CN109125273A - 一种磷结合剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种磷结合剂及其制备方法和用途，所述磷结合剂为反应型阳离子单体修饰的载药微球；本发明所提供的磷结合剂具有无毒，生物相容性好的特点，可通过与磷酸盐离子结合，达到对于血磷的高吸附性和高选择性的效果，而且不破坏体内离子平衡；通过对于慢性肾衰竭小鼠造模病理灌胃实验得出，其血磷含量用药一周即可下降3％以上，用药四周最多可下降30％左右，相比于现有的药物，对于血磷的吸附效果显著，在治疗高磷血症方面应用前景广阔。

Description

一种磷结合剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种磷结合剂及其制备方法和用途，尤其涉及一种阳离子化微球磷结合剂及其制备方法和用途。
背景技术
高磷血症是导致慢性肾脏病众多远期并发症的始动因子和核心环节，可导致患者长期顽固性皮肤瘙痒、骨痛、肌痛，严重时皮肤溃疡、坏死、感染、身体畸形、致残；可导致心血管硬化、狭窄，使患者心血管疾病发病率明显升高。血磷每升高1mg/dl，死亡率增加18％。近年的研究证实，高磷血症直接促进甲状旁腺激素-mRNA的合成，引起继发甲状旁腺功能亢进，而继发甲状旁腺功能亢进反过来又可加重高磷血症、血钙异常和活性维生素D缺乏，如此反复形成恶性循环，严重影响患者生存质量及寿命。
目前，治疗高磷血症的方法主要有控制饮食中磷的摄入、血液透析和使用磷结合剂减少肠道的吸收。低磷饮食在日常生活中的操作比较困难，透析可以有效降低患者体内血磷水平，每次血液透析约可移除800mg磷，但是仅为一过性，透析治疗仅能在一定程度上替代正常肾功能。因此，辅助的药物治疗对高磷患者是非常必要的。
由于微球制剂具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性，在临床上已突显优势，是一种极具潜力的剂型。载药微球在生物医药领域主要作为固相载体获得了广泛关注，可应用于药物和基因传递、细胞疗法、组织工程、癌症治疗等。医药方面的微球，要求微球具有无毒性，较好的生物相容性等。
CN107596376A公开了一种复合型药物及其制备方法与应用，是一种辅料高分子壳体与壳体内部有效成分的有效组合，所述有效成分为磷结合剂，所述辅料壳体为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其他高分子材料；该药物可作为特异性吸附磷的药物。此方法制备的复合药物使用碳酸镧这种传统的磷结合剂，具有较大的局限性。
CN107397758A公开了一种磷结合剂及其制备方法，具体地制备方法包括步骤：(i)提供一混合液，所述混合液包括(a)碳水化合物、(b)柠檬酸、柠檬酸盐、碳酸盐、或其组合、和(c)水；(ii)在碱性条件下，向所述混合液中加入铁盐和不溶性溶剂，产生沉淀，分离沉淀，获得所述的磷结合剂，其中所述碱性条件的pH为4-13。这种方法制备的磷结合剂虽然能够一定程度上降低血磷浓度，但是其制备工艺复杂，磷结合效率仍有待提高。
CN108404873A公开了一种纳米氧化铁/壳聚糖磷结合剂制备方法及应用。以疏水改性纳米氧化铁用作乳化剂，壳聚糖溶液为水相，煤油为油相，制备水包油Pickering乳液；将Pickering乳液分散在含有Span-80的石蜡溶液中，制备出均匀稳定的油包水包油乳液；向油包水包油乳液中加入戊二醛溶液，反应、静置；滤去上清液，用无水乙醇和去离子水反复破乳洗涤，抽滤；干燥，得到纳米氧化铁/壳聚糖磷结合剂。该纳米氧化铁/壳聚糖磷结合剂可应用于磷的吸附。此方法制备工艺复杂，并且吸附效率不高。
因此，开发一种新的高效磷结合剂，对于开发治疗高磷血症的药物具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种磷结合剂及其制备方法和用途，使得新的制剂能够高效结合磷酸盐离子，降低体内的血磷含量，为制备新的治疗高磷血症药物提供新的策略和思路。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种磷结合剂，所述磷结合剂为反应型阳离子单体修饰的载药微球。
本发明提供的磷结合剂，具有无毒，生物相容性好的特点，可通过与磷酸盐离子结合，达到对于血磷的高吸附性和高选择性的效果，而且不破坏体内离子平衡；通过对于慢性肾衰竭小鼠造模病理灌胃实验得出，其血磷含量用药一周即可下降3％以上，用药四周最多可下降30％左右，相比于现有的药物，对于血磷的吸附效果显著。
优选地，所述反应型阳离子单体包括2,3-环氧丙基三烷基氯化铵、2-羟丙基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基环氧丙基氯化铵、3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵中的一种或至少两种的组合。
在本发明中，2,3-环氧丙基三烷基氯化铵可以是2,3-环氧丙基三甲基氯化铵2,3-环氧丙基三乙基氯化铵等等；本发明的反应型阳离子单体不仅仅限于上述所列举的范围，任何可修饰于载药微球的阳离子均可使用。
2-羟丙基三甲基氯化铵的结构为十二烷基二甲基环氧丙基氯化铵的结构为3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵的结构为
优选地，所述载药微球包括聚苯乙烯微球、碳微球、二氧化硅微球、聚乳酸微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球、聚羟基丁酸酯微球或壳聚糖-聚乳酸共聚物微球中的任意一种。
在本发明中，聚苯乙烯微球是聚苯乙烯和少量甲基丙烯酸羟乙酯共聚的颗粒尺寸为微米级形态下的物质；碳微球一般是由石墨片层在玻璃相的石墨结构间断分布而构成；二氧化硅微球一般为二氧化硅以微球的形式存在；PLGA微球和聚羟基丁酸酯微球本领域技术人员可通过常规技术手段制备得到；壳聚糖-聚乳酸共聚物微球是指壳聚糖与聚乳酸所形成的共聚物，在微米级形态下形成的微球物质。
在本发明中，载药微球的表面一般含有较多的活化的羟基，而这些表面活化的羟基可通脱制备方法的不同以及微球材料本身的性质得到。
优选地，所述载药微球为聚苯乙烯微球、碳微球、二氧化硅微球、聚乳酸微球或聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球中的任意一种。
优选地，所述载药微球的粒径为200μm～500μm，例如可以是200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm等。
在本发明中，含有聚苯乙烯微球的磷结合剂的阳离子度为26.4～30.5％，含有二氧化硅微球磷结合剂的阳离子度为28.6～32.5％、含有碳微球的磷结合剂阳离子度为31.2～36.3％、含有聚乳酸微球的磷结合剂阳离子度为34.8～40.6％，含有PLGA微球的磷结合剂阳离子度为33.5～38.2％。其中阳离子度采用AgNO3标准液滴定法测出。
优选地，所述载药微球与反应型阳离子单体的质量比为(1.2～2.2):1，例如可以是1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1或2.2:1等。
在本发明中，载药微球与反应型阳离子单体的质量比主要影响因素是：载药微球表面所含羟基的数量，从而选择与之相匹配的阳离子单体的量。
优选地，所述磷结合剂还包括甜味剂。
优选地，所述甜味剂包括糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、甜菊糖苷或天冬氨酰苯丙氨酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：糖精和糖精钠；糖精、糖精钠和环己基氨基磺酸钠；甜菊糖苷和天冬氨酰苯丙氨酸甲酯等。
优选地，所述甜味剂与载药微球的质量比为1:(3.5～4.5)，例如可以是1:3.5、1:3.7、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.3或1:4.5等。
优选地，所述磷结合剂还包括矫味剂。
优选地，所述矫味剂包括海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶或薄荷油中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：海藻酸钠和阿拉伯胶；阿拉伯胶和明胶；阿拉伯胶、明胶和薄荷油等。
优选地，所述矫味剂与载药微球的质量比为1:(2～3)，例如可以是1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3等。
优选地，所述磷结合剂还包括粘合剂。
优选地，所述粘合剂包括淀粉。
优选地，所述粘合剂与载药微球的质量比为1:(5.5～6.5)，例如可以是1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9、1:6、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4或1:6.5等。
优选地，所述磷结合剂还包括崩解剂。
在本发明中，常用的崩解剂均可以作为辅料添加到磷结合剂中，例如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等等。
优选地，所述崩解剂包括碳酸氢钠。
在本发明中，使用碳酸氢钠作为崩解剂，通过与胃酸反应产气，将较大颗粒进一步崩解，同时减少胃酸对磷结合剂的质子化作用，减少在胃中吸附其他杂质离子，提高磷结合剂的效率。
优选地，所述崩解剂与载药微球的质量比为1:(3～4.5)，例如可以是1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.7、1:4、1:4.2、1:4.4或1:4.5等。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的磷结合剂的制备方法，所述制备方法包括：将载药微球分散到溶剂中，得到载药微球溶液，使用碱性试剂进行第一次pH值调节，而后向载药微球溶液中加入反应型阳离子单体进行反应，进行第二次调节pH值后，加入任选地甜味剂、矫味剂、粘合剂或崩解剂，得到所述磷结合剂。
在本发明中，得到的磷结合剂可进行醚化反应，在载药微球表面上接枝带正电荷的氨基基团，这样可以制备得到不同阳离子度的磷结合剂。
优选地，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：水和甲醇；甲醇和乙醇；甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇等；优选为乙醇或水。
在本发明中，水作为溶剂时，一般使用去离子水；当溶剂不是水是，此时溶剂的浓度(质量分数)一般为60％～70％，例如可以使用乙醇溶液的质量分数为65％、70％等等。
优选地，所述碱性试剂包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为氢氧化钠。
优选地，所述分散的温度为50℃～80℃，例如可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等。
优选地，所述第一次调节pH值至9～11，例如可以是9、9.5、10、10.5或11等，优选为10。
优选地，所述第二次调节pH值至6～7，例如可以是6、6.2、6.5、6.8或7等。
优选地，所述反应的时间为3～5h，例如可以是3h、3.5h、4h、4.5h或5h等。
优选地，所述载药微球与溶剂的质量比为1:(1.5～2)，例如可以是1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2等。
优选地，在加入任选地甜味剂、矫味剂、粘合剂或崩解剂之后，还包括将混合液进行真空干燥得到所述磷结合剂。
优选地，所述真空干燥的温度为60℃～70℃，例如可以是60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃或70℃等。
作为优选技术方案，本发明提供的磷结合剂的制备方法，包括以下步骤：将载药微球50℃～80℃下分散到溶剂中，载药微球与溶剂的质量比为1:(1.5～2)，得到载药微球溶液，使用碱性试剂进行第一次调节pH值至9～11，而后向载药微球溶液中加入反应型阳离子单体进行反应3～5h，进行第二次调节pH值至6～7后，加入任选地甜味剂、矫味剂、粘合剂或崩解剂，在温度为60℃～70℃进行真空干燥，得到所述磷结合剂。
在本发明中，当使用聚苯乙烯微球时，载药微球溶液的质量分数一般为40％；当使用二氧化硅微球时，载药微球溶液的质量分数一般为35.7％；当使用碳微球时，载药微球溶液的质量分数一般为33.3％；当使用聚乳酸时，载药微球溶液的质量分数一般为40％；当使用PLGA微球时，载药微球溶液的质量分数一般为38.4％。
优选地，所述磷结合剂的剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或溶液剂中的任意一种，优选为颗粒剂。
在本发明中，优选将磷结合剂制备成为颗粒剂，然后通过颗粒剂配制成冲服剂进行给药，一般可使用开水进行冲服，这样的给药方式对于血磷的吸附效果更好。
第三方面，本发明提供了一种如第一方面所述的磷结合剂在制备治疗高磷血症的药物或药物组合物中的用途。
本发明提供的磷结合剂可单独进行给药，也可以与其他药物搭配组成药物组合物，联合给药。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的磷结合剂，具有无毒，生物相容性好的特点，可通过与磷酸盐离子结合，达到对于血磷的高吸附性和高选择性的效果，而且不破坏体内离子平衡；通过对于慢性肾衰竭小鼠造模病理灌胃实验得出，其血磷含量用药一周即可下降3％以上，用药四周最多可下降30％左右，相比于现有的药物，对于血磷的吸附效果显著，应用于作为治疗高磷血症药物有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种阳离子化聚苯乙烯微球磷结合剂
将聚苯乙烯微球在55℃下分散到乙醇溶液中，乙醇溶液质量分数为65％，聚苯乙烯微球和乙醇溶液的质量比为1:1.5，得到聚乙烯微球溶液质量分数为40％，使用氢氧化钠进行第一次调节pH值至10，而后向聚苯乙烯微球溶液中加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵进行反应4h，2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与聚苯乙烯微球质量比为1:2，进行第二次调节pH值至7后，在温度为65℃进行真空干燥，得到阳离子化聚苯乙烯微球磷结合剂。
实施例2
本实施例提供一种阳离子化二氧化硅微球磷结合剂
将二氧化硅微球在55℃下分散到乙醇溶液中，乙醇溶液质量分数为70％，二氧化硅微球和乙醇溶液的质量比为1:1.8，得到二氧化硅微球溶液质量分数为35.7％，使用氢氧化钠进行第一次调节pH值至10，而后向二氧化硅微球溶液中加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵进行反应5h，2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与二氧化硅微球质量比为1:1.3，进行第二次调节pH值至7后，在温度为65℃进行真空干燥，得到阳离子化二氧化硅微球磷结合剂。
实施例3
本实施例提供一种阳离子化碳微球磷结合剂
将碳微球在75℃下分散到乙醇溶液中，乙醇溶液质量分数为70％，碳微球和乙醇溶液的质量比为1:2，得到碳微球溶液质量分数为33.3％，使用氢氧化钠进行第一次调节pH值至10，而后向碳微球溶液中加入1,2-环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵进行反应4h，1,2-环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵与碳微球质量比为1:2，进行第二次调节pH值至6后，在温度为65℃进行真空干燥，得到阳离子化碳微球磷结合剂。
实施例4
本实施例提供一种阳离子化聚乳酸微球磷结合剂
将碳微球在65℃下分散到去离子水中，聚乳酸微球和去离子水的质量比为1:1.5，得到聚乳酸微球溶液质量分数为40％，使用氢氧化钠进行第一次调节pH值至10，而后向聚乳酸微球溶液中加入3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵进行反应3h，3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵与聚乳酸微球质量比为1:2，进行第二次调节pH值至6后，加入环己基氨基磺酸钠、淀粉和碳酸氢钠，其中环己基氨基磺酸钠与聚乳酸微球的质量比为1:4.5，淀粉与聚乳酸微球的质量比为1:6，碳酸氢钠与聚乳酸微球的质量比为1:4，在温度为70℃进行真空干燥，在温度为60℃进行真空干燥，得到阳离子化聚乳酸微球磷结合剂。
实施例5
本实施例提供一种阳离子化PLGA微球磷结合剂
将PLGA微球在65℃下分散到去离子水中，PLGA微球和去离子水的质量比为1:1.6，得到PLGA微球溶液质量分数为38.4％，使用氢氧化钠进行第一次调节pH值至10，而后向PLGA微球溶液中加入2-羟丙基三甲基氯化铵进行反应3h，2-羟丙基三甲基氯化铵与PLGA微球质量比为1:2，进行第二次调节pH值至7后，加入海藻酸钠、糖精、淀粉和碳酸氢钠，其中海藻酸钠与PLGA微球的质量比为1:2.5，糖精与PLGA微球的质量比为1:4，淀粉与PLGA微球的质量比为1:6，碳酸氢钠与PLGA微球的质量比为1:4，在温度为70℃进行真空干燥，得到阳离子化PLGA微球磷结合剂。
对比例1
本对比例提供一种碳酸镧聚苯乙烯微球磷结合剂
按照实施例1的制备方法，将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵替换为碳酸镧，制备得到碳酸镧聚苯乙烯微球磷结合剂。
对比例2
本对比例提供不造模且正常饮食小鼠对照组。
性能测试
将实施例1-5与对比例1制备的阳离子化微球磷结合剂作为药物，以及对比例2中的对照组，测试对慢性肾衰竭小鼠体内血磷含量的影响。
慢性肾衰竭小鼠造模：100只6～8周龄BALB/c雄性小鼠适应性饲养1周后，采用腺嘌呤致慢性肾衰竭造模：配制浓度为5mg/mL的腺嘌呤溶液，通过灌胃法，每天一次，每次0.2mL，连续灌胃两周，动态观察小鼠一般情况、血清常规和生化指标、测量体重和血压变化，检测肾脏组织病理学的变化。
对造模为慢性肾衰竭的小鼠分别设置实验组与对照组，对照组喂养正常鼠料，实验组在喂养正常鼠料基础上，分别进行灌胃不同含量和实施例1-5与对比例1中的阳离子化微球磷结合剂，每周小鼠眼眶取血300μL，持续四周，测量血液中血磷、血钙及甲状旁腺激素(PTH)及尿素氮的含量。
将造模后的慢性肾衰竭小鼠随机选用5只，实验前，喂养正常鼠料，检测血液中血磷、血钙、甲状旁腺激素(PTH)及尿素氮的含量。此后每天喂养正常鼠料的同时，将阳离子化微球磷结合剂对实验组小鼠进行灌胃，每日三次，同时每周小鼠眼眶取血300μL，持续四周，检测血液中血磷、血钙、甲状旁腺激素(PTH)及尿素氮的含量。
(1)单次0.3g阳离子化聚苯乙烯微球磷结合剂治疗组，结果如表1所示：
表1
(2)单次0.6g阳离子化聚苯乙烯微球磷结合剂治疗组，结果如表2所示：
表2
(3)单次0.24g阳离子化二氧化硅磷结合剂治疗组，结果如表3所示：
表3
(4)单次0.48g阳离子化二氧化硅磷结合剂治疗组，结果如表4所示：
表4
(5)单次0.5g阳离子化碳微球磷结合剂治疗组，结果如表5所示：
表5
(6)单次1g阳离子化碳微球磷结合剂治疗组，结果如表6所示：
表6
(7)单次0.6g阳离子化聚乳酸磷结合剂治疗组，结果如表7所示：
表7
(8)单次1.2g阳离子化聚乳酸磷结合剂治疗组，结果如表8所示：
表8
(9)单次0.8g阳离子化PLGA微球磷结合剂治疗组，结果如表9所示：
表9
(10)单次1.6g阳离子化PLGA微球磷结合剂治疗组，结果如表10所示：
表10
(11)单次0.3g碳酸镧聚苯乙烯微球磷结合剂治疗组，结果如表11所示：
表11
(12)不造模且正常饮食小鼠对照组，结果如表12所示：
表12
通过以上实验结果可以看出，本发明提供的阳离子化微球磷结合剂能够极大的提升对血磷的吸附性和选择性，同时不破坏体内离子平衡，可应用于治疗高磷血。而表11中使用0.3g碳酸镧聚苯乙烯微球磷结合剂时，血磷含量1周仅下降不到2％，四周仅下降约10％，相对于本发明使用0.3g阳离子化聚苯乙烯微球磷结合剂，其血磷含量1周下降可达到6％以上，四周可下降约16％，碳酸镧组效果较差；而通过表12中可以看出，正常组的血磷、血钙含量几乎没有变化。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的磷结合剂及其制备方法和用途，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种磷结合剂，其特征在于，所述磷结合剂为反应型阳离子单体修饰的载药微球。
2.根据权利要求1所述的磷结合剂，其特征在于，所述反应型阳离子单体包括2,3-环氧丙基三烷基氯化铵、2-羟丙基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基环氧丙基氯化铵、3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵中的一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的磷结合剂，其特征在于，所述载药微球包括聚苯乙烯微球、碳微球、二氧化硅微球、聚乳酸微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球、聚羟基丁酸酯微球或壳聚糖-聚乳酸共聚物微球中的任意一种；
优选地，所述载药微球为聚苯乙烯微球、碳微球、二氧化硅微球、聚乳酸微球或聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球中的任意一种；
优选地，所述载药微球的粒径为200μm～500μm；
优选地，所述载药微球与反应型阳离子单体的质量比为(1.2～2.2):1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的磷结合剂，其特征在于，所述磷结合剂还包括甜味剂；
优选地，所述甜味剂包括糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、甜菊糖苷或天冬氨酰苯丙氨酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述甜味剂与载药微球的质量比为1:(3.5～4.5)；
优选地，所述磷结合剂还包括矫味剂；
优选地，所述矫味剂包括海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶或薄荷油中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述矫味剂与载药微球的质量比为1:(2～3)；
优选地，所述磷结合剂还包括粘合剂；
优选地，所述粘合剂包括淀粉；
优选地，所述粘合剂与载药微球的质量比为1:(5.5～6.5)；
优选地，所述磷结合剂还包括崩解剂；
优选地，所述崩解剂包括碳酸氢钠；
优选地，所述崩解剂与载药微球的质量比为1:(3～4.5)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的磷结合剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将载药微球分散到溶剂中，得到载药微球溶液，使用碱性试剂进行第一次pH值调节，而后向载药微球溶液中加入反应型阳离子单体进行反应，进行第二次调节pH值后，加入任选地甜味剂、矫味剂、粘合剂或崩解剂，得到所述磷结合剂。
6.根据权利要求5所述的磷结合剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙醇或水；
优选地，所述碱性试剂包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为氢氧化钠。
7.根据权利要求5或6所述的磷结合剂的制备方法，其特征在于，所述分散的温度为50℃～80℃；
优选地，所述第一次调节pH值至9～11，优选为10；
优选地，所述第二次调节pH值至6～7；
优选地，所述反应的时间为3～5h；
优选地，所述载药微球与溶剂的质量比为1:(1.5～2)。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的磷结合剂的制备方法，其特征在于，在加入任选地甜味剂、矫味剂、粘合剂或崩解剂之后，还包括将混合液进行真空干燥得到所述磷结合剂；
优选地，所述真空干燥的温度为60℃～70℃。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的磷结合剂，其特征在于，所述磷结合剂的剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或溶液剂中的任意一种，优选为颗粒剂。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的磷结合剂在制备治疗高磷血症的药物或药物组合物中的用途。
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