JPH05117232A - ピログルタミン酸誘導体および医薬組成物 - Google Patents
ピログルタミン酸誘導体および医薬組成物Info
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- JPH05117232A JPH05117232A JP4090851A JP9085192A JPH05117232A JP H05117232 A JPH05117232 A JP H05117232A JP 4090851 A JP4090851 A JP 4090851A JP 9085192 A JP9085192 A JP 9085192A JP H05117232 A JPH05117232 A JP H05117232A
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- C07K5/06—Dipeptides
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 学習過程と記憶の強化剤としてのピログルタ
ミン酸誘導体およびこれを含む医薬組成物を提供するも
のである。 【構成】 一般式： 【化１】 （式中、Ｒは、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミ
ノエチル、２−アミノエチル、 ２−Ｎ−（ピロリジン
−２−オン−１−イル）アセチルアミノエチル、２−フ
ェニルエチル、ベンジル、 ２−Ｎ−（ピログルタミル
グリシル）アミノエチル、 ２−Ｎ−（ピログルタミ
ル）アミノエチルから選ばれ、Ｙは、一重結合Ｃ−Ｎま
たは、 【化２】 から選ばれるアミノ酸二価残基である）のピログルタミ
ン酸誘導体およびこれを含む医薬組成物。
ミン酸誘導体およびこれを含む医薬組成物を提供するも
のである。 【構成】 一般式： 【化１】 （式中、Ｒは、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミ
ノエチル、２−アミノエチル、 ２−Ｎ−（ピロリジン
−２−オン−１−イル）アセチルアミノエチル、２−フ
ェニルエチル、ベンジル、 ２−Ｎ−（ピログルタミル
グリシル）アミノエチル、 ２−Ｎ−（ピログルタミ
ル）アミノエチルから選ばれ、Ｙは、一重結合Ｃ−Ｎま
たは、 【化２】 から選ばれるアミノ酸二価残基である）のピログルタミ
ン酸誘導体およびこれを含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業の利用分野】本発明は、学習過程と記憶の強化剤
としてのピログルタミン酸誘導体およびこれを含む医薬
組成物に関する。
としてのピログルタミン酸誘導体およびこれを含む医薬
組成物に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、一般式：
【化５】 （式中、Ｒは、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ
エチル、２−アミノエチル、２−Ｎ−（ピロリジン−２
−オン−１−イル）アセチルアミノエチル、２−フェニ
ルエチル、ベンジル、２−Ｎ−（ピログルタミルグリシ
ル）アミノエチル、２−Ｎ−（ピログルタミル）アミノ
エチルから選ばれ；Ｙは、一重結合Ｃ−Ｎまたは、
エチル、２−アミノエチル、２−Ｎ−（ピロリジン−２
−オン−１−イル）アセチルアミノエチル、２−フェニ
ルエチル、ベンジル、２−Ｎ−（ピログルタミルグリシ
ル）アミノエチル、２−Ｎ−（ピログルタミル）アミノ
エチルから選ばれ；Ｙは、一重結合Ｃ−Ｎまたは、
【化６】 から選ばれるアミノ酸の二価残基である）のピログルタ
ミン酸誘導体に関する。
ミン酸誘導体に関する。
【０００３】一般式（Ｉ）の化合物はヌートロピック
（nootropic）な物質であり、学習過程と記憶の有効な
強化剤である。本発明はまた、活性成分として一般式
（Ｉ）の化合物を含む、学習過程と記憶を強化するため
の経口的または非経口的に投与され得る医薬組成物に関
する。
（nootropic）な物質であり、学習過程と記憶の有効な
強化剤である。本発明はまた、活性成分として一般式
（Ｉ）の化合物を含む、学習過程と記憶を強化するため
の経口的または非経口的に投与され得る医薬組成物に関
する。
【０００４】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】こ種
類の化合物の親化合物とみなされ得るピログルタミン酸
はヌートロピック活性を示すことが知られている。しか
し、オキシラセタムの５倍から１０倍の投与量で、（フ
ァーマコロジカルリサーチ コミニュケーションズ（Ｐ
ｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）第１９巻、９０１−
９１２頁、（１９８７））同程度の活性を示す。構造と
薬理学的活性に関して一般式（Ｉ）に近似する化合物は
（Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．）第１９巻／１１、１３
２２ー９頁、（１９８５）およびＧＢ２１８５４８３で
開示されている。
類の化合物の親化合物とみなされ得るピログルタミン酸
はヌートロピック活性を示すことが知られている。しか
し、オキシラセタムの５倍から１０倍の投与量で、（フ
ァーマコロジカルリサーチ コミニュケーションズ（Ｐ
ｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）第１９巻、９０１−
９１２頁、（１９８７））同程度の活性を示す。構造と
薬理学的活性に関して一般式（Ｉ）に近似する化合物は
（Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．）第１９巻／１１、１３
２２ー９頁、（１９８５）およびＧＢ２１８５４８３で
開示されている。
【０００５】しかし、公知の化合物は本発明の化合物よ
り低い活性を示す。市販の化合物では、一般式（Ｉ）の
化合物に密接に関連する化合物はピラセタム（Ｃｕｒ
ｒ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍ．第３巻、２２頁、
（１９７６））とオキシラセタム（Ｆａｒｍｃｏ，ｅ
ｄ．第３９巻／１、１６頁、（１９８４））である。
り低い活性を示す。市販の化合物では、一般式（Ｉ）の
化合物に密接に関連する化合物はピラセタム（Ｃｕｒ
ｒ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍ．第３巻、２２頁、
（１９７６））とオキシラセタム（Ｆａｒｍｃｏ，ｅ
ｄ．第３９巻／１、１６頁、（１９８４））である。
【０００６】以下に記載するように、本発明の化合物は
公知の化合物より強い活性があることを示した。少なく
とも１個のキラル炭素原子（−ＮＲ1Ｒ2に結合する炭素
原子）が存在するために、一般式（Ｉ）の化合物は
（Ｒ）と（Ｓ）で示される二つの鏡像異性体として存在
し得る。Ｒ基とＹ基はさらにキラル中心として寄与し得
るから、一般式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーとし
てもまた存在し得る。両方の場合に、一般式（Ｉ）の化
合物はラセミ混合物としてもまた存在し得る。前記のよ
うに、両方の光学活性体とラセミ混合物は、薬理学的活
性を有することが判明しているから、簡単にするため
に、以下では、化合物の光学活性について特に言及しな
い。
公知の化合物より強い活性があることを示した。少なく
とも１個のキラル炭素原子（−ＮＲ1Ｒ2に結合する炭素
原子）が存在するために、一般式（Ｉ）の化合物は
（Ｒ）と（Ｓ）で示される二つの鏡像異性体として存在
し得る。Ｒ基とＹ基はさらにキラル中心として寄与し得
るから、一般式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーとし
てもまた存在し得る。両方の場合に、一般式（Ｉ）の化
合物はラセミ混合物としてもまた存在し得る。前記のよ
うに、両方の光学活性体とラセミ混合物は、薬理学的活
性を有することが判明しているから、簡単にするため
に、以下では、化合物の光学活性について特に言及しな
い。
【０００７】一般式（Ｉ）の化合物は以下の反応式に具
体的に記載された方法により製造される。式中、Ｙが一
重結合Ｃ−Ｎを示す化合物の製造のための反応式は以下
の通りである。
体的に記載された方法により製造される。式中、Ｙが一
重結合Ｃ−Ｎを示す化合物の製造のための反応式は以下
の通りである。
【化７】 ピログルタミン酸（II）は、例えば、塩化チオニル、塩
化オキサリルのようなハロゲン化剤により、または例え
ば、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２ーエトキシー１ー
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥ
ＤＱ）のような縮合剤により活性化合物（III）（Ｘ＝
活性基）に変換するか、または、短鎖アルキルエステル
への変換して活性化する。ついで活性化合物（III）は
溶媒のない環境中で、またはアセトニトリルまたは塩化
メチレンのような不活性溶媒に溶解するか、または（Ｅ
ＥＤＱを活性化剤として使用するとき）アセトニトリル
−水中に溶解した化学量論的または過剰のアミン（IV）
と反応する。
化オキサリルのようなハロゲン化剤により、または例え
ば、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２ーエトキシー１ー
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥ
ＤＱ）のような縮合剤により活性化合物（III）（Ｘ＝
活性基）に変換するか、または、短鎖アルキルエステル
への変換して活性化する。ついで活性化合物（III）は
溶媒のない環境中で、またはアセトニトリルまたは塩化
メチレンのような不活性溶媒に溶解するか、または（Ｅ
ＥＤＱを活性化剤として使用するとき）アセトニトリル
−水中に溶解した化学量論的または過剰のアミン（IV）
と反応する。
【０００８】粗反応生成物は溶出液として酢酸エチル−
メタノールまたはクロロホルム−エタノールを使用して
シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。式中、Ｙが
アミノ酸残基である化合物について、反応式を以下に示
す。
メタノールまたはクロロホルム−エタノールを使用して
シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。式中、Ｙが
アミノ酸残基である化合物について、反応式を以下に示
す。
【化８】
【０００９】反応は反応式１に記載と同様の操作条件下
で行われる。化合物ＳＴ７１４について、反応式は以下
のようである。
で行われる。化合物ＳＴ７１４について、反応式は以下
のようである。
【化９】
【００１０】実施例１ Ｎ−（ピログルタミル）−Ｎ’，Ｎ’−（ジイソプロピ
ル）エチレンジアミン（ＳＴ ６４９）の製造 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（１ｇ；６.
９８ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）中ピログルタ
ミン酸メチル（１ｇ；６.９８ミリモル）に加えた。得
られた溶液を撹拌下室温で２４時間放置した。ついで、
ジイソプロピルエーテルを沈澱が完了するまで加えた。
濾過して１.２５ｇの生成物を得た。 収率７０％ 融点＝１２８−１２９℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ
７：３ ＲＦ＝０.１５ Ｃ13Ｈ25Ｎ3Ｏ2の元素分析 計算値 Ｃ６１.１４ Ｈ ９.８６ Ｎ１６.４
５ 実測値 Ｃ６１.４５ Ｈ１０.０１ Ｎ１６.１
２1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.７（ｂｒ,１Ｈ,−ＮＨ
ＣＨＣＯ−）,７.１（ｂｒ t,１Ｈ,−ＮＨＣＯ−）,４.
２（ｍ,１Ｈ,ＣＨＣＯ−）,３.４−１.９（ｍ,１０Ｈ,
−ＮＨＣＨ 2 ＣＨ 2Ｎ−,２−ＣＨＭｅ2，−ＣＯＣＨ 2 Ｃ
Ｈ 2ＣＨ−）,１.０５（ｄ,１２Ｈ,２−ＣＨＭｅ 2） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.
９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（３５：６
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝６.０９分
ル）エチレンジアミン（ＳＴ ６４９）の製造 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（１ｇ；６.
９８ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）中ピログルタ
ミン酸メチル（１ｇ；６.９８ミリモル）に加えた。得
られた溶液を撹拌下室温で２４時間放置した。ついで、
ジイソプロピルエーテルを沈澱が完了するまで加えた。
濾過して１.２５ｇの生成物を得た。 収率７０％ 融点＝１２８−１２９℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ
７：３ ＲＦ＝０.１５ Ｃ13Ｈ25Ｎ3Ｏ2の元素分析 計算値 Ｃ６１.１４ Ｈ ９.８６ Ｎ１６.４
５ 実測値 Ｃ６１.４５ Ｈ１０.０１ Ｎ１６.１
２1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.７（ｂｒ,１Ｈ,−ＮＨ
ＣＨＣＯ−）,７.１（ｂｒ t,１Ｈ,−ＮＨＣＯ−）,４.
２（ｍ,１Ｈ,ＣＨＣＯ−）,３.４−１.９（ｍ,１０Ｈ,
−ＮＨＣＨ 2 ＣＨ 2Ｎ−,２−ＣＨＭｅ2，−ＣＯＣＨ 2 Ｃ
Ｈ 2ＣＨ−）,１.０５（ｄ,１２Ｈ,２−ＣＨＭｅ 2） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.
９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（３５：６
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝６.０９分
【００１１】実施例２ Ｎ−（ピログルタミル）−エチレンジアミン（ＳＴ ７
１７）の製造 メタノール（５０ｍＬ）中ピログルタミン酸メチル（３
ｇ；２１ミリモル）にエチレンジアミン（１.８９ｇ；
３１.５ミリモル）を加えた。得られた溶液を撹拌下室
温で２４時間保った。この溶液にジエチルエーテルを沈
澱が完了するまで撹拌しながら加えた。濾過して２.３
ｇの生成物を得た。 収率６４％ 融点＝１６３−１６５℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＭｅＯＨ ＲＦ＝０.１
３ Ｃ7Ｈ13Ｎ3Ｏ2の元素分析 計算値 Ｃ４９.１１ Ｈ ７.６５ Ｎ２４.５
４ 実測値 Ｃ４９.１４ Ｈ ７.８１ Ｎ２４.７
７1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.３（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ
−）,３.３（t,２Ｈ,−ＣＯＮＨＣＨ 2−）,２.７５
（ｔ,２Ｈ,−ＣＨ 2ＮＨ2）,２.５−１.９（ｍ,４Ｈ,−
ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ テクシル−５ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.９ｍ
ｍ サイズ＝５μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（５５：４
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝３.２８分
１７）の製造 メタノール（５０ｍＬ）中ピログルタミン酸メチル（３
ｇ；２１ミリモル）にエチレンジアミン（１.８９ｇ；
３１.５ミリモル）を加えた。得られた溶液を撹拌下室
温で２４時間保った。この溶液にジエチルエーテルを沈
澱が完了するまで撹拌しながら加えた。濾過して２.３
ｇの生成物を得た。 収率６４％ 融点＝１６３−１６５℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＭｅＯＨ ＲＦ＝０.１
３ Ｃ7Ｈ13Ｎ3Ｏ2の元素分析 計算値 Ｃ４９.１１ Ｈ ７.６５ Ｎ２４.５
４ 実測値 Ｃ４９.１４ Ｈ ７.８１ Ｎ２４.７
７1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.３（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ
−）,３.３（t,２Ｈ,−ＣＯＮＨＣＨ 2−）,２.７５
（ｔ,２Ｈ,−ＣＨ 2ＮＨ2）,２.５−１.９（ｍ,４Ｈ,−
ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ テクシル−５ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.９ｍ
ｍ サイズ＝５μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（５５：４
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝３.２８分
【００１２】実施例３ Ｎ−（ピログルタミル）−Ｎ’−［（ピロリジン−２−
オン−１−イル）アセチル］−エチレンジアミン（ＳＴ
７１４）の製造 ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中（ピロリジン−２−オン−１
−イル）酢酸（８３６ｍｇ；５.８４ミリモル）にＥＥ
ＤＱ（２.１６ｇ；８.７６ミリモル）とＳＴ７１７（１
ｇ；５.８４ミリモル）を加えた。完全に可溶化するま
で水を加えて、溶液を室温で２４時間撹拌し続けた。溶
媒を真空下で蒸発させ、残渣をメタノールに取り、Ｅｔ
2Ｏを撹拌しながら加えた。沈澱物を濾取し、溶出液と
してＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ１：１を使用してシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけた。生成物１ｇを得た。 収率５８％ 融点＝１６１−１６２℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
１：１ ＲＦ＝０.２４ Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ4の元素分析 計算値 Ｃ５２.６９ Ｈ ６.８０ Ｎ１８.９
０ 実測値 Ｃ５２.４８ Ｈ ７.０８ Ｎ１９.０
８1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.３（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ
−）,３.９（ｓ,２Ｈ,ＣＯＣＨ 2ＮＣＯ−）,３.６−３.
３（ｍ,６Ｈ,−ＮＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−,−ＮＣＨ 2 Ｃ
Ｈ 2Ｎ−）,２.７−１.９（ｍ,８Ｈ,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2Ｃ
Ｈ−,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ2Ｎ−） ＨＰＬＣ テクシル−５ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.９ｍ
ｍ サイズ＝５μｍ 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ（６５：３
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝３.７０分
オン−１−イル）アセチル］−エチレンジアミン（ＳＴ
７１４）の製造 ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中（ピロリジン−２−オン−１
−イル）酢酸（８３６ｍｇ；５.８４ミリモル）にＥＥ
ＤＱ（２.１６ｇ；８.７６ミリモル）とＳＴ７１７（１
ｇ；５.８４ミリモル）を加えた。完全に可溶化するま
で水を加えて、溶液を室温で２４時間撹拌し続けた。溶
媒を真空下で蒸発させ、残渣をメタノールに取り、Ｅｔ
2Ｏを撹拌しながら加えた。沈澱物を濾取し、溶出液と
してＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ１：１を使用してシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけた。生成物１ｇを得た。 収率５８％ 融点＝１６１−１６２℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
１：１ ＲＦ＝０.２４ Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ4の元素分析 計算値 Ｃ５２.６９ Ｈ ６.８０ Ｎ１８.９
０ 実測値 Ｃ５２.４８ Ｈ ７.０８ Ｎ１９.０
８1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.３（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ
−）,３.９（ｓ,２Ｈ,ＣＯＣＨ 2ＮＣＯ−）,３.６−３.
３（ｍ,６Ｈ,−ＮＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−,−ＮＣＨ 2 Ｃ
Ｈ 2Ｎ−）,２.７−１.９（ｍ,８Ｈ,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2Ｃ
Ｈ−,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ2Ｎ−） ＨＰＬＣ テクシル−５ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.９ｍ
ｍ サイズ＝５μｍ 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ（６５：３
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝３.７０分
【００１３】実施例４ Ｎ−（ピログルタミルグリシル）−ベンジルアミン（Ｓ
Ｔ ７６４）の製造 ＣＨ3ＣＮ（８００ｍＬ）中Ｄ，Ｌ−ピログルタミン酸
（２０ｇ；１５４.９ミリモル）にＣＤＩ（２７.６３
ｇ；１７０.４ミリモル）とグリシンエチルエステル塩
酸塩（２１.６２ｇ；１５４.９ミリモル）を加えた。混
合物を２０時間還流温度に保ち、溶媒を蒸発させて初め
の容量の１／３にし、残渣を０℃に保った。このように
形成した固体を濾取し、ＣＨ3ＣＮから再結晶し、ピロ
グルタミングリシンエチルエステル１８.５ｇ得た。 収率５６％ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
８：２ ＲＦ＝０.４３1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.４
（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ−）,４.２（ｑ,２Ｈ,ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3）,４（ｓ,２Ｈ,−ＣＨ 2ＣＯ−）,２.６５−２.０５
（ｍ,４Ｈ,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−）,１.２５（ｔ,２
Ｈ,−ＣＨＣＨ 3）
Ｔ ７６４）の製造 ＣＨ3ＣＮ（８００ｍＬ）中Ｄ，Ｌ−ピログルタミン酸
（２０ｇ；１５４.９ミリモル）にＣＤＩ（２７.６３
ｇ；１７０.４ミリモル）とグリシンエチルエステル塩
酸塩（２１.６２ｇ；１５４.９ミリモル）を加えた。混
合物を２０時間還流温度に保ち、溶媒を蒸発させて初め
の容量の１／３にし、残渣を０℃に保った。このように
形成した固体を濾取し、ＣＨ3ＣＮから再結晶し、ピロ
グルタミングリシンエチルエステル１８.５ｇ得た。 収率５６％ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
８：２ ＲＦ＝０.４３1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.４
（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ−）,４.２（ｑ,２Ｈ,ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3）,４（ｓ,２Ｈ,−ＣＨ 2ＣＯ−）,２.６５−２.０５
（ｍ,４Ｈ,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−）,１.２５（ｔ,２
Ｈ,−ＣＨＣＨ 3）
【００１４】ベンジルアミン（１５ｇ；１４０ミリモ
ル）をピログルタミルグリシンエチルエステル（３ｇ；
１４ミリモル）に加え、得られた混合物を室温で二日間
撹拌し続けた。Ｅｔ2Ｏを加え、混合物を一時間撹拌し
続けた。沈澱した固体を濾取て、溶出液としてＥｔＯＡ
ｃ−ＭｅＯＨ ７：３を使用してシリカゲルでクロマト
グラフィーにかけ、生成物３.４ｇを得た。 収率８８％ 融点＝１７４−１７５℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
７：３ ＲＦ＝０.５ Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3の元素分析 計算値 Ｃ６１.０８ Ｈ ６.２２ Ｎ１５.２
６ 実測値 Ｃ６１.２６ Ｈ ６.４７ Ｎ１５.４
２1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８.５（ｂｒ,２Ｈ,−
ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ−）,８.０（ｂｒ,１Ｈ,−ＣＯ
ＮＨＣＨ−）,７.３８（ｍ,５Ｈ,芳香族）,４.４（ｍ,
２Ｈ,−ＣＨ 2Ｐｈ）,４.２（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯＮ
−）,３.８５（ｍ,２Ｈ,-NCH 2ＣＯＮ−）２.４−１.９
（ｍ,４Ｈ,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパックＣ18；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.９
ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（８０：２
０） 流速＝１mL／分 保持時間＝４.２分
ル）をピログルタミルグリシンエチルエステル（３ｇ；
１４ミリモル）に加え、得られた混合物を室温で二日間
撹拌し続けた。Ｅｔ2Ｏを加え、混合物を一時間撹拌し
続けた。沈澱した固体を濾取て、溶出液としてＥｔＯＡ
ｃ−ＭｅＯＨ ７：３を使用してシリカゲルでクロマト
グラフィーにかけ、生成物３.４ｇを得た。 収率８８％ 融点＝１７４−１７５℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
７：３ ＲＦ＝０.５ Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3の元素分析 計算値 Ｃ６１.０８ Ｈ ６.２２ Ｎ１５.２
６ 実測値 Ｃ６１.２６ Ｈ ６.４７ Ｎ１５.４
２1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８.５（ｂｒ,２Ｈ,−
ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ−）,８.０（ｂｒ,１Ｈ,−ＣＯ
ＮＨＣＨ−）,７.３８（ｍ,５Ｈ,芳香族）,４.４（ｍ,
２Ｈ,−ＣＨ 2Ｐｈ）,４.２（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯＮ
−）,３.８５（ｍ,２Ｈ,-NCH 2ＣＯＮ−）２.４−１.９
（ｍ,４Ｈ,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパックＣ18；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.９
ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（８０：２
０） 流速＝１mL／分 保持時間＝４.２分
【００１５】実施例５ Ｎ−（ピログルタミルグリシル）−フェネチルアミン
（ＳＴ ７６０）の製造 この化合物をフェネチルアミンから実施例４に記載と同
様に製造した。 収率８６％ 融点＝１４６−１４７℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
７：３ ＲＦ＝０.４６ Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ3の元素分析 計算値 Ｃ６２.２７ Ｈ ６.６２ Ｎ１４.５
２ 実測値 Ｃ６２.１３ Ｈ ６.６７ Ｎ１４.６
９1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８.４（ｂｒ,１Ｈ,−
ＣＯＮＨ−）,８.１（ｂｒ,１Ｈ,−ＣＯＮＨ−）,７.９
５（ｂｒ,１Ｈ,−ＣＯＮＨＣＨ−）,７.３０（ｍ,５Ｈ,
芳香族）,４.１５（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯＮ−）,３.７５
（ｍ,２Ｈ,−ＣＯＮＨＣＨ 2ＣＯ−）,３.３５（ｍ,２
Ｈ,−ＣＯＮＣＨ 2ＣＨ2Ｐｈ）,２.７８（ｍ,２Ｈ,−Ｃ
Ｈ 2Ｐｈ）,２.４−１.９（ｍ,４Ｈ,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2Ｃ
Ｈ−） ＨＰＬＣ μボンダパックＣ18；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.９
ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（８０：２
０） 流速＝１mL／分 保持時間＝７.８０分
（ＳＴ ７６０）の製造 この化合物をフェネチルアミンから実施例４に記載と同
様に製造した。 収率８６％ 融点＝１４６−１４７℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
７：３ ＲＦ＝０.４６ Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ3の元素分析 計算値 Ｃ６２.２７ Ｈ ６.６２ Ｎ１４.５
２ 実測値 Ｃ６２.１３ Ｈ ６.６７ Ｎ１４.６
９1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８.４（ｂｒ,１Ｈ,−
ＣＯＮＨ−）,８.１（ｂｒ,１Ｈ,−ＣＯＮＨ−）,７.９
５（ｂｒ,１Ｈ,−ＣＯＮＨＣＨ−）,７.３０（ｍ,５Ｈ,
芳香族）,４.１５（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯＮ−）,３.７５
（ｍ,２Ｈ,−ＣＯＮＨＣＨ 2ＣＯ−）,３.３５（ｍ,２
Ｈ,−ＣＯＮＣＨ 2ＣＨ2Ｐｈ）,２.７８（ｍ,２Ｈ,−Ｃ
Ｈ 2Ｐｈ）,２.４−１.９（ｍ,４Ｈ,−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2Ｃ
Ｈ−） ＨＰＬＣ μボンダパックＣ18；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.９
ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（８０：２
０） 流速＝１mL／分 保持時間＝７.８０分
【００１６】実施例６ Ｎ−（ピログルタミルグリシル）−エチレンジアミン
（ＳＴ ７０２）の製造 ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中ピログルタミルグリシンエ
チルエステル（４ｇ；１８.７ミリモル）にエチレンジ
アミン（１.６８ｇ；２８ミリモル）を加え、得られた
混合物を２０時間還流温度に保った。室温に冷却後、Ｅ
ｔ2Ｏを撹拌しながら加えた。このように生成した固体
を濾取し、溶出液としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ１：１を
使用してシリカゲル上で、クロマトグラフィーにかけ、
生成物１.５ｇを得た。 収率３５％ 融点＝１９２−１９３℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3
６：４ ＲＦ＝０.１ Ｃ9Ｈ16Ｎ4Ｏ3の元素分析 計算値 Ｃ４７.３６ Ｈ ７.０６ Ｎ２４.５
４ 実測値 Ｃ４６.９１ Ｈ ７.２８ Ｎ２４.１
２1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.３（ｍ,１Ｈ,−ＮＣＨＣＯ
−）,３.９（ｓ,２Ｈ,−ＮＣＨ 2ＣＮ−）,３.２５（ｔ,
２Ｈ,−ＮＣＨ 2ＣＨ2ＮＨ2−）,３.７（ｔ,２Ｈ,−ＮＣ
Ｈ2 ＣＨ 2ＮＨ2−）,２.５−１.９（ｍ,４Ｈ,−ＣＯＣＨ
2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.
９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ（６５：３
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝７.２８分
（ＳＴ ７０２）の製造 ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中ピログルタミルグリシンエ
チルエステル（４ｇ；１８.７ミリモル）にエチレンジ
アミン（１.６８ｇ；２８ミリモル）を加え、得られた
混合物を２０時間還流温度に保った。室温に冷却後、Ｅ
ｔ2Ｏを撹拌しながら加えた。このように生成した固体
を濾取し、溶出液としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ１：１を
使用してシリカゲル上で、クロマトグラフィーにかけ、
生成物１.５ｇを得た。 収率３５％ 融点＝１９２−１９３℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3
６：４ ＲＦ＝０.１ Ｃ9Ｈ16Ｎ4Ｏ3の元素分析 計算値 Ｃ４７.３６ Ｈ ７.０６ Ｎ２４.５
４ 実測値 Ｃ４６.９１ Ｈ ７.２８ Ｎ２４.１
２1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.３（ｍ,１Ｈ,−ＮＣＨＣＯ
−）,３.９（ｓ,２Ｈ,−ＮＣＨ 2ＣＮ−）,３.２５（ｔ,
２Ｈ,−ＮＣＨ 2ＣＨ2ＮＨ2−）,３.７（ｔ,２Ｈ,−ＮＣ
Ｈ2 ＣＨ 2ＮＨ2−）,２.５−１.９（ｍ,４Ｈ,−ＣＯＣＨ
2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.
９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ（６５：３
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝７.２８分
【００１７】実施例７ Ｎ−（ピログルタミルグリシル）−Ｎ’Ｎ’−（ジイソ
プロピル）−エチレンジアミン（ＳＴ ６８５）の製造 ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中ピログルタミルグリシンエチ
ルエステル（１.５ｇ；７ミリモル）にＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチレンジアミン（３.０３ｇ；２１ミリモ
ル）を加えて、得られた混合物を２４時間還流温度に保
った。混合物を濾過して、濾液をＥｔ2Ｏを含むエーレ
ンマイヤーフラスコに撹拌しながら滴下した。濾過して
生成物１.５ｇを得た。 収率６９％ 融点＝１３８−１３９℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−
Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＨ ５５：３５：５：５ ＲＦ＝０.６ Ｃ15Ｈ28Ｎ4Ｏ3の元素分析 計算値 Ｃ５７.６７ Ｈ ９.０３ Ｎ１７.９
３ 実測値 Ｃ５７.２３ Ｈ ９.４１ Ｎ１７.７
０1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.０−７.６（ｂｒ,２Ｈ,
−ＣＮＨ−,−ＣＯＮＨＣＨ−）,６.９（ｂｒ,１Ｈ,−
ＣＯＮＨ−）,４.２５（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ−）,３.９
（ｄ,２Ｈ,−ＮＨＣＨ 2ＣＯ−）,３.４−１.９（ｍ,１
０Ｈ,−ＮＨＣＨ 2 ＣＨ 2Ｎ−,２−ＣＨＭｅ2,−ＣＯＣＨ
2 ＣＨ 2ＣＨ−）,１.０５（ｄ,１２Ｈ,２−ＣＨＭｅ 2） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.
９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（３５：６
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝５.５２分
プロピル）−エチレンジアミン（ＳＴ ６８５）の製造 ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中ピログルタミルグリシンエチ
ルエステル（１.５ｇ；７ミリモル）にＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチレンジアミン（３.０３ｇ；２１ミリモ
ル）を加えて、得られた混合物を２４時間還流温度に保
った。混合物を濾過して、濾液をＥｔ2Ｏを含むエーレ
ンマイヤーフラスコに撹拌しながら滴下した。濾過して
生成物１.５ｇを得た。 収率６９％ 融点＝１３８−１３９℃ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−
Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＨ ５５：３５：５：５ ＲＦ＝０.６ Ｃ15Ｈ28Ｎ4Ｏ3の元素分析 計算値 Ｃ５７.６７ Ｈ ９.０３ Ｎ１７.９
３ 実測値 Ｃ５７.２３ Ｈ ９.４１ Ｎ１７.７
０1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.０−７.６（ｂｒ,２Ｈ,
−ＣＮＨ−,−ＣＯＮＨＣＨ−）,６.９（ｂｒ,１Ｈ,−
ＣＯＮＨ−）,４.２５（ｍ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ−）,３.９
（ｄ,２Ｈ,−ＮＨＣＨ 2ＣＯ−）,３.４−１.９（ｍ,１
０Ｈ,−ＮＨＣＨ 2 ＣＨ 2Ｎ−,２−ＣＨＭｅ2,−ＣＯＣＨ
2 ＣＨ 2ＣＨ−）,１.０５（ｄ,１２Ｈ,２−ＣＨＭｅ 2） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.
９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ（３５：６
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝５.５２分
【００１８】実施例８ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピログルタミルグリシル）エチレンジ
アミン（ＳＴ ９０７）の製造 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中ピログルタミルグリシンエチ
ルエステル（４ｇ；１８.７ミリモル）にエチレンジア
ミン（０.５６ｇ；９.３５ミリモル）を加え、得られた
溶液撹拌下６０時間を室温に保った。溶媒を蒸発させ、
残渣を溶出液としてＭｅＯＨを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた。生成物２.６ｇを得た。 収率７０％ 融点＝２２６−２２９℃（分解） ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＭｅＯＨ ＲＦ＝０.５
３ Ｃ16Ｈ24Ｎ6Ｏ6の元素分析 計算値 Ｃ４８.４８ Ｈ ６.１０ Ｎ２１.２
０ 実測値 Ｃ４８.１０ Ｈ ６.２２ Ｎ２０.９
０1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.４（ｍ,２Ｈ,２−ＮＣＨＣ
Ｏ−）,３.９２（ｓ,４Ｈ，２−ＮＣＨ 2ＣＯＮ−）,３.
３５（ｓ,４Ｈ,−ＮＣＨ 2 ＣＨ 2Ｎ−）,２.６８−２.０
５（ｍ,８Ｈ,２−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.
９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ（６５：３
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝５.４９分
アミン（ＳＴ ９０７）の製造 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中ピログルタミルグリシンエチ
ルエステル（４ｇ；１８.７ミリモル）にエチレンジア
ミン（０.５６ｇ；９.３５ミリモル）を加え、得られた
溶液撹拌下６０時間を室温に保った。溶媒を蒸発させ、
残渣を溶出液としてＭｅＯＨを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた。生成物２.６ｇを得た。 収率７０％ 融点＝２２６−２２９℃（分解） ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＭｅＯＨ ＲＦ＝０.５
３ Ｃ16Ｈ24Ｎ6Ｏ6の元素分析 計算値 Ｃ４８.４８ Ｈ ６.１０ Ｎ２１.２
０ 実測値 Ｃ４８.１０ Ｈ ６.２２ Ｎ２０.９
０1 ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.４（ｍ,２Ｈ,２−ＮＣＨＣ
Ｏ−）,３.９２（ｓ,４Ｈ，２−ＮＣＨ 2ＣＯＮ−）,３.
３５（ｓ,４Ｈ,−ＮＣＨ 2 ＣＨ 2Ｎ−）,２.６８−２.０
５（ｍ,８Ｈ,２−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ2；長さ＝３００ｍｍ 直径＝３.
９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ（６５：３
５） 流速＝１mL／分 保持時間＝５.４９分
【００１９】実施例９ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピログルタミル）エチレンジアミン
（ＳＴ ９０８）の製造 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中ピログルタミル酸メチル（３
ｇ；２１ミリモル）にエチレンジアミン（０.６３１
ｇ；１０.５ミリモル）を加え、得られた溶液を２４時
間室温に保った。溶媒を蒸発し、残渣を溶出液としてＭ
ｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた。生成物２.１３ｇを得た。 収率７２％ 融点＝２２２−２２５℃（分解） ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＭｅＯＨ ＲＦ＝０.５
２ Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ4の元素分析 計算値 Ｃ５１.０５ Ｈ ６.４３ Ｎ１９.８
４ 実測値 Ｃ５１.４８ Ｈ ６.３７ Ｎ１９.３
５１ ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ４.３（ｍ,２Ｈ,２−ＮＣＨ
ＣＯ−）,３.４（ｓ,４Ｈ,−ＮＣＨ 2 ＣＨ 2Ｎ−）,２.６
−２.０（ｍ,８Ｈ,２−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ２；長さ＝３００ｍｍ 直径＝
３.９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ（６５：３
５） 流速＝１ｍＬ／分 保持時間＝４.６０分
（ＳＴ ９０８）の製造 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中ピログルタミル酸メチル（３
ｇ；２１ミリモル）にエチレンジアミン（０.６３１
ｇ；１０.５ミリモル）を加え、得られた溶液を２４時
間室温に保った。溶媒を蒸発し、残渣を溶出液としてＭ
ｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた。生成物２.１３ｇを得た。 収率７２％ 融点＝２２２−２２５℃（分解） ＴＬＣ＝シリカゲル 溶出液＝ＭｅＯＨ ＲＦ＝０.５
２ Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ4の元素分析 計算値 Ｃ５１.０５ Ｈ ６.４３ Ｎ１９.８
４ 実測値 Ｃ５１.４８ Ｈ ６.３７ Ｎ１９.３
５１ ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ４.３（ｍ,２Ｈ,２−ＮＣＨ
ＣＯ−）,３.４（ｓ,４Ｈ,−ＮＣＨ 2 ＣＨ 2Ｎ−）,２.６
−２.０（ｍ,８Ｈ,２−ＣＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパック−ＮＨ２；長さ＝３００ｍｍ 直径＝
３.９ｍｍ サイズ＝１０μｍ 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ（６５：３
５） 流速＝１ｍＬ／分 保持時間＝４.６０分
【００２０】
(Ａ)抗記憶障害の評価 抗記憶障害活性を評価するために、マウスの受動的回避
試験(passiveavoidance test)を用いた。記憶消失はス
コポラミン投与(バマー、受動的回避応答における神経
伝達物質関与の薬理学的検討:概説および新しい結果、
ニューロサイエンス＆バイオビヘヴィオラル・レヴュー
(Neurosci.Biobehav.Rev.)第６巻(３)第２４７−２９６
頁(１９８２年)参照);または電気的痙攣ショック(ＥＣ
Ｓ)によって生じさせた(バンフィら、学習および記憶に
対する有効的活性物質のスクリーニング法、ジャーナル
・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ(J.Pharmacol.M
ethods)第８巻(４)第２５５−２６３頁(１９８２年)。
体重２５−２６ｇの雄ＣＤＩマウス（チャールズ・リバ
ー・イタリー）をスコポラミン−誘発記憶消失試験に用
いた。雄アルビノＣＤlマウス(チャールズ・リバー・ジ
ャーマニー)に通常食を与え、ＥＣＳ−誘発記憶障害試
験に使用した。被験化合物は、スコポラミン−誘発記憶
消失試験ではオキシラセタム１ｍｇ／ｋｇの等モル量、
ＥＣＳ−誘発記憶消失試験ではオキシラセタム１０およ
び１ｍｇ／ｋｇの等モル量を腹腔内投与した。化合物は
生理食塩水に溶解させた。
試験(passiveavoidance test)を用いた。記憶消失はス
コポラミン投与(バマー、受動的回避応答における神経
伝達物質関与の薬理学的検討:概説および新しい結果、
ニューロサイエンス＆バイオビヘヴィオラル・レヴュー
(Neurosci.Biobehav.Rev.)第６巻(３)第２４７−２９６
頁(１９８２年)参照);または電気的痙攣ショック(ＥＣ
Ｓ)によって生じさせた(バンフィら、学習および記憶に
対する有効的活性物質のスクリーニング法、ジャーナル
・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ(J.Pharmacol.M
ethods)第８巻(４)第２５５−２６３頁(１９８２年)。
体重２５−２６ｇの雄ＣＤＩマウス（チャールズ・リバ
ー・イタリー）をスコポラミン−誘発記憶消失試験に用
いた。雄アルビノＣＤlマウス(チャールズ・リバー・ジ
ャーマニー)に通常食を与え、ＥＣＳ−誘発記憶障害試
験に使用した。被験化合物は、スコポラミン−誘発記憶
消失試験ではオキシラセタム１ｍｇ／ｋｇの等モル量、
ＥＣＳ−誘発記憶消失試験ではオキシラセタム１０およ
び１ｍｇ／ｋｇの等モル量を腹腔内投与した。化合物は
生理食塩水に溶解させた。
【００２１】受動的回避の条件付け装置は黒色プラスチ
ック製の箱(４２×４２cm、高さ４０cm)であり、通電し
得る金属性ロッドを床に設置してある。正面の壁から高
さ１２cmの側壁を有する長さ３０cm、幅１０cmの白い通
路が延びており、ギロチン扉のある箱に通じている。こ
の通路は６０Ｗのランプで照射されているが、箱は暗い
ままにした（アデルら、受動的回避応答の記憶と電気的
ショックの強度と持続の作用、サイコニューオロジカル
・サイエンス(Psychon.Sci.)第２６巻(３)第１２５−１
２７頁(１９７２年)参照）。
ック製の箱(４２×４２cm、高さ４０cm)であり、通電し
得る金属性ロッドを床に設置してある。正面の壁から高
さ１２cmの側壁を有する長さ３０cm、幅１０cmの白い通
路が延びており、ギロチン扉のある箱に通じている。こ
の通路は６０Ｗのランプで照射されているが、箱は暗い
ままにした（アデルら、受動的回避応答の記憶と電気的
ショックの強度と持続の作用、サイコニューオロジカル
・サイエンス(Psychon.Sci.)第２６巻(３)第１２５−１
２７頁(１９７２年)参照）。
【００２２】スコポラミン−誘発記憶消失後受動的回避 試験３０分および１５分前、動物に化合物とスコポラミ
ン（１.５ｍｇ／ｋｇ皮下注射）をそれぞれ投与し、通
路に置く。適応１分後、扉を上げ、暗くした４フィート
四方の箱に動物が入るのにかかる時間を記録する。入る
と直ぐギロチン扉を下ろし、それから３秒後、ロッドに
０.２１mＡ、２秒間通電する。その直後マウスを飼育箱
に入れ、記憶保持を、２４時間後動物を通路に入れ、再
び箱に入るまでの時間を、終点を３００秒として測定す
ることにより評価する(バマー、上記引用文献参照)。
ン（１.５ｍｇ／ｋｇ皮下注射）をそれぞれ投与し、通
路に置く。適応１分後、扉を上げ、暗くした４フィート
四方の箱に動物が入るのにかかる時間を記録する。入る
と直ぐギロチン扉を下ろし、それから３秒後、ロッドに
０.２１mＡ、２秒間通電する。その直後マウスを飼育箱
に入れ、記憶保持を、２４時間後動物を通路に入れ、再
び箱に入るまでの時間を、終点を３００秒として測定す
ることにより評価する(バマー、上記引用文献参照)。
【００２３】ＥＣＳ−誘発記憶消失後受動的回避 化合物で処理後３０分の動物を通路に置く。適応１分
後、扉を上げ、暗くした４フィート四方の箱に動物が入
るのにかかる時間を記録する。入ると直ぐギロチン扉を
下ろし、それから３秒後、ロッドに０.２４mＡ、２秒間
通電する。ついでマウスを箱から出し、直後耳に取り付
けたばね式クリップから伝達される電気ショックを与え
る(方形波、強度２０mＡ、振幅変調０.６ミリ秒、持続
時間０.５秒、周波数５０Ｈz)。その直後マウスを飼育
箱に入れ、記憶保持を、２４時間後動物を通路に入れ、
再び箱に入るまでの時間を、終点を３００秒として測定
することにより評価する(バマー、上記引用文献参照)。
後、扉を上げ、暗くした４フィート四方の箱に動物が入
るのにかかる時間を記録する。入ると直ぐギロチン扉を
下ろし、それから３秒後、ロッドに０.２４mＡ、２秒間
通電する。ついでマウスを箱から出し、直後耳に取り付
けたばね式クリップから伝達される電気ショックを与え
る(方形波、強度２０mＡ、振幅変調０.６ミリ秒、持続
時間０.５秒、周波数５０Ｈz)。その直後マウスを飼育
箱に入れ、記憶保持を、２４時間後動物を通路に入れ、
再び箱に入るまでの時間を、終点を３００秒として測定
することにより評価する(バマー、上記引用文献参照)。
【００２４】各試験において、２群の動物および処理動
物群を使用し、次のように定義した: (１)上限対照群(プラシーボ処理、およびスコポラミン
またはＥＣＳによる記憶消失処理無し)、記憶消失剤に
よる処理をしない動物が課題を記憶していることを確認
するためである; (２)基底線対照群(プラシーボ処理およびスコポラミン
またはＥＣＳによる記憶消失処理)、ＥＣＳまたはスコ
ポラミンが本発明の化合物により処理されていない動物
に記憶消失を生じさせていることを確認するためであ
る。
物群を使用し、次のように定義した: (１)上限対照群(プラシーボ処理、およびスコポラミン
またはＥＣＳによる記憶消失処理無し)、記憶消失剤に
よる処理をしない動物が課題を記憶していることを確認
するためである; (２)基底線対照群(プラシーボ処理およびスコポラミン
またはＥＣＳによる記憶消失処理)、ＥＣＳまたはスコ
ポラミンが本発明の化合物により処理されていない動物
に記憶消失を生じさせていることを確認するためであ
る。
【００２５】各被験化合物の結果を記憶消失回復率（Ａ
Ｒ）として表し、被験化合物間の比較を行った。 ＡＲを次のように定義する：
Ｒ）として表し、被験化合物間の比較を行った。 ＡＲを次のように定義する：
【数１】 ［式中、ＣＩは比較指数（記号ｔおよびｃは、それぞれ
「処理の」および「上限対照の」を示し、式： ＣＩ＝［ΣＡｉｊ／Ｎｉ・Ｎｊ］１００ ｛式中、Ｎｉは第ｉ群の動物数（上限対照動物または処
理動物）；Ｎｊは第ｊ群の動物数（基底線対照動物）；
でありＡｉｊは、第ｉ群の動物の遅延時間（秒で示す）
Ｘｉが、第ｊ群の動物の遅延時間（秒で示す）Ｘｊより
大きい、同じまたは小さいによって、＋１、０または−
１の値のみをとり得る二元関数である｝により定義さ
れ、総数ΣＡｉｊは各Ｘｊと各Ｘｉの組み合わせによっ
て得られるすべてのペアを含む｝。
「処理の」および「上限対照の」を示し、式： ＣＩ＝［ΣＡｉｊ／Ｎｉ・Ｎｊ］１００ ｛式中、Ｎｉは第ｉ群の動物数（上限対照動物または処
理動物）；Ｎｊは第ｊ群の動物数（基底線対照動物）；
でありＡｉｊは、第ｉ群の動物の遅延時間（秒で示す）
Ｘｉが、第ｊ群の動物の遅延時間（秒で示す）Ｘｊより
大きい、同じまたは小さいによって、＋１、０または−
１の値のみをとり得る二元関数である｝により定義さ
れ、総数ΣＡｉｊは各Ｘｊと各Ｘｉの組み合わせによっ
て得られるすべてのペアを含む｝。
【００２６】試験を実施する際には常に、上限対照動物
と基底線対照動物間の比較指数（ＣＩ）は通常、６０−
８０％内の範囲にあることを予想し、４０％以下である
場合は総実験データから除外した。結果を第１表に示
す。
と基底線対照動物間の比較指数（ＣＩ）は通常、６０−
８０％内の範囲にあることを予想し、４０％以下である
場合は総実験データから除外した。結果を第１表に示
す。
【表１】 第１表 スコポラミン−誘発およびＥＣＳ−誘発記憶消失後受動
的回避。 この表は本発明化合物群のＡＲｓを示す。動物数（数）
および種々の投与量における各化合物のＡＲを示す。 ＥＣＳ スコポラミン １０ｍｇ／ｋｇ １ｍｇ／ｋｇ １ｍｇ／ｋｇ 数 ％ＡＲ 数 ％ＡＲ 数 ％ＡＲ 上限対照群 ８２ １００ ８２ １００ ３７１ １００ 基底線対照群 １５３ ０ １５３ ０ ６４９ ０ ピラセタム ３０ ０ ２７ ０ ３４ ２５ オキシラセタム ３２ ８ ３１ ３１ ２３ ０ ＳＴ７０２ ２４ ６９ １２ ５０ ２３ １６ ＳＴ７１４ １２ ５３ １２ ０ １２ ０ ＳＴ７６０ １２ ０ １２ ０ １２ ３５ ＳＴ９０７ ３６ ５７ ３５ ２５ １２ １７ ＳＴ９０８ １２ １７ １２ ４６ ２３ ４６
的回避。 この表は本発明化合物群のＡＲｓを示す。動物数（数）
および種々の投与量における各化合物のＡＲを示す。 ＥＣＳ スコポラミン １０ｍｇ／ｋｇ １ｍｇ／ｋｇ １ｍｇ／ｋｇ 数 ％ＡＲ 数 ％ＡＲ 数 ％ＡＲ 上限対照群 ８２ １００ ８２ １００ ３７１ １００ 基底線対照群 １５３ ０ １５３ ０ ６４９ ０ ピラセタム ３０ ０ ２７ ０ ３４ ２５ オキシラセタム ３２ ８ ３１ ３１ ２３ ０ ＳＴ７０２ ２４ ６９ １２ ５０ ２３ １６ ＳＴ７１４ １２ ５３ １２ ０ １２ ０ ＳＴ７６０ １２ ０ １２ ０ １２ ３５ ＳＴ９０７ ３６ ５７ ３５ ２５ １２ １７ ＳＴ９０８ １２ １７ １２ ４６ ２３ ４６
【００２７】(Ｂ)行動観察 行動観察は体重２２−２４gの雄ＣＤＩマウス（チャー
ルズ・リバー、イタリー）を用いて、アーウィン・テス
ト(アーウィン,Ｓ.、ドラッグ・スクリーニング・アン
ド・エヴァリュエィーション・プロシーデュアズ(Drug
screening andevaluation procedures)第１３６巻第１
２３−１２８頁(１９６２年))により評価した。動物は
通常の条件下篭にいれ、１８時間断食させておく。被験
化合物を投与後、動物の行動を６時間観察する。化合物
は１０％アラビアゴムに懸濁させ、それぞれピラセタム
の９０、２３、５.４および１.４ｍｇ等モル量／１０ｍ
Ｌ／ｋｇ体重を経口投与した。対照動物群には１０％ア
ラビアゴム（１０ｍＬ／ｋｇ、経口的）を投与した。被
験投与量では、化合物は行動面に変化を与えなかった。
ルズ・リバー、イタリー）を用いて、アーウィン・テス
ト(アーウィン,Ｓ.、ドラッグ・スクリーニング・アン
ド・エヴァリュエィーション・プロシーデュアズ(Drug
screening andevaluation procedures)第１３６巻第１
２３−１２８頁(１９６２年))により評価した。動物は
通常の条件下篭にいれ、１８時間断食させておく。被験
化合物を投与後、動物の行動を６時間観察する。化合物
は１０％アラビアゴムに懸濁させ、それぞれピラセタム
の９０、２３、５.４および１.４ｍｇ等モル量／１０ｍ
Ｌ／ｋｇ体重を経口投与した。対照動物群には１０％ア
ラビアゴム（１０ｍＬ／ｋｇ、経口的）を投与した。被
験投与量では、化合物は行動面に変化を与えなかった。
【００２８】（Ｃ）鎮痛活性 鎮痛活性は、体重２２−２４gのＣＤＩマウス（チャー
ルズ・リバー、イタリー）にて、ホットプレート試験
(５６℃)を用いて評価した。動物を正常に篭に入れた状
態に保ち、１８時間断食させ、被験化合物を、それぞ
れ、ピラセタムの９０、２３、５.４および１.４ｍｇ／
１０ｍＬ／ｋｇ等モル量の化合物を経口投与後、３０、
６０、１２０および１８０分後、ホットプレート上に置
いた。鎮痛活性は、動物がホットプレート上で耐え続け
られる時間の増加(秒)を測定することによって評価し
た。被験化合物のいずれも鎮痛活性があることを示さな
かった。医薬組成物は単位投与形態中に有効成分とし
て、約１００−約５００ｍｇを含む。
ルズ・リバー、イタリー）にて、ホットプレート試験
(５６℃)を用いて評価した。動物を正常に篭に入れた状
態に保ち、１８時間断食させ、被験化合物を、それぞ
れ、ピラセタムの９０、２３、５.４および１.４ｍｇ／
１０ｍＬ／ｋｇ等モル量の化合物を経口投与後、３０、
６０、１２０および１８０分後、ホットプレート上に置
いた。鎮痛活性は、動物がホットプレート上で耐え続け
られる時間の増加(秒)を測定することによって評価し
た。被験化合物のいずれも鎮痛活性があることを示さな
かった。医薬組成物は単位投与形態中に有効成分とし
て、約１００−約５００ｍｇを含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フアビオ・ジヤネツシ イタリア00189ローマ、ビア・アツバデイ ア・サン・サルバトーレ16番 (72)発明者 オルランド・ギラルデイ イタリア00128ローマ、ビア・フイリツ ポ・デ・グレネト69番 (72)発明者 ロベルト・コツツオリノ イタリア00165ローマ、ピアツツア・サン タ・マリア・アレ・フオルナチ２番 (72)発明者 ドメニコ・ミシチ イタリア00199ローマ、ビア・バツチグリ オーネ３番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中、Ｒは、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノエチル、 ２−アミノエチル、 ２−Ｎ−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチル
アミノエチル、 ２−フェニルエチル、 ベンジル、 ２−Ｎ−（ピログルタミルグリシル）アミノエチル、 ２−Ｎ−（ピログルタミル）アミノエチルから選ばれ、 Ｙは、一重結合Ｃ−Ｎまたは、 【化２】 から選ばれるアミノの酸二価残基である）のピログルタ
ミン酸誘導体。 - 【請求項２】 Ｙが一重結合Ｃ−Ｎであり、Ｒが２−
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノエチルである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｙが一重結合Ｃ−Ｎであり、Ｒがアミノ
エチルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｙが一重結合Ｃ−Ｎであり、Ｒが２−Ｎ
−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチルアミノ
エチルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｙが−ＮＨＣＨ2ＣＯ−であり、Ｒがベ
ンジルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｙが−ＮＨＣＨ2ＣＯ−であり、Ｒが２
−フェニルエチルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｙが−ＮＨＣＨ2ＣＯ−であり、Ｒが２
−アミノエチルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｙが−ＮＨＣＨ2ＣＯ−であり、Ｒが２
−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノエチルである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｙが−ＮＨＣＨ2ＣＯ−であり、Ｒが２
−Ｎ−（ピログルタミルグリシル）アミノエチルであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｙが−ＮＨＣＨ2ＣＯ−であり、Ｒが
２−Ｎ−（ピログルタミル）アミノエチルである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 活性成分として、一般式： 【化３】 （式中、Ｒは、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ
エチル、 ２−アミノエチル、 ２−Ｎ−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチル
アミノエチル、 ２−フェニルエチル、 ベンジル、 ２−Ｎ−（ピログルタミルグリシル）アミノエチル、 ２−Ｎ−（ピログルタミル）アミノエチルから選ばれ、 Ｙは、一重結合Ｃ−Ｎまたは、 【化４】 から選ばれるアミノ酸の二価残基）のピログルタミン酸
誘導体、および薬学的に許容される添加剤を含む、学習
過程と記憶を強化する経口的または非経口的に投与され
得る医薬組成物。 - 【請求項１２】 単位投与形態中に一般式（Ｉ）の化合
物約１００−約５００ｍｇを含む、請求項１１記載の医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM910246A IT1244507B (it) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Derivati dell'acido piroglutammico quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT91A000246 | 1991-04-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117232A true JPH05117232A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=11400081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4090851A Pending JPH05117232A (ja) | 1991-04-11 | 1992-04-10 | ピログルタミン酸誘導体および医薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5227496A (ja) |
| EP (1) | EP0511943A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05117232A (ja) |
| IT (1) | IT1244507B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002220335A (ja) * | 2001-01-29 | 2002-08-09 | Ajinomoto Co Inc | 一酸化窒素合成酵素産生促進剤および化粧料若しくは医薬組成物 |
| JP2012510523A (ja) * | 2008-12-03 | 2012-05-10 | プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤 |
| JP2014531441A (ja) * | 2011-09-19 | 2014-11-27 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニＳｉｇｍａ−Ｔａｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ | 強力なｈｄａｃ阻害剤としてのラクタムを有する新しいチオ誘導体、及び治療剤としてのその使用 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL187159A0 (en) | 2007-07-03 | 2009-02-11 | Gur Megiddo | Use of metadoxine in relief of alcohol intoxication |
| US20110294859A1 (en) | 2008-07-29 | 2011-12-01 | Alcobra Ltd. | Substituted pyridoxine-lactam carboxylate salts |
| MX2011013775A (es) | 2009-06-25 | 2012-04-20 | Alcobra Ltd | Un metodo para el tratamiento, alivio de sitomas de, mitigacion, mejoramieto y prevencion de una enfermedad, desorden o condicion cognoscitiva. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2651639A (en) * | 1951-08-22 | 1953-09-08 | American Cyanamid Co | 2-pyrrolidone-5-carboxamide derivatives and methods of preparing the same |
| US3051722A (en) * | 1960-10-21 | 1962-08-28 | Lakeside Lab Inc | 5-pyrrolidone-2-carboxamides |
| US4452989A (en) * | 1982-06-01 | 1984-06-05 | Charles Of The Ritz Group Ltd. | Substantive moisturizing derivatives of 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid and compositions containing same |
| FR2597100A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
| JPH0699307B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1994-12-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | 抗痴呆剤 |
| US4772601A (en) * | 1988-01-25 | 1988-09-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use |
-
1991
- 1991-04-11 IT ITRM910246A patent/IT1244507B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-04-07 US US07/864,688 patent/US5227496A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-10 EP EP19920830175 patent/EP0511943A3/en not_active Withdrawn
- 1992-04-10 JP JP4090851A patent/JPH05117232A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002220335A (ja) * | 2001-01-29 | 2002-08-09 | Ajinomoto Co Inc | 一酸化窒素合成酵素産生促進剤および化粧料若しくは医薬組成物 |
| JP4681132B2 (ja) * | 2001-01-29 | 2011-05-11 | 味の素株式会社 | 一酸化窒素合成酵素産生促進剤および化粧料若しくは医薬組成物 |
| JP2012510523A (ja) * | 2008-12-03 | 2012-05-10 | プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤 |
| JP2014531441A (ja) * | 2011-09-19 | 2014-11-27 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニＳｉｇｍａ−Ｔａｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ | 強力なｈｄａｃ阻害剤としてのラクタムを有する新しいチオ誘導体、及び治療剤としてのその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITRM910246A1 (it) | 1992-10-11 |
| EP0511943A2 (en) | 1992-11-04 |
| US5227496A (en) | 1993-07-13 |
| ITRM910246A0 (it) | 1991-04-11 |
| EP0511943A3 (en) | 1992-12-09 |
| IT1244507B (it) | 1994-07-15 |
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