CN112870371A - 环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂 - Google Patents

环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种环糊精‑金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂。本发明首次发现将环糊精‑金属有机骨架(CD‑MOFs)作为载体应用于制备吸入剂，所得吸入剂具有高的肺部有效沉积率和良好的空气动力学行为，粒径结构可控、孔道均一有序、孔隙率高，从而可以实现很好的药物肺部递送效率。

Description

环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂。
背景技术
金属有机骨架(Metal-organic frameworks,MOFs)是一种由金属离子或金属离子簇与有机配体通过配位键作用连接而成的具有晶格结构的新型多孔材料。与传统多孔材料相比，金属有机骨架具有比表面积巨大、孔隙率高、结构多样且可调节性强、易于功能化等特点，在催化、气体存储、分离、传感和药物递送等领域得到广泛应用。由钾离子和γ-环糊精组成的环糊精-金属有机骨架(CD-MOFs)生物相容性良好，且可增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，被认为在生物医药领域具有巨大的应用价值。但是现有研究表明，金属有机骨架给药途径多为静脉注射或口服，给药途径较为单一，限制了金属有机骨架在药物递送领域的发展。
近年来肺部给药引起科研工作者的关注，与静脉注射和口服给药相比，肺部给药具有独特优势，肺部超薄的肺泡上皮细胞(～0.2μm)、巨大的肺泡吸收面积(～100m2)和丰富的肺部毛细血管网有利于药物扩散入血，发挥药效。对于肺部给药系统而言，肺部有效沉积率直接影响了药效的发挥。研究表明，吸入载体的空气动力学性能与肺部有效沉积率息息相关，空气动力学性能差会很大程度地影响药物向肺部的递送效率。通常可通过改变吸入载体的尺寸和形态结构，以改善其空气动力学行为并提高有效肺部沉积率。其中对载体进行多孔化修饰可显著降低载体的密度，是一种有效改善空气动力学行为的策略。然而，现有研究主要采用重结晶法、盐滤法、渗透压法，以及热敏剂致孔等方法制备多孔载体，其多孔结构不可控，孔隙率的均一性较差，限制了肺部药物的精确递送。肺部给药载体发展滞后严重限制了肺部给药系统的开发，亟需开发一种肺部有效沉积率高、空气动力学性能好的新型肺部给药载体。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用，所制备得到的吸入剂肺部有效沉积率高，空气动力学性能好。
具体技术方案如下：
环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用。
在其中一些实施例中，所述吸入剂为粉雾剂，进一步地，所述粉雾剂为干粉吸入剂。
在其中一些实施例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ba2+、Sr2+和Ca2+的至少一种。
在其中一些实施例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述吸入剂包括所述环糊精-金属有机骨架材料，以及负载于所述环糊精-有机骨架材料的药物，进一步地，所述药物选自布地奈德、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、福莫特罗、沙美特罗、莫米松、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、白消安、兰索拉唑、布洛芬、塞来昔布、芬布芬、地西泮、甲硝唑、硝苯地平、泼尼松龙、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、美洛昔康、克伦特罗、氟康唑、卡托普利、水杨酸、姜黄素、土槿皮乙酸、吲达帕胺、普罗西康、咖啡因、阿霉素、顺铂前药、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、单/三磷酸-叠氮胸苷、西多福韦、尼美舒利和盐酸普鲁卡因胺中的至少一种。
本发明的另一目的是提供一种吸入剂，其包括环糊精-金属有机骨架以及其所负载的药物；所述环糊精-金属有机骨架由包括环糊精、碱金属氢氧化物和表面活性剂的原料制备而成；
所述环糊精和碱金属氢氧化物的摩尔比为1：(2～20)；所述环糊精和药物的摩尔比为(1～4)：(1～4)。
在其中一些实施例中，所述环糊精和碱金属氢氧化物的摩尔比为1：(5～15)，其可以更好的形成CD-MOFs微粒。
在其中一些实施例中，所述吸入剂通过置于吸入器中进行给药。
在其中一些实施例中，所述药物选自布地奈德、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、福莫特罗、沙美特罗、莫米松、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、白消安、兰索拉唑、布洛芬、塞来昔布、芬布芬、地西泮、甲硝唑、硝苯地平、泼尼松龙、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、美洛昔康、克伦特罗、氟康唑、卡托普利、水杨酸、姜黄素、土槿皮乙酸、吲达帕胺、普罗西康、咖啡因、阿霉素、顺铂前药、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、单/三磷酸-叠氮胸苷、西多福韦、尼美舒利和盐酸普鲁卡因胺中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述碱金属氢氧化物中的金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ba2+、Sr2+和Ca2+中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述环糊精为γ-环糊精，所述金属离子为钾离子，所述药物为酮洛芬或姜黄素。选择上述γ-环糊精和钾离子进行组合，可以制备空气动力学行为良好的吸入剂。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂选自十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇200-35000、十二烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、卖泽类、苄泽、泊洛沙姆中的至少一种，进一步优选所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵，其可以更好地控制粒子的粒径。
本发明的另一目的是提供一种上述的吸入剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精和碱金属氢氧化物用水溶解，得混合溶液；
(2)将所述药物的有机溶液与步骤(1)所得混合溶液进行混合，再加入表面活性剂和有机溶剂，静置；
(3)将步骤(2)所得混合物进行固液分离，取固体进行干燥。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述有机溶剂为醇类溶剂、乙腈、二氯甲烷中的至少一种，进一步地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，优选为甲醇。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述混合的温度为20～100℃，优选为40～60℃。
在其中一些实施例中，所述混合溶液中的环糊精的浓度为30～35mg·mL-1，碱金属氢氧化物的浓度为8～15mg·mL-1。
在其中一些实施例中，步骤(1)的混合溶液中氢氧化钾的摩尔浓度为0.2mmol/mL。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为醇溶剂，进一步为甲醇。所述药物溶于有机溶剂中的浓度为18.11～393.70μmol/mL。
步骤(2)加入的有机溶剂与步骤(1)的水的体积比例为(0.1-10)：1，优选为(5-6)：10。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述干燥前还包括用洗涤溶剂进行洗涤的步骤，所述洗涤溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈和二氯甲烷的至少一种，优选为异丙醇。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述固液分离的方法为离心，所述离心的转速为1000-10000rpm，所述离心的时间为1-60min，进一步地，所述离心的转速为2000-60000rpm，所述离心的时间为1-10min。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述干燥的方法包括真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的发明人首次发现，将环糊精-金属有机骨架(CD-MOFs)作为载体应用于制备吸入剂，其具有高的肺部有效沉积率和良好的空气动力学行为，粒径结构可控、孔道均一有序、孔隙率高，从而可以实现很好的药物肺部递送效率。
此外，本发明由环糊精-金属有机骨架制备得到的吸入剂还具有很好的生物相容性，并且制备方法简单，条件温和，工艺稳定，重复性好，有望实现工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的载酮洛芬环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的粉末X射线衍射(PXRD)图；
图2为实施例2制备的载姜黄素环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的PXRD图；
图3为实施例1制备的载酮洛芬环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的扫描电镜图；
图4为实施例2制备的载姜黄素环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的扫描电镜图；
图5为实施例1制备的载酮洛芬环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的体外沉积分布图(NGI,60L/min,4s)；
图6为实施例2制备的载姜黄素环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的体外沉积分布图(NGI,60L/min,4s)；
图7为实施例2制备的载姜黄素环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的饱和溶解度图；
图8为实施例2制备的载姜黄素环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂、对比例1制备的微粉化姜黄素干粉吸入剂的体外释放图。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1负载酮洛芬的环糊精-金属有机骨架(KET-CD-MOF)干粉吸入剂的制备
γ-环糊精和氢氧化钾分别以32.4mg·mL-1和11.2mg·mL-1的浓度溶解于50mL去离子水中，二者溶解完全后用0.8μm的滤膜过滤。然后在滤液中加入30mL酮洛芬甲醇溶液(20mg·mL-1)，移入50℃水浴加热0.5h。然后加入30mL甲醇和十六烷基三甲基溴化铵(加入后浓度为2mg·mL-1)，十六烷基三甲基溴化铵完全溶解后在室温下静置2h。最后离心(转速为4000rpm，离心时间为5min)收集负载酮洛芬的环糊精-金属有机骨架(KET-CD-MOF)，用异丙醇洗涤，所得固体进行真空干燥过夜。
制备得到负载酮洛芬的环糊精-金属有机骨架(KET-CD-MOF)干粉吸入剂的PXRD图请参见图1(粉末X-射线衍射仪测定，电压为30kV，电流为10mA，Cu Kα铜靶)。扫描电镜图请参见图3，由图中可知，粒子形貌呈类立方体状，具有较良好的分散性。
实施例2包载姜黄素的环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的制备
γ-环糊精和氢氧化钾分别以32.4mg·mL-1和11.2mg·mL-1的浓度溶解于50mL去离子水中，二者溶解完全后用0.8μm的滤膜过滤。然后在滤液中加入35mL质量浓度为6.67mg·mL-1的姜黄素甲醇溶液，移入50℃水浴加热0.5h。然后加入75mL甲醇和十六烷基三甲基溴化铵(加入后浓度为2mg·mL-1)，十六烷基三甲基溴化铵完全溶解后在室温下静置2h。最后离心(转速为4000rpm，离心时间为5min)收集载姜黄素的环糊精-金属有机骨架(Cur-CD-MOF)，异丙醇洗涤，固体真空干燥过夜。
制备得到载姜黄素的环糊精-金属有机骨架(Cur-CD-MOF)干粉吸入剂的PXRD图请参见图2(粉末X-射线衍射仪测定，电压为30kV，电流为10mA，Cu Kα铜靶)，扫描电镜图请参见图4，由图4中可知，粒子形貌呈类立方体状，具有较为良好的分散性。
对比例1
微粉化姜黄素干粉吸入剂的制备
将原料药姜黄素通过气流粉碎微粉化，将微粉化姜黄素与市售干粉吸入剂载体
Figure BDA0002919903040000071
230(乳糖)混合均匀。制备得到微粉化姜黄素干粉吸入剂(Cur)的体外释放图请参见图8。
一、包载酮洛芬的环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂体外空气动力学行为考察
可吸入细颗粒分数(FPF)是表征干粉吸入剂体外空气动力学行为的重要指标，FPF值与肺部沉积率成正相关。利用新一代粒子撞击器(型号：NGI，英国Copley Scientific公司)对实施例1制备的包载酮洛芬的环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的体外空气动力学行为进行考察。
将真空泵、流量控制器和粒子撞击器连接后，将撞击杯置于杯托中，并将撞击器上盖扣紧，旋紧定位销。向预分离器的收集杯中加入15mL去离子水或无水乙醇，依次连接撞击器、预分离器和直角模拟喉，使其成为密闭系统。开启真空泵，对气流流速进行测定，调节气流流速，使气流流速约为60L/min。确定P2与P3的比值小于0.5后，开始测定。将干粉吸入器的适配器与直角模拟喉连接，使两者在同一水平轴线上。取一颗装有待测样品的胶囊装入吸入器中，刺破胶囊后将干粉吸入器与适配器连接，开启真空泵，4s后取出吸入器。重复抽吸10粒胶囊，关闭电源，拆除装置。用去离子水或乙醇作为收集液，分别收集吸入装置与适配器、直角模拟喉、预分离器、S1-S7和MOC中的样品，利用高效液相色谱对各部件的药物含量进行测定。将实验结果利用CITDAS(Version3.00)软件进行处理，得到包载酮洛芬的环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的FPF值为25.14％，高于药典规定的10％，空气动力学行为优良。体外空气动力学行为考察图(体外沉积分布图)请参见图5，由图中可知，有一定量的粒子沉积于S3-S7盘中，这表明该部分粒子可以沉积于肺部，因此吸入剂具有良好的空气动力学性质。在本试验中，选择
Figure BDA0002919903040000081
干粉吸入器(型号：
Figure BDA0002919903040000082
意大利PH&T公司)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(品牌型号：3#，苏州胶囊公司)进行实施。
二、包载姜黄素的环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂体外空气动力学行为考察
利用新一代粒子撞击器(NGI)对实施例2制备的包载姜黄素的环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的体外空气动力学行为进行考察。
将真空泵、流量控制器和粒子撞击器连接后，将撞击杯置于杯托中，并将撞击器上盖扣紧，旋紧定位销。向预分离器的收集杯中加入15mL去离子水或80％乙醇，依次连接撞击器、预分离器和直角模拟喉，使其成为密闭系统。开启真空泵，对气流流速进行测定，调节气流流速，使气流流速约为60L/min。将干粉吸入器的适配器与直角模拟喉连接，使两者在同一水平轴线上。取一颗装有待测样品的胶囊装入吸入器中，刺破胶囊后将干粉吸入器与适配器连接，开启真空泵，4s后取出吸入器。重复抽吸10粒胶囊，关闭电源，拆除装置。用去离子水或80％乙醇作为收集液，分别收集吸入装置与适配器、直角模拟喉、预分离器、S1-S7和MOC中的样品，利用高效液相色谱对各部件的药物含量进行测定。将实验结果利用CITDAS(Version 3.00)软件进行处理，得到包载姜黄素的环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂的FPF值为64.47％，显著高于药典规定的10％，空气动力学行为优良。体外空气动力学行为考察图(体外沉积分布图)请参见图6，由图6中可知，大多数粒子沉积于S3-S7盘中，这表明该部分粒子可以沉积于肺部，因此吸入剂具有优秀的空气动力学性质。在本实施例中，选择
Figure BDA0002919903040000083
干粉吸入器和羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(品牌型号：3#，苏州胶囊公司)进行实施。
三、姜黄素干粉吸入剂的饱和溶解度
包含相同姜黄素含量(2mg)的载药环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂样品(实施例2制备得到)与用乳糖载体制备的微粉化姜黄素干粉吸入剂样品(对比例1制备得到)放入EP管，将样品浸没于30mL的磷酸缓冲液(PBS，pH＝7.4)中，气浴体系温度为37℃，震荡速度为100rpm，溶解释放24h。每个时间点取1mL并补充相同体积的新鲜的溶解介质。取出的溶液经过0.22μm滤膜过滤后使用高效液相色谱仪(HPLC)进样分析。
pH＝7.4的磷酸缓冲液(PBS)是为了模拟肺液中的环境。溶解度结果如图7所示，实施例2制备的载姜黄素环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂在24h内姜黄素的溶解度约为0.6μg·mL-1。对比例1制备的微粉化姜黄素乳糖干粉吸入剂在24h内姜黄素的溶解度在定量限以下(应该低于0.08264μg/mL)。证明基于环糊精-金属有机骨架的干粉吸入剂可以增加难溶性药物的溶解度。
四、姜黄素干粉吸入剂体外药物释放
包含相同姜黄素含量(429μg)的载药环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂样品(实施例2制备得到)与用乳糖载体制备的微粉化姜黄素干粉吸入剂样品(对比例1制备得到)放入EP管，将样品浸没于7mL的含1％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)的磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)中，气浴体系温度为37℃，震荡速度为100rpm，释放1.5h。每个时间点取1mL并补充相同体积的新鲜的释放介质。取出的释放液经过0.22μm滤膜过滤后HPLC进样分析。
释放结果如图8所示，实施例2制备的载姜黄素环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂在1.5h内姜黄素的释放接近100％，更具体地，在10min内释放接近100％。对比例1制备的微粉化姜黄素乳糖干粉吸入剂在1.5h内姜黄素的释放小于70％，在10min内释放小于40％。表明实施例2制备的载姜黄素环糊精-金属有机骨架干粉吸入剂可以增加难溶性药物的溶出速度。证明了新型的基于环糊精-金属有机骨架的干粉吸入剂在难溶性药物肺部递送领域具有广阔前景。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吸入剂为粉雾剂，进一步地，所述粉雾剂为干粉吸入剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述环糊精-金属有机骨架材料中的金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ba2+、Sr2+和Ca2+中的至少一种；和/或，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述吸入剂包括所述环糊精-金属有机骨架材料，以及负载于所述环糊精-有机骨架材料的药物；
进一步地，所述药物选自布地奈德、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、福莫特罗、沙美特罗、莫米松、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、白消安、兰索拉唑、布洛芬、塞来昔布、芬布芬、地西泮、甲硝唑、硝苯地平、泼尼松龙、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、美洛昔康、克伦特罗、氟康唑、卡托普利、水杨酸、姜黄素、土槿皮乙酸、吲达帕胺、普罗西康、咖啡因、阿霉素、顺铂前药、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、单/三磷酸-叠氮胸苷、西多福韦、尼美舒利和盐酸普鲁卡因胺中的至少一种。
5.一种吸入剂，其特征在于，其包括环糊精-金属有机骨架以及其所负载的药物；所述环糊精-金属有机骨架由包括环糊精、碱金属氢氧化物、表面活性剂的原料制备而成；
所述环糊精和碱金属氢氧化物的摩尔比为1：(2～20)；所述环糊精和药物的摩尔比为(1～4)：(1～4)。
6.根据权利要求5所述的吸入剂，其特征在于，
所述药物选自布地奈德、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、福莫特罗、沙美特罗、莫米松、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、白消安、兰索拉唑、布洛芬、塞来昔布、芬布芬、地西泮、甲硝唑、硝苯地平、泼尼松龙、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、美洛昔康、克伦特罗、氟康唑、卡托普利、水杨酸、姜黄素、土槿皮乙酸、吲达帕胺、普罗西康、咖啡因、阿霉素、顺铂前药、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、单/三磷酸-叠氮胸苷、西多福韦、尼美舒利和盐酸普鲁卡因胺中的至少一种；
和/或，所述碱金属氢氧化物中的金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ba2+、Sr2+和Ca2+中的至少一种；
和/或，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的吸入剂，其特征在于，所述环糊精为γ-环糊精，所述金属离子为钾离子，所述药物为酮洛芬或姜黄素。
8.根据权利要求5～7任一项所述的吸入剂，其特征在于，所述表面活性剂选自十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇200-35000、十二烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、卖泽类、苄泽和泊洛沙姆中的至少一种；优选地，所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵。
9.一种权利要求5～8任一项所述的吸入剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将环糊精和碱金属氢氧化物用水溶解，得混合溶液；
(2)将所述药物溶于有机溶剂后与步骤(1)所得混合溶液进行混合，再加入表面活性剂和有机溶剂，静置；
(3)将步骤(2)所得混合物进行固液分离，取固体进行干燥。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机溶剂为醇类溶剂，进一步为甲醇；
和/或，步骤(2)所述混合的温度为20～100℃，优选为40～60℃，进一步为50±5℃。
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