶,当人进食大量食物时,会促进胰腺释放较多的该酶来帮助消化,正因为这种 的作用底物既可以是食物,又可以是PLGA等富含酯键的高分子化合物,因此进 食量及种类直接影响到胰酶的释放量和PLGA的降解量,达到释药与磷吸附相匹 配的目的,充分利用碳酸镧并较少其胃肠副作用。
表1.PLGA聚合物的降解时间
PS:粘度是高分子制备中的重要参数,是对流动性的定量表示。粘度受多种 因素影响:一般温度越高,粘度下降;剪切速度越快,粘度也会降低。本次实施 例即通过调控步骤(3)温度条件和步骤(5)转速(即剪切力)条件来改变PLGA 粘度。
PS:人工胃液:取稀盐酸16.4mL,加水约800mL及胃蛋白酶10g,搅匀 后加水定容至1000mL即可。
人工肠液:取磷酸二氢钾6.8g加水500mL。用0.4%的氢氧化钠溶液调节 pH至6.8;另取胰酶10g加水适量使溶解,将两液混合后,加水定容至1000mL 即可。
所谓的稀盐酸是1mol/L的盐酸。
由此得出结论:PLGA利用其自身的结构和物质组成特点,在消化道不同环 境下裂解释药能力不同,从而能使碳酸镧药物发挥在小肠内吸附脂类食物中磷的 功能,对于高磷血症的治疗效果优于碳酸镧咀嚼片剂或粉末剂型。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述,并非是对本发明范围的任何限 定。任何熟悉该领域的普通技术人员根据上述揭示的技术内容做出的任何变更或 修饰均应当视为等同的有效实施例,均属于本发明技术方案保护的范围。
Claims (10)
1.一种复合型药物,其特征在于,该复合型药物包括高分子壳体以及包裹在高分子内部的有效成分,
所述有效成分为磷结合剂,
所述高分子壳体为高分子材料,
所述有效成分与高分子壳体的质量比为1:(3-50),
所述药物的粒径为100-800μm,平均500μm。
2.根据权利要求1所述的一种复合型药物,其特征在于,所述高分子壳体为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)在酸性环境中部分裂解,几乎不释放药物。
3.根据权利要求1所述的一种复合型药物,其特征在于,所述有效成分为碳酸镧微粉。
4.一种如权利要求1~3任一所述复合型药物的制备方法,其特征在于,包括以下几个步骤:
(1).将碳酸镧粉末微粉化,加入乙酸乙酯溶液中,超声分散,超声波功率为100~200W,分散时间为30min;
(2).将PLGA溶于乙酸乙酯溶液中,加热搅拌混合均匀形成溶液;
(3).将(1)得到的混合物均匀分散于(2)所述溶液中,加热搅拌混合均匀形成初乳液;
(4).将聚乙烯醇溶于水中,再加入少量NaCl,加热混合均匀形成聚乙烯醇溶液;
(5).再将(3)形成的乳液加入到(4)所述聚乙烯醇溶液中,机械搅拌,转速为12000r·min-1,搅拌6h,形成S/O/W型复乳
(6).搅拌(5)得到的乳液使乙酸乙酯挥发,固化成球,再经离心、洗涤、干燥,得到所述PLGA载药微球,装入胃溶性胶囊中即得所述复合型药物。
5.根据权利要求4所述的复合型药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中将有效成分研磨成微米级粉末,过200目筛,送电镜检查粒径,粒径在1-20微米均可。
6.根据权利要求4所述的复合型药物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述高分子壳体的乙酸乙酯溶液的浓度为20mg/mL。
7.根据权利要求4所述的复合型药物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述超声分散的时间为4min,高速剪切的转速为3500~4500r/min。
8.根据权利要求4所述的复合型药物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述高浓度聚乙烯醇溶液为质量分数为1%的聚乙烯醇水溶液,所述低浓度聚乙烯醇溶液为质量百分数为0.5%的聚乙烯醇水溶液。
9.根据权利要求4所述的复合型药物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述搅拌的转速为3000r/h,所述乳化时间为6min,所述冷冻干燥的温度为,-30-10℃。
10.一种如权利要求1~3任一所述复合型药物的应用,其特征在于,该复合型药物在消化道不同部位发生物理或化学裂解释药,用于治疗高磷血症。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20180119 |