CN102133276A - 治疗呼吸道感染与炎症的金莲花提取物干粉吸入剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗呼吸道感染与炎症的金莲花提取物干粉吸入剂及其制备方法。该种粉雾剂由金莲花提取物,高分子材料壳聚糖(CS)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和/或明胶等,无机致孔剂碳酸铵以及糖类载体组成。它采用喷雾干燥法制备药物或药物与赋形剂混合物微粉,然后与相应糖类载体混合制成;微粉粒径分布于100微米以下,大多数大小在1~20微米范围内,胶囊排空率大于90%,以两级玻璃碰撞器测定有效部位沉积率时,第二级沉积率大于15%,释放时间持续2小时,12小时或24小时。该粉雾剂用于呼吸道感染及呼吸道炎症的治疗,能够提高局部药物浓度及相对生物利用度,提高治疗效果并提高病人依从性。
Description
技术领域
本发明属于药剂学领域,具体涉及金莲花提取物粉雾剂及其制备方法。
背景技术
金莲花为毛莨科植物金莲花(Trollius chinensis Bunge)的干燥花,又有早金莲、金梅草、早地莲、金芙蓉、金疙瘩各种别名。《本草纲目拾遗》中谓其“味苦,性寒,无毒”,可“治口疮,喉肿,浮热牙宣,耳疼,目痛,明目,解岚瘴”。金莲花属植物共25种,分布于北温带及寒温带高山区域,我国有10余种,分布于东北、华北、西北、西南,夏季开花时采集,药用其花。金莲花主要有效成分为黄酮类化合物,如牡荆苷、荭草苷等。金莲花具有有清热解毒、抗菌消炎作用,民间用以治疗扁桃体炎、急性中耳炎、急性结膜炎、急性淋巴管炎等。近代药理研究表明,金莲花对绿脓杆菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌等均有明显的抑制作用。
喷雾干燥技术是一种在工业界被广泛接受的干燥工艺。喷雾干燥法是利用雾化器将药物溶液分散为细小的雾滴,并在热干燥介质(如热空气)中迅速蒸发溶剂形成干粉的过程,干燥所得产品可以是粉状或颗粒状的。本实验所用小型B-290型喷雾干燥仪按照空气和产品流共存的原理而工作,即被喷雾的产品和空气具有相同的流动方向。这种小型喷雾干燥仪具有一个集成式双流体喷嘴,压缩空气用于将液体分散为细小液滴,液滴随后在圆桶中进行干燥。在喷雾干燥过程中,影响所得微粒形态的因素主要有溶液浓度、喷雾速度、空气流速及进出口温度等。上世纪八十年代起,喷雾干燥技术有了很大的发展,在制药、食品及化工领域都有所应用。经喷雾干燥后的微粉圆整度好,粒径分布窄,粉末蓬松且有良好的流动性。
吸入粉雾剂(dry powder inhalation,DPI)是将微粉化药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式,采用特殊的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物的制剂。肺吸入给药可以将治疗药物直接输送到病灶区,减少了药物在其他组织的分布,提高局部药物浓度。同定量吸入剂相比,因其靠主动呼吸吸入,克服了药物释放和吸入不协调的问题。吸入粉雾剂的优点包括单剂量准确,生产效率高。国内市场上有定型的装置,该装置体积小,使用方便,给药无痛苦,适合病人不间断使用,不使用氟利昂抛射剂,避免对大气环境的污染。肺部给药吸收表面积大、吸收部位血流丰富、可避免肝脏首过效应以及上皮屏障薄、膜通透性高等优点。而金莲花主要有效成分为黄酮类化合物(荭草苷、牡荆苷),黄酮类药物通过口服给药给药途径给药,生物利用度很低,肺部吸入给药有利于提高黄酮类药物的生物利用度。
目前,尚未查阅到有关中药提取物干粉吸入制剂的研究,故开发一种用于治疗呼吸道疾病的中药提取物干粉吸入制剂具有极大的临床意义和适用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备工艺简便的将金莲花提取物制成胶囊型干粉吸入剂,具有较高排空率和模拟肺部沉积率,并具有可控的释放速率或(及)生物粘附性能。采用该方法制备的金莲花提取物胶囊型粉雾剂具有流动性好、吸湿性低、易于雾化等特点,希望能够用于治疗呼吸道感染或呼吸道炎症。
本发明金莲花提取物粉雾剂的制备方法有以下3种:
1、内加糖类载体法制备金莲花提取物粉雾剂
(1)将适量金莲花提取物、辅料与糖类辅料溶解于一定量的乙醇/水溶液中,搅拌使之溶解。其中金莲花提取物占固形物料的50%~100%(W/W),辅料占固形物料的0%~50%,固形物料浓度为0.2%~2%(W/V),乙醇溶液浓度为30%~100%,糖类载体浓度为0%~25%。辅料各类包括:壳聚糖,HPMC,PVP,PEG,明胶。糖类辅料包括乳糖,甘露醇,葡萄糖,蔗糖;
(2)开启喷雾干燥仪,将上述溶液置于喷雾干燥仪进料口处,以一定参数喷雾干燥得到金莲花提取物微粉。其中,喷雾干燥参数包括:干燥温度为60~130℃,循环泵功率为50%~100%,进料速率为15%~40%,雾化空气流量为330~1000L·H-1,雾化空气压力为0.4~0.6MPa;
(3)收集所得微粉,置于真空干燥箱中以一定条件进行干燥。其中,干燥参数为温度为40~60℃,干燥时间为12~48小时;
(4)将所得微粉装载于胶囊中,即得。其中,胶囊型号及种类为3#明胶或3#HPMC胶囊。
2、外加糖类载体法制备金莲花提取物粉雾剂
(1)将适量金莲花提取物与辅料溶解于一定量的乙醇/水溶液中,搅拌使之溶解。其中金莲花提取物占固形物料的50%~100%(W/W),辅料占固形物料的0%~50%,固形物料浓度为0.2%~2.0%(W/V),乙醇溶液浓度为30%~100%,糖类载体浓度为0%~25%。辅料各类包括:壳聚糖,HPMC,PVP,PEG,明胶;
(2)开启喷雾干燥仪,将上述溶液置于喷雾干燥仪进料口处,以一定参数喷雾干燥得到金莲花提取物微粉。其中,喷雾干燥参数包括:干燥温度为60~130℃,循环泵功率为50%~100%,进料速率为15%~40%,雾化空气流量为330~1000L·H-1,雾化空气压力为0.4~0.6MPa;
(3)收集所得微粉,置于真空干燥箱中以一定条件进行干燥。其中,干燥参数为温度为40~60℃,干燥时间为12~48小时;
(4)取糖类辅料,经粉碎筛析或重结晶筛析后得糖类载体。其中,糖类辅料包括乳糖/一水乳糖,甘露醇,葡萄糖/一水葡萄糖,蔗糖;
(5)将所得微粉与糖类载体置于三维混合仪中,以一定条件进行三维混合。其中,三维混合的强度为10~100r·min-1,混合时间为0.5~2小时;
(6)将所得粉体装载于胶囊中,即得。其中,胶囊型号及种类为3#明胶或3#HPMC胶囊。
3、不加载体制备金莲花提取物粉雾剂
(1)将适量金莲花提取物、辅料与致孔剂溶解于一定量的乙醇/水溶液中,搅拌使之溶解。其中金莲花提取物占固形物料的50%~100%(W/W),辅料占畸形物料的0%~50%,致孔剂占固形物料的0%~30%,固形物料浓度为0.25%~1.25%(W/V),乙醇溶液浓度为30%~100%,糖类载体浓度为0%~25%。辅料各类包括:壳聚糖,HPMC,PVP,PEG,明胶。致孔剂为碳酸铵。
(2)开启喷雾干燥仪,将上述溶液置于喷雾干燥仪进料口处,以一定参数喷雾干燥得到金莲花提取物微粉。其中,喷雾干燥参数包括:干燥温度为60~130℃,循环泵功率为50%~100%,进料速率为15%~40%,雾化空气流量为330~1000L·H-1,雾化空气压力为0.4~0.6MPa;
(3)收集所得微粉,置于真空干燥箱中以一定条件进行干燥。其中,干燥参数为温度为40~60℃,干燥时间为12~48小时;
(4)将所得微粉装载于胶囊中,即得。其中,胶囊型号及种类为3#明胶或3#HPMC胶囊。
本发明所制备的微粉,粒径为1-100μm。
本发明所制备的微粉,呈类球形或球形。
本发明所制备的粉雾剂,金莲花提取物占制剂重量的30%~85%。
本发明所制备的粉雾剂,其特征在于糖类载体占制剂重量的15%~70%。
本发明所制备的粉雾剂,粉体排空率为>90%,有效部位沉积率>15%。
本发明成功制备了具有流动性好、有效部位沉积率较高的金莲花提取物干粉吸入剂,希望能够用于治疗呼吸道感染、呼吸道炎症以及相关的呼吸道疾病。
具体实施方式
实施例1:内加糖类载体法制备金莲花提取物粉雾剂
将3.25g金莲花提取物,0.5g HPMC,1.25g乳糖溶于50%乙醇中,搅拌过夜使之成澄清溶液。开启喷雾干燥仪,调节喷雾干燥参数为:干燥温度为78℃,循环泵功率为100%,进料速率为25%,雾化空气流量为500L·H-1,雾化空气压力为0.6MPa。将上述溶液置于喷雾干燥进料口处,进行喷雾干燥。干燥过程结束后,收集所得微粉并转移至真空干燥箱中,以40℃干燥24小时。取干燥微粉,装载于3#HPMC胶囊中,即得。
实施例2:外加糖类载体法制备金莲花提取物粉雾剂
将3.25g金莲花提取物,1.75g HPMC,溶于50%乙醇中,搅拌过夜使之成澄清溶液。开启喷雾干燥仪,调节喷雾干燥参数为:干燥温度为78℃,循环泵功率为100%,进料速率为25%,雾化空气流量为500L·H-1,雾化空气压力为0.6MPa。将上述溶液置于喷雾干燥进料口处,进行喷雾干燥。干燥过程结束后,收集所得微粉并转移至真空干燥箱中,以40℃干燥24小时。取商品一水乳糖,研磨后过200目筛,收集所得乳糖粉体,与上述干燥微粉置于三维混合仪中,以100r·min-1混合30min,装载于3#HPMC胶囊中,即得。
实施例3:不加糖类载体法制备金莲花提取物粉雾剂
将3.25g金莲花提取物,1.25g HPMC,0.5g碳酸铵溶于50%乙醇中,搅拌过夜使之成澄清溶液。开启喷雾干燥仪,调节喷雾干燥参数为:干燥温度为78℃,循环泵功率为100%,进料速率为25%,雾化空气流量为500L·H-1,雾化空气压力为0.6MPa。将上述溶液置于喷雾干燥进料口处,进行喷雾干燥。干燥过程结束后,收集所得微粉并转移至真空干燥箱中,以40℃干燥24小时。取干燥粉体,装载于3#HPMC胶囊中,即得。
实施例4:金莲花提取物粉雾剂药物含量的测定实验
精密称取一定量微粉,加入50%乙醇适量,超声振荡使其彻底溶解,定容至10mL。取少量该溶液以12000r·min-1离心10分钟,取上清液以HPLC测定其中荭草苷含量,计算粉雾剂的药物含量。
实施例5:排空率的测定
按照“气雾剂、粉雾剂、喷雾剂”(《中国药典》,2010版二部,附录ⅠL)项下排空率测定方法测定,实验装置为双级液体采样器(Twin Stage Impinger,TSI)。取供试胶囊1粒,内装约30mg金莲花提取物粉雾剂,精密度称定(W1);将胶囊置入吸入装置内,揿压装置两侧按钮,将胶囊打孔,开启真空泵,吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部呈水平紧密相接,以每分钟30L·min-1的气流抽吸8s,然后取出胶囊称重(W2),试净残留内容物,再分别称定重量(W3)。排空率(Emptying Rate,ER%)计算公式如下:
ER%=[(W1-W2)/(W1-W3)]×100%
实施例6:体外沉积率的测定
照吸入粉雾剂分页测定方法(《中国药典》2010版二部附录ⅩH)测定,实验装置同TSI。测定方法为:在一级接受瓶和二级接受瓶中分别加入7mL和30mL乙醇溶液(50%)作为接受液;取胶囊1粒置于吸入器内,刺破胶囊后开启真空泵,调节空气流量至30L·min-1,8s后取下吸入器。将二级接受瓶内溶液定容至50mL,测定溶液中的金莲花提取物含量,计算有效沉积率。
实施例7:体外溶出度的测定
精密称取金莲花提取物原料药、普通粉雾剂和多孔粉雾剂各约20mg,以蒸馏水为释放介质,微孔滤膜法测定药物的溶解行为。将称定的药物分散于10mL释放介质中,恒温振荡(37℃,100r·min-1),于预定时间点笔底取样0.5mL,随即补加0.5mL释放介质,HPLC测定药物浓度并计算累积溶解百分率,绘制溶出度曲线。
附图说明
附图1金莲花提取物微粉的扫描电镜照片
附图2两级玻璃碰撞器(Twin-stages Glass Impactor)
附图3排空率及有效部位沉积率实验装置示意图
附图4金莲花提取物微粉体外溶出度曲线
附图5碳酸铵对金莲花提取物微粉体外溶出度的影响
附图6载体种类及加入方式对粉雾剂性能的影响
附图7碳酸铵对粉雾剂性能的影响
Claims (10)
1.一种金莲花提取物干粉吸入剂,其特征在于由制剂重量的30%~85%的金莲花提取物微粉/高分子聚合物修饰金莲花提取物微粉和微球重量的15%~70%的糖类载体组成。可以采用喷雾干燥法制备微粉,然后与糖类载体混合;或将金莲花提取物、高分子聚合物、致孔剂及糖类载体共溶直接喷雾干燥的方法制备。所述的高分子材料包括CS、HPMC、PVP、PEG和明胶,均为安全的药用辅料,对人体影响较小;所述致孔剂为碳酸铵,在喷雾干燥过程中受热分解为水、二氧化碳和氨气,不会在产品中残留。
2.根据权利要求1所述的粉雾剂,其特征在于:活性成分为金莲花提取物,其主要有效成分为荭草苷和牧荆苷;提取物在常温下的水中表观溶解度为(3.5±0.1)mg·ml-1,乙醇中的表观溶解度为(44.3±4.8)mg·ml-1。该提取物吸湿性较弱,置于RH 75%环境中10天吸湿增重为(10.5±0.5)%。
3.根据权利要求1所述的金莲花提取物,其特征在于:其植物为毛茛科金莲花属植物,拉丁名Trollius Chinensis Bungle。该药材以水提醇沉后,经HPD-450大孔吸附树脂精制,过程为过滤→上样→水洗→10%乙醇洗脱→30%乙醇洗脱。该洗脱部位即为所选活性部位。
4.根据权利要求1所述的金莲花提取物微粉,其特征在于高分子材料包括CS、HPMC、PVP、PEG和明胶:CS的分子量<3500道尔顿,脱乙酰度>90%,粘度50~800厘泊;HPMC K4M的分子式为[C6H7O2(OH)x(OCH3)y(OCH2CHOHCH3)z]n;PVP的分子式为(C6H9NO)n,K值为17~90,分子量约为5万;PEG的分子式为H(OCH2CH2)nOH,分子量为2000~10000;明胶粘度≥15.0厘泊,pH为5.0~7.0。组成微粉的高分子辅料为上述中的一种或两种及两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的糖类载体,其特征在于:为商品乳糖/一水乳糖、甘露醇、葡萄糖/一水葡萄糖、蔗糖,经粉碎筛析或重结晶筛析而得,其粒径小于150μm。
6.根据权利要求1所述的金莲花提取物粉雾剂,其特征在于:采用喷雾干燥法制备金莲花提取物微粉、(或)高分子聚合物修饰的金莲花提取物微粉,再将微粉与糖类载体混合;或将金莲花提取物、高分子聚合物、糖类载体共溶解,喷雾干燥以直接制备粉雾剂;或将金莲花提取物(或与)高分子聚合物与致孔剂共溶,喷雾干燥以直接制备粉雾剂。其中先制备微粉,再将微粉与糖类载体混合为优选方法。
7.根据权利要求6所述的喷雾干燥法,该方法包括下列步骤:
(1)将高分子聚合物或碳酸铵溶解在一定浓度的乙醇/水溶剂中,加入金莲花提取物,搅拌使之溶解形成澄清的溶液;
(2)将形成的溶液置于喷雾干燥仪进料口,调节喷雾干燥仪,使溶液按一定参数喷出并干燥为微粉;
(3)干燥结束后收集所得微粉,置于真空干燥箱内以一定温度干燥;
(4)将干燥的微粉与糖类载体置于三维混合仪中,以一定强度进行混合;
(5)将混合均匀的粉雾剂装载入胶囊,即得。
8.根据权利要求7所述的方法,其中乙醇浓度为20%~100%(V/V),物料浓度为0.2%~2.0%(W/V),高分子聚合物占固形物比例为0%~50%(W/W),微粉与糖类载体的比例为1∶2~5∶1;所选胶囊型号及种类为3#明胶或3#HPMC胶囊。
9.根据权利要求1所述的微粉,其特征在于粉体粒径分布于1~100微米,优选1~20微米;金莲花提取物占微粉重量的50%~100%。
10.权利要求1~9任一项所述的金莲花提取物干燥吸入剂在制备用于治疗呼吸道感染和呼吸道炎症等其呼吸道疾病的干粉吸入剂中的应用。
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