CN106265607B - 一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子及其制备方法 - Google Patents

一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子，包括壳聚糖或其衍生物1～5份；三聚磷酸钠1～5份；单克隆抗体西妥昔单抗0.01～0.03份；磷脂或其衍生物1～3份；羟丙基β‑环糊精1～5份；赋形剂1～6份；本发明还提供上述聚合粒子的制备方法。本发明制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为2～10μm，粒径分布均匀，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为50～201 nm；且生物相容性良好；本发明制备的聚合粒子，提高了稳定性并且增加了被细胞吞噬的能力，A549细胞吞噬率2 h达到50‑60%，增加生物利用度；本发明制备的聚合粒子，更容易在肺部沉积，聚合粒子崩解时限短，使纳米粒更容易在肺部发挥作用，且释放的纳米粒在肺部的滞留率达50～75%。

Description

一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种载体，具体的说，涉及一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子及其制备方法，属于生物材料的医学基础应用领域。
背景技术
纳米制剂是近年来发展起来的新型的给药系统，由天然或合成的高分子载体材料制备而成的，其粒度在1到1000 nm的固态颗粒。由于它的粒径小，表面能大，有利于附着在粘膜等部位更容易被细胞吞噬，并且能够对其进行靶向修饰，使其主动靶向到靶器官，增加了在细胞内的高积累。还可以提高药物的溶解性和生物利用度，改变给药效率。
西妥昔单抗是EGF受体的单克隆抗体，许多研究表明，多种肿瘤细胞相比于正常细胞表现出EGFR过度表达，所以使用能够与EGFR特异性靶向结合的西妥昔单抗修饰在纳米粒表面，使其具有主动靶向癌细胞的能力。
壳聚糖是一种天然存在的阳离子多糖。具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且壳聚糖的渗透性和粘膜粘附性使其成为肺部给药的良好载体。壳聚糖作为药物载体可以控制药物释放，延长药物疗效，增加药物与粘膜的接触时间，提高药物的稳定性。壳聚糖由于其阳离子的性质能够与带负电荷的物质聚合自组装而形成壳聚糖纳米粒，而且带正电荷的壳聚糖纳米粒气管内给药后更容易粘附到到支气管上皮细胞，提高了被细胞摄取的能力。
肺部的特殊生理结构决定了其给药途径的优势。肺部有着巨大的吸收表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，并且还无肝脏的首过效应，这些条件都决定了肺部是药物吸收的良好场所。肺吸入给药既能起到局部作用又能起到全身作用，还能够提高生物利用度。并且能够将治疗药物直接输送到病灶区，减少了药物在其他组织的分布。
在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在以下不足：由于肺吸入给药要求良好的粉雾剂特性、有效的肺部沉积率、载体要有良好的安全性及适宜的空气动力学粒径（1-5 μm之间）。肺吸入给药这种特殊性，以及壳聚糖纳米粒较小的空气动力学直径，会导致纳米颗粒随呼气呼出而在肺部沉积量较少，其他载体生物利用度低、无靶向性，同时又由于纳米粒难以粉末化使其在肺部粉雾剂给药系统中的应用受到限制；生物相容性差，被细胞吞噬率低；容易引起毒性反应。
发明内容
为解决现有技术存在的技术问题，本发明提供一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，以实现以下发明目的：
（1）本发明制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为2～10 μm，粒径分布均匀，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为50～201 nm；且生物相容性良好。
（2）本发明制备的聚合粒子，提高了稳定性并且增加了被细胞吞噬的能力，A549细胞吞噬率2 h达到50-60%，增加生物利用度。
（3）本发明制备的聚合粒子，在肺部环境中容易崩解，崩解时限为15 min，使纳米粒释放，纳米粒在肺部的滞留率达50～75%。
（4）本发明制备的聚合粒子，作为载体不引起毒性反应。
本发明另一种目的是提供一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。
本文所述的纳米聚合粒子实质上是一种以聚合粒子为基体（称为一级载体）其负载着许多壳聚糖纳米粒（称为二级载体）的一种复合聚合粒子。该聚合粒子吸入人体后，经过酶等体内环境的作用，聚合粒子形态的一级载体崩解，能像集束炸弹一样释放出负载的壳聚糖纳米粒使之到肺底部沉积，从而提高了药物的利用率。
为解决以上问题，本发明采用的技术方案如下：
一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，所述聚合粒子，
包括以下成分：壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
所述聚合粒子，包括以下重量份的成分：
壳聚糖或其衍生物1～5份
三聚磷酸钠1～5份
单克隆抗体西妥昔单抗0.01～0.03份
磷脂或其衍生物1～3份
羟丙基β-环糊精1～5份
赋形剂1～6份。
所述聚合粒子的粒径为2～10 μm，负载的壳聚糖纳米粒为50～201 nm。
所述壳聚糖纳米粒的粒径为251 nm～426 nm，其中最优为308 nm；
所述壳聚糖纳米粒的粒径为112 nm～157 nm，其中最优为127 nm；
所述壳聚糖纳米粒的粒径为80 nm～108 nm，其中最优为90 nm。
所述壳聚糖或其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖或其衍生物中的一种；
所述壳聚糖或其衍生物，为壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种。
所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为1000～1250kDa；
所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为390～700kDa；
所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为100～160kDa；
所述壳聚糖或其衍生物的脱乙酰度为85%～98%；
所述壳聚糖衍生物的取代度为50%～90%。
所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量最优为1120kDa；
所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量最优为660kDa；
所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量最优为120kDa；
所述壳聚糖或其衍生物，脱乙酰度最优为96%；
所述壳聚糖衍生物，取代度最优为63%。
所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油钠盐DPPG、二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE中的一种或几种；
所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、白芨多糖、枸杞多糖、亮氨酸及其衍生物中的一种或几种。
一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，包括以下步骤：制备壳聚糖纳米粒悬浮液、修饰单抗、制备赋形剂溶液、混合、喷雾干燥。
所述制备壳聚糖纳米粒悬浮液，在持续匀速100-1000 r/min的搅拌速度下，将三聚磷酸钠、壳聚糖分别用溶剂溶解，配制成1-4 mg/mL的溶液，然后以10-60滴/min的速度，将三聚磷酸钠溶液逐滴滴入壳聚糖溶液中，得到壳聚糖纳米粒悬浮液。
所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺与壳聚糖或其衍生物的质量比例为：4:6:15-25。
所述溶剂为色谱级乙醇、甲醇、乙酸、乙腈、纯净水中的一种或几种。
所述修饰单抗，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与EDC和NHS反应24小时，蒸馏水透析后，过滤，浓缩，调节滤液浓度为0.1%～2％，作为A液。
所述透析，用3500Da透析袋透析3天；
所述过滤，用0.45 µm的微孔滤膜过滤。
所述制备赋形剂溶液，将磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂溶于蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.25-0.75%的溶液作为B液；
所述混合，将A液在100-600 r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，得滤液C。
所述方法，还包括喷雾干燥，所述喷雾干燥，将C液经蠕动泵导入喷雾干燥器，以氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末聚合粒子；
所述喷雾干燥条件为：进口温度90～150℃，出口温度80～110℃，喷嘴流速200～900 L/h，进样速度5～50 mL/min，喷雾干燥后制成纳米聚合粒子。
进一步优选，所述喷雾干燥，进口温度140℃，出口温度100℃，喷嘴流速520 L/h，进样速度55 mL/min，喷雾干燥后得纳米聚合粒子。
进一步优选，所述喷雾干燥条件为：进口温度125℃，出口温度90℃，喷嘴流速300L/h，进样速度30 mL/min，喷雾干燥后得纳米聚合粒子。
再进一步的优化方案，喷雾干燥条件为：进口温度125℃，出口温度100℃，喷嘴流速300 L/h，进样速度55 mL/min，喷雾干燥后得纳米聚合粒子。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
（1）本发明制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为2～10 μm，粒径分布均匀，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为50～201 nm；且生物相容性良好。
（2）本发明制备的聚合粒子，提高了稳定性并且增加了被细胞吞噬的能力，A549细胞吞噬率2 h达到50-60%，增加了生物利用度。
（3）本发明制备的聚合粒子，在模拟肺部湿度和温度的条件下该聚合粒子24h时吸湿率基本达到平衡，平衡时的吸湿率为13～16%，崩解时限为14 min,由于吸湿率较高，会使吸入肺中的聚合粒子沉降后从而崩解，从而能够释放负载的壳聚糖纳米粒，释放的纳米粒在肺部的滞留率为50～75%。
（4）本发明制备的聚合粒子，作为载体不引起毒性反应，小鼠急性毒性试验结果，血液白细胞计数为3.0-3.2´109/L，中性粒细胞为0.4-0.6´109/L，淋巴细胞1.7-1.9´109/L，与正常组无显著性差异，与Triton X-100（阳性对照）组具有极显著差异。
（5）本发明肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子有制备方法简便、工艺稳定，易于工业化生产的优点。
下面结合附图和实施案例对本发明的技术方案做进一步的说明。下面结合附图和实施案例对本发明的技术方案做进一步的说明。
附图说明
附图1为实施例1负载的壳聚糖纳米粒透射电镜的结果图；
附图2为实施例1负载着壳聚糖纳米粒的聚合粒子的整体扫描电镜结果图；
附图3为实施例1制备的聚合粒子负载着的壳聚糖纳米粒的扫描电镜图；
附图4为实施例1负载着壳聚糖纳米粒聚合粒子的红外结果图。
具体实施方式
实施例1一种用于肺吸入的壳聚糖基靶向纳米聚合粒子
所述纳米聚合粒子，包括壳聚糖、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、卵磷脂、羟丙基β-环糊精和赋形剂；
所述壳聚糖，分子量为1120Kda；脱乙酰度96%，粉末状；
所述磷脂为卵磷脂；
所述赋形剂为乳糖；
所述壳聚糖、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、卵磷脂、羟丙基β-环糊精、乳糖质量比为5:1:0.01:2:1:5；
所述肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备壳聚糖溶液
称取500 mg壳聚糖，溶解在250 mL质量分数为1%的醋酸溶液中，制备成2 mg/mL的壳聚糖溶液。
（2）制备三聚磷酸钠溶液
称取三聚磷酸钠100 mg，将三聚磷酸钠溶于100 mL蒸馏水，配制成的1 mg/mL三聚磷酸钠溶液。
（3）制备壳聚糖纳米粒悬浮液
在持续匀速500 r/min的搅拌速度下，取1 mg/mL的三聚磷酸钠溶液100 mL，以20滴/min的速度逐滴滴入2 mg/mL的250 mL壳聚糖溶液中，控制壳聚糖与三聚磷酸钠的质量比为5:1，得到壳聚糖纳米粒悬浮液。
（4）修饰单抗
称取1 mg的西妥昔单抗，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与80 mg的EDC和120 mg的NHS反应24小时，蒸馏水透析3天后，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，浓缩至450 mL作为A液。
（5）制备赋形剂溶液
称取200 mg的卵磷脂、100 mg的羟丙基β-环糊精和500 mg的乳糖溶于200 mL蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.25%的溶液作为B液。
（6）混合
将A液在500 r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45 μm的微孔滤膜过滤。
（7）喷雾干燥
将步骤（6）中所得的续滤液经蠕动泵导入Büchi290小型喷雾干燥器的双流向螺旋式喷嘴。喷雾干燥“一步”制得聚合粒子粉末，喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度125℃，出口温度90℃，喷嘴流速300 L/h，进样速度30 mL/min，在干燥器中收集聚合粒子粉末。即可得到肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子。
结果显示，
本发明实施例1制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为1～8 μm，粒径分布均匀，聚合粒子负载着大量壳聚糖纳米粒，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为88～108nm；且生物相容性良好。
本发明实施例1制备的聚合粒子在拟肺部湿度和温度（湿度为60%RH，温度25℃时）的环境下，随着时间的延长，吸湿率明显增加，2h的吸湿率为6.74%，12 h的吸湿率为12.56%，平衡时（24 h）的吸湿率达到了15.31%，崩解时限为16 min，作为一级载体的聚合粒子易崩解，释放出负载的壳聚糖纳米粒，释放的纳米粒在肺部的滞留率为48.47%。
本发明实施例1制备的聚合粒子，作为载体不引起毒性反应，小鼠急性毒性试验结果，血液白细胞计数为(3.2±0.2)´109/L，中性粒细胞为(0.6±0.1)´109/L，淋巴细胞(1.9±0.1)´109/L，与正常组无显著性差异，与Triton X-100（阳性对照）组具有极显著差异。
本发明实施例1制备的聚合粒子，A549细胞吞噬率2 h达到50.48%，比未修饰单抗的纳米粒吞噬率增加了14%，极大提高了生物利用度。
表1 本发明聚合粒子的小鼠急性毒性试验结果 (109/L,`x±s)
实施例2一种用于肺吸入的壳聚糖基靶向纳米聚合粒子
所述纳米聚合粒子，包括壳聚糖衍生物、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、磷脂衍生物、羟丙基β-环糊精和赋形剂；
所述壳聚糖衍生物，分子量为1250Kda， 取代度为86%的羧甲基壳聚糖，粉末状；
所述磷脂衍生物为，二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC
所述赋形剂为甘露醇；
所述羧甲基壳聚糖、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、DPPC、羟丙基β-环糊精、甘露醇质量比为4:2:0.02:3:3:1；
所述肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子，其制备方法包括以下步骤：
（1）制备壳聚糖溶液
称取400 mg羧甲基壳聚糖，将脱乙酰度96%的羧甲基壳聚糖粉末溶解在200 mL质量分数为1%的醋酸溶液中，制备成2 mg/mL的羧甲基壳聚糖溶液。
（2）制备三聚磷酸钠溶液
称取200 mg三聚磷酸钠，将三聚磷酸钠溶于200 mL蒸馏水，配制成的1mg/mL三聚磷酸钠溶液。
（3）制备壳聚糖纳米粒悬浮液
在持续匀速200 r/min的搅拌速度下，将2 mg/mL的羧甲基壳聚糖溶液200 mL, 1mg/mL的三聚磷酸钠100 mL溶液按照壳聚糖、三聚磷酸钠质量比为4:2的比例以10滴/min的速度逐滴滴入所述壳聚糖溶液中，得到壳聚糖纳米粒悬浮液。
（4）修饰单抗
称取2 mg的西妥昔单抗，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与80 mg的EDC和120 mg的NHS反应24小时，蒸馏水透析3天后，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，浓缩至300 mL作为A液。
（5）制备赋形剂溶液
称取300 mg的DPPC、300 mg的羟丙基β-环糊精和100 mg的乳糖溶于200 mL蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.05%的溶液作为B液。
（6）混合
将A液在300 r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45 μm的微孔滤膜过滤。
（7）喷雾干燥
将步骤（6）中所得的续滤液经蠕动泵导入Büchi290小型喷雾干燥器的双流向螺旋式喷嘴。喷雾干燥“一步”制得聚合粒子粉末，喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度140℃，出口温度100℃，喷嘴流速520 L/h，进样速度55 mL/min，在干燥器中收集聚合粒子粉末。即可得到肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子。
结果显示：
本发明实施例2制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为3～11 μm，负载的壳聚糖纳米粒的粒径为126～149 nm，粒径分布均匀，聚合粒子负载着大量壳聚糖纳米粒，且生物相容性良好。
本发明实施例2制备的聚合粒子，在拟肺部湿度和温度（湿度为60%RH，温度25℃时）的环境下，随着时间的延长的吸湿率明显增加，2h的吸湿率为5.14%，12 h的吸湿率为10.18%，平衡时（24 h）的吸湿率达到了12.78%，崩解时限为18 min，作为一级载体的聚合粒子容易崩解，并能释放出负载的壳聚糖纳米粒，释放的纳米粒在肺部的滞留率为52.61%。
本发明实施例2制备的聚合粒子，作为载体不引起毒性反应，小鼠急性毒性试验血液白细胞计数为(3.0±0.3)´109/L，中性粒细胞为(0.4±0.1)´109/L，淋巴细胞(1.7±0.2)´109/L与正常组无显著性差异，与Triton X-100（阳性对照）组具有极显著差异。
本发明实施例2制备的聚合粒子，A549细胞吞噬率2h达到51.14%，比未修饰单抗的纳米粒吞噬率增加了13%，极大提高了生物利用度。
实施例3一种用于肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子
所述纳米聚合粒子，包括壳聚糖衍生物、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、磷脂衍生物、羟丙基β-环糊精和赋形剂；
所述壳聚糖衍生物，分子量为1000Kda取代度为90%的壳聚糖季铵盐，粉末状；
所述磷脂衍生物为，1,2-棕榈酰磷脂酰甘油钠盐DPPG
所述赋形剂为海藻糖；
所述壳聚糖季铵盐、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、DPPG、羟丙基β-环糊精、海藻糖质量比为3:2:0.01:1:3:5；
所述肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子，其制备方法包括以下步骤：
（1）制备壳聚糖溶液
称取300 mg壳聚糖季铵盐，将脱乙酰度大于95%的壳聚糖粉末溶解在150 mL质量分数为1%的醋酸溶液中，制备成2 mg/mL的壳聚糖溶液。
（2）制备三聚磷酸钠溶液
称取200 mg三聚磷酸钠，将三聚磷酸钠溶于200 mL蒸馏水，配制成的1mg/mL三聚磷酸钠溶液。
（3）制备壳聚糖纳米粒悬浮液
在持续匀速600 r/min的搅拌速度下，将2 mg/mL的壳聚糖溶液150 mL, 1 mg/mL的三聚磷酸钠200 mL溶液按照壳聚糖、三聚磷酸钠质量比为3:2的比例以30滴/min的速度逐滴滴入所述壳聚糖溶液中，得到壳聚糖纳米粒悬浮液。
（4）修饰单抗
称取西妥昔单抗1 mg，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与80 mg的EDC和120 mg的NHS反应24小时，蒸馏水透析3天后，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，浓缩至350mL作为A液。
（5）制备赋形剂溶液
称取100 mg 的DPPG，300 mg的羟丙基β-环糊精和500 mg的海藻糖溶于200 mL蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.25%的溶液作为B液。
（6）混合
将A液在600 r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45 μm的微孔滤膜过滤。
（7）喷雾干燥
将步骤（6）中所得的续滤液经蠕动泵导入Büchi290小型喷雾干燥器的双流向螺旋式喷嘴。喷雾干燥“一步”制得聚合粒子粉末，喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度125℃，出口温度100℃，喷嘴流速300 L/h，进样速度55 mL/min，在干燥器中收集聚合粒子粉末。即可得到肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子。
结果显示：
本发明实施例3制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为2～14 μm，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为50～163 nm，粒径分布均匀，聚合粒子负载着大量壳聚糖纳米粒，且生物相容性良好。
本发明实施例3聚合粒子，在拟肺部湿度和温度（湿度为60%RH，温度25℃时）的环境下，随着时间的延长的吸湿率明显增加，2 h吸湿率为3.26%，12 h吸湿率为8.97%，平衡时（24 h）的吸湿率达到了13.55%，崩解时限为13 min，作为一级载体的聚合粒子容易崩解，并能释放出负载的壳聚糖纳米粒，释放的纳米粒在肺部的滞留率为63.27%。
本发明实施例3聚合粒子，作为载体不引起毒性反应，小鼠急性毒性试验血液白细胞计数为(3.1±0.1)´109/L，中性粒细胞为(0.5±0.2)´109/L，淋巴细胞(1.8±0.1)´109/L与正常组无显著性差异，与Triton X-100（阳性对照）组具有极显著差异。
本发明实施例3聚合粒子，A549细胞吞噬率2h达到59.26%比未修饰单抗的纳米粒吞噬率增加了18%，极大提高了生物利用度。
实施例4一种用于肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子
所述纳米聚合粒子，包括壳聚糖衍生物、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、磷脂衍生物、羟丙基β-环糊精和赋形剂；
所述壳聚糖衍生物，分子量为700Kda取代度为63%的羧甲基壳聚糖，粉末状；
所述磷脂衍生物为，二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC
所述赋形剂为海藻糖与壳寡糖比例为4:1；
所述壳聚糖季铵盐、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、DSPC、羟丙基β-环糊精、海藻糖与壳寡糖质量比为3:2:0.03:1:5:(4:1)；
肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子，所述制备方法包括以下步骤：
（1）制备壳聚糖溶液
称取300 mg取代度为63%的羧甲基壳聚糖，溶解在150 mL质量分数为1%的醋酸溶液中，制备成2 mg/mL的壳聚糖溶液。
（2）制备三聚磷酸钠溶液
称取200 mg三聚磷酸钠，将三聚磷酸钠溶于200 mL蒸馏水，配制成的1 mg/mL三聚磷酸钠溶液。
（3）制备壳聚糖纳米粒悬浮液
在持续匀速400 r/min的搅拌速度下，将2 mg/mL的壳聚糖溶液150 mL, 1 mg/mL的三聚磷酸钠200 mL溶液按照壳聚糖、三聚磷酸钠质量比为3:2的比例以40滴/min的速度逐滴滴入所述壳聚糖溶液中，得到壳聚糖纳米粒悬浮液。
（4）修饰单抗
称取3 mg西妥昔单抗，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与80 mg的EDC和120 mg的NHS反应24小时，蒸馏水透析3天后，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，浓缩至350mL作为A液。
（5）制备赋形剂溶液
称取100 mg的DSPC、500 mg的羟丙基β-环糊精和400 mg与100 mg的海藻糖与壳寡糖溶于200 mL蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.25%的溶液作为B液。
（6）混合
将A液在400 r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45 μm的微孔滤膜过滤。
（7）喷雾干燥
将步骤（6）中所得的续滤液经蠕动泵导入Büchi290小型喷雾干燥器的双流向螺旋式喷嘴。喷雾干燥“一步”制得聚合粒子粉末，喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度140℃，出口温度100℃，喷嘴流速520 L/h，进样速度55 mL/min，在干燥器中收集聚合粒子粉末。即可得到肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子。
结果显示：
本发明实施例4制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为2～6 μm，所得负载的壳聚糖纳米粒的粒径为75～201 nm，粒径分布均匀，聚合粒子负载着大量壳聚糖纳米粒，且生物相容性良好。
本发明实施例4制备的聚合粒子在拟肺部湿度和温度（湿度为60%RH，温度25℃时）的环境下，随着时间的延长的吸湿率明显增加，2 h吸湿率为1.87%，12 h吸湿率为6.78%，平衡时（24 h）的吸湿率达到了10.14%，崩解时限为15 min，作为一级载体的聚合粒子容易崩解，并能释放出负载的壳聚糖纳米粒，释放的纳米粒在肺部的滞留率为49.47%。
本发明实施例4制备的聚合粒子，作为载体不引起毒性反应，小鼠急性毒性试验血液白细胞计数为(3.2±0.3)´109/L，中性粒细胞为(0.4±0.2)´109/L，淋巴细胞(1.8±0.1)´109/L，与正常组无显著性差异，与Triton X-100（阳性对照）组具有极显著差异。
本发明实施例4制备的聚合粒子，A549细胞吞噬率2h达到52.73%比未修饰单抗的纳米粒吞噬率增加了11%，极大提高了生物利用度。
实施例5一种用于肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子
所述纳米聚合粒子，包括壳聚糖、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、磷脂衍生物、羟丙基β-环糊精和赋形剂；
所述壳聚糖，分子量660KDa壳聚糖，粉末状；
所述磷脂衍生物为，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE
所述赋形剂为海藻糖与壳寡糖质量比为3:2；
所述壳聚糖、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、DSPE、羟丙基β-环糊精、海藻糖与壳寡糖质量比为3:3:0.02:2:2:3:2；
肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子，所述制备方法包括以下步骤：
（1）制备壳聚糖溶液
称取300 mg的分子量660KDa壳聚糖，将壳聚糖粉末溶解在150 mL质量分数为1%的醋酸溶液中，制备成2 mg/mL的壳聚糖溶液。
（2）制备三聚磷酸钠溶液
称取300 mg的三聚磷酸钠，将三聚磷酸钠溶于300 mL蒸馏水，配制成的1mg/mL三聚磷酸钠溶液。
（3）制备壳聚糖纳米粒悬浮液
在持续匀速100 r/min的搅拌速度下，将2 mg/mL的壳聚糖溶液150 mL, 1 mg/mL的三聚磷酸钠300 mL溶液按照壳聚糖、三聚磷酸钠质量比为3:2的比例以20滴/min的速度逐滴滴入所述壳聚糖溶液中，得到壳聚糖纳米粒悬浮液。
（4）修饰单抗
称取2 mg的西妥昔单抗，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与80 mg的EDC和120 mg的NHS反应24小时，蒸馏水透析3天后，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，浓缩至450 mL作为A液。
（5）制备赋形剂溶液
称取200 mg的DSPE、200 mg的羟丙基β-环糊精和300 mg与200 mg的海藻糖与壳寡糖溶于200 mL蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.25%的溶液作为B液。
（6）混合
将A液在400 r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45 μm的微孔滤膜过滤。
（7）喷雾干燥
将步骤（6）中所得的续滤液经蠕动泵导入Büchi290小型喷雾干燥器的双流向螺旋式喷嘴。喷雾干燥“一步”制得聚合粒子粉末，喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度140℃，出口温度100℃，喷嘴流速520 L/h，进样速度55 mL/min，在干燥器中收集聚合粒子粉末。即可得到肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子。
结果显示：
本发明实施例5制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为3～10 μm，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为102～180 nm，粒径分布均匀，聚合粒子负载着大量壳聚糖纳米粒，且生物相容性良好。
本发明实施例5制备聚合粒子，在拟肺部湿度和温度（湿度为60%RH，温度25℃时）的环境下，随着时间的延长的吸湿率明显增加，2 h吸湿率为3.97%，12 h吸湿率为11.26%，平衡时（24 h）的吸湿率达到了14.19%，崩解时限为16 min，作为一级载体的聚合粒子容易崩解，并能释放出负载的壳聚糖纳米粒，释放的纳米粒在肺部的滞留率为74.03%。
本发明实施例5制备聚合粒子，作为载体不引起毒性反应，小鼠急性毒性试验血液白细胞计数为(3.0±0.1)´109/L，中性粒细胞为(0.6±0.1)´109/L，淋巴细胞(1.7±0.3)´109/L与正常组无显著性差异，与Triton X-100（阳性对照）组具有极显著差异。
本发明实施例5制备聚合粒子，A549细胞吞噬率2 h达到56.28%比未修饰单抗的纳米粒吞噬率增加了13%，极大提高了生物利用度。
实施例6一种用于肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子
所述纳米聚合粒子，包括壳聚糖衍生物、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、磷脂衍生物、羟丙基β-环糊精和赋形剂；
所述壳聚糖衍生物，分子量为160Kda取代度为50%的羧甲基壳聚糖，粉末状；
所述磷脂衍生物为，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE；
所述赋形剂为海藻糖与乳糖质量比为2:1；
所述羧甲基壳聚糖、三聚磷酸钠、西妥昔单抗、DSPE、羟丙基β-环糊精、海藻糖与乳糖质量比为4:1:0.02:3:3:4:2；
肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子，所述制备方法包括以下步骤：
（1）制备壳聚糖溶液
称取400 mg取代度为50%的羧甲基壳聚糖，将其粉末溶解在200 mL质量分数为1%的醋酸溶液中，制备成2 mg/mL的壳聚糖溶液。
（2）制备三聚磷酸钠溶液
称取100 mg三聚磷酸钠，将三聚磷酸钠溶于100 mL蒸馏水，配制成的1mg/mL三聚磷酸钠溶液。
（3）制备壳聚糖纳米粒悬浮液
在持续匀速300 r/min的搅拌速度下，将2 mg/mL的壳聚糖溶液200 mL, 1 mg/mL的三聚磷酸钠100 mL溶液按照壳聚糖、三聚磷酸钠质量比为3:2的比例以50滴/min的速度逐滴滴入所述壳聚糖溶液中，得到壳聚糖纳米粒悬浮液。
（4）修饰单抗
称取2 mg西妥昔单抗，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与80 mg的EDC和120 mg的NHS反应24小时，蒸馏水透析3天后，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，浓缩至300mL作为A液。
（5）制备赋形剂溶液
称取300 mg的DPPE、300 mg的羟丙基β-环糊精和400 mg与200 mg的海藻糖与乳糖溶于200 mL蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.3%的溶液作为B液。
（6）混合
将A液在300 r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45 μm的微孔滤膜过滤。
（7）喷雾干燥
将步骤（6）中所得的续滤液经蠕动泵导入Büchi290小型喷雾干燥器的双流向螺旋式喷嘴。喷雾干燥“一步”制得聚合粒子粉末，喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度125℃，出口温度100℃，喷嘴流速300 L/h，进样速度55 mL/min，在干燥器中收集聚合粒子粉末。即可得到肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子。
结果显示：
本发明实施例6制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为3～7 μm，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为167～199 nm，粒径分布均匀，聚合粒子负载着大量壳聚糖纳米粒，且生物相容性良好。
本发明实施例6制备的聚合粒子在拟肺部湿度和温度（湿度为60%RH，温度25℃时）的环境下，随着时间的延长的吸湿率明显增加，2 h吸湿率为2.65%，12 h吸湿率为9.76%，平衡时（24 h）的吸湿率达到了15.27%，崩解时限为17 min，作为一级载体的聚合粒子容易崩解，并能释放出负载的壳聚糖纳米粒，释放的纳米粒在肺部的滞留率为63.89%。
本发明实施例6制备的聚合粒子，作为载体不引起毒性反应，小鼠急性毒性试验血液白细胞计数为(3.1±0.2)´109/L，中性粒细胞为(0.5±0.1)´109/L，淋巴细胞(1.9±0.2)´109/L与正常组无显著性差异，与Triton X-100组具有极显著差异。
本发明实施例6制备的聚合粒子，A549细胞吞噬率2 h达到51.11%比未修饰单抗的纳米粒吞噬率增加了11%，极大提高了生物利用度。
本发明中所述单克隆抗体西妥昔单抗，简称为：西妥昔单抗；
本发明所述EDC，为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
所述NHS，为N-羟基琥珀酰亚胺。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数，本发明所述的比例，均为质量比例。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，其特征在于：所述聚合粒子，包括以下成分：壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂；
所述聚合粒子，包括以下重量份的成分：
壳聚糖或其衍生物1～5份
三聚磷酸钠1～5份
单克隆抗体西妥昔单抗0.01～0.03份
磷脂或其衍生物1～3份
羟丙基β-环糊精1～5份
赋形剂1～6份；
所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、白芨多糖、枸杞多糖、亮氨酸中的一种或几种；
所述壳聚糖或其衍生物，为壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种；
所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE中的一种或几种；
所述用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，包括以下步骤：制备壳聚糖纳米粒悬浮液、修饰单抗、制备赋形剂溶液、混合、喷雾干燥；
所述制备壳聚糖纳米粒悬浮液，在持续匀速100-1000 r/min的搅拌速度下，将三聚磷酸钠、壳聚糖分别用溶剂溶解，配制成1-4 mg/mL的溶液，然后以10-60滴/min的速度，将三聚磷酸钠溶液逐滴滴入壳聚糖溶液中，得到壳聚糖纳米粒悬浮液；
所述修饰单抗，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与EDC和NHS反应24小时，蒸馏水透析后，过滤，浓缩，调节滤液浓度为0.1%～2％，作为A液；
所述制备赋形剂溶液，将磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂溶于蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.25-0.75%的溶液作为B液；
所述混合，将A液在100-600 r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，得滤液。
2.根据权利要求1所述的一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，其特征在于：所述聚合粒子的粒径为2～10 μm，聚合粒子负载的纳米粒为50～201 nm。
3.根据权利要求1所述的一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，其特征在于：
所述壳聚糖或其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖或其衍生物中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，其特征在于：
所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为1000～1250kDa；
所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为390～700kDa；
所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为100～160kDa；
所述壳聚糖或其衍生物的脱乙酰度为85%～98%；
所述壳聚糖衍生物的取代度为50%～90%。
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