KR20200115560A - 흡입형 치료제의 고용량 전달 - Google Patents

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연-주 손
다니엘 후앙
댄포스 밀러
제프리 위어스
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 특히 리셉터클-기반, 흡입 투약, 건조 분말 치료제와 관련하여 약물 페이로드를 증가시키기 위한 방법 및 제제를 포함하고, 그 방법 및 제제는 장치로부터 고도로 효율적인 에어로졸 성능을 유지시키면서 높은 생성물 밀도, 및 리셉터클당 높은 TLD를 특징으로 한다. 본 발명의 구현예는 활성제 및 쉘 형성 부형제를 포함하는 조성물인 건조 분말 흡입기로부터 전달 가능한 입자를 포함하는 분무 건조된 약학 분말을 포함하고, 분말은 50 ㎎/㎖ 초과의 생성물 밀도를 특징으로 한다.

Description

흡입형 치료제의 고용량 전달
본 발명은 블리스터 또는 캡슐과 같은 부피가 작은 리셉터클에서 고용량의 API의 폐 전달이 가능하게 하는 제제 및 공정, 및 이러한 공정에 의해 제조된 분말의 제제에 관한 것이다. 본 발명의 구현예는 치밀한 분말을 포함한다. 분말 제제는 질환 및 질병, 특히 호흡기 질환 및 질병의 치료에 유용하다.
호흡기 질환을 치료하는 데 유용한 활성 약학 성분(API: active pharmaceutical ingredient)은 예컨대 휴대용 흡입기에 의해 흡입형(또는 폐) 투여를 위해 제제화된다. 특정 작용 부위(폐)에서 약학적 화합물을 효과적으로 제공하는 폐 약물 전달 방법 및 조성물은 잠재적으로 독성 부작용을 최소화하고, 투약 요건을 낮추고, 치료 비용을 감소시키도록 작용한다. 폐 약물 전달을 위한 이러한 시스템의 개발은 오랫동안 약학 산업의 목표였다.
폐 공기 통로에 약물을 국소로 전달하기 위해 흔히 사용되는 흡입 시스템 및 장치는 건조 분말 흡입기(DPI: dry powder inhaler), 정량 흡입기(MDI: metered dose inhaler) 및 분무기를 포함한다. DPI는 일반적으로 건조 분말 형태의 약제를 폐로 도입하려는 환자의 흡기 노력에 완전히 의존한다. 이러한 건조 분말 흡입기는 전형적으로 리셉터클, 예를 들어 블리스터 또는 캡슐로부터 약제를 분배한다. 이러한 리셉터클은 반드시 부피가 제한되고, 전형적으로 블리스터에 대해서 약 0.1 내지 1.5 ㎖, 예를 들어 0.06 내지 0.2 ㎖이고, 캡슐에 대해서 약 0.1 내지 1.4 ㎖이다.
대부분의 천식 및 COPD 활성 약학 성분(API)이 1 ㎎ 미만의 폐 용량으로 고도로 강력하지만, 항생제와 같은 넓은 범위의 다른 API는 몇 ㎎ 내지 10 ㎎ 이상의 필요한 총 폐 용량(TLD: total lung dose)으로 덜 강력하다. 따라서, 블리스터 또는 캡슐 리셉터클의 제한된 부피는 전형적인 블리스터-기반 또는 캡슐-기반 흡입 장치에 의해 전달될 때 치료 가치를 달성하기 위해 다중 흡입 용량의 요건에 영향을 준다.
더 큰 리셉터클이 사용될 수 있지만, 이것은 흡입기 장치의 크기에 불리하게 영향을 미쳐서 휴대성, 이것 내에 함유된 용량 수, 또는 둘 다를 감소시킬 것이다. 리셉터클 크기가 장치 설계(인간 요소) 및 최대 가능한 치료 용량 둘 다에 영향을 가지므로, 리셉터클 크기는 따라서 전달 장치, 예를 들어 흡입기에 대한 중요한 설계 제약이다. 리셉터클 크기는 따라서 장치 형상 계수, 휴대성 및 용량 투여에 중요성을 갖는다. 환자 수용성, 약제 고수 및 그 결과에 따른 효율이 이러한 인간 공학에 의해 영향을 받는 것으로 잘 확립되어 있다. 그러므로, 약물 페이로드, 즉 단일 흡입으로 전달될 수 있는 약물의 분량은 환자 수용성, 고수 및 그 결과에 따른 효율에 중요하다.
종래에, 분무 건조된 호흡 가능한 입자는 미립자간 힘을 최소화하기 위해 다공성 표면 특성(예를 들어, PulmoSphere™) 또는 주름진 표면 특성(예를 들어, PulmoSol™)을 가지며 저밀도이도록 가공되었다. 이것은 가공된 입자의 에어로졸 분산성을 최대화하여 입자간 응집성 힘을 최소화하면서 표적화된 폐 전달을 달성한다. 이러한 입자는 폐에 대한 개선된 약물 전달 효율을 보여주지만, 이 가공된 입자에 대한 용량 범위는 이의 낮은 밀도 및 불량한 패킹 특성으로 인해 좁다. 이들 접근법에서, 최적 공기역학적 범위 내에 입자를 가공하기 위해 입자 밀도가 최소로 유지되는 것이 중요하다.
리셉터클에서 분말 충전 질량을 증가시키기 위해 입자를 무기 염과 같은 높은 진밀도를 갖는 재료로 제제화하여 입자의 진밀도를 증가시키는 것을 포함하는 여러 방법이 사용되었다.
일부 종래 기술 접근법에서, 작업자들은 분무 건조 분말의 분산성을 증가시켜 동일한 단위 부피 내에 더 높은 용량이 함유되게 하려는 노력으로 금속 양이온 염으로 제제화하고자 시도하였다. 그러나, 이 기술은 3호 크기 캡슐에서 약 40 ㎎ 초과의 충전 질량을 달성하지도 못했고, (본원에 기재된 바대로) 40 ㎎/㎖ 초과의 계산된 생성물 밀도도 아니다. 염을 사용한 제제는 폐 전달 효율을 오직 적당히 개선하고, 또한 금속 이온 염이 높은 상대 습도에서 불안정한 흡습성 제제를 생성할 수 있다는 단점을 겪는다.
따라서, 본 발명의 구현예는 특히 리셉터클-기반, 흡입 투약, 건조 분말 치료제와 관련하여 약물 페이로드를 증가시키기 위한 방법 및 제제를 포함한다. 이러한 방법 및 제제는 높은 생성물 밀도를 특징으로 한다. "생성물 밀도'는 본 발명의 신규의 미터법이고, 고정된 부피의 리셉터클을 갖는 장치를 사용하여 달성될 수 있는 총 폐 용량(TLD)을 좌우한다. 리셉터클당 높은 TLD는 장치로부터 고도로 효과적인 에어로졸 성능을 유지시키면서 고정된 부피의 리셉터클에서 분말 충전 질량(즉, 생성물 밀도)을 증가시킴으로써 달성될 수 있다.
생성물 밀도는 본원에서 본 발명자들에 의해 리셉터클의 총 부피으로 나눈 폐에 전달된 약물의 질량(총 폐 용량 또는 TLD)으로 정의되고, 식 1로 주어진다:
[식 1]
Figure pct00001
예를 들어, 2호 크기 캡슐(0.37 ㎖)에서 80%의 약물 로딩 및 70%의 TLD를 갖는 분말의 150 ㎎ 충전 질량에 대해, 생성물 밀도는 (150)*(0.8)*(0.7)/(0.37) = 227 ㎎/㎖일 것이다. 식 1에서, 처음의 괄호의 항(리셉터클 부피에 대한 분말 질량)은 분말 충전 공정과 관련된 반면, 두번째 괄호의 항(분말의 질량에 대한 약물의 질량)은 제제 공정과 관련되고, 마지막의 괄호의 항은 약물 전달과 관련된다. "생성물 밀도"는 따라서 리셉터클로 충전된 분말의 양, 분말에서의 약물 로딩 및 폐에 대한 약물 전달 효율을 포함한다. 약간 다르게 기술하면, 생성물 밀도는 주어진 리셉터클 부피로부터 달성 가능한 폐 용량에 영향을 미치는 다수의 양태 또는 특징의 집단적 기여를 정량적으로 설명하는 미터법이다. 이러한 양태 또는 특징은 입자 밀도 비율, 패킹 밀도, 미립자간 힘 및 입자의 에어로졸 특성을 포함한다.
본 발명의 구현예는 건조 분말 흡입기로부터 전달 가능한 입자를 포함하는 분무 건조된 약학 분말 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 활성제 및 약 0.5 내지 10중량%의 쉘 형성 부형제를 포함하고, 분말은 50 ㎎/㎖ 초과의 생성물 밀도를 특징으로 한다.
본 발명의 구현예는 용매, 활성제 및 0.5% 내지 10%의 쉘 형성 부형제를 포함하는 공급원료를 제조하는 단계; 0.5 내지 3의 페클렛 수(Peclet number)를 특징으로 하는 공정 조건 하에 공급원료를 분무 건조시키는 단계; 및 생성된 분말을 수집하는 단계(여기서, 분말은 50 ㎎/㎖ 초과의 생성물 밀도 및 20 미만의 압축 지수(compressibility index)를 특징으로 함)를 포함하는 공정에 의해 제조된, 입자를 포함하는 분말을 포함하는 분무 건조된 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 구현예는 대상체의 폐에 치료 용량의 활성 약학 물질을 포함하는 복수의 입자를 전달하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 용매 중의 활성제 및 쉘 형성 부형제의 용액을 제조하는 단계(여기서, 쉘 형성 부형제는 2% 내지 5%로 존재함); 용액을 분무 건조하여 미립자를 포함하는 분말을 수득하는 단계(여기서, 분말은 적어도 약 80 ㎎/㎖의 생성물 밀도를 특징으로 함); 리셉터클에 분무 건조 분말을 패키징하는 단계; 및 리셉터클로부터 분말을 추출하기 위한 수단을 갖는 흡입기를 제공하는 단계(여기서, 분말은 흡입에 의해 투여될 때 적어도 70%의 폐 침착을 제공함)를 포함한다.
본 발명의 구현예는 내부 공동 및 바디의 내부 공동으로 제거 가능하게 삽입 가능한 카트리지를 포함하는 바디(body)(카트리지는 에어로졸화된 분말 약제가 사용자에게 전달될 수 있는 마우스피스(mouthpiece)를 포함하고, 카트리지는 리셉터클의 스트립을 수용하고, 각각의 리셉터클은 일정 용량의 분말 약제를 함유하도록 적응됨), 각각의 블리스터 및 에어로졸 엔진을 개봉하기 위한 천공 도구(piercing mechanism); 및 각각의 리셉터클 내에 함유된 분말 약제(여기서, 분말 약제는 건조 분말 흡입기로부터 전달 가능한 입자를 포함하는 분무 건조된 약학 분말 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 활성제 및 약 0.5 내지 10 중량%의 쉘 형성 부형제를 포함하고, 분말은 50 ㎎/㎖ 초과의 생성물 밀도를 특징으로 함)를 포함하는 다중 용량 분말 흡입 장치 및 약물 조합물을 포함한다.
본 발명의 구현예는 생성물 밀도가 60 ㎎/㎖ 초과, 예컨대 70 ㎎/㎖ 초과, 80 ㎎/㎖ 초과, 90 ㎎/㎖ 초과 및 100 ㎎/㎖ 초과인 리셉터클-제제 패키지를 제공한다. 본 발명의 구현예는 생성물 밀도가 60 ㎎/㎖ 초과인 블리스터-제제 조합물을 제공한다. 본 발명의 구현예는 생성물 밀도가 80, 90 또는 100 ㎎/㎖ 초과인 캡슐-제제 조합물을 제공한다.
본 발명의 구현예는 작은 투약 공동, 최소 수의 흡입, 또는 둘 다를 갖는 장치로 높은 약물 페이로드를 전달하기 위한 방법 및 제제를 포함한다. 이것은 특히 흡입을 통해 투약되는 리셉터클-기반, 건조 분말 치료제와 관련된다.
본 발명의 구현예는 특히 리셉터클-기반, 건조 분말, 폐 투약된 치료제와 관련하여 염 또는 다른 치밀화제(densifying agent)를 첨가하거나 이것으로 제제화할 필요 없이 약물 페이로드를 증가시키기 위한 방법 및 제제를 포함한다.
본 발명의 구현예는 단단히 패킹된 분말 층이 생성되게 하는 입자를 설계하기 위한 방법 및 제제를 포함한다.
본 발명의 제제 및 공정의 구현예는 낮은 페클렛 수를 갖는 분무 건조 공정을 사용하여 입자를 가공함으로써 입자 밀도를 증가시키고, 입자의 표면 조도(요철도(rugosity))는 벌크 분말의 압축 밀도(tapped density) 및 퍽 밀도(puck density)를 증가시키도록 제어된다.
본 발명의 구현예는 0.37 ㎖ 이하의 부피를 갖는 것과 같은 부피가 작은 리셉터클에서 예를 들어 22 ㎎ 이상의 총 폐 용량을 갖는 고용량의 API의 폐 전달이 가능하게 하는 조성물 및 제조 공정을 제공한다. 본 발명의 구현예는 0.1 ㎖ 이하의 부피에서 예를 들어 6 ㎎ 이상의 더 작은 리셉터클에서 관습적인 크기의 용량의 전달이 가능하게 하는 조성물 및 공정을 제공한다. 본 발명의 구현예는 0.37 ㎖ 이하의 부피에서 예를 들어 50 ㎎ 이상의 관습적인 크기의 리셉터클에서 더 큰 크기의 총 폐 용량의 전달이 가능하게 하는 조성물 및 공정을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 건조 분말 흡입기로부터 전달된 API의 총 폐 용량(TLD)을 증가시킨다. 추가의 양태에서, 본 발명은 더 높은 용량 대 부피 비를 제공하는데, 이 비는 결국 더 작고 더 인체공학적으로 친화적인 흡입기 및/또는 1달 초과의 용량 공급, 예를 들어 2달, 3달, 4달, 5달 또는 6달의 공급을 갖는 다중용량 흡입기를 생성시킬 수 있다. 이것은 1달(또는 초과)의 약물 공급을 갖는 다중용량 흡입기가 10 ㎎까지의 총 폐 용량을 달성하는 것이 가능하게 하고, 이는 결국 대부분의 호르몬 및 항체 단편을 포함하는 많은 새로운 종류의 약물이 블리스터-기반 다중용량 건조 분말 흡입기에서 전달되게 한다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 약 1 ㎎ 내지 6 ㎎, 7 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎ 또는 10 ㎎ 초과의 작은 리셉터클(예를 들어, 0.1 ㎖의 블리스터) 흡입기로부터 전달된 API의 (TLD)를 증가시킨다. 이러한 양태에서, TLD는 50% 내지 60% 내지 70% 내지 80% 내지 90% 이상의 리셉터클 충전 질량일 수 있다. 이것은 충전 질량의 12배 내지 20배 증가를 나타낸다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 약 19 ㎎ 내지 50 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 250 ㎎ 초과의 중간 크기의 리셉터클(예를 들어, 0.37 ㎖의 캡슐) 흡입기로부터 전달된 API의 (TLD)를 증가시킨다. 이러한 양태에서, TLD는 50% 내지 60% 내지 70% 내지 80% 내지 90% 이상의 리셉터클 충전 질량일 수 있다. 이것은 충전 질량의 2.5배 내지 13배 초과 증가를 나타낸다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 단일 흡입을 통해 단위 용량 또는 단일 용량 일회용 건조 분말 흡입기에서 리셉터클로부터 전달될 수 있는 TLD를 100 ㎎ 초과까지 증가시킬 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 단일 리셉터클에 들어맞고/맞거나, 단일 흡입을 통해 전달될 수 있는 전체 TLD를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 단일 리셉터클에 들어맞고/맞거나, 단일 흡입을 통해 전달될 수 있는 전체 치료 용량을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 단일 리셉터클 내에 함유된 전체 TLD를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 단일 리셉터클 내에 함유된 전체 치료 용량을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 방법 및 제제의 구현예는 치료 용량을 투여하는 데 필요한 취급 단계의 수를 감소시킨다.
본 발명의 구현예는 (TOBI Podhaler® 흡입기를 통해) 4개의 별개의 2호 크기 캡슐로 현재 투여되는 토브라마이신(TIP®)의 치료 용량이 2개의 2호 크기 캡슐, 또는 단일 2호 크기 캡슐로부터 전달되게 한다.
따라서, 본 발명의 구현예에서, 단일 리셉터클에 들어맞을 수 있는 전체 TLD, 및/또는 전체 치료 용량을 포함하는 API의 제제를 제조하는 공정이 제공된다.
본 발명의 구현예는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및/또는 COPD를 치료하는 데 적합한 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는, 분무 건조 입자의 제제를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예는 체순환에서의 질환을 비침습적으로 치료하는 데 적합한 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는, 분무 건조 입자의 제제를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예에서, 분말은 염 또는 치밀화제가 첨가되지 않는다.
용어
본 명세서에 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 "활성", "활성 성분", "치료학적 활성 성분", "활성제", "약물" 또는 "약물 물질"은 활성 약학 성분(API)으로도 알려진 의약품의 활성 성분을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "비정질"은 물질이 분자 수준에서 장거리 규칙도가 결여되어 있으며, 온도에 따라 고체(유리질의 과냉각 액체) 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 의미한다.
"부피 밀도(bulk density)"는 상이한 조건 하에 '겉보기' 분말 밀도로 정의된다. ASTM D5004에 따르면, 부피 밀도는 입자들 간의 공간을 포함하는 입자가 점유하는 부피로 나눈 입자의 질량이다. 본 발명의 목적을 위해, 본 발명자들은 특정 시험 조건 하에 각각 결정되는 3가지의 부피 밀도(즉, 유동 부피 밀도, 압축 밀도 및 퍽 밀도)를 측정한다.
본원에 사용된 바와 같은 "약물 로딩"은 제제의 총 질량에서 질량 기준의 활성 성분(들)의 백분율을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "압축 밀도" 또는 ρ압축은 USP <616>에 기재된 바와 같은 방법 I에 따라 측정되었다. 압축 밀도는 입자 밀도의 근사치를 나타낸다. 압축 밀도는 샘플 셀에 분말 재료를 넣고, 재료를 두들기고, 가득 차서 더 두들겨도 더 이상 치밀해지지 않을 때까지 샘플 셀에 추가의 재료를 첨가하여 측정될 수 있다.
"총 폐 용량"(TLD)은 폐에 침착된 공칭 용량의 백분율을 의미한다. TLD의 시험관내 측정치는 4 kPa의 압력 하강에서 해부학적 목 모델(예를 들어, 중간 크기의 Alberta Idealized Throat)을 사용하여 대개 실험적으로 결정된다. 총 폐 용량은 때때로 본원에서 단순히 "용량"이라 칭해질 수 있다. 용량은 "충전 질량에 약물 로딩을 곱한 약물 강도"와 구분되어야 한다.
"진밀도(true density)"는 개방 기공 및 폐쇄 기공을 배제한 입자의 부피으로 나눈 입자의 질량이다. 진밀도가 전형적으로 헬륨 비중측정법을 사용하여 측정되므로 진밀도는 대개 비중측정기 밀도라 칭해진다.
"퍽 밀도(puck density)"는 0.8 bar(24 inHg)의 압력에서 벌크 분말의 단축 압밀에 의해 결정된 부피 밀도이다. 사용된 압력은 벌크 분말을 퍽(puck)으로 압축하도록 사용되는 것을 대표하고, 이 퍽은 이후 드럼-기반 또는 도세이터(dosator)-기반 충전제를 사용하여 리셉터클에 충전된다.
"미소 밀도(green density)"는 자유 부피를 입자가 변형되는 지점까지 제거하는 압축 수준 아래에서 입자가 점유하는 부피로 나눈 입자의 질량이다.
"압축 지수"(C)는 본 발명의 새로운 미터법이다. 이것은 벌크 분말의 압축도의 측정치를 제공하고, 식 2로 주어진다:
[식 2]
Figure pct00002
상기 식에서,
Figure pct00003
는 압축 밀도이고,
Figure pct00004
는 퍽 밀도이다. 이것은 유동 부피 밀도 및 압축 밀도를 사용하는 카르 지수와는 다르다. 본원에 기재된 바대로 압축 지수는 분말 압축을 사용하여 분말 퍽을 생성하는 드럼 충전기에 충전된 분말에 대한 상관관계가 우수하다.
본원에 사용된 바와 같은 "전달된 용량" 또는 "DD"는 분말 리셉터클로부터의 액츄에이션(actuation) 또는 분산 사건 후에 흡입기 장치로부터의 건조 분말의 전달의 지표를 나타낸다. DD는 공칭 용량 또는 정량에 대한 흡입기 장치에 의해 전달된 용량의 비로 정의된다. DD는 실험적으로 결정된 매개변수이며, 환자 투약을 모의하는 시험관내 장치 설정을 이용하여 결정될 수 있다. DD는 때로는 방출된 용량(ED)이라고도 칭해진다.
본원에 사용된 바와 같은 "1차 입자의 중간 공기역학적 직경"(MAD) 또는 Da는 1차 입자를 생성하기에 충분한 분산 압력(예를 들어, 4 bar)에서 레이저 회절을 통해 측정되는 벌크 분말의 질량 중간 직경(x50)과 이의 압축 밀도로부터 계산되고, 즉 Da = x50 (ρ압축)1/2이다.
"1차 입자"는 응집된 벌크 분말에 존재하는 개별 입자를 지칭한다. 1차 입자 크기 분포는 고압에서의 벌크 분말의 분산 및 레이저 회절을 통한 1차 입자 크기 분포의 측정을 통해 결정된다. 일정한 크기가 얻어질 때까지 분산 압력 증가의 함수로서의 크기의 작도가 달성된다. 이 압력에서 측정된 입도 분포는 1차 입자의 입도 분포를 나타낸다.
문맥상 달리 해석되지 않는 한, 본 명세서에 걸쳐 그리고 다음의 청구범위에서 "포함한다"라는 단어, 또는 "포함하는"과 같은 파생어는 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않는 의미로 이해되어야 한다.
본 특허 명세서에 언급된 각각의 미국 특허 및 국제 특허 출원의 전체 개시 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 완전히 포함된다.
본 발명의 제제, 조성물 및 방법은 첨부 도면을 참조하여 설명될 수 있다. 도면에서,
도 1은 시간에 따른 형태학적 변화를 보여주는 액적 건조의 도식적 예시이다.
도 2는 트리류신 수성 시스템의 페클렛(Pe) 수에 대한 입도 및 밀도의 그래프이다. 입도는 Y 축에서 가장 낮게 시작하여 정사각형으로 표지된 곡선으로 나타난다. 밀도는 마름모꼴로 표시된 곡선으로 보고된다.
도 3은 다양한 유형의 밀도 및 이것과 연관된 배위수(Nc)의 도식적 예시이다. 본원에서의 목적을 위해, 배위수는 주어진 입자와 닿은 입자의 수를 나타내고, 분말 치밀화로 증가한다.
도 4는 바람직하지 않게 낮은 압축 밀도를 생성시키는 보이드 공간(현미경사진에서 결합된 영역)을 보여주는 실시예 7에 따라 제조된 쉘 형성제가 없는 미세한 비가공된 분무 건조 분말(표 2 - 로트 761-58-10)의 주사 전자 현미경사진이다.
도 5의 A는 압축 지수의 그래프이고, 도 5의 B는 카르 지수의 그래프이다. 도 5는 카르 지수(5의 B) 및 압축 지수(5의 A)에 대한 충전 질량 백분율의 함수로 표시되는 항체 단편을 포함하는 분무 건조 분말의 방출된 용량을 보여준다. 150 ㎎의 분말의 목표 충전 질량은 방출된 용량 시험을 위해 HPMC 캡슐로 충전되었다.
도 6의 A, 도 6의 B 및 도 6의 C는 항체 단편을 포함하는 분무 건조 입자의 주사 전자 현미경사진이다. 도 6의 A는 표 2 실시예 7에 따라 제조된 입자(0%의 쉘 형성제)를 보여준다. 도 6의 B는 항체 단편 및 류신을 포함하는 제제로부터 제조된 입자(표 2에 비기재됨)를 보여준다. 도 6의 A는 이에 따라 0%의 쉘 형성제를 갖고(매끄러운 입자 형태를 특징으로 함), 빠른 건조 조건(낮은 Pe)에서 분무 건조된 입자를 보여준다. 도 6의 B는 (류신으로서의) 10%의 쉘 형성제를 갖고, 또한 분무 건조되지만, 분무 건조 조건 하에 도 6의 A에 도시된 입자의 Pe에 비해 더 높은 Pe를 생성시키는 입자를 보여준다. 부분적으로 쉘 형성제의 존재로 인해, 도 6의 B에서의 입자가 오목한 형태를 나타낸다는 것을 볼 수 잇다. 도 6의 C는 원하지 않는 (높은 페이로드 적용에 대해) 주름진 형태를 나타내는 빠른 건조 조건(높은 Pe) 하에 분무 건조된 (트리류신으로서의) 15%의 쉘 형성제를 갖는 입자를 보여준다.
도 7의 A는 (트리류신으로서의) 쉘 형성제 함량에 대한 항체 단편을 포함하는 분무 건조 분말의 비표면적(SSA)의 그래프로서, 이 그래프는 SSA가 트리류신 함량에 따라 증가한다는 것을 보여준다. 빠른 건조 조건(높은 Pe) 하에 제조된 제제를 포함하는 점은 마름모꼴로 작도되고, 느린 건조 조건(낮은 Pe)을 포함하는 점은 정사각형으로 작도된다. 도 7의 B는 (모두 동일한 분말 제제에 대해) 표면적에 대한 충전 질량의 백분율로 표시된 방출된 용량의 그래프로서, 이 그래프는 낮은 Pe로 제조된 분말이 높은(100 ㎎ 초과의) 충전 질량을 고려할 때 더 낮은 SSA, 더 높은 방출된 용량 값 및 방출된 용량에서의 더 적은 가변성을 갖는다는 것을 보여준다. 도면 둘 다에서의 파선 박스는 낮은 Pe에서 건조된 분말의 구현의 한계를 짓고, 원하는 성능을 나타낸다. 도 7의 A 및 도 7의 B에 대해 분석된 분말은 실시예 2에 따라 제조된 항체 단편을 포함한다.
도 8은 항체 단편을 포함하는 분무 건조 분말의 트리류신 함량에 대한 부피 밀도 및 압축 밀도의 그래프로서, 이 그래프는 실시예 2에 따라 분무 건조된 제제의 부피 밀도 및 압축 밀도에 대한 쉘 형성 부형제의 증가의 영향을 보여준다.
도 9는 리셉터클 부피(밀리리터)에 대한 (㎎ 단위의) 공칭 약물 질량의 그래프이고, 4가지의 다른 곡선은 70%의 총 폐 전달로 작도된다. (점선으로 표시된) 곡선 A는 40 ㎎/㎖에서의 생성물 밀도이다. (이격된 점선으로 표시된) 곡선 B는 60 ㎎/㎖에서의 생성물 밀도를 나타낸다. 곡선 C(파선-점선)는 80 ㎎/㎖에서의 생성물 밀도이고, 곡선 D(파선)는 100 ㎎/㎖에서의 생성물 밀도를 나타낸다. 3개의 생성물 밀도 데이터 점이 그래프에 또한 작도되었는데, 하나는 토브라마이신 흡입 분말(TIP)의 상업용 PilmoSphere 제제의 구현을 나타내고, 제2의 것은 항체 단편(Fab)을 나타내고, 제3의 것은 레보플록사신의 제제를 나타낸다. Fab 및 레보플록사신 제제는 본 발명의 구현예에 따른 분무 건조 분말 제제이고, 표 5에서의 실시예에 따라 제조된다.
본 발명의 구현예는 공정 및 분말 제제에 관한 것이고, 이 제제는 주어진 리셉터클 부피에 대한 높은 총 폐 용량을 특징으로 한다. 본 발명의 구현예에서, 블리스터 또는 캡슐과 같은 부피가 작은 리셉터클 내에 함유될 수 있는 높은 총 폐 용량의 API.
본 발명의 구현예에서, 본원에서의 제제는 고용량 전달의 여러 중요한 양태의 함수인 높은 '생성물 밀도'를 특징으로 한다. 생성물 밀도는 분말 충전 공정에 대한 항, 분말 제제 공정에 대한 항 및 분말 전달 시스템에 대한 항을 도입한 식 1에 구체적으로 정의되어 있다. 생성물 밀도는 용량이 함유된 리셉터클의 부피(㎖)으로 나눈 API의 총 폐 용량(TLD)(㎎)으로 정의된다. 그러므로 이러한 특징(예를 들어, 제제, 분말 제조, 충전, 패키징 및 에어로졸 성능)은 생성물 밀도 및 따라서 본 발명을 정의하는 데 중요한 양태이다. 순수하게 예시적인 목적을 위해, 하기 표 1은 표준화된 캡슐 크기 및 밀리리터 단위의 이의 상응하는 용량을 보여준다.
Figure pct00005
리셉터클은 블리스터, 캡슐, 포드(pod) 또는 다른 단위 부피 용기일 수 있다. 일부 구현예에서, 리셉터클 부피는 약 0.37 ㎖ 이하(즉, 2호 크기 캡슐)일 수 있다. 대부분의 환자가 단일 흡입으로 2호 크기 캡슐로부터 분말의 내용물을 비울 수 있다고 결정되었다. 일부 구현예에서, 리셉터클 부피는 약 0.30 ㎖ 이하(즉, 3호 크기 캡슐)일 수 있다. 일부 구현예에서, 리셉터클 부피는 약 0.50 ㎖ 이하(즉, 1호 크기 캡슐)일 수 있다. 일부 구현예에서, 리셉터클 부피는 예를 들어 블리스터에 대해 약 0.1 ㎖ 이하일 수 있다.
TLD는 해부학적 목 모델(예를 들어, Alberta Idealized Throat, AIT 모델)을 사용하여 얻어질 수 있다. TLD는 휴대용 건조 분말 흡입기로 전달될 때 제제에서의 약물 로딩, 분말 충전 질량 및 제제의 에어로졸 성능에 의존적이다.
본 발명의 제제의 구현예는 60 ㎎/㎖ 초과, 예컨대 70 또는 80 또는 90 또는 100 ㎎/㎖ 초과인 생성물 밀도를 포함한다. 분말이 캡슐로 충전된 경우, 생성물 밀도는 200 ㎎/㎖ 초과 또는 250 ㎎/㎖ 초과와 같이 심지어 더 높을 수 있다. 이것은 Novartis가 TOBI® Podhaler ®TIP로 현재 판매하는 예를 들어 토브라마이신 흡입 분말에 대해 현재 달성된 최고의 생성물 밀도보다 6배까지 더 높은데, 이 제품은 약 48 ㎎/㎖의 생성물 밀도를 달성한다. 본 발명의 구현예에서, 생성물 밀도는 60 ㎎/㎖ 내지 300 ㎎/m, 및 이들 사이의 임의의 값 또는 값의 범위이다.
이러한 바람직하게 높은 생성물 밀도는 흡입된 치료학적 제제의 적합한 입자 가공을 포함하는 구현예에 의해 얻어진다. 분무 건조는 가공된 입자를 얻기에 적합한 기술이다. 도 1은 건조 시간의 함수로서의 액적 및 입자 온도의 그래프이고, 시간에 따라 액적에서 생기는 형태학적 변화를 도식적으로 보여준다. 도 1로부터 볼 수 있는 것처럼, (잠열에 대해 온도 증가를 나타내는 가열 기간인) 합당한 가열 기간 동안, 액적 온도는 이의 습구 온도까지 증가한다. 항률 건조 기간 동안, 액적은 순수한 용매와 같이 거동하고; 증발 속도는 습구 건조 동역학에 의해 영향을 받는다. 습구 온도에서, 용매가 증발을 통해 신속히 소실되면서 액적은 수축한다. 증발이 진행하면서, 용질 분자(또는 에멀션 액적 또는 현탁된 입자)는 확산 속도에 따라 액적 내에 자체 배열된다. (스킨 형성이라고도 불리는) 고화가 발생할 때, 이것은 감률 건조 기간의 시작이다. 이 단계 동안, 추가의 수축이 발생할 수 있고, 스킨은 재료 특성에 따라 붕괴하거나 균열할 수 있다. 액체 경계가 내부로 이동하면서 스킨 온도는 증가한다. 이 지점에서, 고화는 증발에 대해 표면으로의 용매의 수송을 느리게 하고, 건조는 확산 속도 제한된다. 액적 건조 동안의 입자 형성이 분무 건조 입자의 크기, 밀도, 조성 분포 및 형태를 제어하는 가장 중요한 공정이라고 인식된다. 실험적 데이터 및 이론적 분석 둘 다는 건조 공정의 항률 기간 동안 용매 증발 및 용질 확산의 속도의 상호작용이 특정 특징을 갖는 입자를 형성한다는 것을 입증하였다. 따라서, 페클렛 수는 분무 건조 동안 입자 형성 기전에 대한 통찰을 제공하도록 본원에 사용된다.
표적 특성을 갖는 분무 건조 입자를 제어하는 중요한 매개변수 중 하나는 페클렛 수(Pe)인데, 이의 무차원 수는 수송 현상에서 열 및 질량 이동 속도와 관련된다. 페클렛 수는 열 에너지에 의해 수송된 물질의 속도 대 농도 구배에 의해 수송된 물질의 속도의 비로 정의된다. 달리 말하면, Pe는 분무 건조 공정에서 액체 증발 대 용질 확산의 비이다. Pe는 항률 건조 기간 동안 개별 액적의 용매 증발 및 용질 축적의 상호작용과 관련된다. 그 결과, Pe는 식 3에 의해 정의될 수 있다:
[식 3]
Figure pct00006
상기 식에서, k는 용매 증발 속도이고, D는 용질 확산도이다. 명확성을 위해, 분말과 함께 본원에 언급된 페클렛 수는 분말 자체가 아니라 제조 공정의 그 양태와 관련된다.
도 2는 어떻게 입도 및 밀도가 Pe에 의해 영향을 받는지를 예시한다. 일반적으로, 낮은 Pe에서, 용매 증발의 속도가 용질 확산의 속도보다 느리므로, 입도 및 밀도 둘 다는 점진적으로 변한다. 이것은 용질 분자가 액적의 중앙을 향해 확산하기에 충분한 시간을 허용하여서 작은 고체 입자를 형성한다. 이 상황 하에서, 입자는 물질의 이론적 밀도와 가까운 조밀한 구조를 형성한다. 매질에서의 용질 분자가 액적 내에 확산하고 분포되기에 충분한 시간이 없으므로, Pe가 증가하면서 무화된 액적의 표면에서의 용질 농후화가 가속된다. 증발 속도가 더 빠르면, 표면이 이의 임계 과포화에 더 일찍 도달하여, 조기에 스킨을 형성한다. 이 조건은 주름진 그리고/또는 중공인 입자 형태를 가지며 더 큰 입도 및 더 낮은 밀도로 이어질 것이다.
본 발명의 구현예는 쉘 형성 부형제의 존재 하의 입자의 비표면적이 쉘 형성제를 포함하지 않는 동일 크기 입자에 필적하도록 적은 양의 쉘 형성 부형제를 포함하고 Pe가 약 0.5 내지 3, 예컨대 0.7 내지 2인 미세한 분무 건조 입자(1차 입자 크기, X50 = 1 내지 3 ㎛를 가짐)를 포함한다. 다시 말해서, 비표면적은 이러한 적은 양의 쉘 형성 부형제의 존재에 의해 유의미하게 변하지 않는다(또한 도 7의 A 참조). 비표면적은 입자 크기 및 표면 형태에 따라 달라진다. 이것은 비교자 입자가 더 높은 비표면적으로 더 작은 크기를 갖는 경우 입자 요철도의 증가의 영향이 차폐될 수 있다는 것을 의미한다. 그러므로 동일한 크기의 매끄러운 입자와 비교하여 비표면적의 비교가 이루어진다.
쉘 형성 부형제가 입자의 패킹 밀도, 및 에어로졸 성능을 좌우하는 입자간 응집성 힘을 감소시킨다고 생각된다. 더 낮은 응집성 힘은 벌크 분말에서 입자들 간의 보이드 부피를 감소시켜, 압축 밀도 및 퍽 밀도, 및 결국 생성물 밀도의 유의미하게 증가하게 한다. 추가로, 감소된 응집성 힘은 심지어 분말이 압축될 때 개선된 분말 유동화 및 분산으로 이어진다. 이것은 물질의 진밀도 및 생성된 입자 밀도를 증가시키기 위한 금속 이온 염의 사용에 의존하지 않으면서 달성된다.
본 발명의 구현예는 우수한 패킹 특성(더 높은 압축 밀도)을 갖는 입자를 포함하는 분말을 생성시킨다. 이것은 특별히 설계된 분획 밀도를 달성하기 위해 입자 가공에 의해 그리고 입자의 미립자간 힘의 제어에 의해 달성된다. 입자가 너무 주름지면, 미립자간 힘은 최소화될 것이지만, 충전 질량은 낮은 입자 밀도로 인해 유의미하게 더 낮을 것이다. 다른 한편, 입자가 너무 매끈하고 구형이면, 충전 질량은 분말 층에서 또한 입자 '브리징'(즉, 입자 응집의 형태)에 의해 생성된 보이드 공간으로 인해 낮을 것이다. 도 8은 쉘 형성제(이 경우에는 - 트리류신) 함량에 대한 분말 패킹(압축 밀도)의 의존성의 예를 보여준다. 트리류신이 표면 조도를 유도하므로, x 축은 표면 조도의 간접적인 측정치인 것으로 생각될 수 있다. 곡선의 형상은 트리류신 함량 중간에서의 최대에서 0의 트리류신 및 15% w/w 트리류신의 극단까지를 보여준다. 따라서, 이 2곳의 극단 사이에, 패킹 특성을 최적화하기 위해 원하는 입자 형태가 있다. 따라서, 본 발명의 구현예에서, 적은 양의 쉘 형성제(예를 들어, 2.5% 내지 5% w/w의 트리류신)를 도입함으로써 분말 패킹이 유의미하게 개선될 수 있음이 발견되었다. 이것은 층에서 입자의 미립자간 힘을 최소화하기 위해 표면 조도를 도입한다. 제제에 첨가된 쉘 형성제의 양이 최소이므로, 입자의 분획 밀도는 매우 주름진 표면을 갖는 입자와 비교할 때 유의미하게 저하되지 않았다.
입자 요철도를 유의미하게 감소시킴으로써 분말을 치밀화하는 것은 충전 질량 및 총 폐 용량을 증가시키기 위한 이상적인 방식이 아닌 것으로 또한 발견되었다. 도 6의 A의 SEM 영상에 보이는 것처럼, 쉘 형성제 없이(류신 또는 트리-류신을 함유하지 않음) 제제화된 입자는 매끄러운 구형 형상을 갖는다. 이론적으로, 매끄러운 구형 입자는 주름진 입자보다 더 높은 분획 밀도를 갖고, 따라서 고정된 부피의 리셉터클에서 보다 효율적으로 패킹한다. 그러나, 매끄러운 구형 입자의 패킹은 이의 분획 밀도의 함수일 뿐만 아니라, 입자의 크기에 의해 크게 영향을 받는다. 약 100 ㎛ 초과의 구형 입자는 이의 약한 미립자간 힘으로 인해 최고의 패킹 밀도를 갖는다. 이러한 입자는 중력에 안정하여, 이것이 응집성 힘을 크게 초과하는 중력 힘에 의해 패킹될 수 있다는 것을 나타낸다. 큰 구형 입자에 대한 경우와 반대로, 작은 구형 입자(약 100 ㎛ 미만)는 중력에 불안정하고, 즉 응집성 힘은 중력 힘보다 입자 패킹에 더 큰 영향을 미친다. 도 6의 B는 제제에서의 느린 건조 조건 및 10% 류신에 의해 영향을 받는 것처럼 증가하는 요철도의 입자를 보여준다. 도 6의 C는 빠른 건조 조건 및 15%의 트리-류신으로부터 생긴 원치 않는 주름을 나타낸다.
도 4는 매끄러운 구형 입자(X50: 1.2 ㎛)를 압축하여 생성된 분말 층의 영상이다. 그 제제는 표 2, 실시예 7에 기재되어 있다. 도 4에 도시된 분말은 0.34 g/㎤의 압축 밀도 및 0.38 g/㎤의 퍽 밀도를 나타낸다. 심지어 개별 입자가 높은 분획 밀도를 제공하는 매끄러운 구형 형태를 가지면, 분말 층에서 큰 보이드 공간을 생성하는 큰 응집체로 인해 단단한 패킹이 달성될 수 없었다. 표 2에 요약된 것처럼, 매끄러운 입자의 퍽 밀도 및 충전 질량은 SEM 영상에서 관찰된 입자 패킹과 또한 양호하게 조화를 이룬 강한 미립자간 힘으로 인해 주름진 입자에 대한 것보다 더 낮았다. 제제 A의 에어로졸 성능은 낮은 충전 질량 이외에도 강한 미립자간 힘으로 인해 불량한 것으로 예상되었다.
본 발명의 구현예는 약한 입자간 응집성 힘에 의해 중력에 안정한 낮은 요철도를 갖는 입자를 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 이러한 입자는 일반적으로 구형이다. 압축 지수(C)는 리셉터클에 충전된 분말의 분산성 특성과 상관하는 것으로 본원에서 본 발명자들에 의해 발견되었다. 분산성 분말에서,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
은 값이 가깝고, C는 작다(즉, 약 15% 미만). 약 20 초과의 C에 대해, 분산성이 감소한다. 압축 지수는 부피 밀도 및 압축 밀도를 사용하는 카르 지수와 유사하다. 압축 지수가 카르 지수보다 제제의 에어로졸 분산성 특성과 더 양호하게 상관되는 것으로 발견되었다. 분말 흐름을 예측하기 위해 종래에 카르 지수가 사용되었지만, 이것은 비교적 큰 (기하학적/공기역학적) 직경을 갖는 분말에 대해서만 관련된다. 따라서, 가공된 흡입 분말의 특징을 고려할 때 이것이 특히 의미 있지는 않다. 이러한 분말은 일반적으로 약학 분말의 다른 형태와 비교하여 불량하게 흐른다.
본 발명의 구현예에서, 최적 요철도, 최적 압축 지수 및 최적 분무 건조 조건(후자는 페클렛 수에 의해 규명됨)이 있다. 일반적으로, 입자 중 어느 하나 또는 둘 다가 자체로 저밀도이거나, 입자가 입자간 응집성 힘으로 인해 응집체를 형성하므로, 각각의 더 높은 값은 더 낮은 밀도를 생성시킨다. 입자가 보다 주름지므로, 더 낮은 값은 더 높은 밀도를 생성시킨다.
도 5의 A는 다양한 제제에 대해 충전 질량 백분율에 대한 압축 지수("CI")의 선도이다. 압축 지수가 약 20 미만인 제제가 높은 충전 질량 및 양호한 분산성(70 초과, 예컨대 약 80 초과의 ED) 둘 다가 가능하게 한다고 볼 수 있다. (수직 파선의 오른쪽에 데이터 점으로 도시된) 압축 지수가 약 20 초과인 제제는 불량한 분산성을 나타낸다. 도 5의 B는 카르 지수에 대한 (충전 질량의 백분율로 표시된) 방출된 용량의 선도이다. 이 2개의 그래프는 압축 지수가 카르 지수보다 에어로졸 분산성과 더 양호하게 상관된다는 것을 보여준다. 압축 밀도 및 퍽 밀도의 면에서의 압축도의 표현은 (예를 들어, 리셉터클의 기계 충전에서) 제조 공정과 관련된 부피 밀도에 따라 더 양호하게 정렬된다.
도 5의 A에서 CI=20 선의 오른쪽에 점으로 도시된 것처럼, 고정된 부피의 리셉터클로의 종래의 주름진(예를 들어, Pulmosol) 분말의 고질량의 충전을 달성하기 어렵다. 오직 하나의 제제: (표 2, 실시예 9) 모두 중에서 종래의 Pulmosol 제제 공정으로 제조된 제제는 150 ㎎의 목표 충전 질량에 도달했다. 표 2, 실시예 7 내지 12를 참조한다. 그러나, 특히 치료학적 관련된 방출된 용량 기준에서 이 종래의 Pulmosol 제제의 에어로졸 성능은 낮고 가변적이고 그러므로 사용에 부적합하다. 이것은 목표 충전 질량을 달성하기 위해 분말이 단단한 압축을 필요로 하기 때문이라고 생각된다. 종래의 제제와 대조적으로, 본 발명의 제제는 용이하게 실질적인 압축의 필요 없이 예를 들어 80% 초과 내지 90%의 방출된 용량에 의해 보이는 것처럼 우수한 에어로졸 성능을 유지시키면서 150 ㎎의 목표 충전 질량을 달성한다. 표 2 실시예 1 내지 5 및 도 5의 A를 참조한다(CI=20 선의 왼쪽에 점).
본 발명의 구현예에서, 미세한 입자, 예를 들어 1 내지 5 ㎛의 크기 범위의 것에 대해 낮은 압축 지수가 얻어질 수 있음이 발견되었다. 중요하게는, 압축 지수가 낮은 분말은 압축 후에 개선된 분말 유동화 및 분산성을 나타낸다. 이 발견은 필적하는 가공된 제제가 일정 주름 정도 및 낮은 밀도를 나타내므로 이것이 높은 압축도(예를 들어, 약 20 초과)를 갖는 경향이 있다는 점에서 종래 기술의 면에서 놀랍다.
제제/입자 가공
본 발명의 구현예는 블리스터 또는 캡슐과 같은 부피가 작은 리셉터클에서 고용량의 API를 제조하기 위한 방법 및 재료, 및 이러한 공정에 의해 제조된 분말의 제제를 포함한다.
본 발명의 구현예는 API가 종래의 흡입 분말보다 1.5배 내지 7배 더 높은, 예컨대 2배 내지 6배 더 높거나 3배 내지 5배 더 높은 생성물 밀도를 갖도록 제제화될 수 있는 공정을 포함한다.
본 발명의 구현예는 API가 종래의 저밀도 가공된 분말보다 50% 또는 100% 또는 150% 또는 200% 또는 250% 또는 300% 또는 350% 또는 400% 또는 500% 또는 600% 또는 700% 초과의 생성물 밀도를 갖도록 제제화될 수 있는 공정을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 그 제제는 (a) 부형제 및/또는 고분자량 반대 이온의 최소화에 의한 약물 로딩의 최대화; (b) 약물 생성물의 화학적 및 물리적 안정성에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 입자를 구성하는 성분의 진밀도의 최대화; (c) 입자 밀도의 최대화(즉, 입자 내의 보이드 구조 또는 기공을 최소화하기 위한); (d) 분말의 부피 밀도의 최대화(즉, 입자들 간의 자유 부피를 최소화하기 위한), 그리고; (e) 폐에 대한 에어로졸 전달 효율의 최대화 중 적어도 하나의 이상을 달성하기 위해 설계된다. 그러므로, 본 발명의 구현예에서 이들 특징 중 1가지, 2가지, 3가지, 4가지 또는 5가지는 본원에 정의된 바와 같은 생성물 밀도를 최대화하기 위해 사용된다. 추가로, 충전 공정의 일부로서 캡슐과 같은 리셉터클에서 자유 부피를 최소화함으로써, 생성물 밀도는 추가로 증가할 수 있다.
입자 밀도는 (1) 진밀도가 높은 부형제(예를 들어, 금속 이온 염)에 의한 제제화, 및 (2) 낮은 Pe 조건 하의 입자의 생성의 적어도 2가지 방식으로 최대화될 수 있다. 입자 가공을 고려하여, Pe는 제제 조성, 및 공정 조건 둘 다에 의존한다. 낮은 Pe(즉, 0.5 < Pe < 3)로 제조된 입자에 대해, 용질이 증발하는 액적에 걸쳐 확산하기에 충분한 시간이 있다. 이러한 제제는 작은 기하 크기, 및 성분의 진밀도와 더 가까운 입자 밀도를 갖는 고체 입자를 포함한다. 입자 밀도를 실험적으로 결정하는 것은 어려울 수 있다. 대개, 압축 밀도는 입자 밀도의 대리로서 사용된다. 그러나, 압축 밀도는 또한 입자들 간의 자유 (간질성) 공간으로부터의 기여를 함유하고, 그러므로 입자 밀도를 과소평가한다. 이 간질성 공간은 특히 응집성 입자의 앙상블에서 꽤 클 수 있다.
대조적으로, 높은 Pe(즉, 약 3 내지 10의 Pe)를 사용하는 공정에 의해 제조된 입자는 저밀도 코어-쉘 입자를 포함한다. 일반적으로 말해서, 매우 낮은 Pe에서 입자는 공간상 균질할 것이다. 매우 높은 Pe에서 완전한 상 분리가 발생하여, "순수한" 코어-쉘 입자를 생성시킨다. Pe의 중간 값에서, 건조된 입자에서 농도 구배가 있을 것이다. 쉘 형성 부형제(예를 들어, 류신 또는 트리류신)를 포함하는 제제에 대해, 코어-쉘 입자는 쉘 형성 부형제가 표면에 농후화된 주름진 입자를 포함할 수 있고, 약물 물질 및 다른 부형제(예를 들어, 완충액, 유리-형성 부형제, 항산화제 등)를 포함하는 코어는 API를 물리적으로 및 화학적으로 안정화시키는 데 필요하다.
주름진 형태는 입자들 간의 응집성 힘을 감소시켜, 폐 표적화가 개선된 제제가 가능하게 한다(즉, 높은 폐 전달 효율 및 감소된 오프 타깃 전달). 이것은 락토스 블렌드 또는 구형화된 입자를 포함하는 제제에 비해 용량 일관성을 개선한다. 저밀도 코어-쉘 입자 단독이 생성물 밀도를 최대화하는 데 준최적이지만, 낮은 Pe를 갖는 대부분 고체, 매끄러운, 미세한 크기의 입자에서 약간의 표면 주름을 유도하기 위한 적은 양의 쉘 형성 부형제의 사용이 유리하게는 입자간 응집성 힘을 감소시킴이 놀랍게도 발견되었다. 이것은 에어로졸 성능의 개선이 가능하게 할 뿐만 아니라, 생성물 밀도를 최대화하는 데 중요하다. 응집성 힘의 감소는 분무 건조 분말의 압축 밀도를 증가시키는 데 상당한 역할을 한다. 이 분말은 벌크 분말의 제한된 자유 부피와 일치하게 낮은 압축 지수를 갖는 것으로 발견되었다. 압축 지수가 높은 입자(예를 들어, Pe가 높은 저밀도 주름진 입자)에 대해 분말의 압축에 의한 충전 질량의 증가는 분말을 효과적으로 유동화시키는 능력을 유의미하게 감소시키고, 결국 휴대용 건조 분말 흡입기로 전달될 때 방출된 용량을 감소시킨다. 이와 반대로, 압축 지수가 낮은 분말에 대해, 분말의 압축은 방출된 용량에 덜 영향을 미친다.
낮은 Pe 입자는 전형적으로 크기가 더 작아서, 분말 유동화 및 분산을 개선하기 위해 입자간 응집성 힘을 감소시키기 위해 작은 백분율의 쉘 형성제가 존재하는 경우에만 고효율 폐 전달이 가능하게 한다. 효율적인 폐 전달을 달성하기 위해, 입자의 기하 크기는 5 ㎛ 미만, 보다 전형적으로 1 ㎛ 내지 3 ㎛이어야 한다. 주어진 제제에 대해 Pe는 분무 건조되는 공급원료의 조성 및 공정 매개변수에 따라 달라진다. 간단히 말하면, 쉘 형성제의 농도를 감소시키고, 입자를 천천히 건조시켜, 입자 내의 용질이 증발 액적에 걸쳐 보다 균일하게 확산하는 시간을 허용하여, 표면에서의 약한 주름 또는 오목부를 갖는 입자를 형성시키는 것이 목표이다.
이를 위해, 쉘 형성제의 농도는 공급원료에서 쉘 형성제의 물성 및 포화 백분율(즉, 쉘 형성제 농도 대 이의 평형 용해도의 비)에 따라 달라진다. 일반적으로, 쉘 형성제 대 이의 평형 용해도의 비가 약물 및 임의의 다른 용해된 용질 대 이의 평형 용해도의 비를 초과하는 것이 원해진다. 이것은 쉘 형성제가 증발 동안 처음에 침전하게 보장한다. 즉, 쉘 형성제인 정확한 성분이 입자의 외부를 형성하도록 보장하는 것이 중요하다.
쉘 형성제로서 류신, 예를 들어 모노-류신, 디-류신 또는 트리-류신을 포함하는 본 발명의 구현예에서, 고체 입자에서의 최적 농도는 약 5% w/w 미만, 예컨대 4% 또는 3% 또는 2.5% w/w 미만이다. 류신의 실질적 최소 양은 0.5%이다. 따라서, 본 발명의 구현예는 약 0.5% 내지 10% 사이의 임의의 값에서 트리류신을 사용할 수 있다. 물 중의 이의 더 높은 용해도로 인해, 류신의 최적 로딩은 트리류신에 대해 관찰된 것보다 더 높을 것으로 예상되고, 광범위한 실험 없이 결정될 수 있다. 류신의 다른 올리고머의 적절한 중량 백분율은 이의 포화 백분율을 고려하여 용이하게 결정될 수 있다. 실질적인 문제로서, 쉘 형성제의 농도는, 공정으로부터 바람직하게 낮은 Pe(약 3 미만), 및 유의미하게 더 높은 부피 밀도(즉, 둘 다 압축 밀도 및 퍽 밀도)가 생기게 되어야 한다. 유의미한 부피 밀도 증가에도 불구하고, 입자의 비표면적(SSA)은 쉘 형성 부형제의 부재 하에 달성되는 것에 필적하여서, 입자의 패킹(부피 밀도 및 압축 밀도)이 이의 입자 밀도를 유지시키면서 개선됨을 제안한다. 중요하게는, 압축 밀도는 0.5 g/㎖ 초과의 값으로 유의미하게 증가하였다.
다른 쉘 형성제가 사용될 수 있고, 0.5% 미만의 농도 및/또는 10% 초과의 농도에서 원하는 이익을 제공할 수 있다.
100 ㎛ 초과의 입자에 대해, 중력 힘은 입자간 응집성 힘을 초과한다. 이 시나리오 하에, 구형 입자는 가장 효율적인 패킹 밀도를 갖는다. 이러한 큰 입자에 대해, 부피 밀도는 요철도(표면 높이의 규모의 소규모 변화의 측정치) 증가에 따라 감소한다. 그러나, 입도가 10 ㎛ 미만으로 감소하면서, 입자간 응집성 힘은 중력 힘을 초과하고, 입자 형태는 더 높은 중요성을 취한다. 이 경우에, 매끄러운 구형 입자는 더 낮은 배위수 및 감소된 부피 밀도를 가질 수 있다. 도 3을 다시 참조하면, 다양한 재료 밀도가 도식적으로 예시되고, 배위수(Nc)와 연관된다. 배위수는 각 입자에 대해 닿은 이웃의 수를 나타내고, 분말 치밀화에 따라 증가한다. 응집성의 매끄러운 구형 입자는 도 4의 원 부분에 의해 표시된 응집체들 간의 큰 보이드 공간을 생성하여서, 이 입자 앙상블은 압축 밀도가 낮다. 그러나, 낮은 압축 밀도가 입자 자체가 저밀도라는 것을 반드시 의미하지 않음에 주목해야 한다. 그러므로, 약간의 정도의 입자 요철도는 입자간 응집성 힘을 감소시키고 배위수를 증가시키기 위해 '호흡 가능한' 크기의 입자에 중요하다.
"요철도"는 본원에 사용된 바대로 가공된 입자의 표면 조도의 측정치이다. 본 발명의 목적을 위해, 요철도는 BET 측정으로부터 얻은 비표면적, 헬륨 비중측정법으로부터 얻은 진밀도 및 레이저 회절(Sympatec)에 의해 얻은 표면 대 부피 비로부터 계산된다, 요철도 = (SSA·ρ진)/Sv, 상기 식에서, Sv=6/D32, 여기서 D32는 단위 표면적에 기초한 평균 직경이다. 표면 조도의 증가는 입자간 응집성 힘을 감소시키고, 폐로의 에어로졸의 표적화를 개선할 것으로 예상된다. 개선된 폐 표적화는 환자간 변동성, 및 구강인두 및 전신 순환에서의 약물의 수준을 감소시킬 것으로 예상된다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 입자 요철도는 약 1 내지 3.5, 예컨대 1 내지 3, 또는 1.5 내지 2.5일 수 있다.
본 발명의 구현예는 약한 입자간 응집성 힘에 의해 중력에 안정한 낮은 요철도를 갖는 구형 입자를 포함한다.
압축 지수(C)는 리셉터클에 충전된 분말의 분산성 특성과 상관된다. 자유 유동 분말에서, 압축 밀도(
Figure pct00009
) 및 퍽 밀도(
Figure pct00010
)는 값이 가깝고, C는 작다(즉, 약 15 미만). 20 초과의 C에 대해, 분산성이 감소한다.
제제 조성 및 분무 건조 공정 매개변수 둘 다는 입자 형태에 영향을 미친다. 실제로, 제제 조성을 조정함으로써 미립자간 힘이 최소화된 후, 패킹 밀도(압축 밀도)는 무 건조 공정 매개변수를 조정함으로써 추가로 증가할 수 있다. 표 2에 요약된 것처럼, 동일한 제제 조성을 갖는 입자의 압축 밀도는 건조 조건에 따라 변했다; 느린 조건 하에 분무 건조된 입자(샘플 4)는 빠른 조건 하에 건조된 것(샘플 8)보다 더 양호하게 패킹되었다. 이 결과는 온화한 조건(낮은 Pe) 하에 건조된 입자가 빠른 조건(높은 Pe) 하에 건조된 것보다 더 낮은 표면 조도로 인해 더 높은 분획 밀도를 갖는다는 것을 나타낸다. 비표면적(SSA) 결과(표 2)는 압축 밀도 결과와 일치한다. 표 2는 또한 빠른 조건 하에 건조된 제제(샘플 7 내지 샘플 12)가 불량한 에어로졸 특성 또는 불량한 분말 패킹을 나타낸다(대부분의 제제는 2호 크기 캡슐에서 150 ㎎인 목표 충전 질량에 도달하지 않음)는 것을 보여준다.
공정
분무 건조 공정 동안, 벌크 공급원료는 노즐을 사용하여 액적의 플룸으로 무화된다. 액적 크기 분포의 제어는 흡입 약물 전달을 위한 분무 건조 입자의 일관되고 효율적인 제조에 필수적이다. 최종 생성물 입도는 용해된 고체의 질량을 건조된 입자의 질량과 방정식화하여 하기 식 4를 생성시킴으로써 추정될 수 있다:
[식 4]
Figure pct00011
상기 식에서, d입자는 입자 직경이고; d액적은 액적 직경이고; Cs는 용액 농도 또는 총 고체이고; ρ입자는 입자 밀도이고; ρ용액은 용액 밀도이다. 그러므로, 최종 생성물 입도는 주로 초기 액체 액적 크기 및 용액 농도에 의해 제어된다.
일부 구현예에서, 액적에 액체를 블라스팅하기 위해 고속 가스 스트림, 전형적으로 공기를 사용하는 이류체 무화기를 사용한다. 100 psi까지 작동하는 전형적인 압력으로 압축된 소스에 의해 제공된 가스 스트림의 동력학 에너지를 사용함으로써 무화가 달성된다. 공급원료의 성질은 낮은 Pe를 달성하는 데 중요하다. 고형분 함량은 항률 건조 기간을 연장시키기에 충분히 낮아서 과포화에 도달하는 시간을 지연시켜야 하고, 여기서 낮은 Pe를 달성하기 위해 스킨 형성이 발생할 것이다. 다른 말로, 공정 동안 획득된 Pe가 더 낮을수록, 생성된 분말은 더 작고 더 치밀하다.
전달된 용량을 최대화하기 위해, 생성물 밀도를 증가시키는 것 이외에, 건조 분말 흡입기에 의한 흡입 동안 분말 유동화 및 분산에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 리셉터클에 가능한 한 더 많은 부피를 충전하는 것이 또한 중요하다. 리셉터클에 로딩될 수 있는 약물의 질량은 입자에 존재하는 자유 부피(즉, 이의 다공도), 압축된 분말 퍽에서의 입자들 간의 자유 부피 및 분말 퍽이 점유하지 않는 리셉터클에서의 자유 부피에 따라 달라진다. 처음의 2개의 자유 부피는 퍽 밀도의 측정에서 평가된다.
분무 건조 분말의 충전에 전형적으로 사용되는 드럼 또는 도세이터-기반 충전기는 원뿔대와 같은 미리규정된 형상에서 거의 원통형인 분말 퍽을 생성한다. 리셉터클에 퍽이 위치할 때, 상당한 자유 부피가 전형적으로 관찰된다. 퍽 크기 및 형상의 조심스런 설계는 특히 다수의 퍽이 리셉터클에 충전되면 더 높은 백분율의 리셉터클 부피가 충전되게 할 수 있다. 대안적으로, 분말은 리셉터클 및 후속하여 첨가된 추가 퍽 내에 압축될 수 있다. 다른 분말 충전 전략은 본원에서의 교시내용과 일치하게 당해 분야에 공지된 바대로 적용 가능할 수 있다.
분무 건조는 4개의 단위 작업, 즉 공급원료 제조, 미크론 크기의 액적을 생성하기 위한 공급원료의 무화(atomization), 고온 가스에서의 액적의 건조 및 백 하우스 또는 사이클론 분리기를 사용한 건조 입자의 회수를 포함한다. 본 발명의 분무 건조 공정의 구현예는 나중의 3개의 단계를 포함하지만, 일부 구현예에서 이 단계들 중 2개 또는 심지어 3개 모두는 실질적으로 동시에 수행될 수 있으므로, 실제로 공정은 사실 단일 단계 단위 조작으로 간주될 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 건조 분말 입자를 생성하는 본 발명의 공정은 용액 공급원료를 제조하는 단계 및 예컨대 분무 건조에 의해 공급원료로부터 용매를 제거하여 활성 건조 분말 입자를 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 공급원료는 수계 액체 공급원료에 용해된 적어도 하나의 활성 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 공급원료는 수계 용매 또는 공용매 시스템에 용해된 적어도 하나의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 공급원료는 용매 또는 공용매 시스템에 현탁되거나 용해된 적어도 하나의 활성제를 포함한다.
입자 형성 공정은 복잡하며, 용해도, 표면 장력, 점도 및 형성 입자 쉘의 고체 기계적 특성과 같은 제제 물리화학적 특성과 함께 초기 액적 크기, 공급원료 농도 및 증발 속도와 같은 공정 변수들 간의 결합된 상호작용에 의존한다.
일부 구현예에서, 공급원료는 미국 특허 8936813 및 8524279에 기재된 것과 같은 이류체 노즐로 무화된다. 고형분 로딩이 약 1.5% w/w를 초과하면 액체 액적의 입도 분포가 상당히 넓어질 수 있다.
일부 구현예에서, 좁은 액적 크기 분포는, 특히 더 높은 고형분 로딩에서, 예를 들어 미국 특허 7967221 및 8616464에 개시된 것과 같은 평면 필름 무화기로 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 공급원료는 0.1% 내지 10% w/w, 예컨대 1% 내지 5% w/w의 고형분 로딩에서 무화된다.
임의의 분무 건조 단계 및/또는 모든 분무 건조 단계는 흡입에 의해 투여되는 의약품에 사용하기 위한 분무 건조 입자를 제조하는 데 사용되는 종래의 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 분무 건조기는
Figure pct00012
Ltd. 및 Niro Corp에서 제조되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 공급원료는, 용매를 증발시키고 건조 생성물을 수집장치로 전달하는 여과된 따뜻한 공기의 흐름으로 분무된다. 소비된 공기는 이후 용매와 함께 배출된다. 생성된 건조 입자의 필요한 입자 크기, 수분 함량 및 제조 수율을 달성하기 위해 흡입구 및 배출구 온도, 공급 속도, 무화 압력, 건조 공기의 유량 및 노즐 구성과 같은 분무 건조기의 작동 조건이 조정될 수 있다. 적절한 장치 및 처리 조건의 선택은 본원에서의 교시내용에 비추어 당업자의 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 달성될 수 있다.
활성제
본원에 기재된 활성제(들)는 종종 유익한 일부 약학적 효과를 제공하는 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 환자에서 국소 효과 또는 전신 효과를 생성하는 임의의 생리적 또는 약학적 활성 물질을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 약학적 제제에 혼입하기 위한 활성제는, 제한 없이, 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경효과기 연결 부위, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드 시스템, 식이 및 배설계, 히스타민 시스템 및 중추 신경계에 작용하는 약물을 포함하는 무기 또는 유기 화합물일 수 있다. 적합한 활성제는 예를 들어 수면진정제, 신경안정제, 호흡기 약물, 천식 및 COPD 치료제, 항경련제, 근이완제, 항파킨슨제(도파민 길항제), 진통제, 항염증제, 항불안 약물(항불안제), 식욕 억제제, 항편두통제, 근수축제, 항감염제(항생제, 항바이러스제, 항진균제, 백신), 항관절염제, 항말라리아제, 제토제, 항간질제, 기관지 확장제, 사이토카인, 성장 인자, 항암제, 항혈전제, 항고혈압제, 심혈관 약물, 항부정맥제, 항산화제, 항천식제, 피임약, 교감신경작용제, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐제를 포함한 호르몬제, 구충제, 항응고제, 신생물제, 항신생물제, 저혈당제, 영양제 및 보충제, 성장 보조제, 항장염제, 백신, 항체, 진단제 및 조영제로부터 선택될 수 있다. 활성제는 흡입에 의해 투여될 때 국소로 또는 전신으로 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 위약일 수 있다.
활성제는 비제한적인 예로서 소분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 항체, 항체 단편, 단백질, 다당류, 스테로이드, 생리적 효과를 이끌어 낼 수 있는 단백질, 뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 지방, 전해질 등을 포함하는 다수의 구조적 분류 중 하나에 속할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 활성제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식 및/또는 COPD를 치료하는 데 유용한 임의의 활성 약학 성분을 포함하거나 함유할 수 있다. 적합한 활성 성분은 지속성 베타 2 작용제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 및 이들의 염, 무스카린성 길항제, 예컨대 티오트로피움 및 글리코피로늄 및 이들의 염, 및 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손, 모메타손 및 이들의 염을 포함한 코르티코스테로이드를 포함한다. 적합한 조합물은 (포르모테롤 푸마레이트와 부데소니드), (살메테롤 시나포에이트와 플루티카손 프로피오네이트), (살메테롤 시노포에이트와 티오트로피움 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트와 글리코피로늄 브로마이드) 및 (인다카테롤과 모메타손)을 포함한다.
약학 제제 중의 활성제의 양은 원하는 결과를 달성하기 위해 단위 용량당 치료 유효량의 활성제를 전달하는 데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이는 특정 제제, 특정 제제의 활성, 치료할 질병의 중증도, 환자 집단, 투약 요건 및 원하는 치료 효과에 따라 크게 달라질 것이다. 이 조성물은 일반적으로 대략 약 1 중량% 내지 약 100 중량%의 활성제, 전형적으로는 약 2 중량% 내지 약 95 중량%의 활성제, 더 전형적으로는 5 중량% 내지 85 중량%의 활성제를 함유할 것이며, 이 조성물에 함유된 첨가제의 상대적인 양에도 의존할 것이다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 0.001 ㎎/일 내지 10 g/일, 예컨대 0.01 ㎎/일 내지 1 g/일, 또는 0.1 ㎎/일 내지 500 ㎎/일, 또는 1 ㎎ 내지 1 g/일의 용량으로 전달되는 활성제에 특히 유용하다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 일당 및/또는 용량당 10 내지 1000 나노그램의 용량으로 전달되는 활성제에 유용하다. 하나 초과의 활성제가 본원에 기재된 제제에 혼입될 수 있으며, "제제"라는 용어의 사용이 2종 이상의 이러한 제제의 사용을 결코 배제하지 않음을 이해해야 한다.
완충액/선택적인 성분
완충액은 생리적으로 적합한 pH에서 약물을 전달하는 수단(즉, 내약성을 개선하는 수단)뿐만 아니라 약물의 화학적 안정성에 유리한 용액 조건을 제공하는 수단으로서 pH 제어에 대해 잘 알려져 있다. 본 발명의 제제 및 방법의 구현예에서, 약물의 pH 환경은 동일한 입자에서 약물과 완충액을 함께 공동 제제화함으로써 제어될 수 있다.
히스티딘 또는 포스페이트와 같은 완충액 또는 pH 조절제는 단백질의 용액 상태 및 고체 상태 화학적 분해를 제어하기 위해 동결 건조 또는 분무 건조 제제에 흔히 사용된다. 글리신은 pH를 제어하여 분무 건조 공급원료에서 단백질을 가용화하기 위해(예컨대, 인슐린), pH를 제어하여 고상에서 실온 안정성을 보장하기 위해 그리고 중성에 가까운 pH에서 분말을 제공하여 내약성을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 완충액은 히스티딘, 글리신, 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 및 Tris를 포함한다.
비제한적인 선택적인 부형제는 염(예를 들면, 염화나트륨, 염화칼슘, 시트르산나트륨), 항산화제(예를 들면, 메티오닌), 용액에서 단백질 응집을 감소시키기 위한 부형제(예를 들면, 아르기닌), 맛 차폐제, 및 거대분자의 체순환으로의 흡수를 개선하도록 설계된 제제(예를 들면, 푸마릴 디케토피페라진)를 포함한다.
실험실 척도 분무 건조기의 예시적인 설정은 다음과 같다: 약 80℃ 내지 약 160℃, 예컨대 100℃ 내지 140℃의 공기 흡입구 온도; 약 40℃ 내지 약 100℃, 예컨대 약 50℃ 내지 80℃의 공기 배출구; 약 1 g/분 내지 약 20 g/분, 예컨대 약 3 g/분 내지 10 g/분의 액체 공급 속도; 약 200 ℓ/분 내지 약 900 ℓ/분, 예컨대 약 300 ℓ/분 내지 700 ℓ/분의 건조 공기 흐름; 및 약 5 ℓ/분 및 약 50 ℓ/분, 예컨대 약 10 ℓ/분 내지 30 ℓ/분의 무화 공기 유량. 분무 건조 공급원료 중의 고형분 함량은 전형적으로 0.5% w/v(5 ㎎/㎖) 내지 10% w/v(100 ㎎/㎖), 예컨대 1.0% w/v 내지 5.0% w/v의 범위일 것이다. 물론, 설정은 사용 장비의 스케일과 유형, 및 사용 용매 시스템의 성질에 따라 달라질 것이다. 어떤 상황에서든, 이들 방법 및 유사한 방법을 사용하면 폐 내로의 에어로졸 침착에 적절한 직경을 갖는 입자를 형성한다.
본원에서의 일부 실시예에서, 제제를 포함하는 입자를 생성하기 위해 사용된 공정 조건은 하기와 같다; 0.5% 내지 4%의 고형분 함량; 분당 2 내지 5 ㎖의 액체 공급 속도; 분당 200 내지 600 ℓ의 건조 가스 유량; 분당 20 내지 30 ℓ의 무화 가스 유량; 40 내지 70℃의 배출구 온도(그리고 여기서 흡입구 온도는 규정된 배출구 온도를 생성하도록 설정됨). 분무 건조는 커스텀-빌트 랩 척도 건조기인 슈퍼 Novartis Spray Dryer(sNSD)를 사용하여 수행된다. sNSD는 Bucchi B290(스위스)과 같은 상업적으로 이용 가능한 랩 척도 분무 건조기의 것과 유사한 용적 용량을 갖는다.
본 발명의 공정의 구현예에 따라 제조된 입자는 다양한 방식으로, 예컨대 경구로, 경피로, 피하로, 진피내로, 비강내로, 폐, 눈내로 등으로 전달되도록 제제화될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 입자는 흡입 전달을 위해 제조되고 가공된다.
흡입 전달 시스템
본 발명은 또한 본 발명의 건조 분말 제제 및 흡입기를 포함하는 전달 시스템을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료 활성 성분을 함유하는 분무 건조 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제 및 건조 분말 흡입기를 포함하는 전달 시스템에 관한 것이고, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 공칭 용량의 50% 내지 100% w/w, 예컨대 공칭 용량의 적어도 55% 또는 60% 또는 65% 또는 70% 또는 75% 또는 80% 또는 85%이다.
흡입기
적합한 건조 분말 흡입기(DPI)는 단위 용량 흡입기를 포함하며, 건조 분말은 캡슐 또는 블리스터에 저장되고, 환자는 사용 전에 캡슐 또는 블리스터 중 하나 이상을 장치에 로딩한다. 대안적으로, 호일-호일 블리스터, 예를 들어 카트리지, 스트립, 또는 휠에 용량이 미리 패키징된 다중-용량 건조 분말 흡입기가 고려된다. 본 발명의 제제는 광범위한 장치, 장치 저항, 및 장치 유량과 함께 사용하기에 적합하다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 생성물 및 제제는 향상된 생체이용률을 제공한다.
PCT 특허 출원 공보 WO 2017/125853에 기재된 바와 같은 Novartis 다중용량 블리스터 흡입기(Aspire)는 보통 약 10 ㎎까지의 종래에 가공된 분말이 내부에 충전될 수 있는 부피를 각각 갖는 개별 블리스터에 함유된 30 용량을 포함한다. Aspire 다중용량 분말 흡입 장치는 일반적으로 내부 공동 및 바디의 내부 공동으로 제거 가능하게 삽입 가능한 카트리지를 포함하는 바디(카트리지는 에어로졸화된 분말 약제가 사용자에게 전달될 수 있는 마우스피스를 포함하고, 카트리지는 리셉터클의 스트립을 수용하고, 각각의 리셉터클은 일정 용량의 분말 약제를 함유하도록 적응됨), 각각의 블리스터 및 에어로졸 엔진을 개봉하기 위한 천공 도구를 포함한다.
Aspire 다중용량 분말 흡입 장치로 Novartis Pulmosol 또는 Pulmosphere 가공된 분말을 사용하여, 50%까지의 약물 로딩이 달성될 수 있어서, 150 ㎎까지의 총 약물 전달 용량을 생성시킨다. 이러한 전달 용량은 종래의 약물 제제를 전달하는 종래의 다중용량 흡입기의 것의 거의 10배만큼 초과한다. Aspire 다중용량 분말 흡입 장치로 생성물 밀도가 적어도 50인 본 발명의 제제 및 방법을 사용하여, 전달 효율은 Pulmosol 또는 Pulmosphere 가공된 분말에 의해 달성 가능한 것과 비교하여 적어도 2배 내지 3배여서, 동일한 크기 흡입기 장치에 대한 약물 전달 용량의 양의 2배 내지 3배이다. 게다가, 이것은 종래의 약물 제제를 갖는 종래의 흡입기에 비해 잠재적인 20배 내지 30배 개선을 나타낸다. 추가로, 물론 흡입기는 동일한 150 ㎎ 총 약물 전달 용량을 생성시키도록 상응하게 더 작게 제조될 수 있었다.
다양한 리셉터클은 본원에서 분말, 가장 흔히 캡슐 및 블리스터를 함유하도록 사용될 수 있다. 블리스터는 전형적으로 캡슐보다 화이트 스페이스(보이드 공간)의 더 높은 상대 백분율을 갖고, 따라서 종래의 충전 설비를 사용하여, 블리스터는 캡슐이 할 수 있는 것처럼 비례적으로 전형적으로 고용량까지 충전될 수 없다. 일부 상황에서, 이것은 단순히 상업적으로 이용 가능한 충전 설비의 제한이다. 그러나, 그 결과, 블리스터의 실제 생성물 밀도는 계산된 생성물 밀도보다 약간 낮을 수 있고, 캡슐, 또는 완전히 충전될 수 있는 다른 리셉터클의 것보다 추가로 작을 수 있다.
본원에 기재된 바대로, 압축 지수의 신규의 미터법이 리셉터클로부터 고도로 패킹된 치밀한 입자의 에어로졸화를 예측하기 위한 유용한 예측 도구일 수 있음이 발견되었다(식 2 참조). 본 발명의 구현예에서, 압축 지수가 20 미만인 분말은 최고의 에어로졸 성능을 갖는다. 빠른 건조 조건을 사용하여 제조된 분말은 높은 압축 지수(20 초과)를 갖고, 이 분말의 ED는 낮은 압축 지수를 갖도록 제조된 분말보다 훨씬 더 낮았다. 압축 지수는 압축 밀도(분말 패킹의 측정치) 및 퍽 밀도(분말 압축도의 측정치)로부터 도출된다. 입자를 포함하는 본 발명의 분말의 구현예는 심지어 분말에 인가된 낮은 힘에서 효율적으로 패킹하도록 설계되고, 따라서 패킹 밀도의 큰 차이는 더 높은 힘에서 예상되지 않는다. 그 결과, (이 경우에 진공을 사용하여) 더 높은 인가된 힘에서 증가된 패킹 밀도를 갖는 제제는 입자가 물리적으로 인터로크되고, 이것이 리셉터클로부터 용이하게 에어로졸화되지 않을 수 있다는 것을 제안한다.
치료에서의 용도
본 발명의 구현예는 흡입 투약이 적합한 임의의 질환 또는 질병의 치료를 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 구현예는 전달 장치를 더 작게 만드는 것이 바람직하거나 유리한 약물/장치 조합에서의 흡입 전달, 및/또는 높은 페이로드의 전달을 요하는 분자에 특히 적합하다. 그러므로, 본 발명의 구현예는 일련의 API 효력에 걸쳐 이용 가능성을 갖는다. 특히, 본 발명의 구현예는 더 높고/높거나 일정한 투약을 요하는 API, 예컨대 항생제 및 항체(또는 항체 단편)와 유용하다. 비제한적인 예는 화학치료제, 호르몬, 흡입된 단백질, siRNA 및 다른 폴리뉴클레오타이드, 및 높은 부형제 함량을 갖는 약물 제제(예컨대, 제어 방출 제제)을 포함한다. 본 발명의 제제 및 방법의 이용성의 추가의 특정 예는 감염성 질환의 치료를 위한 분말의 흡입 투여이다.
본 발명의 구현예는 호흡기, 기도 및 폐 질환, 예를 들어 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에서 구현예에 따라 제조된 유효량의 건조 분말 제제를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구현예는 전신 질환, 예를 들어 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 전술한 건조 분말 제제를 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법의 구현예는 2호 크기 또는 더 작은 리셉터클의 내용물의 단일 흡입에 의해 치료 용량이 가능하게 한다.
비교예 - 투약을 개선하기 위한 최신 기술
비교예 1
Novartis Podhaler® 장치는 낮은-중간 내성의 단위 용량, 캡슐-기반 건조 분말 흡입기(R = 0.08 cmH2O1/2 ℓ-1 분)이다. TOBI® Podhaler® 치료 용량은 4개의 2호 크기 하이프로멜로스 캡슐의 내용물을 흡입하는 것으로 이루어지는데, 각각은 약 50 ㎎의 분무 건조된 PulmoSphere™ 분말(약 200 ㎎ 분말/치료 용량)을 함유한다. 황산토브라마이신인 약물 물질은 약 85% w/w의 분말 조성물(즉, 약 170 ㎎의 황산토브라마이신/치료 용량, 또는 토브라마이신으로서 112 ㎎/치료 용량)을 함유한다. 시험관내 연구는 약 60%의 분말 질량(즉, 약 100 ㎎의 황산토브라마이신)이 CF 환자의 폐에 전달된다는 것을 밝혀냈다.
건조 분말 제제에 대한 투여 시간은 단일 캡슐로부터 분말의 흡입을 필요로 하는 약물 생성물에 대해 약 1분이고, 토브라마이신 흡입 분말에 대해 약 5 내지 6분이다(4개의 캡슐). 건조 분말의 명확한 이점은 마우스피스를 단순히 닦는 것 이외에 그 장치가 세정 및 소독을 요하지 않는다는 것이다. 이것은 매일의 치료 부담을 상기에 기술된 생성물에 대해 2분 내지 12분까지 극적으로 감소시킨다. 그러나, TOBI Podhaler에서 4개의 별개의 캡슐의 투여의 필요성은 캡슐 취급 및 용량 제조와 연관된 환자 오류에 대한 가능성을 증가시킨다. 그러므로, 가능한 경우 단일 리셉터클에서 전체 공칭 용량을 충전하고 투여하는 것이 유리하다.
비교예 2
Colobreathe는 2호 크기 캡슐에서 125 ㎎의 무처리 미크론화 콜리스티메이트를 함유한다. 이것은 Turbospin®(PH&T, 이태리 밀라노) 장치로 3회 이상의 흡입에 의해 투여된다. Colbreathe 약물 장치 조합은 상업적으로 이용 가능한 장치에서 가장 높은 약물 페이로드를 나타내는 것으로 생각될 수 있다. 그러나, 단일 캡슐에서 전달된 총 용량은 낮은 TLD를 제공하고, 이는 낮은 생성물 밀도를 생성시킨다(표 4 참조). 그 결과, 치료 용량을 투여하기 위해 적어도 3회의 흡입이 필요하다.
실험적 데이터 - 본 발명의 구현예에 따른 실시예
실시예 1. 항체 단편을 포함하는 분무 건조 분말
sNSD 분무 건조기를 사용하여 항체 단편(CSJ-117)을 포함하는 분무 건조 분말 제제를 제조하였다. 그 제제는 50 %w/w CSJ-117, 0 내지 15%w/w의 (쉘 형성제로서의) 트리류신, 25 내지 35%w/w의 사카라이드 및 3 내지 10%w/w의 완충제를 함유하였다. 일부 샘플은 저밀도 입자를 생성하기 위해 빠른 건조 조건 하에 분무 건조되었다. 빠른 건조 조건과 일치하는 분무 건조기 매개변수는 1% 내지 2%의 고형분 함량, 분당 5 내지 10 ㎖의 액체 공급 속도; 분당 500 내지 600 ℓ의 건조 가스 유량; 분당 20 내지 30 ℓ의 무화 가스 유량 및 60 내지 70℃의 배출구 온도를 포함한다(그리고 여기서 흡입구 온도는 규정된 배출구 온도를 생성하도록 설정됨). 다른 샘플은 더 치밀한 입자를 생성하기 위해 느린 건조 조건 하에 분무 건조되었다. 느린 건조 조건과 일치하는 분무 건조기 매개변수는 1% 내지 3.5%의 고형분 함량, 분당 2.5 내지 5 ㎖의 액체 공급 속도; 분당 200 내지 400 ℓ의 건조 가스 유량; 분당 20 내지 30 ℓ의 무화 가스 유량 및 50 내지 55℃의 배출구 온도를 포함한다(그리고 여기서 흡입구 온도는 규정된 배출구 온도를 생성하도록 설정됨).
쉘 형성 부형제를 갖지 않는 항체 단편(CSJ117)의 분무 건조 분말은 매끄러운 입자 형태, 일정 비표면적(SSA)을 갖는 구형 입자를 특징으로 한다. SSA는 질량의 단위당 물질의 총 표면적으로 정의되는 고체의 특성이다. 전형적으로, 더 큰 표면적은 입자가 약간 불량하여 주름지거나 다공성이면 달성된다. 본원에 보고된 바와 같은 SSA는 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 분석 방법을 사용하여 측정되었다. 분말의 액적(약 500 ㎎)을 1 ㎖ 부피 샘플 관에 첨가하고, 분석 전에 25℃에서 960분 동안 탈기시켰다. 질소는 분석 흡착성이고, 분석은 Micromeritics Tri-Star II Surface Area 및 Porosity Analyzer 실행 MicroActive 소프트웨어에서 수행되었다. 쉘 형성제를 갖지 않는 입자의 BET SSA는 0.32 g/㎖의 압축 밀도로 6.35 ㎡/g였다(표 2, 샘플 7 참조). 제제(샘플 10)로의 15% w/w의 쉘 형성 부형제 트리류신의 도입은 주름진 입자 형태를 발생시키고, SSA를 11.8 ㎡/g까지 증가시킨다. 이것은 0.31 g/㎖의 압축 밀도를 생성시키는데, 이는 샘플 7의 것과 놀랍게도 유사하다. 입자 주름의 증가에 의해 달성된 입자 밀도의 감소가 더 낮은 입자간 응집성 힘으로부터 생긴 입자들 간의 보이드 공간의 감소에 의해 상쇄되는 것으로 생각된다. 감소된 입자 밀도의 영향이 입자 패킹의 개선을 능가하면서, 심지어 더 높은 SSA의 분말은 더 낮은 압축 밀도를 나타낸다. 적은 양(2.5%)의 트리류신의 첨가가 압축 밀도를 약 0.60 g/㎖까지 극적으로 증가시킨다는 것이 놀랍게도 발견되었다(도 8 및 표 2, 샘플 1 및 샘플 2). 이 발견은 예상치 못했는데, 종래 기술의 가공된 분무 건조 입자가 주름지고 낮은 밀도를 보유하므로 높은 압축도(약 20 초과)를 나타내기 때문이다. 종래 기술의 가공된 입자는 낮은 입자 밀도를 보유하도록 설계되었다. 이와 반대로, 본 발명은 주어진 크기의 리셉터클로 더 많은 분말 질량을 충전하기 위해 분말 밀도 및 패킹 밀도 둘 다를 증가시키도록 설계된다. 입자가 본 발명의 구현예에 따라 적절히 설계되지 않으면, 분말은 매우 응집성이 되고(중력에 불안정), 에어로졸 특성인 바람직한 패킹을 생성하지 않는다. 그러므로, 본 발명의 구현예에 따른 분말은 더 치밀하고 덜 주름진 입자를 생성시키지만, 분산성을 포함하는 양호한 에어로졸 특성을 유지시킨다. 이것은 쉘 형성 부형제를 갖지 않는 입자에 비해 입자의 SSA의 유의미하지 않은 증가에도 불구하고 발생한다(도 7의 A).
적은 양의 쉘 형성제가 입자간 응집성 힘을 감소시켜 이의 낮은 Pe에도 불구하고 벌크 분말에서 입자의 더 가까운 패킹이 가능하게 한다고 생각된다. 느린 건조 조건에서 제조된 모든 로트는 빠른 건조 조건에서 제조된 것과 비교하여 더 높은 압축 밀도를 나타냈다(표 2). 트리류신 함량의 추가의 증가가 증가된 입자 표면 주름으로 인해 압축 밀도를 감소시키므로, 제제에 첨가된 쉘 형성제의 양은 조심스럽게 제어된다. 이것은 물론 높은 생성물 밀도의 제제의 목표를 위해 원해지지 않는다.
추가 경향은 표 2에 보고된 데이터에 명확한다. 낮은 트리류신 함량 및 느린 건조 속도를 갖는 입자는 높은 충전 질량에 대해 휴대용 건조 분말 흡입기로 더 높은 압축 밀도, 더 낮은 압축 지수, 더 높은 방출된 용량 및 훨씬 더 일관된 비움 패턴을 나타낸다(도 5 참조). 따라서, 샘플 1 내지 샘플 6은 느린 건조 속도를 포함하는 공정으로 제조되고(낮은 Pe), 샘플 7 내지 샘플 12는 빠른 건조 속도를 포함하는 공정으로 제조되었다(높은 Pe). 낮은 Pe를 갖는 분말(샘플 4)에 대한 평균 ED는 높은 Pe를 갖는 분말(샘플 8)에 대한 58%와 비교하여 86%였다.
표 2. 항체 단편을 포함하는 분무 건조 분말의 물리적 특징. 샘플 1 내지 샘플 6은 55℃의 건조기 배출구 온도 및 300 ℓ/분에서의 건조 공기 흐름으로 느린 건조 조건(낮은 Pe) 하에 제조된 분말이었다. 샘플 7 내지 샘플 12는 70℃의 건조기 배출구 온도 및 600 ℓ/분에서의 건조 공기 흐름으로 빠른 건조 조건(높은 Pe) 하에 제조된 분말이었다.
Figure pct00013
상기 표 2에서, 샘플 1 내지 샘플 5가 낮은 압축 지수 및 상응하게 높은 방출된 용량으로 바람직하게 치밀하다는 것을 볼 수 있다. 샘플 1 내지 샘플 5는 2.5% 내지 5%의 양의 트리류신을 함유한다. 샘플 6은 15%의 트리류신을 함유하고, 비교적 높은 압축 지수(20 초과)로 불충분하게 치밀하다. 빠른 건조 조건 하에 건조된 샘플 8은 또한 압축 지수가 높다. 샘플 9 내지 샘플 12는 또한 높은 수준(10% 내지 15%)의 트리류신을 함유하고, 압축 지수가 낮은 샘플 9를 제외하고 압축 지수가 상응하게 높다. 150 ㎎의 목표 충전 질량이 달성되지 않으므로, 샘플 6 내지 샘플 7 및 샘플 10 내지 샘플 12에 대해 방출된 용량은 측정되지 않았다.
표 2 샘플에 대한 방출된 용량 전달 성능은 Novartis Podhaler 건조 분말 흡입기를 사용하여 시험되었다. 각각의 분말 제제의 150 ㎎의 목표는 2호 크기 HPMC 캡슐로 충전되었다(또는 충전되도록 시도되었다). 150 ㎎의 목표 충전은 0.5 ㎎/㎖의 퍽 밀도에서 분말에 대한 충전 부피의 80%이다. 2 ℓ의 공기를 인출하기 위해 1.3초 동안 분당 90 ℓ의 공기 유량에서 커스텀화된 용량 균일성 샘플링 장치(DUSA)에 배출되어 대략 2 kPa의 장치에 걸쳐 압력 하강을 생성한다. 보고된 ED 값은 3회 반복측정의 평균이고, 충전 질량의 백분율로 표현된다.
실시예 2. 작은 분자를 포함하는 분무 건조 분말
실험실 척도 분무 건조기(커스텀 설계 super Novartis Spray Dryer, sNSD)를 사용하여 레보플록사신 및 황산겐타마이신인 2개의 항생제 및 황산알부테롤인 β2-아드레날린성 작용제의 분무 건조 제제를 제조하였다.
표 3. 항생제 및 β2-아드레날린성 작용제를 포함하는 분무 건조 분말의 제제 상세내용 및 물리적 특징. 샘플을 50 내지 55℃의 건조기 배출구 온도 및 300 ℓ/분에서의 건조 공기 흐름으로 느린 건조 조건(낮은 Pe) 하에 제조하였다.
Figure pct00014
표 3에서의 샘플에 대한 방출된 용량 전달 성능은 Novartis Podhaler 건조 분말 흡입기를 사용하여 시험되었다. 각각의 분말 제제의 150 ㎎의 목표는 2호 크기 HPMC 캡슐로 충전되었다(또는 충전되도록 시도되었다). 150 ㎎의 목표 충전은 0.5 ㎎/㎖의 퍽 밀도에서 분말에 대한 충전 부피의 80%이다. 2 ℓ의 공기를 인출하기 위해 1.3초 동안 분당 90 ℓ의 공기 유량에서 커스텀화된 용량 균일성 샘플링 장치(DUSA)에 배출되어 대략 2 kPa의 장치에 걸쳐 압력 하강을 생성한다. 보고된 ED 값은 3회 반복측정의 평균이고, 충전 질량의 백분율로 표현된다.
비교예 3. 다양한 고용량 약물-장치 조합에 대한 계산된 생성물 밀도
(10 ㎎ 초과의 TLD에 의해 한정된 바와 같은) 여러 현재 판매되는 고용량 제제에 대한 생성물 밀도 데이터는 고용량 전달이 가능하게 하도록 입자 밀도를 증가시키는 치밀한 염을 사용하는 제3자 독점적 염 제제 기술에 대한 데이터로서 하기 표 4에 기재된다. TLD가 10 ㎎ 초과인 현재 판매되는 고용량 제제는 TOBI Podhaler(Novartis) 및 Colobreathe(Forest)를 포함한다. 이들 제품은 본원에서의 방법에 의해 결정된 바대로 약 30 내지 50 ㎎/㎖의 생성물 밀도를 갖는다. 독점적 염 제제 기술을 사용하여 제제화된 레보플록사신의 생성물 밀도는 공중에게 보고된 데이터에 기초하여 계산되었다.
하기 표 4는 다양한 종래의 및/또는 종래 기술의 약물/장치 조합의 계산된 생성물 밀도를 보여준다.
Figure pct00015
이 판매되는 제품의 생성물 밀도와 반대로, 본 발명의 분무 건조 제제는 150 내지 250 ㎎/㎖의 훨씬 더 높은 생성물 밀도를 갖는다. 이 값은 임의의 용량 압축 또는 충전 밀도를 증가시키기 위한 기계적 수단 없이 단일 리셉터클(0.095 ㎖)을 충전하면서 달성되었다. 즉, 생성물 밀도의 증가는 본 발명의 구현예에 따른 본 발명 제제에 의해 완전히 달성된다.
본 발명의 분말의 중요한 양태는 공칭 용량의 백분율로서 표현될 때 약 60% w/w 이상인 높은 TLD의 것이다. 쉘 형성 부형제의 존재 및 더 작은 기하 크기의 저 Pe 제제가 휴대용 건조 분말 흡입기(예를 들어, Novartis Podhaler® 또는 Breezhalertm DPI)에 의해 높은 전달 효율이 달성되게 한다는 것이 명확하다.
하기 표 5는 본 발명의 구현예에 따라 제조된 제제의 계산된 생성물 밀도를 보여준다. 표 5에서의 각각의 제제는 본 발명의 실시예 1 또는 실시예 2에 따라 제조되고, 표시된 바와 같은 활성제를 포함한다.
Figure pct00016
표 5에 의해 입증된 것처럼, 생성물 밀도는 약물 로딩을 80% 내지 90%까지 증가시킴으로써 223 ㎎/㎖ 이상까지 증가할 수 있다. 표 5에 기재된 API 및 백분율 약물 로딩은 무작위로 선택되고, 본 발명의 제제의 성능이 API의 선택 또는 약물 로딩에 의해 영향을 받지 않음을 보여주도록 제시된다.
단일 사용 또는 단위 용량 장치에서의 높은 페이로드 전달 이외에, 본 발명의 분말은 다중용량 장치(MD-DPI)에서 상당한 이점을 제공한다. 이러한 장치에서의 중요한 설계 제약은 장치의 전체 크기에 의해 영향을 받는 것처럼 휴대성이다. 이것은 결국 가능한 용량의 수를 좌우하고, 개별 투약 리셉터클(예를 들어, 블리스터 공동 크기)의 크기를 제한한다. 본 발명의 분말은 바로 0.1 ㎖의 리셉터클 부피를 갖는 다중용량 건조 분말 흡입기에서 약 10 ㎎의 충전 질량 및 약 7 ㎎의 TLD가 가능하게 하는 생성물 밀도를 갖는다. 이것은 잠재적으로 새로운 약물 종류가 MD-DPI로 도입되게 한다.
도 9는 본 발명의 구현예의 4가지의 상이한 생성물 밀도에 대한 70%의 TLD에서의 리셉터클 부피에 대한 공칭 약물 질량의 선도이다. 3개의 종래의 생성물 밀도 점은 이 그래프에 추가로 작도된다: (i) Novartis의 토브라마이신 흡입 분말("TIP"로 표지); (ii) 항체 단편을 포함하는 제제("FAB"로 표지); 및 (iii) 레보플록사신을 포함하는 제제("Levo"로 표지). X 축에 평행한 제1 점선은 0.1 ㎖ 용적 용량에서 작은 휴대용 다중용량 블리스터 기반 흡입기에 대한 가설적 블리스터 리셉터클을 나타낸다. 2개의 평행한 점선은 각각 2호 및 3호 크기의 캡슐의 부피를 나타낸다. 이들 데이터에 기초하여, 전형적인 약물 질량은 60% 생성물 밀도에서의 대략 8 ㎎, 80% 생성물 밀도에서의 대략 11 ㎎ 및 밀리리터당 100 밀리그램의 생성물 밀도에서의 대략 40 ㎎일 필요가 있다.
대안적으로, 이 분말은 단위 용량 또는 단일 용량 일회용 DPI에 도입될 수 있다. 2호 크기 캡슐을 갖는 캡슐 기반 흡입기에서, 약 100 ㎎의 TLD가 달성될 수 있다. 크기 0 캡슐에 대해, 약 200 ㎎의 TLD가 달성될 수 있다. 이것은 가장 낮은 효력 약물(예를 들어, 항감염제)이 단일 리셉터클로부터 내용물을 흡입함으로써 효과적으로 전달되게 한다. 2호 크기 캡슐에 대해, 대부분의 대상체는 단일 흡입으로 캡슐의 내용물을 비울 수 있고, 단 이들은 적어도 약 1.2 ℓ의 흡입된 부피를 달성할 수 있다.
이제 본 발명을 충분히 설명하였지만, 본 발명 또는 이의 임의의 구현예의 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 방법 및 제제가 광범위하고 균등한 범위의 조건, 제제 및 다른 매개변수로 수행될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전체가 본원에 참조로 완전히 포함된다. 임의의 공보의 인용은 출원일 이전의 개시에 대한 것이며, 이러한 공보가 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (24)

  1. 건조 분말 흡입기로부터 전달 가능한 입자를 포함하는 분무 건조된 약학 분말 조성물로서, 상기 조성물은 활성제 및 약 0.5 내지 10중량%의 쉘 형성 부형제를 포함하고, 분말은 50 ㎎/㎖ 초과의 생성물 밀도를 특징으로 하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 리셉터클(receptacle)은 용적 용량이 0.05 내지 0.2 ㎖인 블리스터(blister)를 포함하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 리셉터클은 용적 용량이 0.21 내지 0.5 ㎖인 캡슐을 포함하고, 분말은 80 ㎎/㎖ 초과의 생성물 밀도를 특징으로 하는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 쉘 형성 부형제는 류신 또는 트리류신을 포함하는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 입자는 1 내지 3의 요철도(rugosity)를 특징으로 하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 생성물 밀도는 100 ㎎/㎖ 초과인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 분말은 0.5 내지 3의 페클렛 수(Peclet number)를 특징으로 하는 공정 조건 하에 분무 건조된, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 쉘 형성 부형제는 쉘 형성 부형제의 존재 하의 입자의 비표면적이 쉘 형성제를 포함하지 않는 동일 크기 입자와 필적하는 양으로 존재하는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 분말은 20 미만의 압축 지수(compressibility index)를 특징으로 하는, 조성물.
  10. 입자를 포함하는 분말을 포함하는 분무 건조된 약학 조성물로서,
    용매, 활성제 및 0.5% 내지 10%의 쉘 형성 부형제를 포함하는 공급원료를 제조하는 단계;
    0.5 내지 3의 페클렛 수를 특징으로 하는 공정 조건 하에 공급원료를 분무 건조시키는 단계; 및
    생성된 분말을 수집하는 단계이되, 분말은 50 ㎎/㎖ 초과의 생성물 밀도 및 20 미만의 압축 지수를 특징으로 하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 공급원료는 하나 이상의 완충액, 유리 형성제, pH 변형제 및 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 쉘 형성 부형제는 류신 또는 트리류신을 포함하는, 분말 제제.
  13. 제10항에 있어서, 쉘 형성 부형제는 쉘 형성 부형제의 존재 하의 입자의 비표면적이 쉘 형성 부형제를 포함하지 않는 동일 크기 입자와 필적하는 양으로 존재하는, 분말.
  14. 대상체의 폐에 치료 용량의 활성 약학 물질을 포함하는 복수의 입자를 전달하는 방법으로서,
    a. 용매 중의 활성제 및 쉘 형성 부형제의 용액을 제조하는 단계이되, 쉘 형성 부형제는 2% 내지 5%로 존재하는 단계,
    b. 용액을 분무 건조하여 미립자를 포함하는 분말을 수득하는 단계이되, 분말은 적어도 약 80 ㎎/㎖의 생성물 밀도를 특징으로 하는 단계,
    c. 리셉터클에 분무 건조 분말을 패키징하는 단계; 및
    d. 리셉터클로부터 분말을 추출하기 위한 수단을 갖는 흡입기를 제공하는 단계이되, 분말은 흡입에 의해 투여될 때 적어도 70%의 폐 침착을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항에 따른 건조 분말 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 질환 또는 질병은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환을 포함하는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 질환 또는 질병은 감염성 질환을 포함하고, 치료 용량은 단일 2호 크기 또는 더 작은 리셉터클에서 전달되는, 방법.
  18. 제1항에 따른 흡입기 및 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 흡입기는 블리스터-기반 다중용량 흡입기를 포함하는, 전달 시스템.
  20. 제1항에 있어서, 활성제는 항생제를 포함하는, 조성물.
  21. 다중 용량 분말 흡입 장치 및 약물 조합물로서,
    내부 공동 및 바디의 내부 공동으로 제거 가능하게 삽입 가능한 카트리지를 포함하는 바디(body)이되, 카트리지는 에어로졸화된 분말 약제가 사용자에게 전달될 수 있는 마우스피스(mouthpiece)를 포함하고, 카트리지는 리셉터클의 스트립을 수용하고, 각각의 리셉터클은 일정 용량의 분말 약제를 함유하도록 적응된 바디, 각각의 블리스터 및 에어로졸 엔진을 개봉하기 위한 천공 도구(piercing mechanism), 및
    각각의 리셉터클 내에 함유된 분말 약제이되, 분말 약제는 건조 분말 흡입기로부터 전달 가능한 입자를 포함하는 분무 건조된 약학 분말 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 활성제 및 약 0.5 내지 10 중량%의 쉘 형성 부형제를 포함하고, 분말은 50 ㎎/㎖ 초과의 생성물 밀도를 특징으로 하는 분말 약제를 포함하는, 흡입 장치 및 약물 조합물.
  22. 제21항에 있어서, 총 약물 전달 용량은 약 300 ㎎ 초과인, 흡입 장치 및 약물 조합물.
  23. 제21항에 있어서, 리셉터클은 부피가 0.95 ㎖ 미만인 블리스터인, 흡입 장치 및 약물 조합물.
  24. 제21항에 있어서, 리셉터클은 부피가 0.95 ㎖ 미만인 블리스터이고, 적어도 5 ㎎의 총 폐 용량은 블리스터로부터 전달될 수 있는, 흡입 장치 및 약물 조합물.
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