KR100971599B1 - 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 각종 질병의 진행과 함께 발생하는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 특히 혈관 신생 억제, 종양 억제, 면역 활성을 위해 사용할 수 있는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 글루탐산류, 바람직하게는 분자내 탈수하여 환상화된 구조를 갖는 글루탐산, 특히 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 또는 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체를 유효 성분으로 함유하여 이루어진 것으로, 바람직하게는 무수 글루탐산 또는 피로글루탐산이 L형이고, 무수 글루탐산 유도체 또는 피로글루탐산 유도체가 염류 또는 아미드류이고, 이들은 화학적으로 합성되거나, 또는 아가리쿠스 버섯 등의 버섯류로부터 친수성 유기 용매와 소수성 유기 용매를 사용하여 추출되는 추출물, 정제물로서 적용할 수 있고, 혈관 신생 저해, 면역 활성, 종양 억제, 각종 질병의 예방 또는 치료를 위한 식품 또는 의약품으로 이용된다.
혈관 신생 저해, 면역 활성, 종양 억제, 글루탐산
Description
본 발명은 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 특히 담자균류 등으로부터 얻어지는 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 또는 담자균류 등으로부터 얻어지는 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체를 유효 성분으로 함유하여 이루어지는 혈관 신생 저해, 종양 억제 또는 면역 활성 등에 사용되는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
혈관 관련 질환에는 종양의 증식ㆍ전이, 염증, 만성 관절 류마티스, 당뇨병성 망막증, 건선 등이 있고, 혈관 신생 및 면역 기능과 크게 관련되어 있다. 혈관 신생이란, 동물의 조직 또는 기관에 있어서 프로테아제에 의해 혈관의 기저막이 분해, 파괴되어, 혈관 내피 세포가 이동하며 증식하여 세포외 매트릭스에 접착하고, 혈관 내피 세포가 분화하여 혈관강을 형성함으로써 새로운 혈관맥이 생성되는 현상을 말한다. 일반적으로, 유아기 및 성장기에는 새로운 혈관이 형성되어 신장되지만, 성장기를 지나면 체내에서 혈관 신생이 일어나는 장면은 한정된다. 즉, 혈관 신생은 황체 형성, 배란, 배발생, 태반 형성 등 통상의 생리 조건하에서 관찰되고, 손상의 치유, 염증의 회복 과정에서도 일어난다. 이와 같이, 혈관 신생은 정상 상태에서 발생하고, 조직의 회복에 중요한 역할을 담당하고 있지만, 당뇨병을 비롯하여 많은 만성 질환에서 모세 혈관이 증가하여 조직에 큰 손상을 가져오는 것으로도 알려져 있다.
혈관 신생이 병인이 되거나 또는 병태 악화에 관여하는 질환으로서, 악성 종양의 증대 또는 전이, 당뇨병성 망막증, 혈관 신생 녹내장, 염증성 피부 질환, 관절염 류마티스, 변형성 관절증, 죽상 동맥 경화증, 심근경색 등의 폐색성 질환 등이 있다.
예를 들면, 악성 종양이 증식할 때, 종양 세포의 증식에 필요한 영양 및 산소를 얻기 위해 종양 세포가 스스로 혈관 신생 촉진 인자에 의한 혈관의 신생을 유도하여, 신생된 혈관을 통해 영양분을 얻어 종양 세포는 더욱 증식한다. 다른 장기나 부위에 대한 전이도 혈관 신생을 유도하여, 혈류를 타고 종양 세포가 이동한다. 또한, 당뇨병성 망막증의 경우, 당뇨병에 의한 점성 혈액에 의해 모세 혈관이 막혀 장해를 받아 망막에 출혈 또는 부종을 일으키고, 이것이 만성화되면, 망막은 산소 또는 영양 부족을 일으키기 때문에, 망막상 또는 신경계 유두상에 신생 혈관이 발생하여 그 주위에 섬유 조직이 형성된다. 이 섬유 조직에 의해 망막이 당겨 올려지거나(망막 박리), 망막 혈관이 파열되어 출혈을 일으키고(초자체 출혈), 결국 고도의 시력 장해 또는 실명에 이른다.
이와 같이, 혈관 신생은 여러 가지 질병의 발생 및 진행에 깊이 관여하고 있 기 때문에, 이들 질병의 치료와 예방을 목적으로 혈관 신생을 억제하는 물질의 탐색이 지금까지 수많이 행해졌고, 현재도 예의 연구가 활발히 진행되고 있다. 혈관 신생을 억제하는 작용이 있는 물질이나 약제로서, 황산화 다당체(예를 들면, 특허 문헌 1 참조), 트라펄민, 헤파린 및 스테로이드(예를 들면, 특허 문헌 2 및 특허 문헌 3 참조), 아스코르브산에테르 및 이와 관련된 화합물(예를 들면, 특허 문헌 4 참조), 인터페론 α 또는 인터페론 β(예를 들면, 비특허 문헌 1 참조), 티아졸 유도체(예를 들면, 특허 문헌 5 참조), 상어 연골 엑기스(콘드로이틴 및 무코 다당류)(예를 들면, 특허 문헌 6 참조), 스트렙토코커스 세균 유래의 폴리사카라이드(예를 들면, 특허 문헌 7 참조), O-치환 푸마기롤 유도체(예를 들면, 특허 문헌 8 참조), 네오아가로 올리고당(예를 들면, 특허 문헌 9 참조) 등이 제안되어 있다.
그러나, 지금까지 혈관 신생을 저해하는 작용을 나타내는 물질로서 제안되어 검토된 물질은, 그 효과가 실용적이지 않은 투여 조건하에서의 실험 결과에 기초하거는 것이거나, 부작용의 우려가 있거나 또는 이용 형태에 있어서 다량으로 섭취해야 하여, 실용면까지 고려하면 어느 것도 충분히 만족할 수 있는 효과를 발휘할 수 없었다. 이 때문에, 혈관 신생을 보다 강력히 저해하고, 안전성의 관점에서도 문제가 없는 물질을 개발하는 것이 요구되고 있다.
<특허 문헌 1>
일본 특허 공개(소)63-119500호 공보
<특허 문헌 2>
미국 특허 제4,994,443호 명세서
<특허 문헌 3>
미국 특허 제5,001,116호 명세서
<특허 문헌 4>
일본 특허 공개(소)58-131978호 공보
<비특허 문헌 1>
시드키(Sidky) 등, 「암 연구(Cancer Rescarch)」, (미국), 1987년, 제47권, p.5155-5161
<특허 문헌 5>
일본 특허 공고(평)6-62413호 공보
<특허 문헌 6>
일본 특허 공개(평)10-147534호 공보
<특허 문헌 7>
일본 특허 공고(평)6-62426호 공보
<특허 문헌 8>
일본 특허 제3120187호 공보
<특허 문헌 9>
일본 특허 제3071068호 공보
이러한 현실을 감안하여, 본 발명에서는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는 것을 과제로 하였다. 특히, 상기 질병의 예방 또는 치료 에 효과적으로 이용할 수 있고, 혈관 신생을 강력히 억제하는 혈관 신생 저해용 조성물, 종양 억제용 조성물, 또는 면역 활성용 조성물을 제공하는 것을 과제로 하였다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 혈관 관련 질환의 예방 방법 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서, 다수의 식물 원료 및 그의 엑기스류와 혈관 신생 저해 작용과의 관련성에 대하여 예의 검토한 결과, 글루탐산류, 바람직하게는 분자내 탈수하여 환상화된 구조를 갖는 글루탐산류, 특히 무수 글루탐산류 및 피로글루탐산류가 본 발명의 목적하는 효과를 현저하게 발휘하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명에 의하면, 하기 화학식 1로 표시되는 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체를 유효 성분으로 함유하는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 특히 혈관 신생 저해, 종양 억제, 또는 면역 활성을 위한 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물에서의 유효 성분인 글루탐산은 무수 글루탐산이 바람직하고, 무수 글루탐산은 광학이성체인 무수 L-글루탐산이 바람직하다. 또한, 무수 글루탐산의 유도체는 염 및(또는) 아미드인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물에서의 유효 성분인 글루탐산은 피로글루탐산(2-피롤리돈-5-카르복실산)이 바람직하고, 피로글루탐산은 광학이성체인 L체 또는 DL체가 바람직하고, L체가 보다 바람직하다. 또한, 피로글루탐산의 유도체는 염 및(또는) 아미드인 것이 바람직하다.
본 발명에 관한 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 및 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체는 그 형태로서 천연물, 그의 추출물 또는 화학적 합성물을 사용할 수 있지만, 특히 담자균류의 자실체 또는 균사체, 그의 건조 분말, 추출물 또는 정제물을 사용할 수 있다. 여기서, 담자균류는 소위 버섯류이고, 서지, 팽이 버섯, 시메지, 느타리 버섯, 아가리쿠스 버섯, 메시마코프 버섯, 영지, 노루궁뎅이 버섯, 구름 버섯, 주름 버섯, 잎새 버섯, 꽃송이 버섯, 치마 버섯, 흰목이 버섯, 동충하초로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
담자균류의 추출물은 담자균류로부터 물 및(또는) 친수성 유기 용매를 사용 하거나 또는 물 및(또는) 친수성 유기 용매와 소수성 유기 용매를 사용하여 추출된 것이 바람직하다. 여기서, 친수성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 프로판올일 수 있고, 소수성 유기 용매는 헥산 또는 클로로포름이 바람직하다.
본 발명에 의해 제공되는 조성물은 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물이고, 특히 혈관 신생 억제, 종양 억제 또는 면역 활성을 위한 것이며, 그의 바람직한 형태는 식품 또는 의약품이다.
본 발명의 조성물 및 그의 제조 방법에 대하여 이하에 상술한다.
본 발명의 조성물이 바람직한 필수 성분으로서 함유하는 무수 글루탐산 또는 그의 유도체에 있어서, 무수 글루탐산은 상기 화학 구조식에 표시된 바와 같이, 글루탐산이 분자내 탈수하여 환상화된 구조를 갖는 것이다.
또한, 본 발명의 조성물이 바람직한 필수 성분으로서 함유하는 피로글루탐산 및 그의 유도체에 있어서, 피로글루탐산(2-피롤리돈-5-카르복실산)도 글루탐산이 분자내 탈수하여 환상화된 구조를 갖는 것이다.
본 발명에 관한 무수 글루탐산, 피로글루탐산 중 어떤 것도 화학적 합성법, 효소법 또는 천연물로부터의 가수 분해 처리나 추출 처리 등에 의해 얻을 수 있고, 어떤 방법으로 제조하든지 글루탐산 부분은 L-글루탐산, D-글루탐산 또는 DL-글루탐산의 광학이성체를 대상으로 할 수 있지만, 본 발명의 효과의 관점에서 L-글루탐산 또는 DL-글루탐산이 바람직하고, 또한 L-글루탐산이 가장 바람직하다.
무수 글루탐산의 유도체로는 염 및(또는) 아미드가 바람직하다. 이러한 염으로는 염산염, 질산염, 황산염, 인산염 등을 예시할 수 있고, 염산염이 보다 바람 직하다.
아미드의 종류로는 아세트산, 락트산, 부티르산 등의 저급 카르복실산, 숙신산, 말산, 푸마르산 등의 유기산, 탄소수 6 내지 22의 중쇄 지방산(카프로산, 카프릴산, 노나노산, 카프르산, 라우르산 등) 또는 고급 지방산(미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 스테아리돈산, 리놀산, 공액 리놀산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산, 디-호모-γ-리놀렌산, 베헨산, 이코사펜트산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 등)과의 아미드류를 예로 들 수 있다. 니코틴산, 글리쿠론산, 살리실산 등과의 아미드류도 들 수 있다.
또한, 각종 아미노산 특히 생체 단백질을 구성하는 중성 아미노산(알라닌, 글리신, 발린, 로이신, 이소로이신, 아스파라긴, 글루타민), 산성 아미노산(아스파라긴산, 글루탐산), 염기성 아미노산(아르기닌, 리신), 히드록시아미노산(세린, 트레오닌), 환상 아미노산(히스티딘, 트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 프롤린, 히드록시프롤린), 황 함유 아미노산(시스테인, 시스틴, 메티오닌) 등과의 아미드류도 바람직하고, 상기 각종 아미노산의 조합으로 형성되는 펩티드와의 아미드류, 상기 각종 아미노산과 글루코오스, 갈락토오스 등의 당류로 이루어지는 아미노당과의 아미드류도 대상으로 할 수 있다.
피로글루탐산의 유도체로는 염 및(또는) 아미드가 바람직하다. 이러한 염으로는 염산염, 질산염, 황산염, 인산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등을 예시할 수 있고, 이 중 나트륨염 또는 염산염이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명의 피로글루탐산 유도체는 에스테르를 대상으로 할 수도 있고, 물 및(또는) 친수 성 유기 용매에 가용이면서 소수성 유기 용매에 불용인 성상을 나타내는 것이 바람직하며, 그 형태로서 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 저급 1가 알코올류, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘 등의 히드록시유기산류, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 에리스리톨, 소르비톨 등의 다가 알코올류, 자당, 글루코오스, 갈락토오스, 말토오스 등의 당류와의 각 에스테르를 예시할 수 있다.
아미드로는 각종 아미노산, 특히 생체 단백질을 구성하는 중성 아미노산(알라닌, 글리신, 발린, 로이신, 이소로이신, 아스파라긴, 글루타민), 산성 아미노산(아스파라긴산, 글루탐산), 염기성 아미노산(아르기닌, 리신), 히드록시아미노산(세린, 트레오닌), 환상 아미노산(히스티딘, 트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 프롤린, 히드록시프롤린), 황 함유 아미노산(시스테인, 시스틴, 메티오닌) 등과의 아미드류가 바람직하고, 상기 각종 아미노산의 조합으로부터 형성되는 펩티드와의 아미드류, 상기 각종 아미노산과 글루코오스, 갈락토오스 등의 당류로 이루어지는 아미노당과의 아미드류도 대상으로 할 수 있다.
무수 글루탐산을 화학 합성하기 위해서는 공지된 방법(예를 들면, 문헌[J. Kollonitsch and A. Rosegay, Chemistry and Industry, No 7, p1867, 1964])에 따를 수 있다. 일례로서, L-글루탐산을 포함하는 트리플루오로아세트산 용액에 염화티오닐을 첨가하여 탈수 반응시키고, 디에틸에테르를 첨가하여 침전물을 생성시키고, 이어서 냉각하에 디에틸에테르로 재결정화하여 무수 L-글루탐산을 제조할 수 있다. 또한, 이 무수 L-글루탐산을 출발 물질로서 통상법에 의해 상기 각종 유도 체를 화학적 또는 효소적으로 합성할 수 있다.
피로글루탐산 및 그의 유도체를 화학적으로 합성하기 위해서는 공지된 방법에 따를 수 있다. 그 일례로서, L-글루탐산과 동일한 중량의 물을 오토클레이브 중에서 약 130 내지 150 ℃ 정도로 가열 처리하면 L-피로글루탐산이 얻어지고, 또한 약 190 내지 200 ℃ 정도까지 강하게 가열하면 라세미화하여 DL-피로글루탐산을 얻을 수 있다. 또한, 상기 유도체는 이 L-피로글루탐산 또는 DL-피로글루탐산을 출발 물질로서 통상법에 의해 상기 각종 유도체를 화학적 또는 효소적으로 합성할 수 있다.
본 발명에 관한 무수 글루탐산을 천연물로부터 제조하기 위해서는, 동식물 또는 어패류 유래의 단백질 또는 펩티드를 염산, 프로테아제 등에 의해 가수 분해하고, 또한 분별 정제하는 방법을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는, 담자균류의 자실체 또는 균사체를 원료로서 사용하고, 이것을 건조시켜 분말물로 만들거나, 또한 추출 용매를 사용하여 처리함으로써 추출액으로 만들거나, 농축액으로 만들어, 또한 이 추출액 또는 농축액을 건조 처리하여 추출물로 만들고, 또한 유기 용매, 흡착제 등을 이용하여 분별, 분획 처리하여 고농도의 정제물로 만들어 사용할 수 있다. 본 발명에서는 이들을 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체의 바람직한 형태로서 이용한다.
피로글루탐산을 천연물로부터 제조하는 경우에도 무수 글루탐산과 동일한 방법에 의해 고농도의 정제물로 만들 수 있고, 이들을 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체의 바람직한 형태로서 이용한다.
여기서, 담자균류로서는 서지, 팽이 버섯, 시메지, 느타리 버섯, 아가리쿠스 버섯, 메시마코프 버섯, 영지, 노루궁뎅이 버섯, 구름 버섯, 주름 버섯, 잎새 버섯, 꽃송이 버섯, 치마 버섯, 흰목이 버섯, 동충하초로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 버섯의 자실체는 모두 인공적으로 재배되거나 또는 다량으로 수확되어 유통되므로 쉽게 입수 가능하며, 날것 그대로, 건조물, 그의 분말 또는 추출 엑기스 등으로서 식용으로 이용되고 있다.
또한, 서지, 구름 버섯, 치마 버섯과 같이 추출물에 포함되는 다당체가 의약품으로 이용되는 것도 있다. 본 발명에서는 원하는 효과로 볼 때, 아가리쿠스 버섯, 메시마코프, 영지, 노루궁뎅이 버섯 및 동충하초로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이 보다 바람직하고, 아가리쿠스 버섯이 가장 바람직하다.
아가리쿠스 버섯은 주름 버섯과의 버섯으로, 아가리쿠스 (Agaricus)속에 속하는 것을 말하고, 아가리쿠스 블라제이 무릴(Agaricus blazei Murill), 머쉬룸(Agaricus bisporus) 등을 예시할 수 있다. 전자는 다당체(β-D-글루칸)이나 다당 단백 복합체를 포함하고, 항종양 작용, 혈당 저하 작용 등이 있는 것으로 알려져 있다. 메시마코프(Phellinus linteus)는 소나무비늘 버섯과의 버섯으로, 그 열수 추출물의 다당체가 항암 작용을 나타낸다고 한다. 영지(Ganoderma lucidum)는 말굽 버섯과의 버섯으로 만년 버섯이라고도 불리고, 테르페노이드 또는 다당체에 의한 항알레르기 작용, 항종양 작용, 혈압 안정화 작용, 프로테오글리칸에 의한 혈당 저하 작용 등이 알려져 있다. 노루궁뎅이 버섯(Hericium erinaceum) 은 산호침 버섯과에 속하고, 헤테로β-D-글루칸 성분에 의한 항암 작용이나 활성 산소 소거 작용이 알려져 있다.
본 발명에서는 상기 담자균류의 자실체는 날것 그대로 또는 건조물 모두 원료로서 사용할 수 있지만, 취급상, 보존성 및 추출 효율 등의 관점에서 건조물이 좋다.
또한, 균사체는 적당한 탄소원과 질소원을 포함하는 배지를 사용하여 종균을 배양하여 얻어지는 생균사체 또는 건조 균사체를 이용할 수 있지만, 자실체와 마찬가지로 건조물이 간편하다. 또한, 본 발명에서는 이러한 균사체를 원료로 하는 것 이외에, 균사체 생산시에 발생하는 배양액을 원료로 할 수도 있다. 상기 배양액은 적절히 농축 처리하여, 이하에 진술한 바와 같이 용제 분별 등의 정제 처리에 사용한다.
본 발명에 있어서는, 상기 담자균류의 자실체 또는 균사체로부터 본 발명에 관한 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 및 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체를 제조하기 위해서, 물 및(또는) 친수성 유기 용매를 사용하거나 또는 물 및(또는) 친수성 유기 용매와 소수성 유기 용매를 사용하여 추출하는 것을 특징으로 한다. 소수성 유기 용매만에 의한 추출물로는 본 발명의 목적하는 효과를 거의 발현하지 못한다. 친수성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 아세톤이 바람직하고, 소수성 유기 용매는 헥산 또는 클로로포름이 바람직하다. 친수성 유기 용매는 물과의 혼합물일 수도 있고, 친수성 유기 용매 및 소수성 유기 용매 각각은 단일물을 사용할 수도 있고, 혼합 용매로 사용해도 상관없다. 또한, 양자를 혼합한 형태도 바람직하다. 본 발명의 혈관 신생 저해용 조성물의 유효 성분을 추출하는 데 있어서 중요한 것은, 물 및(또는) 친수성 유기 용매, 또는 이것과 소수성 유기 용매와의 혼합 용매를 사용하여 수성 성분을 주체로 하는 추출물을 얻고, 이어서 친수성 유기 용매로 수용성이 보다 높은 당류, 아미노산 등의 용해하기 쉬운 성분을 분별 제거하고, 또한 소수성 유기 용매로 지질류 등의 유성 성분을 분별 제거하는 점에 있다.
친수성 유기 용매와 소수성 유기 용매를 혼합하여 사용하는 경우의 혼합 비율(용량비)는 전자/후자 = 9/1 내지 1/9, 보다 바람직하게는 5/1 내지 1/5, 가장 바람직하게는 3/1 내지 1/1이다. 상기 범위를 벗어나면 본 발명의 필수 성분의 추출 효율이 저하되거나 또는 원하는 효과를 얻을 수 없는 경우가 있다. 추출 용매는 자실체 또는 균사체의 건조물, 추출물에 대하여 3 내지 20 배(중량 기준) 정도 사용한다. 3 배 미만이면 추출물의 수율이 낮고, 반대로 20 배를 초과하는 다량을 사용해도 추출 효율이 더 향상되는 것은 아니다.
추출 처리는 담자균류의 자실체 또는 균사체와 상기 추출 용매를 접촉시키고, 상압 내지 가압하에 보다 바람직하게는 1 내지 3 기압하에, 실온 내지 100 ℃ 부근에서 적절하게 교반하면서 또는 환류시켜 약 10 분 내지 약 10 시간 추출함으로써 추출액을 얻을 수 있다. 상기 추출액을 감압 건조, 동결 건조, 분무 건조 등의 처리를 수행하여 용매를 제거하고, 담자균류의 추출물을 제조할 수 있다. 또한, 상기 추출물을 친수성 유기 용매 및 소수성 유기 용매로 분별 처리함으로써 본 발명의 필수 성분의 함량이 더욱 높여진 농축물로 만들 수 있고, 또한 실리카 겔, 활성 알루미나, 규산마그네슘, 활성탄, 셀룰로오스, 이온 교환 수지 등의 흡착제를 사용한 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분획 처리함으로써 고농도의 정제물을 제조할 수 있다.
상술한 바와 같이, 화학적 합성법 또는 담자균류로부터의 추출법에 의해 제조되는 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 및 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 이것을 함유하는 추출액, 추출물, 농축물 및 정제물은, 이들을 그대로 또는 적당한 담체, 부형제, 첨가물 등을 병용하여 본 발명의 혈관 신생 저해용 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 혈관 신생 저해용 조성물에는, 본 발명의 취지에 반하지 않는 한 여러 가지 원료 또는 성분을 병용하여 배합할 수 있고, 예를 들면 약학적으로 허용되는 담체 또는 식용 담체로서, 통상적인 식품 또는 의약품에 사용되는 부형제, 방습제, 방부제, 강화제, 증점제, 유화제, 산화 방지제, 감미료, 산미료, 조미료, 착색료, 향료 등을 들 수 있다. 또한, 혈관 신생을 억제하는 작용을 갖는 공지된 소재를 병용하는 것은 본 발명의 바람직한 형태 중 하나이다.
또한, 상술된 본 발명의 조성물은 종양 억제 또는 면역 활성을 위한 조성물로서도 작용하는 것으로 현저한 효과를 나타낸다. 즉, 본 발명의 조성물은 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물로서 작용하고, 이것을 경구 섭취 등에 의해 혈관 신생 억제 작용을 발현할 뿐 아니라, 항종양 작용, 즉, 종양의 증식 억제 작용 및 전이 억제 작용을 나타내고, 또한 면역 증강 작용도 발현한다. 또한, 만성 관절 류마티스, 당뇨병성 망막증, 건선 등이 있고, 혈관 신생 녹내장, 염증성 피부 질환, 관절염 류마티스, 변형성 관절증, 죽상 동맥 경화증, 심근경색 등의 폐 색성 질환 등에도 효과적이다. 따라서, 이러한 조성물은 상기 작용을 갖는 조성물로서 활용할 수 있고, 상기 조성물의 구체적인 형태로서는 식품, 의약품, 애완 동물 사료, 가축ㆍ가금용 사료 등을 예시할 수 있다. 특히 식품 및 의약품이 바람직하다.
이러한 식품의 형태로는, 상기 담자균류의 건조 분말, 추출물 또는 정제물 등을 그대로 또는 이것을 포함하는 상기 혈관 신생 저해용 조성물을 액상, 겔상, 분말상 또는 고형상의 식품, 예를 들면 과실 음료, 청량 음료, 차, 스프, 젤리, 요구르트, 푸딩, 케익믹스, 조미된 분말 김, 된장, 간장, 드레싱, 마요네즈, 바베큐 양념 등의 조미료, 면류, 햄 또는 소시지 등의 축육 어육 가공 식품, 잼, 우유, 크림, 버터 또는 치즈 등의 분말상, 고형상 또는 액상 유제품, 마아가린, 빵, 케익, 쿠키 등에 첨가한 형태로 제조할 수 있다.
또한, 필요에 따라서 덱스트린, 젖당, 전분 또는 그의 가공 소재, 셀룰로오스 분말 등의 부형제, 비타민, 미네랄, 동식물 또는 어패류의 유지, 단백질, 당질, 색소, 향료, 그 밖의 상기 식용 첨가제 등과 함께 분말, 과립, 펠릿, 정제 등으로 가공하거나, 젤라틴 등으로 피복하여 캡슐로 성형하거나, 또는 드링크류로 만들어 영양 보조 식품 또는 건강 식품으로 이용할 수 있다. 이 때, 혈관 신생 저해 작용을 갖는 공지된 식용 소재를 병용한 조성물이 바람직하다. 또한, 본 발명의 식품은 매우 많은 종류의 형태에 이르고, 상기 예시에 한정되지 않으며, 상기 영양 보조 식품 또는 건강 식품의 형태가 바람직하다.
본 발명에서 식품에서의 본 발명 조성물의 배합량은 해당 식품의 종류, 형 태, 이용 목적 또는 배합하는 조성물의 종류, 형태 등에 의해 일률적으로 규정하기는 어렵지만, 일반적인 가공 식품류에 첨가하는 경우에는, 무수 글루탐산 또는 피로글루탐산을 기준으로 대략 0.01 내지 50 중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 30 중량％이다. 이 범위보다 적으면, 경구 섭취에 의한 본 발명의 목적하는 효과가 작고, 반대로 너무 많으면 식품의 종류에 따라서는 풍미를 손상시키거나, 해당 식품을 제조하는 것이 불가능하게 되는 경우가 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 그대로 식용으로 사용해도 상관없다.
본 발명의 의약품으로서의 형태는, 상기 조성물에 본 발명의 취지에 반하지 않는 공지된 부형제 또는 첨가제를 필요에 따라서 첨가하고, 통상법에 의해 가공하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제 등의 제제로 만든 것이다. 이것을 경구 투여 또는 경장 투여, 혈관 투여 또는 피부내 투여하여, 혈관 신생의 억제, 종양의 억제, 면역 활성 중 적어도 하나의 작용 효과를 발현시키기 위해 이용할 수 있고, 또한 혈관의 신생, 종양의 증식 또는 전이, 면역능의 저하 등에 수반하는 각종 질병의 예방 또는 치료를 위해서 적용한다. 본 발명의 조성물의 배합량은 그의 형태 또는 상기 의약용 제제의 종류, 형태, 용법 및 용량 등에 의해 일률적으로 설정하기 어렵지만, 무수 글루탐산 또는 피로글루탐산을 기준으로 대략 0.01 내지 70 중량％이다. 경구 투여하는 경우의 섭취량은 특별히 한정되지 않지만, 무수 글루탐산 또는 피로글루탐산을 기준으로 성인(체중 50 kg) 1 일당 0.01 내지 20 g, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 g이다. 이 범위보다 적으면 원하는 효과가 저하되고, 반대로 너무 많아도 보다 현저한 효과를 기대할 수 없다.
<실시예>
<실시예 1>
아가리쿠스 버섯(아가리쿠스 블라제이 무릴)의 건조 자실체를 조분쇄하고, 클로로포름/메탄올 = 1/1 혼합액을 첨가하여 40 ℃로 가온하고, 1 시간 추출 처리하여 클로로포름/메탄올 = 1/1 추출물을 얻었다. 상기 추출물에 메탄올을 첨가하여 메탄올 가용부를 분취하고, 이 메탄올 가용부에 헥산을 더 첨가하여 헥산 불용부(시료 1)을 채취하였다. 다음으로, 헥산 불용부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(silanised 실리카겔 60 PF256: Merck 7751, 물/메탄올 = 7/3)에 걸어 닌히드린 반응 양성 분획(분획 No. 5, 6)을 분취하였다. 이어서, 상기 분획을 HPLC(Shimpak PREP-ODS(M), 컬럼: 20 φ×250 mm, Shimadzu, RT, 6 ㎖/분, 물/메탄올 = 5/1)에 걸어 닌히드린 반응 양성 분획(Rt = 6 내지 12 분)을 분취하였다. 또한, 상기 분획을 HPLC(Shimpak PREP-ODS(M), 컬럼: 20 φ×250 mm, Shimadzu, RT, 6 ㎖/분, 물)에 걸어 닌히드린 반응 양성 분획(Rt = 8 내지 22 분)을 분취하였다. 이 닌히드린 반응 양성 분획을 TLC(실리카겔 60 PF254: Merck 7747, 물/메탄올 = 1/100)에 걸어 더욱 정제함으로써 무수 글루탐산이 포함되어 있는 것을 확인하였다(Rf = 0.41). 또한, 이것은 질량 스펙트럼 및 NMR 분석 결과, 광학이성체의 L체이었다.
<실시예 2>
메시마코프의 종균을 글루코오스 및 펩톤 함유 배지로 28 ℃에서 72 시간 배양하여 균사체를 채취하였다. 이것을 건조 및 분쇄 처리하여 균사체 분말로 만들고, 헥산/에탄올/물 = 2/3/1 혼합 용매를 첨가하여 실온에서 3 시간 추출 처리하여 추출물(시료 2)를 얻었다. 상기 추출물을 또한 에탄올로 분별 처리하여 에탄올 가용부를 분취하고, 상기 에탄올 가용부를 헥산으로 분별 처리하여 헥산 불용부를 채취하였다. 이어서, 실시예 1과 같이 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, HPLC, TLC에 의한 분획ㆍ정제 처리하고, 질량 분석 및 NMR 분석 결과로부터 무수 L-글루탐산의 존재를 확인하였다.
<실시예 3>
상기 문헌에 기재된 방법에 따라서 무수 L-글루탐산염을 화학 합성하였다. 즉, 사구 플라스크에 트리플루오로아세트산 75 ㎖ 및 L-글루탐산 0.08 몰을 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 섞으면서 염화티오닐 0.28 몰을 서서히 적하하여 적하 종료로부터 30 분후에 디에틸에테르 35 ㎖를 천천히 첨가하여 침전물을 발생시켰다. 이 후, 5 ℃에서 1 시간 유지하고 나서 디에틸에테르 100 ㎖를 첨가하여 재결정을 반복하고, 무수 L-글루탐산 염산염(시료 3)을 제조하였다.
<실시예 4>
실시예 3에 있어서, 원료인 L-글루탐산을 DL-글루탐산으로 치환하는 것을 제외하고 동일하게 처리하여, 무수 DL-글루탐산 염산염(시료 4)를 제조하였다.
<실시예 5>
아가리쿠스 블라제이 무릴의 건조 자실체를 조분쇄하여 물을 첨가하고, 통상법에 의해 80 내지 95 ℃에서 열수 추출 처리하여, 이 추출액을 감압하에서 건조 처리하여 아가리쿠스 버섯 열수 추출물을 제조하고, 상기 추출물의 40 중량％ 수용액에 3 배(중량)의 에탄올을 첨가하여 혼합한 후, 에탄올층을 채취하고, 감압 건조 하여 에탄올 가용물(시료 5)를 제조하였다.
<비교예 1>
아가리쿠스 블라제이 무릴의 건조 자실체를 조분쇄하여 물을 첨가하고, 통상법에 의해 80 내지 95 ℃에서 열수 추출 처리하고, 상기 추출액을 감압하에서 건조 처리하여 시판품에 상당하는 아가리쿠스 버섯 열수 추출물(비교 시료 1)을 제조하였다.
<시험예 1>
본 발명에 관한 무수 글루탐산, 이의 유도체, 이들을 함유하는 각종 가공 처리물의 혈관 신생 저해 작용을 파사니티(Passaniti) 등의 방법(Laboratory Invest., 제67권, 제519면 내지 제528면, 1992년)에 의해 매트리겔 매트릭스(MATRIGEL matrix, 벡톤 디킨슨 랩웨어(Becton Dikinson Labware)사 제조)에 의해 유도되는 혈관 신생의 정도로부터 조사하였다.
즉, 5 주령의 C57BL/6 암컷 마우스(닛본 찰스리버(주)로부터 구입)를 1 주간예비 사육한 후, 정상 마우스(1 군 5 마리)를 이용하여, 이하에 나타낸 시험물을 상기 마우스의 복부 피하에 냉각시키면서 0.5 ㎖씩 이식하고, 이식 후 6 일째에 매트리겔 매트릭스를 추출하여 혈관 신생의 상태를 관찰하였다.
또한, 매트리겔 매트릭스를 동결 건조하여 중량을 측정하였다. 또한, 추출한 매트리겔 매트릭스에 순수한 물 1 ㎖를 첨가하여 폴리트론으로 균질화하고, 2000 rpm으로 5 분간 원심 분리한 후, 상청액을 0.2 μm의 필터로 여과하고, 헤모글로빈 테스트 와코(와코 쥰야꾸(주) 제조)를 이용하여 헤모글로빈량을 측정하였 다.
ㆍ통상군: 매트리겔 매트릭스
ㆍ대조군: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), 산성 섬유아세포 증식 인자(이하, a-FGF라고 약칭함)(1 ng/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 1: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 시료 3(800 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 2: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 시료 3(400 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 3: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 시료 3(200 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 4: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 시료 4(800 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 5: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 시료 1(600 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 6: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 시료 2(800 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 7: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 시료 1 + 시료 3(각 200 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 8: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 시료 5(600 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 9: 매트리겔 매트릭스, 헤파린(64 유닛), a-FGF(1 ng/㎖), 비교 시료 1(800 ㎍/㎖)
시험 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다. 각 표의 수치는 n = 5, 평균치±표준 오차로 나타내었다. 각 표에서 분명한 바와 같이, 대상군에서는 통상군과 비교하여 혈관 신생이 현저하게 촉진되어, 매트리겔 매트릭스의 중량 및 헤모글로빈량이 증가하였다. 이에 반하여, 시험물 첨가군에서는 시료 3(무수 L-글루탐산 염산염)일 때 농도 의존적으로 매트리겔 매트릭스의 중량 및 헤모글로빈량의 증가가 억제되어, 혈관 신생이 억제되는 것이 확인되고, 시료 4(무수 DL-글루탐산 염산염)에서도 약간 낮지만 동일한 혈관 신생 억제 작용이 확인되었다. 또한, 시료 1(아가리쿠스 버섯 추출물의 정제물), 시료 2(메시마코프의 추출물)에서도 강력한 혈관 신생 억제 효과가 있는 것이 명확해졌다. 또한, 비교 시료 1(아가리쿠스 버섯의 열수 추출물)에서는 혈관 신생 억제 효과는 작았다.
<시험예 2>
본 발명에 관한 시료에 대하여, 종양의 증식 억제 작용 및 전이 억제 작용을 이하의 방법으로 시험하여 평가하였다. 즉, 이화학 연구소에서 분양받은 루이스 폐암(이하, LLC라고 약칭함) 세포를 인산ㆍ생리 식염 완충액(pH 7.4)에 현탁시켰다. 한편, 6 주령의 C57BL/6J 암컷 마우스(닛본 크레아(주)로부터 구입)를 1 주간 예비 사육한 후, 정상 마우스(1 군 7 마리)를 넴부탈 마취하에서 소절개하여, 노출시킨 비장에 LLC 세포 현탁액(LLC 세포수: 1.0×105)을 주입한 후, 즉시 소절개를 봉합하였다. LLC 세포 이식 12 시간 후에 아가리쿠스 버섯 추출물(시료 1) 100 mg/kg(체중) 또는 300 mg/kg(체중)을 1 일 1 회, 20 일간 연속 경구 투여하였다. 정상군 및 대조군(LLC 담암 마우스)에는 시료 1 대신에 증류수를 투여하였다. 이 시험 기간 중, 암 세포의 증식도는 2 내지 3 일 마다 암 조직 용적량(긴 직경× 짧은 직경2/2로 산출)을 측정하였다. 암 세포 이식 후 21 일째에 각 군의 마우스를 에테르 마취하에 헤파린 첨가 정맥 채혈하여, 혈 중의 백혈구수, 적혈구수 및 헤모글로빈량을 혈구 콜카운터로 측정하고, 또한 마우스를 채혈 도살한 후, 암 조직, 간장, 폐, 비장 및 흉선을 적출하여 각 조직의 중량을 측정하고, 또한 폐 조직에 전이된 암 세포 콜로니수를 실체 현미경하에서 계측하였다.
LLC 세포 이식 마우스에서의 종양 조직의 용적량을 표 3에, 암 조직 및 각 장기의 중량을 표 4에, 또한 백혈구수, 적혈구수, 헤모글로빈량 및 폐로의 전이 콜로니수를 표 5에 각각 나타내었다. 또한, 각 표 중의 수치는 평균치±표준 오차로 나타내고, 유의차 검정은 피셔의 최소 유의차 검정(Fisher's Protect LSD Test)으로 실행하여 P<0.05를 유의차로 하였다.
표 3의 데이터로부터, LLC 세포의 이식에 의해 종양의 용적은, 대조군(담암 마우스)에서는 경시적으로 증대하지만, 시험물(시료 1: 무수 글루탐산을 포함하는 아가리쿠스 버섯 추출물)을 경구 섭취시킨 군에서는 증가가 저해되고, LLC 세포의 증식이 억제되는 것이 분명해졌다.
표 4로부터, 종양의 중량은 시험물의 섭취에 의해 분명히 증가가 억제되고, 비장을 제외한 각 장기의 중량 및 최종 체중은 정상군, LLC 세포 이식군(대조군) 및 시험물 투여군 사이에 유의한 차이는 확인되지 않았다. 비장 중량은 대조군에서는 증가하지만, 시험물 투여군에서는 증가의 억제가 확인되고(P<0.05로 유의차 있음), 시험물(시료 1)의 경구 섭취에 의해 LLC 세포의 증식이 억제된다는 사실을 발견하였다.
표 5의 데이터로부터, 백혈구수는 대조군에서는 정상군에 비하여 증가하였지만, 시험물 투여군과의 사이에서 유의차는 확인되지 않았다. 적혈구수 및 헤모글로빈량은, 대조군에 있어서 현저하게 저하되어 빈혈 상태를 나타내었지만, 시험물 투여군에서는 유의하게 증가하고(P<0.05), 아가리쿠스 버섯 추출물(시료 1)의 경구 투여에 의해 빈혈 상태가 정상 부근까지 회복된 것이 명확해졌다. 또한, 폐장에서의 LLC 세포의 전이 콜로니수는, 대조군과 비교하여 시험물 투여군에서 유의하게 감소하였고, 무수 글루탐산을 함유하는 아가리쿠스 버섯 추출물(시료 1)의 경구 섭취에 의해 암 세포의 전이가 억제되는 것을 확인하였다.
<시험예 3>
본 발명에 관한 시료에 대하여 면역 기능에 미치는 영향을 이하의 방법으로 시험하여 평가하였다. 즉, 시험예 2에서 적출한 비장으로부터 비장 세포를 분리하여, 상기 비장 세포를 림프구 분리액(다이닛본 세이야꾸(주) 제조「림프구 분리 용 액」)에 중층하고, 2000 rpm으로 30 분간 원심 분리하여 림프구를 분리하였다. 또한, 혼재하는 적혈구는 저장용액으로 처리하여 제거하였다. 다음으로, 림프구수를 계측하여, 1×106 세포수/100 μL로 조정하고, 각종 세포 표면 항원의 항체(다이닛본 세이야꾸(주) 제조의「CD4, 항마우스, FITC 표지」,「CD8, 항마우스, FITC 표지」 및「NK1.1, 항마우스, R-PE 표지」) 10 μL을 첨가하여 4 ℃에서 30 분간 반응시킨 후, 인산 완충액(와코 쥰야꾸(주) 제조, 생화학 분석용 시약)으로 2 회 세정하고, 상기 인산 완충액을 첨가하여 1 ㎖로 만들고, 유세포 분석기를 이용하여 CD4+, CD8+ 및 NK1.1+ T 각 세포수를 측정하였다. 이 결과를 표 6에 나타내었다.
표 6의 데이터로부터, 비장 중의 림프구수는 대조군(담암 마우스)에 있어서, 정상군과 비교하여 유의하게 저하되었지만, 시험물 투여군에서는 이 저하가 억제되 었다. 또한, 비장 중의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포도, 대조군에서는 정상군과 비교하여 유의하게 저하되었지만, 시험물(시료 1)의 섭취에 의해 두 세포수의 감소가 저해되고, NK1.1+ T 세포수가 증가하는 것이 확인되었다. 이러한 사실로부터, 무수 글루탐산을 포함하는 아가리쿠스 버섯 추출물의 경구 섭취에 의해 면역 기능이 증강되는 것이 명확해졌다.
<실시예 6>
시료 1:우롱차잎 분말 = 3:2(중량비)로 이루어지는 본 발명의 혈관 신생 저해용 조성물 5.0 kg을 화공 전분(마츠타니 가가꾸(주) 제조, 상품명: 파인플로) 3.5 kg, 제3 인산칼슘 0.3 kg, 비타민 B1 0.3 kg, 비타민 B2 0.2 kg, 비타민 B6
0.2 kg 및 비타민 C 0.5 kg과 함께 배합기에 넣고 10 분간 교반 혼합하였다. 상기 혼합물을 직타식 타정기에 공급하여 직경 7 mm, 높이 4 mm, 중량 150 mg의 타블렛을 제조한 후, 코팅기로 쉘락(Shellac) 박막을 코팅하여 정제 형상의 식품을 제조하였다.
<실시예 7>
가정용 휘퍼에 버터 110 g, 쇼트닝 110 g, 상백당 90 g 및 우유 100 ㎖를 넣고, 교반하면서 계란 1 개를 첨가하여 충분히 혼합한 후, 박력분 190 g, 베이킹 파우더 2 g과 함께 시료 2 및 시료 3의 혼합물(3:1, 중량비)로 이루어지는 본 발명의 혈관 신생 저해용 조성물 10 g을 첨가하여 충분히 반죽하였다. 이것을 30 분간 숙성시킨 후, 금형으로 50 개로 분할하고, 오븐에서 구워 버터 쿠키를 제조하였다.
<실시예 8>
시판용 야채 쥬스 1 L에, 시료 1:시료 2:포도 종자 엑기스(인터 헬스사 제조, 상품명: 악티빈) = 1:2:1(중량비)로 이루어지는 본 발명의 혈관 신생 억제제 5 g을 첨가하여 혼합하고, 악성 종양, 관절 류마티스가 걱정되는 사람을 위한 혈관 신생 억제용 야채 쥬스를 제조하였다. 이것은 원래 야채 쥬스와 비교하여 아무런 손색이 없는 것이었다.
<실시예 9>
시료 3/시료 5 = 1/1(중량비)의 혼합물 130 mg, 프로폴리스 90 mg, 황납 15 mg 및 옥수수 기름 15 mg을 40 ℃로 가온하면서 충분히 혼합하여 균질한 액상물로 만들었다. 이것을 캡슐 충전기에 공급하여 1 알당 내용량이 250 mg인 젤라틴 피복 캡슐 제제를 제조하였다. 이 제제는 경구 섭취가 가능한 식용 조성물(식품) 또는 의약용 조성물(의약품)로서 이용할 수 있다.
<실시예 10>
아가리쿠스 버섯(아가리쿠스 블라제이 무릴)의 건조 자실체를 조분쇄하고, 클로로포름/메탄올 = 1/1 혼합액을 첨가하여 50 ℃로 가온하고, 1 시간 추출 처리하여 클로로포름/메탄올 = 1/1 추출물을 얻었다. 상기 추출물에 메탄올을 첨가하여 만니톨을 포함하는 메탄올 불용물을 제외하고 메탄올 가용부를 분취하여, 이 메탄올 가용부에 헥산을 더 첨가하여 헥산 불용부(시료 6)을 채취하였다. 다음으로, 헥산 불용부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(silanised 실리카겔 60 PF254: Merck, 7751, 물/메탄올 = 7/3)에 걸어 닌히드린 반응 양성 분획(분획 No. 5, 6)을 분취하였다. 이어서, 상기 분획을 HPLC(Shimadzu LC-8A 시스템: Shimpak PREP-ODS(M), 컬럼: 20 φ×250 mm, Shimadzu, RT, 6 ㎖/분, 물/메탄올 = 5/1)에 걸어 닌히드린 반응 양성 분획(Rt = 6 내지 12 분)을 분취하였다. 또한, 상기 분획을 HPLC(Shimadzu LC-8A 시스템: Shimpak, PREP-ODS(M), 컬럼: 20 φ×250 mm, Shimadzu, RT, 6 ㎖/분, 물)에 걸어 닌히드린 반응 양성 분획(Rt = 8 내지 22 분)을 분취하였다. 이 닌히드린 반응 양성 분획을 TLC(실리카겔 60 PF254: Merck 7747, 물/메탄올 = 1/100)에 걸어 더욱 정제하여, 다음 물질이 포함되어 있는 것을 확인하였다.
즉, TLC(실리카겔 60, 프리코트 TLC: Merck 5715, 물/메탄올 = 1/100) 분석 결과, 알라닌(Rf = 0.27 부근, 닌히드린 양성), 프롤린(Rf = 0.20 부근, 닌히드린 양성), 감마 아미노부티르산(Rf = 0.15 부근, 닌히드린 양성) 및 미지 물질(Rf = 0.40 부근, 닌히드린 음성)이 49:5:25:21(중량비)의 비율로 존재하는 것을 확인하였다. 계속해서, 상기 미지 물질을 NMR 스펙트럼 분석(장치: Varian Unity Inova 500) 및 질량 스펙트럼 분석(장치: 히다찌 세이사꾸쇼(주) 제조, M-4000H)를 사용하여, 1H-NMR 스펙트럼(δ ppm, D2O):2.09, 2.39(각각 1H, m, H-3), 2.50(2H, m, H-4), 4.22(1H, dd, J = 5.2 및 9.0 Hz)이고, 13C-NMR 스펙트럼(δ ppm, D2O): 184(COOH 또는 -C=O-), 182(-C=O-), 57(-CH-), 32(-O=C-CH2-), 28(-CH
2-CH2-)이고, 질량 스펙트럼(m/z): 42, 84 및 129(M+)인 결과를 얻었다. 또한, 선광 분산(ORD) 스펙트럼 분석(닛본 분꼬(주) 제조, ORD/UV-820):〔α〕23
D -11.5°(c = 2, H2
O)이었다. 이러한 분석 결과로부터, 상기 미지 물질은 L-피로글루탐산으로 분석되었다.
<실시예 11>
10 리터용 배양 장치를 이용하고, 글루코오스: 5 중량％, 효모 엑기스: 0.5 중량％, 폴리펩톤: 1.5 중량％를 포함하는 배지에서 메시마코프 종균 배양액(1 리터)를 26 ℃에서 7 일간 통기(2 vvm)시키면서 교반(150 rpm) 배양하여 배양 균사체(200 g)을 채취하였다. 이것을 건조 및 분쇄 처리하여 균사체 분말로 만들고, 헥산/에탄올/물 = 3/4/1 혼합 용매를 첨가하고 40 ℃로 가온하여 30 분간 추출 처리하여 가용물(시료 7)을 얻었다. 상기 가용물을 추가로 에탄올로 분별 처리하여 에탄올 가용부를 분취하고, 상기 에탄올 가용부를 헥산으로 분별 처리하여 헥산 불용부를 채취하였다. 이어서, 실시예 10과 동일하게 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, HPLC, TLC에 의한 분획ㆍ정제 처리하고, 질량 분석 및 NMR 분석 등의 결과로부터 L-피로글루탐산의 존재를 확인하였다.
<실시예 12>
통상법에 의해 L-피로글루탐산나트륨을 제조하였다. 즉, 교반기 부착 플라스크에 30 중량％ L-피로글루탐산 수용액을 넣고, 실온에서 완만하게 섞으면서 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 pH 변동이 없어질 때까지 첨가하고, 이어서 염석 처리한 후 건조시켜 L-피로글루탐산나트륨(시료 8)을 얻었다.
<실시예 13>
실시예 3에 있어서, 원료인 L-글루탐산을 DL-글루탐산으로 치환하는 것을 제외하고, 동일하게 처리하여 DL-피로글루탐산나트륨(시료 9)를 제조하였다.
<실시예 14>
아가리쿠스 블라제이 무릴의 건조 자실체를 조분쇄하여 물을 첨가하고, 통상법에 의해 80 내지 95 ℃에서 열수 추출 처리하고, 상기 추출액을 감압하에 건조 처리하여 아가리쿠스 버섯 열수 추출물을 제조하고, 상기 추출물의 40 중량％ 수용액에 3 배(중량)의 에탄올을 첨가하여 혼합한 후, 에탄올층을 채취하고, 감압하에 건조시켜 에탄올 가용물을 얻고, 상기 가용물을 5 배(중량)의 헥산으로 세정한 후 감압하에 건조시켜 헥산 불용물(시료 10)을 제조하였다.
<시험예 4>
본 발명에 관한 피로글루탐산, 그의 유도체, 이들을 함유하는 각종 가공 처리물의 혈관 신생 저해 작용을, 파사니티 등의 방법(Laboratory Invest., 제67권, 제519면 내지 제528면, 1992년)에 의해 매트리겔TM 매트릭스(MATRIGELTM matrix, 벡톤 디킨슨 랩웨어사 제조, 세포 배양 기재, 이하 매트리겔로 약기함)에 의해 유도되는 혈관 신생의 정도로부터 조사하였다.
즉, 5 주령의 C57BL/6 암컷 마우스(닛본 찰스리버(주)로부터 구입)을 1 주간예비 사육한 후, 정상 마우스(1 군 5 마리)를 이용하여, 이하에 나타내는 시험물을 상기 마우스의 복부 피하에 냉각시키면서 0.5 ㎖씩 이식하고, 이식 후 6 일째에 매트리겔을 추출하여 혈관 신생의 상태를 관찰하였다. 또한, 그것을 동결 건조하여 중량을 측정하였다. 또한, 추출된 매트리겔에 순수한 물 1 ㎖를 첨가하여, 폴리트론으로 균질화하고, 2000 rpm으로 5 분간 원심 분리한 후, 상청액을 0.2 μm의 필터로 여과하고, 헤모글로빈 테스트 와코TM(와코 쥰야꾸(주) 제조)를 이용하여 헤모글로빈량을 측정하였다.
ㆍ통상군: 매트리겔
ㆍ대조군: 매트리겔 + 헤파린(64 유닛) + 산성 섬유아세포 증식 인자(이하, a-FGF라 약칭함)(1 ng/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 1: 대조군의 조성물 + 시료 8(800 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 2: 대조군의 조성물 + 시료 8(400 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 3: 대조군의 조성물 + 시료 8(200 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 4: 대조군의 조성물 + 시료 9(800 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 5: 대조군의 조성물 + 시료 6(600 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 6: 대조군의 조성물 + 시료 7(800 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 7: 대조군의 조성물 + 시료 6 및 시료 8(각 200 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 8: 대조군의 조성물 + 시료 10(600 ㎍/㎖)
ㆍ시험물 첨가군 9: 대조군의 조성물 + 비교 시료 1(800 ㎍/㎖)
시험 결과를 표 7에 나타내었다. 표 중의 수치는 n = 5, 평균치±표준 오차로 나타내었다. 표 7로부터 분명한 바와 같이, 대상군에서는 통상군과 비교하여 혈관 신생이 현저하게 촉진되어, 매트리겔의 중량 및 헤모글로빈량이 증가하였다. 이에 반하여, 시험물 첨가군에서는 시료 8(L-피로글루탐산염)일 때 농도 의존적으로 매트리겔의 중량 및 헤모글로빈량의 증가가 억제되어, 혈관 신생이 억제되는 것이 확인되고, 시료 9(DL-피로글루탐산염)에서도 약간 낮지만 동일한 혈관 신생 억제 작용이 확인되었다. 또한, 시료 6(아가리쿠스 버섯 추출물의 정제물), 시료 7(메시마코프의 추출물)에서도 강력한 혈관 신생 억제 효과가 있는 것이 명확해졌다. 또한, 비교 시료 1(아가리쿠스 버섯의 열수 추출물)에서 혈관 신생 억제 효과는 작았다. 또한, 알라닌, 프롤린 및 감마 아미노부티르산에 대해서도 동일하게 혈관 신생 저해 작용의 유무를 시험하였지만, 이들 물질에는 혈관 신생 저해 작용은 확인되지 않았다.
<시험예 5>
본 발명에 관계되는 각종 시료에 대하여, 종양의 증식 억제 작용 및 전이 억제 작용을 이하의 방법으로 시험하여 평가하였다. 즉, 이화학 연구소에서 분양받 은 루이스 폐암(이하, LLC라 약칭함) 세포를 인산ㆍ생리 식염 완충액(pH 7.4)에 현탁시켰다. 한편, 6 주령의 C57BL/6J 암컷 마우스(닛본 크레아(주)로부터 구입)를 1 주간 예비 사육한 후, 정상 마우스(1 군 8 마리)를 넴부탈 마취하에 소절개하여, 비장을 노출시켜 LLC 세포 현탁액(LLC 세포수: 1×105)을 주입한 후, 즉시 소절개를 봉합하였다. LLC 세포 이식 12 시간 후에 아가리쿠스 버섯 추출물(시료 6) 100 mg/kg(체중) 또는 300 mg/kg(체중)을 1 일 1 회, 30 일간 연속 경구 투여하였다. 정상군 및 대조군(LLC 담암 마우스)에는 시료 6 대신에 증류수를 투여하였다. 이 시험 기간 중, 암 세포의 증식도는 3 내지 5 일 마다 암 조직 용적량(긴 직경× 짧은 직경2/2로 산출)을 측정하였다. 암 이식 후 31 일째에 각 군의 마우스를 에테르마취하에 헤파린 첨가 정맥 채혈하여 혈 중의 백혈구수, 적혈구수 및 헤모글로빈량을 혈구 콜카운터로 측정하고, 또한 마우스를 채혈 도살 후, 암 조직, 간장, 폐, 비장 및 흉선을 적출하여 각 조직의 중량을 측정하고, 또한 폐 조직에 전이된 암 세포 콜로니수를 실체 현미경하에서 계측하였다.
LLC 세포 이식 마우스에서의 종양 조직의 용적량을 표 8에, 암 조직 및 각 장기의 중량을 표 9에, 또한 백혈구수, 적혈구수, 헤모글로빈량 및 폐로의 전이 콜로니수를 표 10에 각각 나타내었다. 또한, 각 표 중의 수치는 평균치±표준 오차로 나타내고, 유의차 검정은 피셔의 최소 유의차 검정으로 실행하여 P<0.05를 유의차로 하였다.
표 8의 데이터로부터, LLC 세포의 이식에 의한 종양의 용적은, 대조군(담암 마우스)에서는 경시적으로 증대하지만, 시험물(시료 6: 피로글루탐산을 포함하는 아가리쿠스 버섯 추출물)을 경구 섭취시킨 군에서는 농도 의존적으로 증가가 저해되고, LLC 세포의 증식이 억제된 것이 분명하였다.
표 9로부터, 종양의 중량은 시험물의 섭취에 의해 분명히 증가가 억제되었고, 최종 체중 및 비장을 제외한 각 장기의 중량은 정상군, LLC 세포 이식군(대조군) 및 시험물 투여군 사이에서 유의한 차이는 확인되지 않았다. 비장 중량은, 대조군에서는 증가하지만, 시험물 투여군에서는 증가의 억제가 확인되고(P<0.05로 유의차 있음), 시험물(시료 6)의 경구 섭취에 의해 LLC 세포의 증식이 억제된다는 사실을 발견하였다.
표 10의 데이터로부터 백혈구수는, 대조군에서는 정상군에 비교하여 유의하 게 증가하지만, 시험물 투여군과의 사이에서 유의차는 확인되지 않았다. 적혈구수 및 헤모글로빈량은, 대조군에 있어서 현저하게 저하하여 빈혈 상태를 나타내었지만, 시험물 투여군에서는 유의하게 증가하고(P<0.05), 아가리쿠스 버섯 추출물(시료 6)의 경구 투여에 의해 빈혈 상태가 정상 부근까지 회복된 것이 분명해졌다. 또한, 폐장에서의 LLC 세포의 전이 콜로니수는, 대조군과 비교하여 시험물 투여군에서 유의하게 감소되었고, 피로글루탐산을 함유하는 아가리쿠스 버섯 추출물(시료 6)의 경구 섭취에 의해 암 세포의 전이가 억제되는 것을 확인하였다.
<시험예 6>
본 발명에 관계되는 시료에 대하여 면역 기능에 미치는 영향을 이하의 방법으로 시험하여 평가하였다. 즉, 시험예 5에서 적출한 비장으로부터 비장 세포를 분리하여, 상기 비장 세포를 림프구 분리액(다이닛본 세이야꾸(주) 제조「림프구 분리 용액」)에 중층하고, 2000 rpm으로 30 분간 원심 분리하여 림프구를 분리하였다. 또한, 혼재하는 적혈구는 저장용액으로 처리하여 제거하였다. 다음으로, 림프구수를 계측하여 1×106 세포수/100 μL로 조정하고, 각종 세포 표면 항원의 항체(다이닛본 세이야꾸(주) 제조의「CD4, 항마우스, FITC 표지」,「CD8, 항마우스, FITC 표지」 및「NK1.1, 항마우스, R-PE 표지」) 10 μL을 첨가하여 4 ℃에서 30 분간 반응시킨 후, 인산 완충액(와코 쥰야꾸(주) 제조, 생화학 분석용 시약)으로 2 회 세정하고, 상기 인산 완충액을 첨가하여 1 ㎖로 만들고, 유세포 분석기를 이용하여 CD4+, CD8+ 및 NK1.1+ T 각 세포수를 측정하였다. 이 결과를 표 11에 나타 내었다.
표 11의 데이터로부터, 비장 중의 림프구수는 대조군(담암 마우스)에 있어서 정상군과 비교하여 유의하게 저하되었지만, 시험물 투여군에서는 이 저하가 억제되었다.
또한, 비장 중의 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포도, 대조군에서는 정상군과 비교하여 유의하게 저하되었지만, 시험물(시료 6)의 섭취에 의해 두 세포수의 감소가 저해되고, NK1.1+ T 세포수가 증가하는 것이 확인되었다. 이러한 사실로부터, 피로글루탐산을 포함하는 아가리쿠스 버섯 추출물의 경구 섭취에 의해 면역 기능이 증강되는 것이 명확해졌다.
<실시예 15>
시료 10:우롱차잎 분말:구아파잎 열수 추출물 = 3:2:1(중량비)로 이루어지는 본 발명의 혈관 신생 저해용 조성물 10 kg을 화공 전분(마츠타니 가가꾸(주) 제조, 상품명: 파인플로) 7.0 kg, 제3 인산칼슘 0.5 kg, 비타민 B1 0.4 kg, 비타민 B2 0.4 kg, 비타민 B6 0.5 kg 및 비타민 C 1.2 kg과 함께 배합기에 넣고 10 분간 교반 혼합하였다. 상기 혼합물을 직타식 타정기에 공급하여 1 알당 직경 7 mm, 높이 4 mm, 중량 150 mg의 타블렛을 제조한 후, 코팅기로 쉘락 박막을 코팅하여 정제 형상의 식품을 제조하였다. 이 정제는 체내 면역력을 높이거나, 당뇨병 또는 암 등의 생활 습관병의 예방을 목적으로 이용할 수 있다.
<실시예 16>
가정용 휘퍼에 버터 120 g, 쇼트닝 100 g, 상백당 100 g 및 우유 100 ㎖를 넣고, 교반하면서 계란 1 개를 첨가하여 충분히 혼합한 후, 박력분 200 g, 베이킹 파우더 2 g과 함께 시료 6:시료 7:시료 8 = 2:2:1(중량비)의 혼합물로 이루어지는 본 발명의 혈관 신생 저해용 조성물 30 g을 첨가하여 충분히 반죽하였다. 이것을 30 분간 숙성시킨 후, 금형으로 50 개로 분할하고, 오븐에서 구워 버터 쿠키를 제조하였다.
<실시예 17>
시판용 야채 쥬스 1 L에, 시료 8:시료 10: 포도 종자 엑기스(인터 헬스사 제조, 상품명: 악티빈) = 1:2:1(중량비)로 이루어지는 본 발명의 혈관 신생 억제제 20 g을 첨가하여 혼합하고, 체내 조직의 산화 방지, 악성 종양, 관절 류마티스, 당뇨병 등의 예방을 위한 야채 쥬스를 제조하였다. 이것은 원래 야채 쥬스와 비교하 여 아무런 손색이 없는 풍미를 가지고 있었다.
<실시예 18>
시료 6/시료 10 = 1/1(중량비)의 혼합물 100 kg, 은행나무잎 엑기스 20 kg, 상어 연골 엑기스 30 kg, 황납 10 kg 및 옥수수 기름 140 kg의 비율의 원료를 80 ℃로 가온하면서 충분히 혼합하여 균질한 혼합물로 만들었다. 이것을 캡슐 충전기에 공급하여 1 알당 내용량이 250 mg인 젤라틴 피복 캡슐 제제를 제조하였다. 이 제제는 경구 섭취가 가능한 식용 조성물(식품) 또는 의약용 조성물(의약품)로서 이용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 또는 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체를 유효 성분으로 함유하여 이루어지는 혈관 신생 저해용 조성물이 제공된다. 여기서, 무수 글루탐산 또는 피로글루탐산이 L형이고, 무수 글루탐산 유도체 또는 피로글루탐산 유도체가 염 또는 아미드이고, 무수 글루탐산 및(또는) 그의 유도체, 또는 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체가 화학적 합성물이나 아가리쿠스 버섯, 메시마코프 등의 담자균류의 자실체 또는 균사체로부터 얻어지는 추출물일 때, 더욱 현저한 혈관 신생 저해 효과를 발현한다. 또한, 본 발명에 따르면, 특히 피로글루탐산 및(또는) 그의 유도체로 이루어지는 상기 혈관 신생 저해용 조성물에 의한 항종양 작용 및 면역 활성 작용이 확인되어, 항종양 작용 및 면역 활성 작용의 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 생체 면역 기능의 증강 또는 병인이 되는 혈관 신생을 수반하는 각종 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약 품, 식품 등으로 이용할 수 있다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 무수 L- 또는 DL-글루탐산, L- 또는 DL-피로글루탐산, 또는 이들의 염과 약학적으로 허용되는 담체 또는 식용의 담체를 함유하여 이루어지는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물로서, 상기 혈관 관련 질환이 종양의 증식 및 전이, 만성 관절 류마티스, 당뇨병성 망막증, 건선, 혈관 신생 녹내장, 염증성 피부 질환, 관절염 류마티스, 변형성 관절증, 죽상 동맥 경화증 또는 심근경색인 조성물.<화학식 1>
- 제1항에 있어서, 상기 무수 L- 또는 DL-글루탐산, L- 또는 DL-피로글루탐산, 또는 이들의 염이 담자균류의 자실체 또는 균사체를 원료로서 얻어지는 이들의 건조 분말로부터 추출한 추출물 또는 해당 추출물을 추가로 정제한 정제물의 형태로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 담자균류가 서지, 팽이 버섯, 시메지, 느타리 버섯, 아가리쿠스 버섯, 메시마코프 버섯, 영지, 노루궁뎅이 버섯, 구름 버섯, 주름 버섯, 잎새 버섯, 꽃송이 버섯, 치마 버섯, 흰목이 버섯, 동충하초로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 담자균류의 추출물이 담자균류로부터 물 및(또는) 친수성 유기 용매를 사용하거나 또는 물 및(또는) 친수성 유기 용매와 소수성 유기 용매를 사용하여 추출된 것임을 특징으로 하는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 친수성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 프로판올이고, 소수성 유기 용매는 헥산 또는 클로로포름인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혈관 관련 질환에 수반되는 혈관 신생 저해를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 면역 저하를 수반하는 상기 혈관 관련 질환을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 무수 L- 또는 DL-글루탐산, 또는 이들의 염의 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 혈관 관련 질환의 예방 방법 또는 치료 방법으로서, 상기 혈관 관련 질환이 종양의 증식 및 전이, 만성 관절 류마티스, 당뇨병성 망막증, 건선, 혈관 신생 녹내장, 염증성 피부 질환, 관절염 류마티스, 변형성 관절증, 죽상 동맥 경화증 또는 심근경색인 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.<화학식 1>
- L- 또는 DL-피로글루탐산, 또는 이들의 염의 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 혈관 관련 질환의 예방 방법 또는 치료 방법으로서, 상기 혈관 관련 질환이 종양의 증식 및 전이, 만성 관절 류마티스, 당뇨병성 망막증, 건선, 혈관 신생 녹내장, 염증성 피부 질환, 관절염 류마티스, 변형성 관절증, 죽상 동맥 경화증 또는 심근경색인 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 무수 L- 또는 DL-글루탐산의 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 L- 또는 DL-피로글루탐산의 염이 나트륨염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 혈관 관련 질환이 종양의 증식 및 전이인 혈관 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
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