ES2199342T3 - Composicion polivalente para reducir la absorcion de grasas y el nivel de colesterol en sangre, que contiene quitosan y acido nicotinico. - Google Patents

Composicion polivalente para reducir la absorcion de grasas y el nivel de colesterol en sangre, que contiene quitosan y acido nicotinico.

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ES2199342T3 ES97904162T ES97904162T ES2199342T3 ES 2199342 T3 ES2199342 T3 ES 2199342T3 ES 97904162 T ES97904162 T ES 97904162T ES 97904162 T ES97904162 T ES 97904162T ES 2199342 T3 ES2199342 T3 ES 2199342T3
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Abstract

SE FORMULA QUITOSANO CON ACIDO NICOTINICO, Y PUEDE CONTENER ADEMAS UNO O MAS ACIDOS DE VITAMINAS, TAL COMO EL ACIDO ASCORBICO, EL ACIDO FOLICO, EL ACIDO PANTOTENICO O LA BIOTINA, PARA LA ADMINISTRACION ORAL PARA POTENCIAR LA REDUCCION DEL COLESTEROL Y LA ELEVACION DE LIPOPROTEINAS DE ALTA DENSIDAD EN EL SUERO SANGUINEO. ADEMAS, ESTOS FORMULADOS REDUCEN EL PH DEL INTESTINO GRUESO QUE RESULTA BENEFICIOSO EN ETIOLOGIAS DE COLON. EL FORMULADO PUEDE ENCONTRARSE EN UNA FORMA DE DOSIFICACION UNITARIA PARA LA ADMINISTRACION DIARIA, POR EJEMPLO, DE 2 - 18 G DE QUITOSANO Y DE 50 - 3.000 MG DE ACIDO NICOTINICO.

Description

Composición polivalente para reducir la absorción de grasas y el nivel de colesterol en sangre, que contiene quitosán y ácido nicotínico.
En la patente de Estados Unidos 4.223.023 del 16 de septiembre de 1980, se describe la utilización de quitosán por administración oral para reducir la absorción lipídica. El quitosán puede ser utilizado como tal, es decir, como base libre, o en forma de un complejo de ácidos grasos.
El quitosán (1-4-8-D-poliglucosamina), que contiene normalmente alrededor de 0-30% de restos de N-acetilglucosamina, ha sido confirmado como un eficaz agente reductor de los niveles de colesterol en numerosos estudios en animales así como en estudios clínicos. Además, ha demostrado ser un potente ligante de grasas, uniéndose in vivo a las grasas de la dieta convirtiéndolas en no disponibles desde un punto de vista nutricional. Las grasas así unidas en lugar de ser absorbidas y utilizadas, son excretadas. Aunque el mecanismo de la actividad del quitosán en mamíferos es complejo y se han propuesto diferentes modos de acción, se cree que actúa de manera no sistémica, teniendo lugar el proceso crucial en el tracto digestivo del mamífero.
EP 0403017 y EP 0368253, describen métodos para la administración farmacéutica de agentes activos. Los métodos descritos implican la utilización de derivados de quitosán. Sin embargo, los métodos son adecuados para la administración tópica de agentes farmacéuticamente activos. No aparecen descritos métodos para la administración oral de agentes farmacéuticos activos.
Compendio de la invención
Un objetivo de esta invención es una formulación de quitosán que tiene eficacia hipolipidémica mejorada, es más eficaz aumentando la fracción de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en suero sanguíneo, es capaz de reducir el pH del intestino grueso, y tiene un mejor perfil nutricional. Estos y otros objetivos adicionales resultarán evidentes a partir de la descripción siguiente.
Un primer aspecto de esta invención aparece definido en la reivindicación 1. Un segundo aspecto de la invención aparece definido en la reivindicación 7.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas de la presente invención
Según la invención, el quitosán se formula con ácido nicotínico en una forma en la que puede ser administrado oralmente a mamíferos como el hombre. La formulación debe estar en una forma que permita la administración de aproximadamente 2-18 gramos por día de quitosán con 50-3.000 miligramos por día de ácido nicotínico. La formulación está preferentemente en forma de mezcla en polvo y debe contener una relación en peso de quitosán a ácido nicotínico de aproximadamente 0,67 y 360. El polvo puede, por ejemplo, incorporarse en cápsulas individuales de gelatina en forma de dosis unitaria o puede conformarse en comprimidos o similares, por procedimientos convencionales.
El quitosán y el ácido nicotínico pueden ser formulados por mezcla seca de los componentes en forma de polvo, o, por ejemplo, por tratamiento del quitosán en forma de base libre con una solución acuosa de ácido nicotínico (niacina) para formar una sal nicotinato de quitosán, seguido de secado.
La formulación, preferentemente, contiene además uno o más de otros ácidos vitamínicos solubles en agua, como el ácido ascórbico, el ácido fólico, el ácido pantoténico o la biotina. Estos ácidos adicionales estarán presentes preferentemente en cantidades que aseguren una dosis diaria de, por ejemplo, 50-3.000 mg/día de ácido ascórbico, 200-400 \mug/día de ácido fólico, 5-10 mg/día de ácido pantoténico y 150-300 \mu/día de biotina. Estos ácidos pueden ser añadidos como un mezcla seca o por neutralización del quitosán como base libre con una solución acuosa de uno o más de estos ácidos de vitaminas para preparar las correspondientes sales, seguido de secado.
La combinación de quitosán con el ácido nicotínico y/o con los ácidos solubles en agua de otras vitaminas tiene un efecto adicional y único que consiste en el retraso por parte del quitosán de la rápida absorción de las vitaminas. Este efecto se consigue por una unión iónica de los ácidos de las vitaminas con el quitosán, incapaz de absorberse, así como por un aumento de la viscosidad producido por las sales formadas por el quitosán y los ácidos de las vitaminas, administradas como tales o formadas in situ. La presencia de ácidos de vitaminas solubles en agua en el tracto digestivo bajo resulta en una disminución de su pH que resulta beneficioso para la reducción del riesgo de padecer cáncer de intestino delgado.
El quitosán, utilizado como se describe en la presente memoria, además de aparecer en la forma de base libre en la que normalmente se encuentra, puede aparecer en la forma de hidrocloruro de otras sales de quitosán después de ser parcialmente neutralizado por ácido clorhídrico u otros ácidos.
Sorprendentemente, los componentes de la formulación descrita en la invención actúan de manera sinérgica cuando son administrados oralmente a mamíferos como el hombre incrementando la reducción del nivel de lípidos séricos, concretamente colesterol y LDL, mientras aumentan las HDL, produciendo así beneficios en individuos que desean reducir los riesgos asociados con enfermedades coronarias, elevada presión sanguínea y obesidad.
La formulación de acuerdo con la invención proporciona además un mejor perfil nutricional.
La formulación minimiza además los efectos secundarios reconocidos del ácido nicotínico cuando se utiliza en altas dosis.
La formulación, gracias a la presencia de ácidos de vitaminas, asegura una más completa solubilización del quitosán en las condiciones presentes en el estómago. El aumento de la solubilización incrementa el área superficial del quitosán y su viscosidad intestinal inicial cuando penetra en el tracto gastrointestinal, concretamente en el duodeno y el yeyuno. Se conoce que una mayor viscosidad intestinal incrementa el efecto hipocolesterolémico de las fibras no absorbibles, lo que se refleja en los niveles séricos. Sin embargo, también se sabe que una alta concentración de ácido ascórbico o su sal sódica, aumentan la unión de las grasas al quitosán, lo que se refleja en un aumento de la excreción de grasas. Se cree que este efecto, en contraste con el aumento en la reducción del colesterol en sangre, es debido a una disminución en la viscosidad gástrica o a otros factores producidos por el alto nivel de estos compuestos en la dieta de los animales de experimentación (1,5%).
La formulación puede contener además, por su valor nutricional, otras vitaminas solubles en agua y vitaminas liposolubles, como las vitaminas A, E, D y K, así como B-caroteno, aunque no se ha demostrado que incrementen la eficacia hipolipidémica.
La formulación del quitosán con los ácidos de vitaminas hidrosolubles constituye además un sistema único para la administración de estos ácidos de vitaminas biológicamente activos. Se ha demostrado que el quitosán se une a estos ácidos de vitaminas proporcionando un entorno viscoso reduciendo así su absorción, actuando, por lo tanto, como un agente de liberación lenta. Además como su absorción se ralentiza, pueden alcanzar parcialmente el intestino grueso, ejerciendo un efecto deseable en el pH del colon. El quitosán puede incrementar la absorción retardada tanto de vitaminas básicas hidrosolubles como la tiamina, la riboflavina, la piridoxina y la vitamina B_{12} como de vitaminas liposolubles.
Los ejemplos siguientes se dan a modo de ilustración no de limitación.
Ejemplo 1 Preparación de una mezcla seca de quitosán-ácido nicotínico para administración oral
Ingredientes Gramos
Quitosán en polvo 983,3
Ácido nicotínico en polvo 16,7
Se prepara una mezcla íntima de estos ingredientes en un mezclador o batidora y luego se incorpora en cápsulas de gelatina individuales que contienen 250 miligramos de polvo. La dosis es de cinco a ocho cápsulas, ingeridas durante o después de una comida, preferentemente con una abundante cantidad de líquido (aproximadamente 225 ml), 3 veces al día. El aporte máximo diario de quitosán en este caso (24 cápsulas) es de 5,9 gramos y el de ácido nicotínico de 100 mg, lo que representa 500% CDR (cantidad diaria recomendada) de ácido nicotínico.
Ejemplo 2 Preparación de nicotinato de quitosán por neutralización parcial del quitosán con ácido nicotínico
El polvo fino de la base libre de quitosán (90,00 g) se dispersa en 1.000 ml de una solución acuosa de ácido nicotínico (10,00 g). La dispersión se agita vigorosamente durante dos horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la dispersión se filtra o centrifuga y el producto se lava con agua y alcohol y se seca. El polvo seco se transforma en comprimidos mediante equipos prensadores, o se incorpora en cápsulas individuales de gelatina que contienen 250 mg de polvo. La dosis es de cinco a ocho cápsulas ingeridas durante o después de una comida, preferentemente con una abundante cantidad de líquido (aproximadamente 225 ml) tres veces al día.
Ejemplo 3 Preparación de una mezcla seca de quitosán y ácidos de vitaminas para administración oral
Ingredientes Gramos
Quitosán en polvo 814,45 \hskip5pt
Ácido nicotínico 167,00 \hskip5pt
Ácido pantoténico \hskip10pt 1,68 \hskip5pt
Ácido ascórbico \hskip5pt 16,80 \hskip5pt
Ácido fólico \hskip10pt 0,067
Biotina \hskip10pt 0,050
Se prepara una mezcla íntima de estos ingredientes en un mezclador o batidora y se incorpora en cápsulas de gelatina individuales que contienen 250 miligramos de polvo. La dosis es de cinco a ocho cápsulas, ingeridas durante o después de una comida, preferentemente con una abundante cantidad de líquido (aproximadamente 225 ml), 3 veces al día. La cantidad máxima diaria de 24 cápsulas corresponde en este caso a:
Ácido mg %CDR
Nicotínico 1.000 \hskip5pt 5.000
Pantoténico \hskip10pt 10 \hskip5pt 100
Ascórbico \hskip5pt 100 \hskip5pt 167
Fólico \hskip15pt 0,4 100
Biotina \hskip15pt 0,3 100
Aunque la invención se ha descrito con detalle en referencia a determinadas realizaciones específicas, varios cambios y modificaciones resultarán evidentes para expertos en esta materia. La invención tiene la finalidad de estar limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas o sus equivalentes.

Claims (9)

1. Una formulación en forma de dosis unitaria para administración oral que reduce el nivel de colesterol, que comprende quitosán y ácido nicotínico, estando presente un peso de quitosán relativo al del ácido nicotínico entre 0,67 y 360.
2. La formulación según la reivindicación 1, en la que dicha formulación está en forma de mezcla seca de polvo de quitosán y ácido nicotínico.
3. La formulación según la reivindicación 1, en la que los mencionados quitosán y ácido nicotínico están presentes en dicha formulación, al menos parcialmente, en forma de sal nicotinato de quitosán y se prepara por tratamiento de la base libre de quitosán con una solución acuosa de niacina.
4. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha formulación de dosis unitaria está en la forma de cápsulas de gelatina que contienen una mezcla del polvo de la formulación.
5. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene al menos un ácido de vitamina hidrosoluble adicional.
6. La formulación según la reivindicación 5, en la que el mencionado ácido de vitamina hidrosoluble se elige del grupo compuesto por ácido ascórbico, ácido fólico, ácido pantoténico y biotina.
7. La utilización de una combinación de quitosán y ácido nicotínico en una relación en peso relativo de quitosán a ácido nicotínico entre 0,67 y 360 para la fabricación de un medicamento para la reducción del nivel de colesterol en suero sanguíneo.
8. La utilización de una combinación de quitosán y ácido nicotínico para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en suero sanguíneo.
9. La utilización de una combinación de quitosán y ácido nicotínico en una relación en peso relativo de quitosán a ácido nicotínico entre 0,67 y 360 para la fabricación de un medicamento para la reducción de los niveles de lípidos en suero sanguíneo.
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