KR19980042506A - 종양 혈관형성 억제제 및 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 항암제로서 종양 혈관형성 억제제인 상어 연골을 투여할 수 있는 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 지방 또는 오일 매트릭스내에 함입되어 있는 미세하게 나누어진 상어 연골을 함유하며, 상기 매트릭스의 표면은 상기 지방 또는 오일과 용융점이 상이한 다른 지질로 더 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 종양 혈관 형성 억제제에 관한 것이다.

Description

종양 혈관형성 억제제 및 약학 조성물
본 발명은 우수한 항암 활성과 진통 활성을 가지고 있는 종양 혈관형성 억제제, 그를 함유하는 약학 조성물, 그리고 그를 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상어는 연안에서 발견되는 연골어류에 속하는 어류이다. 그의 골격은 연골이며, 상어를 포획 도살하여 연골을 분리하여 제조한 상어 연골은 항암 활성을 가지고 있으며, 암 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다. 예컨대, 미국산 상어의 연골 제품인 카르티레이드(Cartilaid)는 항암 물질로서 시판되고 있다.
종양이 약 1 내지 2 mm3의 크기로 성장하였을 때, 종양은 스스로 그의 성장에 필요한 영영분과 산소를 공급받을 수 있도록 혈관성장 인자를 생성한다. 이러한 새로운 혈관의 증식을 억제하는 것이 종양 세포의 성장을 억제하는데 도움이되고, 암 치료에 효과적이기 때문에, 혈관형성 억제 활성을 가지고 있는 물질을 찾기위한 각종 연구가 수행되고 있으며, 상어 연골이 이러한 혈관형성 억제 활성을 가지고 있다고 알려져 있다.
그러나, 혈관형성 억제를 위한 상어 연골의 효과적인 일일 투여량은 50 내지 60 g으로 상당량이고, 그의 맛과 향도 불쾌하기 때문에, 대부분의 경우 경구투여가 어렵다. 상어 연골은 뮤코폴리사카리이드의 혼합물이기 때문에, 경구투여외에는 적절한 다른 투여경로를 사용할 수 없으며, 경구 투여시 상어 연골이 강한 산성 조건인 위에서 용해되지 않고 남아 있지만, 흡수 부위인 장에 용해되는 것이 요구된다. 아주 약한 암 환자의 경우, 종종 경구 투여가 힘들다. 그러한 맛, 향 그리고 투여 문제를 해결하지 않고는, 광범위하게 사용될 수 있는 효과적인 항암제로서 상어 연골을 사용할 수 없다.
따라서, 상어 연골을 효과적인 종양 혈관형성 억제제로서 실질적으로 사용될 수 있도록 해주는 기술이 강하게 요망되어왔다.
한편, 인터류킨 12(IL-12)는 NK(천연 킬러) 세포-활성 효과를 가지고 있는 시토킨의 일종이다. 후속 연구결과 상기 인터류킨은 종양 세포에 대해 특정한 세포 파괴 활성을 가지고 있는 T 세포(킬러 T 세포)의 성장을 자극하고 활성화시키며, 더욱이 킬러 T 세포를 활성화시키는 인터페론 γ(IFN-γ)의 생성을 촉진시킨다는 것을 보여주었다. 따라서, 암 환자의 치료에 유용한 물질로서 많은 주목을 받고 있다.
최근, 미국에서 유전 공학 기술(재조합 IL-12(rt-IL-12))을 사용하여 대량으로 IL-12를 제조할 수 있게되었다.
IL-12가 직접 암세포에 투여될 수 있도록 하는 유전자 전달 기술을 사용하여 이러한 인터류킨 12의 유전자 암호를 직접 암 세포에 도입시키는 시도가 이미 실시되었다.
IL-12를 적절하게 사용함으로써 종양의 성장을 억제하거나 소멸시키는 방법은 외부로부터 살아있는 유기체에 IL-12를 투여하는 것을 포함하지만, 다른 방법은 유기체에 자가 IL-12를 유도하도록 하는 것이다. 그러한 자가 IL-12는 비정상적인 면역 반응을 유발하는 위험을 초래하지 않기 때문에 유리하다. 덧붙여, 감응성이 높다. 따라서, 현저한 종양 소멸 또는 박멸 효과를 나타낸다고 기대된다.
상기 언급된 선행 기술을 고려하여, 본 발명의 목적은 항암제로서 종양 혈관형성 억제제인 상어 연골을 투여할 수 있는 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 그러한 종양 혈관 형성 억제제와 IL-12 유도 인자가 조합되어 사용되는 아주 유용한 항암 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 지방 또는 오일 매트릭스내에 함입되어 있는 미세하게 나누어진 상어 연골을 함유하는 종양 혈관 형성 억제제에 관한 것으로서, 상기 매트릭스의 표면은 상기 지방 또는 오일과 용융점이 상이한 다른 지질로 더 코팅되어 있다.
이제 본 발명이 상세하게 기술될 것이다.
본 발명의 종양 혈관형성 억제제의 주요 성분인 상어 연골은 미세하게 분할된 형태로 있어야한다. 본 명세서에서, 미세하게 분할된 형태란 용어는 입자 크기가 1 내지 90 ㎛인 것을 의미한다. 그와 같이 미세하게 분할된 상어 연골을 제조하기위해서는, 상업용 상어 연골을 미세하게 분쇄하는 것이 바람직하다. 60℃를 초과하는 온도에서 가열할 경우 상어 연골에 함유된 단백질과 다른 활성 성분이 열적으로 변성되어 그 효과를 잃어버리기 때문에 저온에서 미세하게 분쇄할 필요가 있다. 저온에서 상기 미세 분쇄는 예컨대 상어 연골을 액체 질소에 의해 -196℃로 순간냉동시키고, 오리엔트 밀과 같은 커터형 분쇄기로 냉동물을 거칠게 분쇄하고, 임펠러 밀과 같은 고속 로터형 분쇄기로 냉동 상태에서 거칠게 분쇄한 다음, 제트 밀과 같은 공기-제트형 분쇄기로 수득한 덩어리를 더 분쇄함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 종양 혈관 형성 억제제를 제조할 때, 상기 언급된 미세하게 분할된 상어 연골이 지방 또는 오일 매트릭스에 함입된다.
상기 지방 또는 오일 매트릭스를 구성하는 지방 또는 오일은 약학 목적에 일반적으로 사용할 수 있는 것이라면 특별한 종류에 제한되지 않는다. 따라서, 예컨대 대두유, 평지씨유, 팜유, 옥수수유 및 면화씨유와 같은 경화 식물성 오일, 소기름, 라드 및 어유와 같은 경화된 동물성 오일, 그리고 그의 혼합물중에서 적절하게 선택될 수 있다. 이들중에서 융점이 42 내지 56℃인 지방과 오일이 바람직하다. 비타민 E와 카테킨과 같은 산화 방지제가 필요할 경우 조합되어 사용될 수도 있다.
매트릭스로서 상기 지방 또는 오일내 상기 미세하게 분할된 상어 연골을 함입하는 방법은 결정적인 것은 아니다. 예컨대, 상기 함입은 액화 상태의 상기 지방 또는 오일과 미세하게 분할된 상어 연골의 교반 혼합물을 고속 교반형 조립기에서 과립화시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 것과 같은 그속에 함입된 미세하게 분할된 상어연골을 함유하고 있는 지방 또는 오일 매트릭스는 이후 상기 지방 또는 오일과 용융점이 상이한 다른 지질로 표면 코팅된다.
본 발명에서 사용되는 지질은 선행 단계에서 지방 또는 오일 매트릭스를 제조할 때 사용되는 지방 또는 오일과 용융점이 상이한 것중에서 선택할 수 있으며, 일반적으로 고융점을 갖는 것이다. 구체적인 예로는, 카르나우바 왁스, 쌀 왁스, 밀랍과 같은 왁스, 경화 동물성 또는 식물성 오일, 스테아린산과 팔미트산과 같은 지방산, 셀락과 같은 천연 수지, 팔미틸 알콜과 스테아릴 알콜과 같은 긴 사슬의 알콜류를 들 수 있다. 상기 코팅을 수행할 때, 예컨대 분말 코팅 기술이 사용될 수도 있다.
본 발명의 종양 혈관형성 억제제의 제조시에 사용될 수 있는 다른 방법은 예컨대, 상기 미세하게 분할된 상어 연골을 미리 용융된 지방 또는 오일에 분산시키고, 이 분산액을 분사 냉각시킨 다음, 수득한 분말을 롤링 조립기에서 상기 지방 또는 오일과 용융점이 상이한 지질로 코팅하는 것을 포함한다.
이렇게 제조된 본 발명의 종양 혈관형성 억제제는 주 활성 성분으로 상어 연골을 함유하고 있으며, 맛과 향이 완전히 차폐되어 있어, 경구 투여시 어려움이 완전히 해소될 수 있다. 덧붙여, 제조된 종양 혈관 형성 억제제는 표면 마찰이 낮아져, 향상된 유동성과 감소된 접착성을 보여주므로, 경구투여에 아주 적합하다. 더욱이, 위의 강 산성 조건하에서 불용성이고, 그의 흡수 부위인 장에서 가용성으로 고안될 수 있다.
본 발명에 사용되는 미세하게 분할된 상어 연골에서, 32 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 입자가 적어도 99.5 중량%에 해당한다. 하기 실시예에 상세하게 설명된 것처럼, 미세하게 분할된 상어 연골의 입자 크기는 본 발명의 효과에 큰 영향을 미친다. 입자 크기가 너무 클 경우, 종양 혈관형성 억제 활성이 저하된다. 크기가 균일한 상어연골 입자를 제조하는 방법으로, 예컨대 목적하는 메시를 가지고 있는 스크린을 통해 미세하게 분할된 상어 연골을 통과시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 상어 연골의 원료로인 상어는 특별한 종류로 제한되지는 않지만, 청상어(Prionace glauca)에서 수득된 상어 연골이 가장 바람직하다. 청상어의 연골은 다량의 활성 성분 단백질과 코폴리사카라이드를 함유하고 있어, 사용하기에 아주 적합하다. 미국산 제품인 카르티레이드는 다수의 상어 종류의 혼합물로 제조되기 때문에, 제품의 질이 불균일할 경우도 있다. 다른 단점은 효과가 다소 낮다는 것이다.
본 발명의 종양 혈관형성 억제제는 종양 혈관형성 억제 활성 뿐만아니라 신뢰할 수 있는 진통 활성을 가지고 있다는 것이 확인되었다. 암 환자, 특히 말기 암 환자는 일반적으로 극심한 고통에 시달리고 있다. 따라서, 본 발명의 종양 혈관형성 억제제가 항암제로서 극심한 고통에 시달리고 있는 암 환자에게 투여될 경우, 항암 활성과 진통 활성은 상승 효과를 일으켜, 아주 효율적인 치료 효과가 수득될 수 있다.
본 발명의 종양 혈관형성 억제제가 종양 혈관 형성 억제 활성을 어떻게 나타내는가가 조사되었으며, 그결과 하기 실시예에 상세하게 설명된 바와 같이 세포소멸이 관련된다고 시사되었다.
항암제로서 아주 유용하지만, 더욱이 진통 효과를 가지고 있는 본 발명의 종양 혈관형성 억제제는 다른 약학 분야에 사용될 수 있다. 따라서, 두 번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 종양 혈관형성 억제제를 함유하고 있는 약학 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명의 종양 혈관형성 억제제를 종양 혈관 형성 억제에 충분한 투여량으로 투여하는 암 치료 방법 또한 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 약학 조성물은, 종양 혈관형성 억제제와 인터류킨 12 유도체를 함유하고 있는 것을 특징으로 한다. 상기 약학 조성물은 본 발명의 두 번째 측면을 반영하고 있다. 본 발명은 두 번째 측면은 이제 하기에 상세하게 기술될 것이다.
명세서에서, 인터류킨 12 유도 인자란 용어는 그 의미에by 생체내에서 인터류킨 12(IL-12)를 유도할 수 있는 물질 뿐만아니라, IL-12 그자체, IL-12 유전자 도입 암 세포, rt-IL-12 그리고 요약하면, 특별한 제한 없이 생체내에서 IL-12의 생성을 유도할 수 있는 모든 물질을 의미한다.
그의 예로서, 활성 헤미셀룰로스 화합물(AHCC) 등을 들 수 있다. AHCC는 버섯균사의 세포벽에 함유된 식물성 섬유의 효소 처리에 의해 수득가능한 생리활성 물질로서 이미 알려져 있으며, β-(1→3)D-글루칸, β-(1→6)D-글루칸, 및 β-(1→4)D-글루칸과 같은 헤테로 글루칸, 펩티드 글루칸, 프로테오글루칸, 레시틴, 핵산, 소화되지 않는 폴리사카라이드 등을 함유하고 있다.
본 발명에서 사용되는 IL-12 유도 인자로는, 상기 언급된 AHCCs 덧붙여 버섯 균사체 성분을 언급할 수 있다. 상기 버섯균사체 성분은 특정한 종류에 제한되지 않지만, 그중에서 항암제로 사용되는 폴리포러스 베르시컬러의 균사체 성분인 PSK, 스키조필룸 코뮌의 균사체 성분인 SPG, 및 렌티눌라 에도데스의 균사체 성분인 렌티난을 들 수 있다.
그러한 버섯 균사체 성분으로, 또한 아가릭스의 균사체 성분, 가노데르마 루시둠, 알바트렐루스 콘플렌스, 아가리쿠스 블라제이, 트리콜로마 기간테움, 이노노투스 오블리쿠스, 그리폴라 프론도사, 헤리쿰 에리나세움, 플레우로투스 오스트레아투스, 가노데르마 루시둠, 파넬루스 세로티누스, 펠리누스, 렌지테스 베툴리누스, 트리콜로마 마트수타케, 페렌니포리아 프락시네아, 플람물리나 벨루티페스 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용된 IL-12 유도 인자는 추가로 연쇄상 구균 화농 또는 헤모리티쿠스의 세포 성분을 함유한다. 그러한 세포 성분으로, OK-432(피치바닐)과 같은 항암제로 알려진 것을 언급할 수 있다.
이들은 이미 생물학적 반응 개질제(BRM)로 알려진 것이다.
상기 언급된 IL-12 유도 인자는 킬러 T 세포 활성 증진 효과를 가지고 있다. 따라서, 생체내에 발생하는 킬러 T 세포는 상기 IL-12 유도 인자에 의해 활성화된다.
한편, 상기에서 상세하게 기술된 종양 혈관형성 억제제는 암 세포(종양 세포)에 의해 야기된 새로운 혈관의 증식을 억제한다. 새로운 혈관의 증식이 억제될 경우, 종양 세포는 혈액 공급장애로 인해, 그 표면에 Fas 항원, CD 80 및 CD 86과 같은 접착 인자를 발현시킨다. 킬러 T 세포는 Fas 항원, CD80, CD86 및 항원과 같은 다른 부착인자를 인식할 수 있다. 따라서, 이렇게 발현된 부착 인자는 킬러 T 세포에 의해 쉽게 인지될 수 있는 상태로 있고, 이렇게 개질되어 이제 쉽게 인식가능한 종양 세포는 킬러 T 세포에 의해 용이하게 공격을 받게된다.
그와 같은 상태로 있을 경우, 상기 언급된 IL-12는 단지 IL-12 유도 인자만을 사용한 경우와 비교하여 종양 세포를 아주 현저하게 공격할 수 있다. 본 발명의 종양 혈관형성 억제제와 IL-12 유도 인자의 상승 효과는 상기 언급한 매카니즘에 기초한 것이며, 강력한 항암 효과를 나타내어, 종양 세포가 파괴되는 세포괴사로 이끌게된다. 이러한 발견은 최초로 본 발명자에 의해 이루어 졌다.
본 발명의 약학 조성물이 사람이나 다른 동물에 투여되는 투여 형태는 특정한 것으로 제한되지 않지만, 각종 약물에 공통적이며, 캐리어에 지지된 투여 형태일 수 있다.
그러한 캐리어로는, 고체, 반고체, 액상 희석제, 충진제, 다른 제제 보조제중의 적어도 하나가 예컨대 0.1 내지 99.5%, 바람직하게는 0.5 내지 90%의 비율로 사용된다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 완전하게 적용될 수 있다. 비경구 경로로는, 예컨대 국부(조직내), 피하, 근내, 동맥 또는 정맥내, 그리고 직장 투여를 들 수 있다. 그러한 투여경로에 적합한 투여 형태는 종래의 기술 수단을 사용하여 제조될 수도 있다.
상기 조성물이 예컨대 항암제로 사용될 경우, 그의 투여는 환자의 연령, 체중, 투여 경로, 질병, 그의 정도 및 다른 인자를 고려하여 바람직하게 결정된다. 그러나, 일반적으로 활성 성분으로 표시되는 성인의 경구 투여량은 하루에 1 내지 10 g, 바람직하게는 5 내지 6 g이다. 투여경로에 따라 다양하게 변화할 수 있는 비경구 투여량은 하루에 100 내지 10,000 mg, 바람직하게는 2 내지 5 g이다. 일부 경우에, 보다 소량의 투여량이 충분하지만, 반대로 특정한 경우에는 보다 다량의 투여량이 요구될 수도 있다. 각 일일 투여량은 두 번 내지 네 번 나누어 투여할 수 있다.
경구 투여는 고체 또는 액체 단위 투여 형태, 예컨대 벌크 분말제, 분말제, 과립제, 정제, 캡슐제, 시럽, 일릭서제, 현탁제 등을 사용하여 실시될 수 있다.
벌크 분말제는 활성 성분을 적절한 분말도로 분말화시킴으로써 제조될 수 있다. 분말은 활성 성분을 적절한 분말도로 분말화시키고, 이를 같은 방식으로 미세하게 분할된 약학적 캐리어, 예컨대 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물 혹은 다른 적절한 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 필요할 경우, 풍미제, 방부제, 분산제, 착색제, 향료 등을 첨가할 수도 있다.
캡슐제는 상기에서 수득한 벌크 분말 또는 분말로부터 과립을 제조하고, 수득한 과립을 겔라틴 캡슐제와 같은 캡슐 외피내에 채움으로써 수득할 수 있다. 충진하기전에, 윤활제 및/또는 유동성 개선제, 예컨대 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 선택적으로 첨가할 수도 있다. 캡슐제의 경우, 약물의 효능은 붕괴제와 가용화제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시전분 나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨 등을 첨가함으로써 개선될 수 있다.
연질 캡슐제는 미세하게 분할된 활성 물질을 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 또는 계면활성제에 현탁 분산시키고, 수득한 분산액을 겔라틴 시트로 에워쌈으로써 제조될 수 있다.
과립은 분말 형태의 활성 물질 그리고 상기에서 언급한 부형제와 붕괴제를 혼합하고, 습윤제(예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아라비아 고무, 셀룰로스 용액, 중합체 용액)을 첨가하고, 필요할 경우 결합제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜)을 첨가하며, 수득한 혼합물을 반죽하고, 강제로 상기 혼합물을 시이브를 통과시킴으로써 제조할 수 있다. 그러한 분말 과립방법에 덧붙여, 과립은 또한 상기 혼합물을 정제기에 일차타정하고, 수득한 불완전한 형태의 덩어리를 분쇄함으로써 제조할 수 있다.
용해 완화제(예컨대, 파라핀, 왁스, 경화 캐스터 오일), 재흡수제(예컨대, 4가염) 혹은 흡수제(예컨대, 벤토나이트, 카올린, 디칼슘 포스페이트)가 미리 첨가될 수도 있다.
정제는 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 미네랄 오일 등 윤활제를 상기 방법으로 수득한 과립에 첨가한 다음, 수득한 혼합물을 정제화시킴으로써 제조될 수 있다. 이렇게 제조된 보통의 정제는 막 코팅 또는 당 코팅이 부가될 수 있다.
정제 제조는 또한 본 발명의 활성 성분과 유동성 불활성 캐리어를 혼합한 다음, 상기에 언급한 것과 같은 과립화 단계 또는 덩어리 형성 단계 없이 직접적으로 정제화시킴으로써 달성될 수 있다. 인공 셀락 코팅으로 만들어진 투명 또는 반투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 재료로 만들어진 코팅, 왁스로 만들어진 광택 코팅이 또한 사용될 수도 있다.
다른 경구 투여 형태, 예컨대 시럽, 일릭서제 및 현탁제는 그의 특정량이 일정량의 활성 성분을 함유하고 있는 단위 투여형태로 수득될 수 있다. 시럽은 활성 성분을 적절하게 풍미된 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 일릭서제는 비독성 알콜계 캐리어를 사용하여 제조된다. 현탁제는 비독성 캐리어에 상기 활성 성분을 분산시킴으로써 제제화된다. 현탁제 또는 유화제(예컨대, 에톡시화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌소르비탈 에스테르), 방부제, 풍미제(예컨대, 페파민트 오일, 사카린) 등이 임의적으로 첨가될 수도 있다.
경구 투여의 단위 투여형태는 필요할 경우 마이크로엔캡슐화될 수도 있다. 그러한 제제를 더 코팅하거나 혹은 중합체 또는 왁스에 활성 성분을 함입함으로써 활성 기간이 연장될 수 있으며, 서방성이 얻어질 수 있다.
피하, 근내, 동맥내 또는 정맥내 투여는 액상 단위 투여형태, 예컨대 용액 또는 현탁액내 주사가능한 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 이들은 특정량의 활성 물질을 주사 목적에 적합한 비독성 액상 캐리어, 예컨대 수성 또는 유성 용매에 용해 또는 현탁시키고, 수득한 용액 또는 현탁액을 살균시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 특정량의 활성 물질을 분말 또는 동결 건조된 형태로 유리병에 넣은 다음, 이 유리병과 그의 내용물을 살균 밀봉하는 것이 가능하다. 이 경우, 투여 직전에 용해 또는 혼합을 위한 예비 유리병과 캐리어가 제조될 수도 있다. 비독성 염 또는 염 용액이 주사용 조성물을 등장성으로 만들기위해 첨가될 수도 있다. 더욱이, 안정화제, 방부제, 현탁제, 유화제 등이 부가적으로 사용될 수도 있다.
소수성 또는 친수성 좌약 베이스, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 카카오버터, 고급 에스테르(예컨대, 미리스틸 팔미테이트) 혹은 이들의 혼합물과 활성 물질을 블랜딩한 다음, 수득한 혼합물을 반죽함으로써 제조될 수 있다.
상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 종양 혈관형성 억제제는 상어 연골의 불쾌한 맛과 향이 없으며, 산에 저항성이 있고 단지 장에서만 용해되기 때문에 경구 투여에 의해 편리하게 투여될 수 있다. 덧붙여, 신뢰성 있는 항암 활성과 진통 활성을 가지고 있고, 약학 조성물로 아주 유용하다.
본 발명의 종양 혈관형성 억제제와 IL-12 유도체의 조합 사용은 아주 우수한 항암 활성을 나타내며, 따라서, 약학 조성물을 제조하는데 아주 유용하다.
본 발명을 수행하기위한 최선의 양태
하기 제조예와 실시예는 본 발명을 아주 상세하게 예시해준다. 그러나, 이들로만 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
상어 연골이 함입된 오일 또는 지방 매트릭스의 코팅 제제의 제조
평균 입자크기가 27 ㎛인 미세하게 분할된 상어 연골 60 중량부를 고속 교반 과립기(고속 혼합기, 푸까에 고오교 제품)에 채우고, 과립기 내부 온도를 10℃로 유지하며, 20 내지 100 rpm으로 연속적으로 교반하는 동안, 소기름에서 나온 용융 상태의 경화유(융점 48℃) 10 중량부를 뿌린다. 용융된 오일의 작은 방울들이 미세하게 분할된 상어 연골을 흡수하고 매트릭스를 형성한다. 그러나, 이 단계에서, 상어 연골은 부분적으로 표면위에 노출되어 코팅 성능이 불충분하게된다. 따라서, 용융점이 상이한 지질로서 선택된 5 ㎛의 평균 입자크기를 갖는 미세하게 분할된 경화 평지씨유(융점 68℃) 30 중량%를 동일한 교반 과립기에 채우고 약 1000 rpm의 속도로 혼합물을 30분동안 교반함으로써, 상기 오일은 일차 매트릭스 표면에 배치되어 퍼지게됨으로써, 각 주요 매트릭스의 표면이 상기 오일로 코팅된다. 따라서, 우수한 산 저항성과 서방성을 가진 가장 만족스러운 지방 매트릭스-코팅된 제제가 수득된다.
실시예 1
생쥐의 종양 혈관형성 억제 활성 시험
(상어연골 입자 크기에 따른 평가)
척추 공기낭 방법(dorsal air sac method)에 의해 시험을 실시하였다. 직경이 5 mm인 플라스틱 고리의 양면에 밀리포어 필터를 가하고, 1×106MH-134 종양 세포와 배양 배지를 챔버에 주입함으로써 챔버를 제조하였다. 생쥐 6마리를 1군으로 하고, 상기 챔버를 각 생쥐의 등에 피하 이식하였다.
하기에 기술된 상어 연골을 4일간 4군의 쥐에게 1,000 mg/kg의 투여량으로 경구투여하였다. 5일째되는날, 혈관형성 억제도를 평가하였다. 부가적인 1군(대조)에는, 상어 연골을 투여하지 않고, 동일한 방식으로 억제정도를 5일째 평가하였다.
밀리포어 필터를 통해 종양으로부터 혈관형성 증진 물질의 방출은 챔버와 접촉하는 표면상에 새로운 혈관의 폼아톰(formatopm)을 초래한다.
이들 종양에 의해 유도된 새로운 혈관은 나선형태이다. 이들 혈관형성 억제도는 하기 평가기준에 따라 평가하였다.
(++) 3점: 현저한 혈관형성
(+) 2점: 한정된 혈관형성
(±)1점: 약간 혈관형성
(-) 0점: 혈관형성하지않음
억제퍼센트를 대조군과 비교하여 평점의 감소(%)로 표시하였다.
상어 연골(1): 카르티레이드, 미국산 상어연골 제품을 상어 연골의 원료로 사용하였다. 이 제품을 액체 질소(-196℃)로 순간 냉동시켜 커터 밀에서 거칠게 분쇄하였다. 이후, 여전히 냉동상태에 있는 분쇄물을 고속 로터형 밀(임펠러 밀)로 더 분쇄한 후 최종 공기-제트형 밀(제트 밀)에서 최종 분쇄하였다. 이렇게 수득된 생성물을 그대로 사용하였다.
상어 연골(2): 상기 언급된 상어 연골(1)을 32㎛ 시이브로 거른후 시이브위의 부분을 사용하였다.
상어 연골(3): 상기 언급된 상어 연골(1)을 32㎛ 시이브로 거른후 시이브를 통과한 부분을 사용하였다.
그 결과 표 1에 나타냈다.
++(3점) +(2점) ±(1점) -(0점) 평점 억제율
대조군 4 마리 2 마리 0 마리 0 마리 2.7±0.5 --
상어연골(1) 2 마리 3 마리 1 마리 0 마리 2.2±0.8 18.5
상어연골(2) 2 마리 4 마리 0 마리 0 마리 2.3±0.5 14.8
상어연골(3) 1 마리 4 마리 1 마리 0 마리 2.0±0.8 25.9*
* P〈0.05
상기 결과는, 시험된 상어연골 분말중에서, 32㎛의 시이브를 통과한 미세하게 분할된 상어 연골이 상당히 높은 혈관형성 억제 활성을 가지고 있음을 보여주었다.
실시예 2
생쥐의 종양 혈관형성 억제 활성 시험(카르티레이드 대 베터사크)
척추공기낭 방법을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 미국산 상어연골인 카르티레이드와 청상어에서 유래한 연골(베터사크)를 비교하였다. 그 결과를 표 2에 나타냈다.
100 mg/kg 카르티레이드 군에서, 억제율(대조군과 비교된 평점의 감소%)는 3.6% 이지만, 1,000 mg/kg 카르티레이드 군에서, 상당한 차이(P〈0.05)로 21.4% 였다. 반대로, 베터사크에서는, 100 mg/kg 군의 억제율은 상당한 차이(P〈0.05)로 17.9% 이였으며, 1,000 mg/kg 군에서 억제율은 35.7%로 높았으며, 그 차이는 통계적으로 의미있다(P〈0.002).
카르티레이드와 베터사크간에, 역시 상당한 차이가 발견되었다(P〈0.05).
투여량(mg/kg) ++(3점) +(2점) ±(1점) -(0점) 평점 억제율
대조군 -- 9 마리 1 마리 0 마리 0 마리 2.8±0.4 --
카르티레이드 1,000 3 마리 6 마리 1 마리 0 마리 2.2±0.8 21.4*
카르티레이드 100 6 마리 4 마리 0 마리 0 마리 2.7±0.5 3.6
베터사크 1,000 3 마리 2 마리 5 마리 0 마리 1.8±1.0 35.7**
베터사크 100 5 마리 4 마리 1 마리 0 마리 2.3±0.8 17.9*
* P〈0.05, ** P〈0.002
상기 결과는, 베터사크가 카르티레이드보다 종양 혈관형성 억제 활성이 우수하다는 것을 보여준다.
실시예 3
생쥐의 종양 성장 억제 시험(베터사크의 효과적인 투여량 조사시험)
종양 세포(사르코마 180), 1×106을 각 군이 10 마리로 이루어진 3군의 각 생쥐(ICR 생쥐, 수컷 6 주령)의 등에 피하 이식한다. 1군에는 그후 즉시, 카르티레이드(미국산 제품)을 20일 동안 하루에 한번 1,000 mg/kg의 투여량으로 투여하고, 다른 군에는, (32 ㎛이하로 조정된 입자 크기를 갖고 있으며, pH 2에서 3시간 정치시킴으로써 안정성을 확인한) 베터사크를 동일 기간동안 동일 투여량으로 투여한다. 세 번째 군에는, 어떠한 약물도 투여하지 않고 20일간 동물에게 먹이를 공급한다. 25일이 경과한 후, 모든 동물을 치사시키고 종양의 무게를 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타냈다. 억제율은 대조군과 비교하여 종양 무게의 감소퍼센트로 나타냈다.
여기에서, 카르티레이드 군에서는, 억제율은 대조군과 비교하여 11.1% 였으며, 베터사크 군의 억제율은 상당한 유의차(P〈0.001)로 47.0% 였다. 카르티레이드와 베터사크를 비교하면 베터사크가 보다 우수한 항 종양 활성(P〈0.05)를 보여주었다.
평균 종양 무게(g) % 억제
대조 2.752±1.388 --
카르티레이드 2.446±1.139 11.1*
베터사크 1.457±1.965 47.0**
* P〈0.05, ** P〈0.001
상기 결과는 체중당 20 g의 일일 투여량에서 베터사크(입자 크기가 32 ㎛이하)가 임상 결과에서 충분할 만큼 효과적이다는 것을 보여준다.
실시예 4
생쥐의 진통 효과시험
아세트산 라이딩 방법(acetic acid writhing method)에 의해 베터사크의 진통효과를 평가하였다. ICR 생쥐(수컷, 5 주령)을 각 군이 10 마리로 되어 있는 5군으로 나누고, 각 시험 재료를 하기에 언급된 일정에 따라 각 군에 투여하고, 40일이 경과한 후 2% 아세트산을 복강내 투여하였다. 아세트산 투여후 10일에서 20일 사이의 기간동안, 각 생쥐의 몸부림 반사작용을 계산하였다.
아세트산 투여후, 시험 재료를 몸부림 반사작용 측정의 종결시끼지 매일 투여하였다.
카르티레이드 군에서, 카르티레이드는 1,000 mg/kg의 일일 투여량으로 경구투여하였으며, 베터사크군에서, 베터사크는 1,000 mg/kg의 일일 투여량으로 경구투여하고, 인다신 군에서, 인다신(인도메타신, 비스테로이드계 진통제, 상업제품)은 25 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였고, 황산콘드로이틴 군에서, 황산 콘드로이틴(시판 제품)은 333 mg/kg의 투여량으로 경구투여하였으며, 대조군에서는 어떠한 약물 투여를 하지 않고 동물에게 먹이를 공급하였다. 억제율은 대조군과 비교하여 상기 반사작용의 수의 감소퍼센트로 표시하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다. 마찬가지로 진통효과에 대해서도, 베터사크의 우수성이 입증되었다.
몸부림 반사작용의 수 % 억제
대조 31.2±9.6 --
카르티레이드 24.3±3.9 23.6*
베터사크 21.2±10.4 32.1*
인다신 10.3±5.6 67.0**
황산 콘드로이틴 23.4±4.5 25.0*
* P〈0.05, ** P〈0.001
실시예 5
베터사크 투여의 임상적인 경우 면역학적인 특이 항원의 발현
상복부 지역에 불쾌한 감각을 호소하는 80살의 남성을 피검자로 하였다. 위 내시경 검사를 바탕으로, 상기 환자는 위 모서리(인시수라 앵굴라리스)의 상부에서 IIc 진행성 유형의 위암(signet ring cell carcinoma)으로 진단되었다. 생체검사 표본을 전자현미경과 조직검사(면역시험)에 사용하였다. 상기 환자는 심근경색때문에 수술이 불가능하였다.
실시예 1에서 사용된 상어연골(3)(이후, 실시예 5에서 베터사크로 부름)을 일일 투여량 20 g으로 매일 상기 환자에게 투여하였다.
베터사크 투여전에 전자현미경과 면역학적인 특수 착색(일차 위경검사)에 의해서는 약간의 세포괴사와 함께 일반적인 암세포만을 발견할 수 있었다. 부착인자(형광 항체 기술)과 Fas 항원(특수 착색)은 관측되지 않았으며, HSP 60(스트레스 단백질, 열쇼크 단백질, 형광 항원기술)도 관측되지 않았다. 일차 위경검사후 두달반후에 위경검사결과는 암종의 외부가 정상적인 점막으로 명백히 덮여있으며, 주변 암종 돌출부는 평평화되는 경향을 나타내었다. 두번째 생체검사의 전자현미경 관측결과는 세포막과 세포질에 어떠한 특정한 변화도 보여주지 않았지만, 암세포핵의 수축과 파쇄가 나타났으며, 세포괴사체가 관측되었다.
따라서, 암세포의 세포괴사를 가르키는 양성 결과가 나타났다.
이때, 면역학적인 특수 착색을 생체검사 표본으로 실시하였다. 암세포를 항-HSP 60 항체, 항-CD 80 항체, 항-CD 86 항체 그리고, 또한 항-Fas 항체를 사용하여 조사하였다. 베터사크 제제의 투여결과, Fas 항원은 양성으로 나타났으며, 더욱이 HSP 60 항원과 부착인자 CD 80 및 CD 86이 양성으로 나타났다.
세번째 위경검사(최초 위경검사한지 약 5개월 후)에서, 상부 위 모서리의 암종이 완전히 소멸되었다. 위 암종이 발견된 상기 부위의 생체검사 표본은 암세포에 대해 모두 음성으로 나타났다.
상기 결과를 요약하면 다음과 같다. 베터사크 제제의 투여이전에 관측되지 않았던 Fas 항원, HSP 60 항원, 그리고 부착인자 CD80과 CD86은 베터사크 제제를 투여한지 두달반만에 모두 양성으로 나타났다. 그후, 세번째 위경검사에서 암종이 완전히 소멸된것으로 나타났다. 이러한 현상은 다음과 같이 설명할 수 있다. 종양으로 공급되고 있던 혈액이 베터사크 제제의 투여에 의해 억제되었으며, 그결과 스트레스 단백질(HSP60)이 발현되고, Fas 항원, 부착인자 CD80과 CD86이 양성으로 나타났다. 따라서, 세번째 위경검사에서, 종양의 완전한 퇴행이 확인되었다.
종양의 면역학적인 연구는 종양 퇴행이 탈저와 세포괴사를 수반한다는 것을 보여주었다. 탈저는 비특이 면역의 작용하에 감염 또는 다른 인자에 의해 야기된 것과 같은 종양의 소멸현상이며, 여기에서 종양 세포는 세포막, 세포질, 핵의 순서대로 변형의 결과로 파괴된다. 조직학적으로, 탈저의 경우, 특히 뉴트뢸(neutrophil), 마크로파지 및 섬유아세포의 침투가 발생하고, 석회화 및 섬유성장이 진행된 다음, 암의 소멸로 이어진다. 그 결과 부위에 흔적이 남게된다.
한편, 세포괴사로 인한 종양 소멸의 경우, 어떠한 감염도 전혀 발생되지 않으며, 어떠한 흔적도 남아있지않지만, 정상 세포가 치환되어 있는 것으로 나타난다. 이 경우, 킬러 T 세포가 종양 세포의 표면에 있는 Fas 항원을 인식하여 거기에 부착하고, 동시에 CD80 및/또는 CD86과 같은 부착인자와 협력하여 세포괴사를 유도한다는 것이 알려져 있다. 핵 변성(핵의 파쇄 및 세포괴사체의 형성)이 먼저 발생하고, 이어서 세포질과 세포막이 마크로파지에 의해 패거사이트화된다.
따라서, 어떠한 흔적도 남지 않는다.
베터사크 제제 투여의 상기 및 다른 경우에서, 감염 흔적, 예컨대 석회화 또는 섬유 형성이 암소멸 부위에 발생되지 않았으며, 따라서, 암소멸은 세포괴사로 인한 것이라고 생각된다. 암이 아주 짧은 기간에(1달 내지 1달반) 소멸되는 것이 명백하다.
실시예 6
생쥐의 면역특이성 시험
사르코마 180 종양세포를 각 생쥐의 등에 이식하였다. 종양성장 억제 효과를 TNP 470(다께다 야꾸힝 가부시끼가이샤 제품) 10 mg을 복강내 투여한 군, 베터사크 1,000 mg/kg을 경구투여한 군, 안지오스타틴(화학치료 및 혈청요법 연구소제품) 24㎍을 복강내 투여한 군, 어떠한 약물도 투여하지 않은 대조군 사이에 비교하였다. 2 내지 3주후, 종양 성장이 대조군과 비교하여 상당한 유의차(P〈0.05)로 모든 투여군에서 억제되었다. 이때 종양 조직을 HSP60, Fas 항원, CD80 및 CD86의 발현을 위해 면역조직학적으로 시험하였으며, HSP60, Fas 항원, CD80 및 CD86의 발현 정도가 상당히 증가하였음을 발견하였다.
별도로, 상기에서 언급한 동일한 시험을 T세포 결핍 생쥐, 즉 누드 생쥐를 사용하여 수행하였다. 각 제제는 어느 정도 종양성장 억제효과를 보여주었지만, 상당한 차이는 없었다. 종양 조직을 면역조직학적으로 시험한 결과, HSP60, Fas 항원, CD80 및 CD86의 발현이 양성으로 나타났다. 그러나, 세포괴사를 나타내는 어떠한 발견도 얻어지지 않았다.
상기 결과는 혈관형성 억제제의 항종양 활성이 종양으로의 혈액 공급의 단순한 저지 뿐만아니라 킬러 T 세포가 종양으로의 억제된 혈액 공급의 상태에서 스트레스 단백질 발현, 혹은 특히 HSP60, Fas 항원, CD80 및 CD86의 발현의 정량적 혹은 정성적 변화를 인식하고, 항종양 활성을 나타냄으로써 세포괴사를 유도한다는 것을 나타낸다.
실시예 7 내지 10
AHCC와 베터사크가 조합되어 투여된 경우
표 5에 나타난 4명의 암환자에게, AHCC를 일일투여량 3.0 g으로 매일 투여하고, 동시에 베터사크를 일일투여량 20 g으로 매일 경구투여하였다. 투여한지 3달후, 치료결과를 평가하였으며, NK 활성, IL-12 함량 및 CD4/CD8 수치를 측정하였다. 실시예 7 내지 10 각각에서, 종양은 50% 이상 소멸하였다. 그러나, NK 활성은 어떠한 상당한 활성 증가 없이 정상적인 상태로 남아있었다. 실시예 7 내지 10 각각에서, IL-12 함량은 정상적인 범위보다 상당히 높았다. 따라서, 종양 감소에서 IL-12가 관여한 것으로 추측된다.
표 5에서, CD4는 헬퍼 T 세포 마커, CD8은 킬러 T 세포 마커, CD4/CD8 수치는 킬러 T 세포 수의 증가정도를 반영한다. 1 보다적은 값은 킬러 T 세포수의 증가를 의미한다. 정상적인 범위는 1.0 내지 1.5 이다.
실시예 환자 증상 NK 활성 혈청내IL-12 치료결과 CD4/CD8
7 72살 남성 진행성 위암 24% 240 ng/mL CR 0.34
8 57살 남성 맹장암독성복막염말기단계 62% 230 ng/mL CR 0.42
9 69살 남성 위암간으로 전이말기단계 62% 103 ng/mL CR 0.62
10 71살 여성 간암폐로 전이말기단계 68% 78 ng/mL PR 0.84
CR: 완전 퇴행, PR: 부분적인 퇴행
상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 종양 혈관형성 억제제는 상어 연골의 불쾌한 맛과 향이 없으며, 산에 저항성이 있고 단지 장에서만 용해되기 때문에 경구 투여에 의해 편리하게 투여될 수 있다. 덧붙여, 신뢰성 있는 항암 활성과 진통 활성을 가지고 있고, 약학 조성물로 아주 유용하다.

Claims (9)

  1. 지방 또는 오일 매트릭스에 함입된 미세하게 분할된 상어 연골을 함유하고 있으며, 상기 매트릭스의 표면이 상기 지방 또는 오일 매트릭스의 용융점과 상이한 다른 지질로 더 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 종양 혈관형성 억제제.
  2. 미세하게 분할된 상어 연골에서 32 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 입자가 적어도 99.5 중량%에 해당하는 것을 특징으로 하는, 미세하게 분할된 상어 연골을 함유하고 있는 종양 혈관형성 억제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상어 연골이 청상어로부터 유래된 것인 것을 특징으로 하는 종양 혈관형성 억제제.
  4. 필수 성분으로서 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 종양 혈관형성 억제제를 함유하고 있는 약학 조성물.
  5. 필수 성분으로서 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 종양 혈관형성 억제제를 함유하고 있는 항암제.
  6. 종양 혈관형성을 억제하는데 충분한 투여량으로 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 종양 혈관형성 억제제를 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 방법.
  7. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 종양 혈관형성 억제제 그리고 인터류킨 12 유도 인자를 함유하고 있는 약학 조성물.
  8. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 종양 혈관형성 억제제 그리고 인터류킨 12 유도 인자를 함유하고 있는 항암제.
  9. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 종양 혈관형성 억제제 그리고 인터류킨 12 유도 인자를 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049308A1 (fr) * 2000-01-05 2001-07-12 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Nouvelles compositions de renforcement de l'immunité
JPWO2003030938A1 (ja) * 2001-10-09 2005-01-20 株式会社オリエントキャンサーセラピー ガンの免疫治療剤
KR100971599B1 (ko) 2002-05-15 2010-07-20 비에이취엔 가부시끼가이샤 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물
US20060067947A1 (en) * 2002-09-19 2006-03-30 Orient Cancer Therapy Co., Ltd. Immunotherapeutic for cancer
JPWO2005067974A1 (ja) * 2004-01-19 2007-12-27 株式会社オリエントキャンサーセラピー がんの骨転移の抑制剤
CN103798785A (zh) * 2012-11-15 2014-05-21 李恩泽 一种抑制肿瘤和癌细胞增生的小分子团能量鲨鱼软骨食品

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