CN105534925A - 表面纳米级粗糙结构的颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种表面纳米级粗糙结构的颗粒及其制备方法和应用。该表面纳米级粗糙结构的颗粒由以下方法制备得到：将小分子糖醇和大分子糖溶于水或乙醇水溶液，再将所得溶液喷雾干燥即可，所述小分子糖醇和大分子糖的质量比为10：90—90：10，小分子糖醇和大分子糖的总浓度为10-50mg/ml，所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数为1.0％-50.0％。该方法制备得到的表面纳米级粗糙结构的颗粒具有壳核结构，核芯为大分子糖，囊壳为小分子糖醇，从而具有适宜粗糙度的表面，将此颗粒作为干粉吸入剂的载体，能与活性药物之间产生适宜的作用力，从而提高药物的有效沉积率，从而使所述载体制备的干粉吸入剂具有较高的肺部传递效率。

Description

表面纳米级粗糙结构的颗粒及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种表面具有纳米级粗糙结构的颗粒及其制备方法和其作为干粉吸入载体的应用。
背景技术
对于特定的肺部疾病，如囊性纤维化，哮喘，慢性肺部感染或肺癌等，药物通过肺局部递送到患者体内是非常有必要的。相对于口服给药途径，肺部给药存在的主要优点包括：(1)降低全身副作用和给药量，(2)避免胃肠道环境对活性药物的降解和肝首过效应，(3)起效迅速：肺部吸收膜表面积大(～100m2)且薄(0.1～0.2μm)，血流速度快(5L/min)。
用于肺部吸入的药物递送制剂主要可分为三类：喷雾剂，加压计量吸入器(pMDI)和干粉吸入器(DPI)。其中，喷雾剂是吸入治疗市场开发的第一种制剂，但是其具有效率低、重复性差、变异性大和费时等缺点，使用时需要体积较大的雾化装置，使用不便，大多限制在医院内使用。现在占据吸入治疗绝大部分市场的是pMDI，然而，pMDIs由于需要用到抛射剂(主要是氯氟烷烃类等沸点低于室温的液化气体，如三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯四氟乙烷等)，具有一定的臭氧破坏作用，而被认为是一种非环保的吸入设备。此外，pMDIs还存在有效肺部沉积量低(<30％)，在口咽部的沉积量依赖于使用技术等问题，这严重影响了气雾剂的有效性，从而限制了它在肺部给药的应用。DPI被认为是吸入治疗中最有前途的制剂。DPI具有携带方便，易于操作，产品发展迅速，设备成本低和改善药物稳定性(药物以固体形式存在，处于干燥状态)等优点。值得一提的是，1987年《蒙特利尔议定书》提出消除臭氧层的倡议，进一步刺激了DPI的发展。
DPI主要由活性药物(API，粒径1～5μm)和载体颗粒组成。由于API的粒径小，具有较高的表面活性能，易聚集或粘附在其它物质的表面，流动性和雾化性能差，因此对单纯的药物加工存在很大的问题。而基于载体的DPI有利于改善这一问题，其中载体颗粒的作用主要包括以下几点：(1)改善药物在填充胶囊过程中的流动性，(2)增加药物在喷射或吸入过程中的分散性，(3)减少药物用量，尤其是对低剂量药物起到了较好的稀释作用。
载体颗粒和药物之间存在的作用力主要包括范德华力，静电和毛细管力等。一方面，载体颗粒对药物要有一定的吸附能力，以确保载体颗粒和药物的混合均一性和稳定性；另一方面，载体颗粒和药物之间的作用力又不能太强，以保证药物在吸入过程中能够与载体颗粒分离。由于这种相互作用力很大程度上取决于载体颗粒和药物之间的接触角(图1)，并且会影响药物的吸入行为，如有效沉积量，药物的含量均匀性等，因此对载体颗粒的表面形态进行修饰，使颗粒表面具有适宜的粗糙度(纳米级粗糙度)，是一种有效的改善药物吸入效果的策略。
目前，已经开发了多种修饰DPI载体颗粒表面粗糙程度的方法，例如，不同条件下的重结晶可以获得特定形状或长宽比在一定范围的结晶形态，重结晶法对条件控制要求苛刻，步骤繁琐、产率极低，产物稳定性较差。冷冻干燥法也被用于制备表面粗糙的载体颗粒，虽然可以一步获得产品，然而这种方法粒径形态分布范围很广，颗粒流动性差，不是吸入载体颗粒的最佳选择。
发明内容
基于此，本发明的目在于提供一种制备表面纳米级粗糙结构的颗粒的方法，此方法可以一步获得产品。
实现上述发明目的的技术方案如下。
一种表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将小分子糖醇和大分子糖溶于水或乙醇水溶液，得到溶液A；
(2)将步骤(1)所得溶液A进行喷雾干燥，即得；
所述小分子糖醇和大分子糖的质量比为10：90—90：10；
所述小分子糖醇为海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、阿糖醇、木糖醇或葡萄糖中的一种或几种；
所述大分子糖为壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖、低分子甲壳素或低分子壳聚糖中的一种或几种；
所述溶液A中，小分子糖醇和大分子糖的总浓度为10-50mg/ml；
所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数为1.0％-50.0％。
在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和大分子糖的质量比为50：50—75：25。
在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和大分子糖的质量比为70：30。
在其中一些实施例中，所述小分子糖醇为甘露醇，所述大分子糖为壳聚糖。
在其中一些实施例中，所述溶液A中，小分子糖醇和大分子糖的总浓度为20-40mg/ml。
在其中一些实施例中，所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数为25％-35％。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述喷雾干燥的参数为：进风温度120-150℃，出风温度70-90℃，雾化压力70-160KPa，进料速度3-10ml/min。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述喷雾干燥的参数为：进风温度135-145℃，出风温度80-90℃，雾化压力145-155KPa，进料速度6-8ml/min。
本发明的另一目的在于提供一种表面纳米级粗糙结构的颗粒。
具体技术方案如下：
一种表面纳米级粗糙结构的颗粒，由上述制备方法制备而得。
本发明的另一目的在于提供上述表面纳米级粗糙结构的颗粒的应用。
具体技术方案如下：
上述表面纳米级粗糙结构的颗粒在干粉吸入剂中作为干粉吸入载体的应用。本发明的表面纳米级粗糙结构的颗粒具有适宜的表面粗糙度，作为干粉吸入载体可有效提高DPI的沉积效率。
在其中一些实施例中，所述干粉吸入剂为文拉法辛干粉吸入剂、沙丁胺醇干粉吸入剂或布地奈德干粉吸入剂。
本发明的发明人通过长期的经验积累和大量的实验研究获得了本发明所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，该方法通过选择小分子糖醇和大分子糖作为原料，并控制其比例，采用喷雾干燥法可一步获得一种具有核壳结构的表面纳米级粗糙结构的颗粒，小分子糖醇和大分子糖在成型过程中互相竞争析出占据表面位点，由于黏度的差异形成壳核结构，核芯为大分子糖，囊壳为小分子糖醇，进而形成适宜粗糙度的表面，无需通过再包衣或添加其它辅料来改善载体的表面粗糙度，将此颗粒作为干粉吸入剂的载体，能与活性药物之间产生适宜的作用力，从而提高药物的有效沉积率。该表面纳米级粗糙结构的二元载体的药物有效沉积率远高于用小分子糖醇或大分子糖作为单一原料制备的单一载体。尤其，当小分子糖醇为甘露醇，大分子糖为壳聚糖，且其质量比为50：50—75：25时，制备的二元载体的药物有效沉积率更高，达到40％以上(远高于2010版《中国药典》规定的20％)。用本发明所述载体制备的干粉吸入剂具有较高的肺部传递效率，且所得颗粒具有较好的流动性，作为干粉吸入载体时和药物之间具有良好的的混合均一性。该制备方法操作简便、工艺参数可控、经济易行、适合工业化生产。
附图说明
图1为载体颗粒和药物之间的接触角对载体颗粒和药物之间的作用力的影响图；
图2为新一代药用撞击器(NGI)示意图；
图3为实施例3中的溶剂种类对文拉法辛干粉吸入剂的药物沉积效果的影响图；
图4为实施例6的载体颗粒中甘露醇和壳聚糖的质量比对载体吸湿性的影响图；
图5为实施例6的载体颗粒中甘露醇和壳聚糖的质量比对载体休止角的影响图；
图6为实施例6的载体颗粒的扫描电镜图；
图7为实施例6的载体颗粒的原子力显微镜图，A～D分别为甘露醇，甘露醇/壳聚糖＝70/30(质量比)，甘露醇/壳聚糖＝50/50(质量比)，壳聚糖；
图8为实施例6的载体颗粒的表面粗糙度和布地奈德干粉吸入剂的药物有效沉积率之间的相关性图，Ra为算术平均粗糙度，Rq为方根平均粗糙度；
图9为甘露醇/壳聚糖二元载体微粗糙表面结构的形成机制图；
图10为实施例7的载体颗粒的扫描电镜图；
图11为实施例8的布地奈德干粉吸入剂在SD大鼠中的药动学研究结果，A为血中药物浓度；B为肺中药物浓度。
具体实施方式
以下将结合具体实施例和附图对本发明的干粉吸入剂的载体颗粒及其制备方法和应用做进一步详细的说明。
实施例1
将乳糖、甘露醇、海藻糖、壳聚糖分别溶解水中，分别配制成浓度为20mg/ml的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备单一载体颗粒，喷雾干燥的参数如下：进风温度为140℃，出风温度为87℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为150Kpa，气流量为0.60m3/h。
喷雾干燥后的载体颗粒与微粉化的文拉法辛药物颗粒以质量比20：1混合，装入3号胶囊中(10±0.5mg/颗)，即得文拉法辛干粉吸入剂，采用新一代药用撞击器(NGI，图2)对文拉法辛干粉吸入剂的体外药物沉积率做出评价。
检测方法：取上述文拉法辛干粉吸入剂的供试品胶囊1粒，装到吸入装置TurbospinTM内，用手指揿压装置底端的按钮，将胶囊底端刺破，开启真空泵，设定气流量为60L/min(由吸入装置TurbospinTM的固有内阻决定)；吸入装置与适配器连接并插入Inductionport(喉)，抽气4秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，
用体积分数为30％的乙腈水溶液分别收集适配器、喉、预分离器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC(s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC分别对应于第一级、第二级、第三级、第四级、第五级、第六级、第七级、第八级收集盘)中的干粉制剂并测定含量，可吸入细颗粒部分(FineParticleFraction,FPF，即药物有效沉积率)等于s3至s6四个收集盘收到的药物量除以装置中总药物量。该指标为筛选载体的最重要指标。
结果如表1所示：以单一的甘露醇(小分子糖醇)和壳聚糖(大分子糖)为载体时，比其它单一载体可以获得更高的药物有效沉积率，说明这两种载体在改善药物沉积率方面优于其它载体。
表1不同载体的文拉法辛干粉吸入剂的药物的体外有效沉积率(n＝3)
实施例2
将乳糖、甘露醇、海藻糖和壳聚糖中的任意两种以质量比50：50溶解在水中，分别配制成浓度为20mg/ml的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备二元载体颗粒，喷雾干燥的参数如下：进风温度为140℃，出风温度为87℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为150Kpa，气流量为0.60m3/h。
将喷雾干燥后的载体颗粒按实施例1的方法制备文拉法辛干粉吸入剂，采用新一代药用撞击器测定文拉法辛干粉吸入剂的药物有效沉积率(检测方法同实施例1)，结果如表1所示：由甘露醇和壳聚糖制备得到的二元载体颗粒，其药物有效沉积率最高，达到49.14％。
实施例3
将质量比为50：50的甘露醇和壳聚糖溶解在体积分数为30％的乙醇或水中，分别配制成浓度为20mg/ml的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备二元载体颗粒，喷雾干燥的参数如下：进风温度为140℃，出风温度为87℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为150Kpa，气流量为0.60m3/h。
将喷雾干燥后的载体颗粒按实施例1的方法制备文拉法辛干粉吸入剂，采用采用新一代药用撞击器测定文拉法辛干粉吸入剂的药物有效沉积率(检测方法同实施例1)。结果如图3所示：采用30％的乙醇为溶媒制备的载体颗粒比单纯的水溶剂具有更高的药物有效沉积率。
实施例4
将质量比为70:30的甘露醇和壳聚糖溶解在体积分数为30％的乙醇中，分别配制成浓度为5mg/ml，20mg/ml，40mg/ml的溶液，然后采用喷雾干燥机对该溶液进行喷雾干燥制备二元载体颗粒，喷雾干燥的参数如下：进风温度为140℃，出风温度为87℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为150Kpa，气流量为0.60m3/h。喷雾干燥后的二元载体颗粒的成球性、流动性和粒径见表2。溶液浓度较低时(5mg/ml)，载体颗粒的粒径显著降低，但载体颗粒球形度差，流动性差，不利于改善药物颗粒在肺部的沉积。而20mg/ml，40mg/ml的溶液浓度在这三方面表现出的差异不大。
表2溶液浓度对载体颗粒成球性、流动性和粒径的影响
实施例5
将质量比为70:30的甘露醇和壳聚糖溶解在体积分数为30％的乙醇中，配制成浓度为20mg/ml的溶液，然后采用喷雾干燥机对该溶液进行喷雾干燥制备二元载体，喷雾干燥的参数如下：进风温度为140℃，出风温度为87℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，气流量为0.60m3/h，雾化压力为50Kpa，80Kpa，100Kpa，120Kpa，150Kpa。考察雾化压力对载体颗粒粒径的影响。结果如表3所示，在雾化压力为80～150Kpa时，随着压力的增大，载体颗粒的粒径没有统计学差异，而当压力为50Kpa时，载体颗粒的粒径显著减小。颗粒颗粒粒径较小时，颗粒流动性变差，伴随药物颗粒进入肺部的可能性增大，长期给药可能对肺部造成负担。
表3雾化压力对载体粒径的影响
注：d0.1：累积分布为10％时的最大颗粒的等效直径；d0.5：中位粒径，累积分布为50％时的最大颗粒的等效直径；d0.9：累积分布为90％时的最大颗粒的等效直径；D4.3：体积平均粒径；Span：跨距。
实施例6
将甘露醇和壳聚糖按不同质量比溶解在体积分数为30％的乙醇中，分别配制成浓度为20mg/ml的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备二元载体颗粒，喷雾干燥的参数如下：进风温度为140℃，出风温度为87℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力分别为150Kpa，，气流量为0.60m3/h。
对本实施例的二元载体颗粒进行如下检测或表征。
(1)通过将二元载体颗粒置于不同湿度环境下测定其吸湿增重以考察载体的吸湿性，结果如图4所示。结果显示：随着壳聚糖比例的增加，载体颗粒的吸湿性也越强，较高的载体吸湿性不利于干粉的贮存稳定性，提示在制备此类二元载体颗粒时除了考虑载体颗粒的有效沉积率，还应兼顾载体颗粒的吸湿性。
(2)测定喷雾干燥后的二元载体颗粒的休止角来表征其流动性，结果如图5所示。从图中可以看出当甘露醇和壳聚糖质量比为70/30和50/50时，载体颗粒的休止角<40°，说明载体颗粒具有较好的流动性，这有利于提高载体颗粒和药物的混合均一性。
(3)采用扫描电镜和透射电镜对载体颗粒的形态进行表征，结果如图6所示。单纯的甘露醇和壳聚糖表面较光滑，而混合的二元载体C，D，E(即甘露醇/壳聚糖＝7/3，5/5，3/7)表面较粗糙。这些载体颗粒的粗糙度与药物的沉积效果呈现出一定的正性相关。
(4)采用原子力显微镜对载体的表面粗糙度进行表征，结果如图7所示。由二元载体颗粒的Ra(算术平均粗糙度)和Rq(均方根平均粗糙度)显示，甘露醇和壳聚糖的表面形态具有显著差异，二元载体颗粒的表面更粗糙，二元载体显著增加了载体颗粒表面的粗糙度。对不同载体颗粒的表面粗糙度和药物有效沉积率之间的相关性进行拟合(如图8所示)，当甘露醇和壳聚糖比例为70/30时，表面最为粗糙，其药物有效沉积率也最高。由此可见，微粗糙的二元糖醇载体可以明显提高药物的有效沉积率。
(5)采用X射线光电子能谱对载体表面元素分布进行测定，以验证二元载体颗粒是否具有核壳结构，结果如表4所示。对于壳聚糖含量占50％的二元载体颗粒，载体中氮的含量远低于壳聚糖，提示表面区域被甘露醇覆盖，表明二元载体颗粒是由壳聚糖的核芯和甘露醇的外壳形成的。推测其形成机制如图9所示：由于甘露醇和壳聚糖分子量和粘度的差异，甘露醇在溶剂蒸发时的迁移速率快于壳聚糖，形成以壳聚糖为核芯、甘露醇为外壳的核-壳结构。甘露醇在溶剂挥发的过程中，不断聚集、沉淀在壳聚糖核心的表面，从而形成纳米级粗糙度(即微粗糙)的表面，该表面纳米级粗糙结构的载体颗粒因其表面为甘露醇(吸湿性小)，覆盖了吸湿性较强的壳聚糖，从而降低了载体颗粒的吸湿性，有利于用其制备的干粉吸入剂的保存，提高了制剂的稳定性，且相对于壳聚糖，甘露醇的肺部安全性更高，因此该载体颗粒的核壳结构提高了用其制备的干粉吸入剂的稳定性。
表4不同比例的甘露醇/壳聚糖二元载体的表面元素分析
注：a甘露醇，b壳聚糖。
(6)将二元载体与微粉化的布地奈德药物颗粒以质量比10：1，进行混合，装胶囊，制得布地奈德干粉吸入剂，采用高效液相法平行随机测定10份布地奈德干粉吸入剂以考察二元载体颗粒与药物颗粒的混合均一性，计算其RSD值，结果如表5所示。由不同处方制备的载体，其与药物混合后的药物含量均匀度RSD<3％，说明采用本发明的方法制备的载体颗粒与药物的混合均一性较佳。
表5不同处方制备的载体和布地奈德混合后的含量均匀度结果(n＝10)
(7)将二元载体颗粒分别与微粉化的文拉法辛、沙丁胺醇和布地奈德药物颗粒以质量比10：1，进行混合，装胶囊，分别制备得到文拉法辛干粉吸入剂、沙丁胺醇干粉吸入剂和布地奈德干粉吸入剂。采用采用新一代药用撞击器测定不同干粉吸入剂的药物体外有效沉积率，结果如表6所示。不同质量比的甘露醇和壳聚糖制备的二元载体颗粒具有不同的药物传递效率，对于文拉法辛，沙丁胺醇和布地奈德三种微粉化的药物颗粒来说，药物的有效沉积率在甘露醇和壳聚糖质量比为70/30时最大，这有利于药物的肺部传递。
表6载体中甘露醇/壳聚糖的比例对文拉法辛、沙丁胺醇和布地奈德的体外传递性能的影响(n＝3)
实施例7
将质量比为70/30的甘露醇和壳聚糖溶解在体积分数为30％的乙醇中，配制成浓度为20mg/ml的溶液，然后采用喷雾干燥机对该溶液进行喷雾干燥制备二元载体颗粒，喷雾干燥的参数如下：进风温度分别为100℃，160℃，对应的出风温度为65℃和98℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力150Kpa，气流量为0.60m3/h。对喷雾干燥后的二元载体颗粒采用扫描电镜对形态进行观察，结果如图10所示：进风温度对颗粒形态有较大影响，进风温度过高、过低都不利于表面纳米级粗糙结构的颗粒的形成，在进风温度为100℃时，颗粒成型过程中干燥不完全，出现了严重的粘连；在进风温度为160℃时，颗粒表面出现裂缝。
实施例8
将甘露醇、质量比为70/30的甘露醇和壳聚糖分别溶解在体积分数为30％的乙醇中，分别配制成浓度为20mg/ml的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备载体颗粒，喷雾干燥的参数如下：进风温度为140℃，出风温度为87℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为150Kpa，气流量为0.60m3/h。
将喷雾干燥后的两种载体颗粒分别与微粉化的布地奈德药物颗粒以质量比10：1进行混合，装胶囊，制备成两种布地奈德干粉吸入剂，备用。
取219只雄性SD大鼠(体重180-220g)，随机分成三组，采用Pen-century公司为大鼠肺部给药设计的给药装置DP-4R给药，给药剂量为360ug/200g，第一组给予以具有光滑表面的甘露醇颗粒为载体制备的布地奈德干粉吸入剂，第二组给予以具有粗糙表面的甘露醇/壳聚糖＝70/30的二元颗粒为载体制备布地奈德干粉吸入剂，第三组予以市售布地奈德干粉吸入剂普米都可保中的药粉，采集给药后0-8小时的血样和肺组织测定血和肺组织中布地奈德的浓度(除0点以外，每个时间点7只SD大鼠)。结果表明(表7，图11)，在肺组织中，三组达峰时间相同，肺部滞留时间和消除半衰期相当，第二组比第一组和第三组的达峰浓度高，且肺组织药时曲线下面积明显高于第一组；在血中，三组达峰时间相近，血中滞留时间和消除半衰期略有差异，第二组比第一组和第三组的达峰浓度高，且血药时曲线下面积也明显高于第一组。总体来说，在大鼠体内对布地奈德药物颗粒的传递效果，第二组具有粗糙表面的甘露醇/壳聚糖二元载体优于第三组市售制剂，优于第一组具有光滑表面的甘露醇颗粒载体。
表7布地奈德干粉吸入剂在SD大鼠的药动学结果(n＝6)
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将小分子糖醇和大分子糖溶于水或乙醇水溶液，得到溶液A；
(2)将步骤(1)所得溶液A进行喷雾干燥，即得；
所述小分子糖醇和大分子糖的质量比为10：90—90：10；
所述小分子糖醇为海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、阿糖醇、木糖醇或葡萄糖中的一种或几种；
所述大分子糖为壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖、低分子甲壳素或低分子壳聚糖中的一种或几种；
所述溶液A中，小分子糖醇和大分子糖的总浓度为10-50mg/ml；
所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数为1.0％-50.0％。
2.根据权利要求1所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，其特征在于，所述小分子糖醇和大分子糖的质量比为50：50—75：25。
3.根据权利要求2所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，其特征在于，所述小分子糖醇和大分子糖的质量比为70：30。
4.根据权利要求1-3任一项所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，其特征在于，所述小分子糖醇为甘露醇，所述大分子糖为壳聚糖。
5.根据权利要求1-3任一项所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，其特征在于，所述溶液A中，小分子糖醇和大分子糖的总浓度为20-40mg/ml。
6.根据权利要求1-3任一项所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数为25％-35％。
7.根据权利要求1-3任一项所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述喷雾干燥的参数为：进风温度120-150℃，出风温度70-90℃，雾化压力70-160KPa，进料速度3-10ml/min。
8.根据权利要求7所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述喷雾干燥的参数为：进风温度135-145℃，出风温度80-90℃，雾化压力145-155KPa，进料速度6-8ml/min。
9.一种表面纳米级粗糙结构的颗粒，其特征在于，由权利要求1-8任一项所述的制备方法制备而得。
10.权利要求9所述的表面纳米级粗糙结构的颗粒在干粉吸入剂中作为干粉吸入载体的应用。
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