JP5154780B2 - 一酸化窒素産生促進剤及びその利用 - Google Patents

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本発明は、有効成分として一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体を含有することが特徴の一酸化窒素産生促進剤に関する事であり、更には、この一酸化窒素産生促進剤を含有することを特徴とするHeat shock protein 47(HSP47)の合成促進剤及びI型コラーゲン線維束の合成促進用皮膚外用剤、血流を促進するなど一酸化窒素産生促進能に起因する生体機能回復/改善機能作用皮膚外用剤に関する。
一酸化窒素は、大気汚染の原因である窒素酸化物の一つとして、環境に悪影響を及ぼす物質として扱われてきたが、いまや一酸化窒素は、生理活性物質としての重要さが認識され、医学、生物学、生化学、薬学、化学など広い分野で研究されている。一酸化窒素は、当初、血管内皮細胞、一部の神経細胞、マクロファージといった特定の細胞で産生されると考えられてきたが、一酸化窒素合成酵素は体内の多くの細胞にあることが明らかになり、その作用も、細胞内のグアニル酸シクラーゼを活性化してサイクリックGMPを産生するだけでなく、一酸化窒素自身が酵素やイオンチャネルに作用したり、活性酸素と反応して強力な酸化物質であるペルオキシナイトライトとなって作用したりと、多様であることが明らかとなってきた。つまり一酸化窒素は、生体機能の維持・調節に深く関係しており、生物にとって不可欠な物質であると言え、その主な機能は生体に対する種々の保護的作用であると考えられる。
過剰な一酸化窒素の存在は、組織の炎症や障害を引き起こしたり、過度のメラニン産生を惹起する作用が報告されていることから(非特許文献1、2)、従来は産生阻害剤の検討がなされてきた。しかしながら、上述のように一酸化窒素は、生体維持には必須なガス分子であるにもかかわらず、生体機能を回復・改善する目的でその産生量を促進する検討はほとんどなされてこなかった。一酸化窒素は、多岐にわたる作用の一つとして顕著な血管拡張作用を有することから、その産生促進剤は、既にインポテンツの改善薬としてFDA(Food&Drug Administration=米国食品・医薬品認可局)により販売認可されており、また、化粧品では肌色改善の化粧料組成物として応用されている(特許文献1)。近年の研究では、一酸化窒素は、表皮細胞や線維芽細胞などの皮膚の細胞においても発生し、正常なI型コラーゲン線維束の合成に必須なHeat shock protein 47(HSP47)の発現も促進することが明らかになっている。
一方、一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体は、医薬分野においては循環系機能障害予防改善剤、白内障治療薬、抗腫瘍剤として利用されてきただけでなく、食品分野においては酸化防止剤として、また、化粧品分野においては酸化防止剤や抗炎症剤として、さらに、皮膚老化防止剤、美白剤として利用されてきた(特許文献2〜8)。しかしながら、一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体が、一酸化窒素産生促進能をもつこと、そして一酸化窒素の産生を促進することで正常なコラーゲン形成に必須なHeat shock protein 47(HSP47)の合成を促進してI型コラーゲン線維束の合成を促進すること、さらに、一酸化窒素産生促進能に起因する生体機能回復/改善機能をもつことは知られていない。
Current Drug Targets. Inflammation and Allergy、2002年3月、第1巻、第1号、p53−63 Journal of Histochemistry & Cytochemistry、2002年2月、第50巻、第2号、p125−133 特開2002−220335 公開昭61−263969号公報 特開昭63−301818号公報 特開平02−235813号公報 特開昭60−130582号公報 特開平01−228977号公報 特開平02−209807号公報 特開昭62−226910号公報
一酸化窒素は血流を改善するほか、正常なコラーゲン形成に必須なHSP47の合成を促進するなど、皮膚の恒常性を維持する上で良好な効果が期待できる。従って、本発明者等は、適度の一酸化窒素を産生することは重要であると考え、皮膚に対して刺激が少ない一酸化窒素産生促進剤を開発することを課題とした。
本発明者等は、皮膚に対して刺激が少ない一酸化窒素産生促進剤を提供すべく鋭意研究した結果、一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体に、安全に使用できる一酸化窒素産生促進剤としての機能、その一酸化窒素産生促進作用に起因する正常なコラーゲン形成に必須なHeat shock protein 47(HSP47)の合成促進剤としての機能、I型コラーゲン線維束の合成促進機能、血流を促進するなど一酸化窒素産生促進能に起因する生体機能回復/改善機能を見出し、本発明を完成するに至った。
一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体を用いた、線維芽細胞の一酸化窒素合成に対する促進作用試験、線維芽細胞のHSP47合成に対する促進作用試験、線維芽細胞のコラーゲン合成に対する促進作用試験を実施したところ、いずれもその効果が顕著であった。これらのL−アスコルビン酸誘導体を皮膚外用剤に配合することで、血流を促進するなどの生体機能回復/改善機能作用や、I型コラーゲン線維束の合成促進用など皮膚の恒常性を維持する上で良好な効果が期待できる低刺激の皮膚外用剤を可能ならしめるものである。
一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体は公知の化合物であって、例えば、特開昭58−131978号公報に記載の製造方法等により製造することができる。
本発明に用いる一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体の製造法のうち、例えば、3−O−置換アスコルビン酸誘導体の製造としては、アスコルビン酸または5,6−位を保護した5,6−イソプロピリデンアスコルビン酸をジメチルスルホキシド中で炭酸水素ナトリウム等のアルカリ存在下にアルキルハライドまたはアルキルメシラートによりアルキル化することで3−O−置換アスコルビン酸誘導体を製造できるが、特に合成法を制限する必要はない。
本発明の一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体の構成アルキル基又はアルケニル基は、特定はしないが、炭素数1〜22の直鎖又は分岐のアルキル基、アルケニル基などが挙げられる。炭素数1〜22の直鎖又は分岐のアルキル基、アルケニル基の具体例としては、n−オクチル、イソオクチル、n−デシル、イソデシル、ラウリル、ブチルオクチル、n−テトラデシル、n−ヘキサデシル、ヘキシルデシル、n−オクタデシル、イソオクタデシル、n−イコシル、オクチルドデシル、n−ドコシルなどが挙げられるが、皮膚や細胞に対する親和性などを考慮すると、炭素数8〜22の直鎖又は分岐のアルキル基、アルケニル基が好ましく、さらに炭素数16以上のn−ヘキサデシル、ヘキシルデシル、n−オクタデシル、オクチルドデシル、n−ドコシルなどの直鎖又は分岐のアルキル基が好ましい。
本発明の一般式1(化1)に示すL−アスコルビン酸誘導体は、いずれも後で証明するように、一酸化窒素産生促進剤、線維芽細胞のHSP47合成に対する促進剤、線維芽細胞のコラーゲン合成促進剤として有用である。
本発明の一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体は、いずれも皮膚外用剤に配合することで、一酸化窒素産生促進作用、線維芽細胞のHSP47合成に対する促進作用、線維芽細胞のコラーゲン合成促進作用、血流を促進するなどの生体機能回復/改善機能作用など、一酸化窒素産生促進作用に起因する機能をもつ低刺激性皮膚外用剤などを調製することができる。
本発明の一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体を皮膚外用剤に配合して使用する場合のL−アスコルビン酸誘導体の配合量は特に限定されるものではないが、一般的には、皮膚外用剤中0.0001質量%から30質量%が好ましく、より好ましくは、0.001質量%から20質量%である。
本発明の一酸化窒素産生促進剤、HSP47の合成促進剤、I型コラーゲン線維束の合成促進用皮膚外用剤、及び、生体機能回復/改善機能改善用皮膚外用剤は、一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体を必須成分とするものであるが、本発明の一酸化窒素産生促進剤を皮膚外用剤に使用する場合、例えば、その皮膚外用剤には、油脂類、エステル類、炭化水素類、ロウ類、シリコーン系の油相成分、脂肪酸類、低級アルコール類、高級アルコール類、多価アルコール類、界面活性剤、水溶性高分子類、香料、水、各種溶媒等と併用することができ、さらに、老化防止剤、保湿剤、育毛剤、発毛剤、経皮吸収促進剤、紫外線吸収剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、その他生理活性成分、防腐防カビ剤等を配合することができる。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定されるものではない。
一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体の製造例:3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸の製造
アスコルビン酸10.0gをジメチルスルホキシド60mLに溶解させ、炭酸水素ナトリウム6.7g、1−ブロモヘキサデカン6.9gを加え60℃で15時間撹拌した。冷後水を加え希塩酸でpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで脱水、これを減圧下に脱水した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶することにより3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸2.7gを得た。
1.真皮線維芽細胞の一酸化窒素産生促進作用評価
1−1.方法
正常ヒト真皮線維芽細胞を、0.5%牛胎児血清含有ダルベッコ型変法MEM培地を用いてコンフルエントな細胞密度にて培養した。この培地で24時間培養した後に、3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸(本発明品)を添加し、さらに24時間培養した。その後の培養上清中の一酸化窒素を測定することにより、一酸化窒素の産生量を求めた。一酸化窒素はNO2−とDAN(2,3−Diaminonaphthalene)の反応を利用して、試料中のNOを蛍光法で間接的に測定するキット(同仁化学)を用いて測定した。培養細胞の総蛋白質量をBCA法により測定して単位蛋白質量当たりの一酸化窒素生成量を(nmol/mg protein)で表した。なお、比較品として、リン酸−L−アスコルビルマグネシウムについても同様に試験をおこなった。
1−2.結果
3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸を培地に添加した細胞では、リン酸−L−アスコルビルマグネシウムと比較して一酸化窒素の産生量は顕著に増加した(表1)。
Figure 0005154780
2.真皮線維芽細胞のHSP47産生促進作用評価
2−1.方法
正常ヒト真皮線維芽細胞を、0.5%牛胎児血清含有ダルベッコ型変法MEM培地を用いてコンフルエントな細胞密度にて培養した。24時間培養した後に、3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸(本発明品)を添加し、さらに24時間培養した。その後の細胞内のHSP47蛋白量をin situ ELISA及びwestern blottingによりそれぞれ評価した。
2−2.結果
3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸を培地に添加した細胞では、HSP47蛋白量が顕著に増加した(表2、3)。
Figure 0005154780
Figure 0005154780
3.真皮線維芽細胞のコラーゲン合成促進作用評価
3−1.方法
正常ヒト真皮線維芽細胞を、0.5%牛胎児血清含有ダルベッコ型変法MEM培地を用いてコンフルエントな細胞密度にて培養した。24時間培養した後に、3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸(本発明品)を添加し、さらに24時間培養した。その後の培養上清中のI型コラーゲン量をELISA法により定量することにより、I型コラーゲンの産生量を求めた。培養細胞の総蛋白質量をBCA法により測定して単位蛋白質量当たりのI型コラーゲン産生量をng/mg proteinで表した。
3−2.結果
3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸を培地に添加した細胞では、I型コラーゲンの産生量が顕著に増加した(表4)。
Figure 0005154780
以下に、本発明に係る一酸化窒素産生促進剤を配合した皮膚外用剤の応用例を挙げる。配合量は質量%を表す。実施例3〜8で得られた応用品はいずれも、一酸化窒素産生促進作用、一酸化窒素産生促進能に起因するHSP47の合成促進作用剤、I型コラーゲン線維束の合成促進作用、及び、血流を促進するなどの生体機能回復/改善機能作用が認められた。また、実施例3〜8で得られた応用品はいずれも皮膚に対して刺激が少なかった。
乳液
(A相)
3−O−ヘキサデシル−L−アスコルビン酸 1.0%
モノミリスチン酸デカグリセリル 2.0%
精製水素添加大豆リン脂質 0.5%
ステアリン酸 0.5%
ベヘニルアルコール 1.5%
パルミチン酸セチル 1.0%
α−オレフィンオリゴマー 6.0%
2−エチルヘキサン酸セチル 6.0%
トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル 6.0%
グリセリン 5.0%
防腐剤 適量
(B相)
防腐剤 適量
精製水 残部
(C相)
カルボキシビニルポリマー 0.1%
精製水 9.9%
(D相)
水酸化ナトリウム 0.04%
精製水 4.96%
(調製方法)
A相、B相をそれぞれ80℃に加温、混合する。A相を撹拌しながらB相を徐々に添加する。撹拌しながら冷却し、C相、D相を順次加え、35℃で調製を終了する。
クリーム1
(A相)
3−O−ドコシル−L−アスコルビン酸 0.5%
モノステアリン酸ポリエチレングリコール 1.0%
テトラオレイン酸POE(40)ソルビット 0.5%
ステアリン酸グリセリル 2.0%
ステアリルアルコール 3.0%
セタノール 2.0%
オリーブスクワラン 7.5%
トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル 7.5%
メチルポリシロキサン 5.5%
防腐剤 適量
(B相)
防腐剤 適量
1,3−ブチレングリコール 5.0%
ヒドロキシエチルセルロース 0.2%
精製水 残部
(C相)
エデト酸二ナトリウム 0.1%
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
精製水 3.0%
(調製方法)
A相、B相をそれぞれ加温、溶解する。A相を撹拌しながらB相を徐々に添加する。パド攪拌しながら冷却し、40℃でC相を添加する。35℃で調製を終了する。
クリーム2
(A相)
2−O−オクタデシル−L−アスコルビン酸 0.2%
モノステアリン酸グリセリル 1.0%
モノミリスチン酸デカグリセリル 2.0%
デカオレイン酸デカグリセリル 0.5%
ステアリン酸 3.0%
ベヘニルアルコール 2.0%
精製水素添加大豆リン脂質 0.5%
ヘキサメチルテトラコサン 2.0%
トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル 5.0%
メチルポリシロキサン 2.0%
グリチルレチン酸ステアリル 0.1%
防腐剤 適量
(B相)
カルボキシビニルポリマー(2%水溶液) 5.0%
1,3−ブチレングリコール 5.0%
グリセリン 2.0%
防腐剤 適量
精製水 残部
(C相)
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
精製水 4.8%
(調製方法)
A相、B相、C相を加熱溶解する。B相をA相に加え、直ちにC相も加え撹拌乳化する。攪拌しながら冷却する。
クリーム3
(A相)
2−O−イソオクチル−L−アスコルビン酸 0.5%
ペンタステアリン酸デカグリセリル 1.0%
ステアリン酸 3.5%
ベヘニルアルコール 2.5%
パルミチン酸セチル 3.0%
ヘキサメチルテトラコサン 8.0%
マカデミアナッツ油 8.0%
メチルポリシロキサン 0.2%
γ−オリザノール 1.0%
防腐剤 適量
(B相)
1,3−ブチレングリコール 3.0%
グリセリン 3.0%
精製水 残部
(調製方法)
A相を加熱溶解し、50℃まで冷却する。A相を攪拌しながら、B相を徐々に添加する。
皮膚機能改善用クリーム
(A相)
3−O−オクチルドデシル−L−アスコルビン酸 1.0%
モノステアリン酸グリセリル 2.0%
POE(80)硬化ヒマシ油 3.0%
ステアリン酸 2.0%
ステアリルアルコール 2.0%
パルミチン酸セチル 2.0%
ヘキサメチルテトラコサン 5.0%
テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール 5.0%
マカデミアナッツ油 2.0%
メチルポリシロキサン 1.0%
酢酸トコフェロール 0.1%
グリチルリチン酸ジカリウム 0.05%
防腐剤 適量
(B相)
3−O−エチル−L−アスコルビン酸 1.0%
グリセリン 5.0%
1,3−ブチレングリコール 5.0%
ポリエチレングリコール1500 1.0%
エデト酸二ナトリウム 0.05%
防腐剤 適量
精製水 残部
(調製方法)
A相、B相を加熱溶解する。A相にB相を加え攪拌乳化する。
外用剤(軟膏製剤)
3−O−オクタデシル−L−アスコルビン酸 0.5%
POE(30)セチルエーテル 2.0%
モノステアリン酸グリセリル 10.0%
流動パラフィン 10.0%
白色ワセリン 5.0%
セタノール 6.0%
プロピレングリコール 10.0%
防腐剤 適量
精製水 残部
(調整方法)
軟膏組成物の製造方法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
一般式1(化1)で示されるL−アスコルビン酸誘導体が極めて優れた一酸化窒素産生促進剤として利用でき、更には、この一酸化窒素産生促進剤を含有することを特徴とするHeat shock protein 47(HSP47)の合成促進剤及びI型コラーゲン線維束の合成促進用皮膚外用剤、血流を促進するなど一酸化窒素産生促進能に起因する生体機能回復/改善機能作用を有する皮膚外用剤など、皮膚の恒常性を維持する上で良好な効果をもつ低刺激の皮膚外用剤を提供ならしめるものである。

Claims (3)

  1. 下記一般式1(化1)から選ばれた1種以上のL−アスコルビン酸誘導体からなる一酸化窒素産生促進剤。
    (化1)
    Figure 0005154780
    R1、R2は水素、炭素数8〜22の直鎖または分岐のアルキル基を示す。(R1及びR2の両方が水素を除く)
  2. 前記L−アスコルビン酸誘導体の一般式(化1)に示すR1、R2のいずれか一方が水素で、もう一方が、イソオクチル、n−ヘキサデシル、n−オクタデシル、オクチルドデシル、n−ドコシルであることを特徴とする請求項1に記載の一酸化窒素産生促進剤。
  3. 請求項1又は2に記載の一酸化窒素産生促進剤を含むことを特徴とするHeat shock protein 47(HSP47)の合成促進剤。
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