JP2002220335A - 一酸化窒素合成酵素産生促進剤および化粧料若しくは医薬組成物 - Google Patents

一酸化窒素合成酵素産生促進剤および化粧料若しくは医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】ＮＯの産生量を適切なレベルにたもつために、
ｃＮＯＳの酵素活性を促進し、かつ、ｉＮＯＳの酵素活
性は促進しない物質を見出し、これを利用して優れた一
酸化窒素合成酵素産生促進剤、延いては一酸化窒素産生
促進化粧料組成物または医薬組成物を提供すること。 【解決手段】有効成分として、ピドリロンカルボン酸、
ピロリドンカルボン酸塩およびピロリドンカルボン酸誘
導体のうちから選ばれる少なくとも１種類、またはこれ
に加えてアルギニンをも含有することを特徴とする生体
内一酸化窒素合成酵素産生促進剤および生体内一酸化窒
素産生促進化粧料組成物または医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分として、
ピドリロンカルボン酸、ピロリドンカルボン酸塩および
ピロリドンカルボン酸誘導体のうちから選ばれる少なく
とも１種類、またはこれに加えてアルギニンをも含有す
ることを特徴とする生体内一酸化窒素合成酵素産生促進
剤および生体内一酸化窒素産生促進化粧料組成物または
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】一酸化窒素（Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄ
ｅ， ＮＯ）については、その生理学的、薬理学的な役
割が注目され研究が行われてきている。ＮＯは、生体内
で、ＮＯ合成酵素（Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｓｙｎ
ｔｈａｓｅ， ＮＯＳ）によって、アルギニンを基質と
して生成される。このＮＯＳは、生体の状態が正常であ
るときにも存在する構成酵素のｃＮＯＳと、ある刺激に
よって多量に産生される誘導酵素のｉＮＯＳの２つに分
類される。ｃＮＯＳが生成するＮＯの濃度と比較する
と、ｉＮＯＳが生成するＮＯ濃度は２から３オーダー程
度高く、ｉＮＯＳの方が極端に多量のＮＯを生成するこ
とが知られている。
【０００３】ｉＮＯＳが生成する場合のようにＮＯが多
量に発生した場合には、活性酸素と反応して生体外来の
微生物やガン細胞などを攻撃する一方で、炎症や組織障
害を起こすことが知られている。一方、ｃＮＯＳが生成
する場合のようにＮＯ量が少ない場合はサイクリックＧ
ＭＰ（ｃＧＭＰ）を介し、生体に対する種々の保護的作
用、すなわち血管拡張作用、血行改善、抗血小板凝集作
用、抗菌作用、抗がん作用、消化管吸収促進、腎機能調
節、神経伝達作用、勃起（生殖）、学習、食欲などを担
うと考えられる。
【０００４】従来は、生体内で多量に発生するＮＯに由
来すると考えられる炎症や組織障害を防止する目的で、
ＮＯＳの酵素活性の阻害剤の検討がなされてきている。
しかしながら、ＮＯＳの酵素活性を促進し、適度にＮＯ
を産生させることで、生体に対する種々の保護的作用を
発現させる目的でＮＯＳ（特にｃＮＯＳ）の酵素活性
（または発現量）を促進することについては検討されて
こなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】前項記載の従来技術の
背景下に、本発明はＮＯの産生量を適切なレベルにたも
つために、ｃＮＯＳの酵素活性（または発現量）を促進
し、かつ、ｉＮＯＳの酵素活性（または発現量）は促進
しない物質を見出し、これを利用して優れた一酸化窒素
合成酵素産生促進剤、延いては一酸化窒素産生促進化粧
料組成物または医薬組成物を提供することを目的とす
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】発明者らは、前項記載の
課題を解決するために鋭意検討した結果、ピロリドンカ
ルボン酸およびピロリドンカルボン酸塩、さらにはピロ
リドンカルボン酸誘導体が、またはこれらと併用された
場合のアルギニンが、そのような物質として優れた効果
を持つことを見出し、このような知見に基いて本発明を
完成するにいたった。
【０００７】すなわち、本発明は、有効成分として、ピ
ドリロンカルボン酸、ピロリドンカルボン酸塩およびピ
ロリドンカルボン酸誘導体のうちから選ばれる少なくと
も１種類、またはこれに加えてアルギニンをも含有する
ことを特徴とする生体内一酸化窒素合成酵素産生促進剤
および生体内一酸化窒素産生促進化粧料組成物または医
薬組成物に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
【０００９】本発明に用いるピロリドンカルボン酸とし
ては、Ｄ−ピロリドンカルボン酸（Ｄ−２−ピロリドン
−５−カルボン酸）およびＬ−ピロリドンカルボン酸
（Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸）を挙げること
ができる。また、両方の光学異性体が任意の比率で混合
したもの（これにはＤＬ−ピロリドンカルボン酸（ＤＬ
−２−ピロリドン−５−カルボン酸）も包含される）を
用いることもできる。さらには、本発明に用いるピロリ
ドンカルボン酸は、遊離体でもよいし、アルギニン、リ
ジン、金属イオン、トリエタノールアミンなどと塩を形
成していてもよい。また、酸無水物、エステル、アミ
ド、ペプチド、蛋白質などの誘導体の形態のものでもよ
い。
【００１０】本発明の一酸化窒素合成酵素産生促進剤
は、生体内においてｃＮＯＳの発現量を増大させ、延い
ては一酸化窒素の産生を促進する効果をもつ一方で、ｉ
ＮＯＳの発現量を増大させる効果は実質的に持たない。
【００１１】本発明の生体内一酸化窒素合成酵素産生促
進剤は、ＮＯの基質として知られるアルギニンなどの他
の物質と組み合わせることで、必要に応じて効果を増大
させることも可能である。ここに、アルギニンはＬ−ア
ルギニンでもＤ-アルギニンでもよく、また両方の光学
異性体が任意の比率で混合したもの（これにはＤＬ−ア
ルギニンも包含される）でもよい。
【００１２】本発明の一酸化窒素合成酵素産生促進剤、
またはその有効成分であるピロリドンカルボン酸、ピロ
リドンカルボン酸塩およびピロリドンカルボン酸誘導体
のうちから選ばれる少なくとも1種類若しくはこれに加
えてアルギニン（以下、一酸化窒素合成酵素促進剤（広
義）と総称する）は、これを医薬品や化粧料等に配合し
てこれらを血管拡張作用、血行改善、抗血小板凝集作
用、抗菌作用、抗がん作用、消化管吸収促進、腎機能調
節、神経伝達作用、勃起（生殖）促進、学習促進、食欲
増進などの機能をもつ医薬品や化粧料等に調製すること
ができる。
【００１３】本発明の一酸化窒素合成酵素産生促進剤を
化粧料に配合して使用する場合（生体内一酸化窒素産生
促進化粧料組成物）、このような化粧料組成物の用途に
ついては、特に制限はないが、化粧料の例えば皮膚の血
行改善または血行促進用成分として用いることができ
る。より具体的には、頭髪用、頭皮用、顔面用、ボディ
ー用などの化粧料や入浴剤、霜やけ防止剤、等の成分と
して用いるのに適している。
【００１４】本発明の一酸化窒素合成酵素産生促進剤を
化粧料として提供する場合、その化粧料組成物中の含有
濃度としては特に制限はないが、好ましくは０．０１重
量％から２０重量％、より好ましくは０．０５重量％か
ら１０重量％、さらに好ましくは０．１重量％から５重
量％である。
【００１５】このような化粧組成物の剤型としては、ロ
ーション、乳剤、ゲル剤、クリーム、軟膏等を挙げるこ
とができる。
【００１６】本発明の一酸化窒素合成酵素産生促進剤を
医薬品に配合して使用する場合（生体内一酸化窒素産生
促進医薬組成物）、例えば、血行の不良や悪化の防止、
さらにはこれらの予防用の医薬組成物あるいは皮膚の血
行改善または促進などのための医薬組成物に用いること
ができる。さらにこの組成物から医療用の組成物や化粧
料などを得ることも可能である。
【００１７】医薬組成物における本発明の一酸化窒素合
成酵素産生促進剤の含有濃度には特に制限はないが、好
ましくは０．０１重量％から２０重量％、より好ましく
は０．０５重量％から１０重量％、さらに好ましくは
０．１重量％から５重量％である。
【００１８】このような医薬組成物の剤型としては、適
宜、液剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤等の経口投
与薬、あるいは静脈内投与、動脈内投与の注射剤などに
することもできる。
【００１９】また、経皮吸収効果のあるものと併用する
ことなどにより、外用剤としても使用可能である。外用
剤として使用する場合、そのような医薬組成物には、外
用剤基剤に通常用いられる油脂類、ロウ類、炭化水素
類、脂肪酸類、低級アルコール類、高級アルコール類、
多価アルコール類、エステル類、界面活性剤、水溶性高
分子等を含有させることができる。さらに、他の皮膚細
胞賦活剤、抗炎症剤、活性酸素消去剤、保湿剤、紫外線
吸収剤、防腐防黴剤、香料等を含有させることができ
る。
【００２０】外用剤の剤型としては、適宜、ローション
剤、乳剤、ゲル剤、クリーム、軟膏等の剤型とすること
ができる。
【００２１】
【実施例】以下、本発明の内容を実施例により更に説明
する。
【００２２】比較例１〜３および実施例１〜４ 血管内皮細胞を１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）含有ＤＭＥ
Ｍ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ変法ＭＥＭ）を用いて培養し
た。但し、フェノールレッドおよびＬ−アルギニン無添
加の培地とした。この培地で２４時間培養した。２４時
間培養後に、Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸とＬ
−アルギニンを下記第１表に示すように添加量を変えて
添加した。さらに、２４時間培養した。
【００２３】その後の培養上清中の二酸化窒素を測定す
ることにより、一酸化窒素の産生量を求めた。二酸化窒
素は、Ｇｒｉｅｓｓ法を用いて測定した。培養液中の細
胞数を測定して細胞１０３個当たりの一酸化窒素生成量
をｎｍｏｌで表した。なお、陰性対照としては、アルギ
ニンもピロリドンカルボン酸も含まないもの（比較例
１）、およびアルギニンを単独に含むもの（比較例２）
を用いた。また、陽性対照としては、アルギニンとグリ
コール酸を含むもの（比較例３）を用いた。
【００２４】結果を下記第１表に示す。表中、Ｌ−Ａｒ
ｇ、Ｌ−ＰＣＡおよびＧＡは、それぞれ、Ｌ−アルギニ
ン、Ｌ−ピロリドンカルボン酸およびグリコール酸を意
味する。
【００２５】
【表１】
【００２６】第１表に示した結果から、ピロリドンカル
ボン酸とアルギニンの両者を培地に添加して場合には、
従来の一酸化窒素の生成に対して促進効果があるとして
知られているグリコール酸とアルギニンの組み合わせよ
りも同じ添加濃度（１０ｍＭ）で比較したときに、一酸
化窒素の生成量がより増大することが明らかになった。
さらに、ピロリドンカルボン酸単独でも一酸化窒素産生
促進効果を呈し、その添加量が増大するにつれて一酸化
窒素の生成量が増大することが明らかになった。
【００２７】実施例５ 血管内皮細胞を１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）含有ＤＭＥ
Ｍを用いて培養した。この培地で２４時間培養した。２
４時間培養後にＬ−ピロリドンカルボン酸を所定濃度
（後掲第３表参照）となるように添加した培地でさらに
２４時間培養してから、ＲＮＡを抽出した。ＲＮＡの逆
転写には、逆転写キット（ＧＩＢＣＯ製）を用いてｃＤ
ＮＡを作成してＰＣＲに供した（ＲＴ−ＰＣＲ）。プラ
イマーとしては、下記第２表に示すものを用いた。ＰＣ
Ｒの条件としては、ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇを９５℃で３
０秒、ａｎｎｅａｌｉｎｇを５９℃で６０秒、ｅｘｔｅ
ｎｓｉｏｎを７３℃で９０秒にして、４０サイクル実施
した。
【００２８】
【表２】
【００２９】上記のように、ＲＴ−ＰＣＲを用いて、ｃ
ＮＯＳとｉＮＯＳのメッセンジャーＲＮＡの発現量を調
べた。ｉＮＯＳは本実験においては検出されなかったの
に対して、ｃＮＯＳが検出され、さらにその量は、下記
第３表に示すように、ピロリドンカルボン酸の添加量に
依存して増加する傾向が認められた。表中のＬ−ＰＣＡ
はＬ−ピロリドンカルボン酸を意味する。
【００３０】
【表３】
【００３１】因みに、ピロリドンカルボン酸とアルギニ
ン塩についてＬ体の替わりにＤ体を用いた場合、両者を
組み合わせた場合などについて実験を行ったが同様の結
果が得られた。
【００３２】実施例６：Ｏ／Ｗ型乳剤 下記の原材料組成及び製法によりＯ／Ｗ型乳剤を調製し
た。
【００３３】原材料組成：（１）スクワラン ５．０
（重量％、以下同じ。）、（２）白色ワセリン ２．
０、（３）ミツロウ ０．５、（４）ソルビタンセスキ
オレエート ０．８、（５）ポリオキシエチレンオレイ
ルエーテル（２０ＥＯ） １．２、（６）パラオキシ安
息香酸メチル ０．１、（７）プロピレングリコール
５．０、（８）精製水 ５７．１、（９）カルボキシビ
ニルポリマー（１．０重量％水溶液） ２０．０、（１
０）水酸化カリウム ０．１、（１１）エタノール５．
０、（１２）Ｌ−ピロリドンカルボン酸−Ｌ−アルギニ
ン塩（１０重量％水溶液） ３．０、および（１３）香
料 ０．２。
【００３４】製法：（１）〜（５）の油相成分を混合し
７５℃に加熱して融解し、均一化した。一方、（６）〜
（８）の水相成分を混合し、溶解して７５℃に加熱し、
これに前記融解均一化した油相成分を添加して予備乳化
した。この予備乳化物に（９）を添加した後ホモミキサ
ーにて均一に乳化し、さらに（１０）を加えてｐＨを調
整した。これを冷却後４０℃にて（１１）〜（１３）を
添加し、混合し、均一化した。
【００３５】目の隈を気にする２０代から４０代の女性
１０名（内５名は貧血の自覚症状を有していた）を一群
とし、上記の組成の組成物を用いて使用試験を行った。
また、同様の成員からなる他の一群に対して原材料（１
２）のＬ−ピロリドンカルボン酸−Ｌ−アルギニン塩を
水に置換した組成物を使用して比較試験を行った（比較
例４）。２種類の組成物をそれぞれブラインドで１日２
回、２か月の間目の隈部に塗布使用させ、２週間後及び
２か月後の目の隈の改善状況を調査した。
【００３６】本発明の組成物を使用した被験者は、２か
月後には全て目の隈が改善されており、特に貧血症状を
有する被験者においては、２週間後には目の隈が改善さ
れていた。それに対して、Ｌ−ピロリドンカルボン酸−
Ｌ−アルギニン塩を水に置換した比較例４の組成物にお
いては、有意な目の隈改善効果は認められなかった。
【００３７】なお、本実施例６における２種の組成物に
ついては、上記使用試験期間中に含有成分の析出、分
離、凝集、変臭、変色といった製剤の状態変化は全く見
られなかった。また、本発明による組成物使用群および
比較例の組成物使用群において、皮膚刺激性反応や皮膚
感作性反応を示したパネラーは存在しなかった。
【００３８】実施例７：ローション （１）エタノール １０．０（重量％、以下同じ。）
（２）ヒドロキシエチルセルロース １．０、（３）Ｌ
−ピロリドンカルボン酸−Ｌ−アルギニン塩（１０重量
％水溶液） ３．０、（４）パラオキシ安息香酸メチル
０．１、および（５）精製水 ８５．９を混合し均一
とすることでローションを調製した。
【００３９】実施例８：Ｏ／Ｗ型乳剤 下記の原材料組成及び製法によりＯ／Ｗ型乳剤を調製し
た。
【００４０】原材料組成：（１）ステアリン酸 ０．２
（重量％、以下同じ。）、（２）セタノール １．５、
（３）ワセリン ３．０、（４）流動パラフィン ７．
０、（５）ポリオキシエチレン（１０ＥＯ）モノオレイ
ン酸エステル １．５、（６）酢酸トコフェロール
０．５、（７）グリセリン ５．０、（８）パラオキシ
安息香酸メチル ０．１、（９）トリエタノールアミン
１．０、（１０）精製水 ７６．２、および（１１）
Ｌ−ピロリドンカルボン酸−Ｌ−アルギニン塩（１０重
量％水溶液） ４．０。
【００４１】製法：（１）〜（６）の油相成分を混合
し、７０℃に加熱して均一に融解し、そのまま７０℃に
保った。一方、（７）〜（１０）の水相成分を混合し、
加熱して均一とし、７０℃とした。この水相成分に前記
油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却し
た後４０℃にて（１１）を添加し、混合した。
【００４２】実施例９：水性ゲル剤 下記の原材料組成及び製法により水性ゲル剤を調製し
た。
【００４３】原材料組成：（１）精製水 ８４．３（重
量％、以下同じ。）、（２）カルボキシビニルポリマー
０．５、（３）ジプロピレングリコール １０．０、
（４）パラオキシ安息香酸メチル ０．１、（５）水酸
化カリウム ０．１、および（６）Ｌ−ピロリドンカル
ボン酸−ＤＬ−アルギニン塩（１０重量％水溶液）５．
０。
【００４４】製法：（１）に（２）を均一に溶解した
後、これに（３）に（４）を溶解して添加し、次いで
（５）を加えて増粘させ、最後に（６）を添加した。
【００４５】実施例１０：Ｗ／Ｏ乳化型軟膏 下記の原材料組成及び製法によりＷ／Ｏ乳化型軟膏を調
製した。
【００４６】原材料組成：（１）流動パラフィン ３
０．０（重量％、以下同じ。）、（２）マイクロクリス
タリンワックス ２．０、（３）ワセリン ５．０、
（４）ジグリセリルオレイン酸エステル ５．０、
（５）プロピレングリコール ３．０、（６）パラオキ
シ安息香酸メチル ０．１、（７）Ｌーピロリドンカル
ボン酸−Ｌ−アルギニン塩 ０．５、および（８）精製
水 ５４．４。
【００４７】製法：予め混合し７０℃に加熱溶解した
（１）〜（４）に、同様に加熱溶解均一化した（５）〜
（８）を徐々に添加して均一に乳化し、混合しながら冷
却した。
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、優れた生体内一酸化窒
素合成酵素産生促進剤、延いてはこれを利用した生体内
一酸化窒素産生促進化粧料若しくは医薬組成物が容易に
提供されることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/08 9/08 13/12 13/12 15/10 15/10 25/00 25/00 25/28 25/28 31/04 31/04 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 207/28 Ｃ０７Ｄ 207/28 (72)発明者 渡部 乙比古 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社アミノサイエンス研究所内 (72)発明者 正木 仁 滋賀県八日市市妙法寺町774−13 Ｆターム(参考） 4C069 AB14 4C083 AA082 AC012 AC022 AC102 AC122 AC182 AC422 AC442 AC482 AC542 AC581 AC582 AC611 AC612 AD042 AD092 AD662 CC01 CC02 CC03 CC04 CC31 DD22 DD27 DD32 DD33 DD41 EE01 EE06 EE10 EE12 4C086 AA01 AA02 BC08 MA01 MA02 MA04 MA10 NA14 ZA02 ZA36 ZA39 ZA54 ZA81 ZA89 ZB35 ZC02 ZC19 4C206 AA01 AA02 HA32 MA01 MA02 MA04 MA10 NA14 ZA02 ZA36 ZA39 ZA54 ZA81 ZA89 ZB35 ZC02 ZC19

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ピロリドンカルボン酸、ピロリドンカルボ
    ン酸塩およびピロリドンカルボン酸誘導体のうちから選
    ばれる少なくとも１種類を有効成分として含有してなる
    ことを特徴とする生体内一酸化窒素合成酵素産生促進
    剤。
  2. 【請求項２】ピロリドンカルボン酸、ピロリドンカルボ
    ン酸塩およびピロリドンカルボン酸誘導体のうちから選
    ばれる少なくとも１種類に加えてアルギニンをも有効成
    分として含有してなることを特徴とする請求項１記載の
    生体内一酸化窒素合成酵素産生促進剤。
  3. 【請求項３】有効成分としてピロリドンカルボン酸、ピ
    ロリドンカルボン酸塩およびピロリドンカルボン酸誘導
    体のうちから選ばれる少なくとも１種類を含有してなる
    ことを特徴とする生体内一酸化窒素産生促進化粧料組成
    物または医薬組成物。
  4. 【請求項４】有効成分としてピロリドンカルボン酸、ピ
    ロリドンカルボン酸塩およびピロリドンカルボン酸誘導
    体のうちから選ばれる少なくとも１種類に加えてアルギ
    ニンをも含有してなることを特徴とする請求項３記載の
    生体内一酸化窒素産生促進化粧料組成物または医薬組成
    物。
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