RU2615076C2 - Устройство аэрозолизации для независимой от профиля вдоха доставки лекарственного средства - Google Patents
Устройство аэрозолизации для независимой от профиля вдоха доставки лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2615076C2 RU2615076C2 RU2014128828A RU2014128828A RU2615076C2 RU 2615076 C2 RU2615076 C2 RU 2615076C2 RU 2014128828 A RU2014128828 A RU 2014128828A RU 2014128828 A RU2014128828 A RU 2014128828A RU 2615076 C2 RU2615076 C2 RU 2615076C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- powder
- openings
- flow
- container
- air
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/0035—Piercing means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/0041—Details of the piercing or cutting means with movable piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0091—Inhalators mechanically breath-triggered
- A61M15/0093—Inhalators mechanically breath-triggered without arming or cocking, e.g. acting directly on the delivery valve
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицинской технике. Устройство аэрозолизации порошка содержит кожух, содержащий выпуск, выполненный с возможностью введения в рот пользователя, и одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха. Держатель контейнера внутри кожуха удерживает контейнер, содержащий порошковую фармацевтическую композицию. Механизм прокалывания внутри кожуха создает в контейнере одно или более впускных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка, причем отверстия для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 до 4,0 мм2. При вдохе пользователя через выпуск воздух проходит через одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха и через контейнер, для того чтобы аэрозолизировать порошковую фармацевтическую композицию в контейнере. 12 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 пр., 20 ил.
Description
Область техники
[0001] Доставка пригодного для ингаляции лекарственного средства, где аэрозолизированная фармацевтическая композиция вдыхается пациентом перорально или назально, для того чтобы доставлять данную композицию в дыхательные пути пациента, оказалась особенно эффективной и/или желательной альтернативой другим формам доставки лекарственного средства. Существует много типов ингаляционных устройств, включая устройства, которые аэрозолизируют сухую порошковую фармацевтическую композицию.
Уровень техники
[0002] Устройство для ингаляции сухого порошка одного типа аэрозолизирует фармацевтическую композицию, которая хранится в контейнере для единичной дозы, таком как капсула или блистерная упаковка. Дозу или часть дозы сухой порошковой фармацевтической композиции можно хранить в контейнере, и контейнер можно вставлять в устройство для аэрозолизации, которое способно к удалению сухого порошка из контейнера и аэрозолизации фармацевтической композиции. В основанных на капсулах ингаляторах сухого порошка саму капсулу часто используют для того, чтобы помочь эффективно аэрозолизировать порошок.
[0003] В ингаляторе сухого порошка другого типа сухой порошок может содержаться внутри контейнера, который интегрирован в устройство или который можно вставлять в устройство. В устройстве данного типа контейнер находится в неподвижном состоянии внутри устройства. Одним конкретным типом вставляемого контейнера является блистерная упаковка. В одной форме блистерную упаковку можно вставлять в пассивный ингалятор сухого порошка, в котором, для того чтобы аэрозолизировать порошок, используется вдох пользователя, пример которого описан в публикации патентной заявки США 2010/0108058 (Glusker et al.), которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для всех целей. В другой форме блистерную упаковку можно вставлять в активный ингалятор сухого порошка, в котором для аэрозолизации используется дополнительная энергия, такой как описанный в патенте США 5740794, в котором высвобождают сжатый воздух для обеспечения энергии аэрозолизации порошка. Патент США 5740794 также включен в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для всех целей.
[0004] В ингаляторах сухого порошка всех типов размер и качество дозы, доставляемой пользователю, зависят от количества и состояния пригодной для аэрозолизации фармацевтической композиции, которая выходит из устройства. В обычных ингаляторах сухого порошка количество и состояние пригодной для аэрозолизации фармацевтической композиции может изменяться от использования к использованию и/или от пользователя к пользователю. Например, часто порошок может выходить из контейнера в агломерированной форме, создавая частицы, которые слишком велики для того, чтобы их эффективно и равномерно вводить в дыхательные пути.
[0005] Эффективность и постоянство аэрозолизации и деагломерации порошка в значительной степени зависят от прикладываемой энергии вдоха, которая часто обеспечивается вдохом пользователя. Если отсутствует достаточно высокая скорость потока через контейнер, существует риск, что порошок не будет эффективно и равномерно деагломерирован до частиц желательного размера. Требуемая для псевдоожижения и диспергирования порошка энергия вдоха зависит от природы композиции и, в частности, от связующих сил между частицами лекарственного средства и частицами носителя, стенками ингалятора или другими частицами лекарственного средства.
[0006] В последнее время значительное внимание уделялось негативному воздействию, которое неправильное использование ингалятора оказывает на управление течением заболевания у пациентов с астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и другими респираторными заболеваниями. Совершенствование подготовки представляется важным. Только письменная инструкция, что обеспечивается инструкциями по применению, представляется недостаточной. Словесная инструкция лучше, но это требует специальных ресурсов, что становится все труднее осуществлять на рынке при ограниченных ценах. Таким образом, существует потребность в разработке устройства, которое требует минимальной подготовки и минимизирует воздействие несовершенной техники ингалирования на эффективность аэрозоля.
[0007] Некоторые ошибки при обращении с ингалятором определяют как критические, если они могут существенно повлиять на доставку дозы в легкие. В большом исследовании с участием 3811 пациентов было установлено, что около половины субъектов допускали по крайней мере одну такую критическую ошибку. Критические ошибки можно разделить на три категории: (a) ошибки неудачного использования; (b) ошибки приготовления дозы и (c) ошибки вдыхания дозы.
[0008] Ошибки неудачного использования связаны с рядом различных факторов. Плохое соблюдение режима, также известное как приверженность, является общим для всех терапевтических областей. Плохое соблюдение не коррелирует с возрастом, социально-экономическим статусом, полом, тяжестью заболевания, риском смерти или знанием о заболевании. Ошибки неудачного использования включают простое забывание, нежелание регулярно принимать лекарственные средства, непонимание важности регулярной терапии или чувство благополучия (лекарственное средство больше не нужно). Имеют место также ошибки неудачного использования, связанные с расходами на лечение и сложностью схемы лечения, которая может требовать от пациента ингаляций несколькими лекарственными средствами из нескольких устройств несколько раз в день. Комбинации фиксированных доз, содержащие бронхорасширители и ингаляционные кортикостероиды в одном ингаляторе (например, Advair®, GSK), упрощают схему лечения, тем самым улучшая ее соблюдение пациентами. Комбинации фиксированных доз, содержащие лекарственные средства для приема раз в день, могут дополнительно помочь в этом отношении.
[0009] Ошибки приготовления дозы связаны с количеством и сложностью шагов, необходимых для приготовления дозы для ингаляции. Эти ошибки сильно зависят от устройства. Плохая приверженность устройству может быть связана с недостаточным умением (то есть с неспособностью правильно использовать устройство) или ухищрениями (то есть ухищрениями использовать его таким образом, который не позволяет эффективно доставлять лекарственное средство в легкие при наличии умения правильно использовать устройство). В своей простейшей форме инструкция по применению устройства может иметь вид "открыть-вдохнуть-закрыть", где произведение вдоха вызывает приготовление дозы (то есть приведение в действие дыханием). В продаваемых в настоящее время многодозовых ингаляторах сухого порошка (МД-ИСП) требуется дополнительная стадия приготовления дозы. В Diskus® (Glaxo Smith Kline) она включает в себя перемещение рычага, в то время как в Turbuhaler® (Astra-Zeneca) она требует поворота устройства. В оптимальном случае устройства должны разрабатываться с учетом популяции пациентов, дозы и режима. Например, устройство с тремя стадиями "открыть-вдохнуть-закрыть" непрактично для доставки тобрамицина пациентам с кистозным фиброзом из-за большой номинальной дозы.
[0010] Ошибки вдыхания дозы включают устройствонезависимые и устройствозависимые ошибки. Устройствонезависимые ошибки включают ошибки, связанные с инструкцией по применению (например, неспособностью выдыхать до вдоха и неспособностью задерживать дыхание). Это на самом деле две наиболее распространенные наблюдаемые критические ошибки. Устройствозависимые ошибки включают ошибки, связанные с изменениями в профиле вдоха (например, пиковые скорости инспираторного потока слишком малы для достижения эффективной деагломерации порошка), слишком малые вдыхаемые объемы для опорожнения контейнера от порошкового содержимого или плохую связь профиля вдоха с событием опорожнения контейнера от порошка.
[0011] Низкая приверженность распространена во всех терапевтических областях. Низкая приверженность может быть результатом простого забывания принять дозу или психологических/когнитивных факторов, таких как: нежелание регулярно принимать лекарственные средства, непонимание важности регулярной терапии или чувство благополучия (лекарственное средство больше не нужно). Уверенность, что доза была доставлена по назначению, обусловленная зрительной, слуховой или другой сенсорной обратной связью, является целью различных схем. В некоторых случаях быстрое начало фармакологического эффекта обеспечивает прямое подтверждение доставки лекарственного средства. Ситуация гораздо сложнее в случае доставки ингаляционных кортикостероидов из многодозового ингалятора сухого порошка. В данном случае отсутствует непосредственный фармакологический эффект, а сенсорная обратная связь также ограничена. Подтверждение дозы должно опираться на непрямые измерения давления или воздушного потока через устройство. Такие измерения несут риск ложно-положительных результатов. Более надежная комбинация ингалятора и лекарственного средства, особенно такая, при которой доставка частиц в значительной степени не зависит от скорости потока, времени нарастания, вдыхаемого объема и пикового инспираторного потока, может существенно уменьшить типы ошибок пациентов, которые ведут к необходимости мониторинга приверженности или соблюдения.
[0012] Параметры, которые определяют профиль вдоха, показаны на фигуре 1. Субъекты использовали мышцы своей диафрагмы для создания отрицательного давления в ингаляторе. Максимальное инспираторное давление (МИД) не сильно коррелирует с тяжестью заболевания легких. Лучшая корреляция наблюдается с возрастом субъекта, причем самые молодые и старые из субъектов не могут генерировать достаточно высокий МИД. При том, что пациенты могут быть в состоянии генерировать высокие значения МИД, когда их просят усилено вдыхать через устройство, позже на практике они часто возвращаются к комфортному дыханию через устройство.
[0013] Скорость пикового инспираторного потока (ПИП) зависит от инспираторного усилия субъекта (например, силового или комфортного, как описано выше) и сопротивления устройства. Взаимосвязь между сопротивлением устройства (R), перепадом давления в ингаляторе (ΔP) и скоростью потока (Q) задается уравнением 1:
[0014] Другие параметры профиля вдоха включают вдыхаемый объем (Vi), время нарастания до 60% от пикового потока (t60) и полное время вдоха (ti). Вдыхаемый объем изменяется с возрастом субъекта и тяжестью его заболевания. Одним учитываемым фактором для устройства является наличие достаточного вдыхаемого объема для доставки диспергированного порошка в бронхиальные дыхательные пути. Сюда включают воздушный поток для опорожнения контейнера для порошка от порошка и достаточное количество прогоняемого воздуха для осаждения лекарственного средства после ротоглотки субъекта (рот и глотка). Время нарастания является другим учитываемым фактором для устройства, такого как основанные на блистерах устройства, в которых опорожнение контейнера от порошка происходит очень рано в профиле вдоха, до установления пиковых скоростей потока. Часто опорожнение от порошка завершается до того, как в устройстве достигаются пиковые потоки и оптимальная энергия диспергирования.
[0015] Таким образом, желательно обеспечить устройство или комбинацию композиции порошка в виде частиц/ингаляторного устройства, которая снижает ошибки вдыхания дозы. В сообщении с этим также желательно еще обеспечивать доставку аэрозоля в легкие пациента, которая не зависит в значительной степени от профиля вдоха субъекта в отношении скорости нарастания до пикового потока, скорости потока и вдыхаемого объема.
[0016] Желательно также иметь возможность равномерно аэрозолизировать порошковую фармацевтическую композицию. Желательно также иметь возможность аэрозолизировать фармацевтическую композицию в высокодеагломерированной форме и/или с улучшенными характеристиками аэрозоля. Кроме того, желательно гарантировать деагломерацию и улучшенные характеристики аэрозоля в легко изготавливаемом и пригодном устройстве для аэрозолизации. Кроме того, еще желательно предоставлять устройство для аэрозолизации, которое делает возможным улучшенное согласование пикового потока на вдохе с аэрозолизацией порошка и опорожнением контейнера, в результате чего большее количество порошка опорожняется во время наивысших скоростей потока на вдохе, что обеспечивает более высокую энергию диспергирования, чему сопутствует лучшая доставка в легкие. Кроме того, еще желательно иметь возможность реализовывать вышеуказанное в основанном на блистерах пассивном ингаляторе сухого порошка.
Сущность изобретения
[0017] Настоящее изобретение удовлетворяет одной или более из данных потребностей.
[0018] В одном аспекте настоящего изобретения устройство для аэрозолизации порошка содержит кожух, содержащий выпуск, выполненный с возможностью введения в рот пользователя, и одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха. Держатель контейнера внутри кожуха способен удерживать контейнер, содержащий порошковую фармацевтическую композицию, и подводящая трубка находится в сообщении с выпуском и выполнена с возможностью перемещения аэрозолизированного порошка из контейнера к выпуску. Механизм прокалывания внутри кожуха создает в контейнере одно или более впускных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка, причем отверстия для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 мм2 до 4,0 мм2. Выпуск находится в сообщении по текучей среде с одним или более отверстиями для выходного потока порошка и с одним или более отверстиями для проходящего в обход воздуха, так что при вдохе пользователя через выпуск воздух проходит через одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха и через контейнер, для того чтобы аэрозолизировать порошковую фармацевтическую композицию в контейнере, причем отношение воздушного потока через одно или более отверстий для выходного потока порошка к воздушному потоку через одно или более обходных отверстий при пиковом вдохе составляет от 1:10 до 1:40. В одном варианте настоящего изобретения относительное сопротивление потоку между потоком через одно или более обходных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка выбирают так, что поток аэрозолизированной фармацевтической композиции через одно или более отверстий для выходного потока порошка не возникает до тех пор, пока не будет достигнута заранее заданная скорость потока на вдохе.
[0019] В другом аспекте настоящего изобретения способ аэрозолизации сухой порошковой фармацевтической композиции содержит предоставление кожуха, содержащего выпуск, находящийся в сообщении по потоку с одним или более обходными отверстиями, причем выпуск также находится в сообщении по потоку с контейнером, причем контейнер содержит пригодную для аэрозолизации порошковую фармацевтическую композицию. Данный способ дополнительно содержит втягивание воздуха через выпуск, для того чтобы вызывать прохождение воздуха через одно или более обходных отверстий и через один или более впусков в контейнере и из одного или более отверстий для выходного потока порошка в контейнере, что вызывает аэрозолизацию фармацевтической композиции внутри контейнера, причем одно или более отверстий для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 мм2 до 4,0 мм2. Отношение воздушного потока через одно или более отверстий для выходного потока порошка к воздушному потоку через одно или более обходных отверстий составляет от 1:10 до 1:40. В одном варианте настоящего изобретения поток аэрозолизированной фармацевтической композиции через одно или более отверстий для выходного потока порошка не возникает до тех пор, пока не будет достигнута заранее заданная скорость потока на вдохе.
[0020] В другом аспекте настоящего изобретения система аэрозолизации порошка содержит устройство для аэрозолизации и пригодную для аэрозолизации порошковую фармацевтическую композицию для пульмональной доставки. Данный порошок характеризуется инерционным параметром, равным меньше чем около 20000 г мкм2 с-1. Доставка порошковой композиции не зависит от профиля вдоха пользователя в диапазоне перепада давления от 1 кПа до 6 кПа при вдыхаемом объеме, равном по меньшей мере 500 мл, и при временах нарастания до 50% от пикового инспираторного потока, равных меньше чем около 190 миллисекунд.
[0021] В другом аспекте настоящего изобретения многослойная блистерная упаковка содержит порошковую фармацевтическую композицию и выполнена с возможностью введения в устройство для аэрозолизации. Данная блистерная упаковка содержит полость, закрытую верхней частью, причем полость содержит порошковую фармацевтическую композицию. Верхняя часть включает одно или более впускных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка, причем отверстия для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 мм2 до 4,0 мм2.
Термины
[0022] Если не указано иное, нижеследующее представляет собой общее определение некоторых терминов, используемых в настоящем описании.
[0023] "Активный ингредиент", "терапевтически активный ингредиент", "активное средство", "лекарственное средство" или "лекарственное вещество", как используется в настоящем описании, обозначает активный ингредиент фармацевтического препарата, также известный как активный фармацевтический ингредиент (API).
[0024] "Комбинация фиксированных доз", как используется в настоящем описании, относится к фармацевтическому продукту, который содержит два или более активных ингредиента, которые составлены вместе в лекарственной форме для однократного введения, доступной в определенных фиксированных дозах.
[0025] "Концентрация твердых частиц" относится к концентрации активного ингредиента(ов) и вспомогательных веществ, растворенных или диспергированных в жидком растворе или дисперсии, предназначенной для сушки распылением.
[0026] "Нагрузка лекарственным средством" относится к доле активного ингредиента(ов) в процентах в массовом выражении в полной массе композиции.
[0027] "Масс-медианный диаметр" или "ММД", как используется в настоящем описании, обозначает медианный диаметр множества частиц, обычно в полидисперсной популяции частиц, то есть состоящей из частиц с диапазоном размеров. Значения ММД, представленные в настоящем описании, определяют посредством лазерной дифракции (Sympatec Helos, Clausthal-Zellerfeld, Германия), если из контекста не следует иное.
[0028] "Масс-медианный аэродинамический диаметр" или "ММАД", как используется в настоящем описании, относится к медианному аэродинамическому размеру множества частиц, обычно в полидисперсной популяции. "Аэродинамический диаметр" представляет собой диаметр сферы единичной плотности, имеющей такую же скорость оседания, как правило в воздухе, что и порошок, и поэтому является полезным способом характеризации аэрозолизированного порошка, или других диспергированных частиц, или композиции частиц в терминах их поведения при осаждении. Распределения по аэродинамическому размеру частиц (APSD) и ММАД определяют в настоящем описании посредством каскадной импакции с применением NEXT GENERATION IMPACTOR™.
[0029] "Выдаваемая доза" или "ВД", как используется в настоящем описании, относится к индикации доставки сухого порошка из ингаляторного устройства после приведения в действие или события диспергирования из порошкового модуля. ВД определяют как отношение дозы, доставляемой ингаляторным устройством к номинальной или измеренной дозе. ВД является экспериментально определяемым параметром и может быть определена с применением расположения устройства in vitro, которое имитирует введение дозы пациенту. Иногда ее также называют доставляемой дозой (ДД). ВД определяют с помощью специфичного к лекарственному средству способа, такого как жидкостная хроматография высокого давления.
[0030] "Выдаваемая масса порошка" или "ВМП", как используется в настоящем описании, относится к массе порошка, которая доставляется из ингаляторного устройства после приведения в действие или события диспергирования из порошкового модуля. ВМП измеряют гравиметрически.
[0031] "Инерционный параметр" относится к параметру, который характеризует инерционную импакцию в верхних дыхательных путях. Данный параметр получают из закона Стокса, и он равен ρdae 2Q, где ρ представляет собой плотность частиц (также называемую плотностью массы оболочки), dae представляет собой аэродинамический диаметр, и Q представляет собой объемную скорость потока.
[0032] "Масса мелких частиц" или "ММЧ", как используется в настоящем описании, обозначает массу порошка с минимальным аэродинамическим размером ниже заданного относительно номинальной дозы. Например, ММЧ<3,3мкм относится к доле в процентах от номинальной дозы с аэродинамическим размером частиц меньше чем 3,3 мкм, тогда как ММЧS4-F относится к полному осаждению массы на ступенях 4, 5, 6, 7 и фильтре. Значения ММЧ определяют гравиметрически с применением каскадной импакции, или на каскадном импакторе ANDERSEN™, или на каскадном импакторе NEXT GENERATION IMPACTOR™.
[0033] "Доза мелких частиц" или "ДМЧ", как используется в настоящем описании, обозначает массу активного ингредиента с минимальным аэродинамическим размером ниже заданного относительно номинальной дозы, или ее можно просто выразить как массу активного средства на определенной группе ступеней. Например, ДМЧ<3,3мкм относится к доле в процентах от номинальной дозы с аэродинамическим размером частиц меньше чем 3,3 мкм, тогда как ДМЧS4-F относится к полному осаждению массы на ступенях 4, 5, 6, 7 и фильтре. Значения ДМЧ определяют с помощью специфичного к лекарственному средству способа с применением каскадной импакции, или на каскадном импакторе ANDERSEN™, или на каскадном импакторе NEXT GENERATION IMPACTOR™.
[0034] "Верхние дыхательные пути" относится к анатомической области человека, содержащей нос, пазухи, глотку и гортань. Для пероральной ингаляции их также называют ротоглоткой или ротоглоточной областью.
[0035] "Нижние дыхательные пути" относится к анатомической области человека, содержащей трахею, верхние бронхи и легкие. Легкие часто подразделяют на бронхиальные дыхательные пути и альвеолы.
[0036] "Легочная доза" относится к доле активного ингредиента(ов) в процентах, которая проходит через идеализированную ротоглотку, разработанную в Университете провинции Альберта. Данные могут быть выражены в виде доли в процентах от номинальной дозы или выдаваемой дозы.
[0037] "Пассивный ингалятор сухого порошка" относится к порошковому ингалятору, который использует инспираторное усилие пациента для псевдоожижения и диспергирования массы порошка в аэрозоль. Напротив, активный ингалятор сухого порошка использует механизм в устройстве в качестве по меньшей мере части генератора аэрозоля.
[0038] "Складчатость", как применяется в настоящем описании, представляет собой меру шероховатости поверхности разработанной частицы. Для целей настоящего изобретения складчатость вычисляют из определенной площади поверхности, получаемой из измерений методом БЭТ, истинной плотности, получаемой из гелиевой пикнометрии, и отношения поверхности к объему, получаемого посредством лазерной дифракции (Sympatec), а именно:
Складчатость=(SSA⋅ρtrue)/Sv,
где Sv=6/D32, где D32 представляет собой средний диаметр на основании единичной площади поверхности. Ожидается, что повышение шероховатости поверхности уменьшит силы сцепления между частицами и улучшит направленное воздействие аэрозоля на легкие. Ожидается, что улучшенное направленное воздействие на легкие уменьшит межиндивидуальную вариабельность и уровень лекарственного средства в ротоглотке и системной циркуляции. В одном или более вариантах осуществления складчатость (Sv) может иметь любое значение в диапазоне от 3 до 20, как, например, от 4 до 18, или от 5 до 10, или от 6 до 8.
Чертежи
[0039] Данные признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными при рассмотрении следующего описания, прилагаемой формулы изобретения и прилагаемых чертежей, которые иллюстрируют типичные признаки настоящего изобретения. Тем не менее следует понимать, что каждый из признаков можно использовать в изобретении в целом, не только в контексте конкретных чертежей, и изобретение включает в себя любую комбинацию данных признаков, где:
[0040] Фигура 1 представляет собой схематический чертеж, показывающий соотношения между переменными в профиле вдоха гипотетического субъекта;
[0041] Фигура 2A представляет собой схематический вид сбоку в разрезе варианта устройства аэрозолизации в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;
[0042] Фигура 2B представляет собой схематический вид сбоку в разрезе устройства с фигуры 2A при использовании;
[0043] Фигура 3A представляет собой схематический вид в перспективе варианта контейнера в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;
[0044] Фигура 3B представляет собой вид сверху контейнера с фигуры 3A;
[0045] Фигура 4A представляет собой график, изображающий концентрацию аэрозоля при двух конструкциях устройства в зависимости от скорости потока на вдохе, причем скорость потока на вдохе выражена в литрах в минуту;
[0046] Фигура 4B представляет собой график, изображающий концентрацию аэрозоля при двух конструкциях устройства в зависимости от скорости потока на вдохе, причем скорость потока на вдохе выражена в доле в процентах от пикового потока на вдохе;
[0047] Фигуры 5A-5G представляют собой схематический виды сверху альтернативных вариантов контейнеров в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;
[0048] Фигура 6A представляет собой графическое представление ММАД, получаемого при различных размерах отверстия для выходного потока;
[0049] Фигура 6B представляет собой графическое представление распределений по аэродинамическому размеру частиц для частиц, получаемых с применением различных вариантов настоящего изобретения;
[0050] Фигура 7 представляет собой графическое представление распределений по аэродинамическому размеру частиц для различных композиций, протестированных с применением настоящего изобретения;
[0051] Фигура 8 представляет собой схематическое изображение в разобранном виде варианта устройства для аэрозолизации в соответствии с настоящим изобретением;
[0052] Фигура 9A представляет собой схематический вид сверху контейнера для блистерной упаковки в соответствии с вариантом настоящего изобретения;
[0053] Фигура 9B представляет собой схематический вид снизу контейнера для блистерной упаковки в соответствии с вариантом настоящего изобретения;
[0054] Фигура 9C представляет собой схематический вид сбоку контейнера для блистерной упаковки в соответствии с вариантом настоящего изобретения;
[0055] Фигуры 10A-10F представляют собой виды в перспективе, иллюстрирующие работу устройства аэрозолизации в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;
[0056] Фигура 11 представляет собой вид сверху впусков и отверстия для выходного потока проколотого контейнера в соответствии с одним вариантом настоящего изобретения;
[0057] Фигура 12 представляет собой диаграмму скорости, изображающую скорости потока в соответствии с вариантом настоящего изобретения;
[0058] Фигура 13A представляет собой графическое представление, изображающее задержание порошка в контейнере в зависимости от скорости потока для различных диаметров отверстий при заполнении 1 мг порошка;
[0059] Фигура 13B представляет собой графическое представление, изображающее задержание порошка в контейнере в зависимости от скорости потока для различных диаметров отверстий при заполнении 2 мг порошка;
[0060] Фигура 14A представляет собой графическое представление типичных профилей нарастания для средних пациентов с ХОБЛ, профилей медленного нарастания и быстрого нарастания;
[0061] Фигура 14B представляет собой столбчатую диаграмму, изображающую массу мелких частиц для двух времен нарастания;
[0062] Фигура 15 представляет собой график, изображающий задержание в блистере как функцию скорости потока через блистер для шести различных плотностей порошка с различными размерами частиц;
[0063] Фигура 16 представляет собой график кумулятивного распределения массы порошка плацебо PulmoSphere™, доставляемого с помощью устройства настоящего изобретения, как функции инерционного параметра для различных протестированных скоростей потока;
[0064] Фигура 17 представляет собой график масс-медианного аэродинамического диаметра (ММАД) и инерционного параметра (ρdae 2Q) для плацебо-частиц PulmoSphere™, доставляемых с помощью устройства настоящего изобретения, как функции скорости потока, где каждое значение ММАД представляет среднее из трех повторений, причем планки погрешностей представляют стандартное отклонение;
[0065] Фигура 18 представляет собой диаграмму осаждения в верхних дыхательных путях как функцию инерционного параметра в идеализированной модели ВДП, разработанной в Университете провинции Альберта (данные из таблицы 3 настоящего описания), и включает точки от предшествовавшего использования отливки, разработанной в Университете провинции Альберта;
[0066] Фигура 19 представляет собой график профилей среднего потока для пациентов с астмой и ХОБЛ через устройство настоящего изобретения; также показаны профили опорожнения от порошка, полученные для данных профилей потока посредством лазерной фотометрии; и
[0067] Фигура 20 представляет собой график вариабельности легочной дозы как функции полного осаждения в легких.
Описание
[0068] Настоящее изобретение относится к устройству аэрозолизации и порошковой композиции для ингаляции. В частности, изобретение относится к устройству аэрозолизации сухого порошка, способному к аэрозолизации фармацевтической композиции, содержащейся в контейнере, таком как многослойная блистерная упаковка. Хотя устройство и способ проиллюстрированы в контексте аэрозолизации сухой порошковой фармацевтической композиции для ингаляции, устройство настоящего изобретения можно применять в других способах без ограничения примерами, предлагаемыми в настоящем описании.
[0069] Устройство для аэрозолизации 100 в соответствии с настоящим изобретением схематически показано на фигуре 2A. Устройство для аэрозолизации 100 содержит кожух 110, который включает в себя канальную часть 115, включающую в себя выпуск 120, который образует мундштук 125. Канальная часть 115 может образовывать подводящую трубку, которая находится в сообщении по потоку с выпуском 120. Также внутри кожуха 110 расположен держатель 135 контейнера, который удерживает контейнер 130, содержащий порошковую фармацевтическую композицию 140. Порошковая фармацевтическая композиция изготовлена из дискретных частиц порошка, которые состоят из или содержат один или более активных средств и которым придан такой размер, чтобы они были пригодны для аэрозолизации и доставки в дыхательные пути пользователя.
[0070] В показанном варианте выпуску 120 приданы такие размер и форма, чтобы он образовывал мундштук 125, который можно вставлять в рот пользователя, так что пользователь может вдыхать через мундштук, для того чтобы вызывать прохождение воздуха через устройство аэрозолизации 100. Альтернативно, выпуск 120 может быть сконструирован так, чтобы входить в нос пользователя, или может присоединяться к адаптеру. Альтернативно, выпуск 120 может прикрепляться к любому другому каналу или к источнику вакуума, так что воздушный поток генерируется чем-либо отличающимся от вдоха пользователя.
[0071] Контейнер 130, который содержит порошковую фармацевтическую композицию 140, оснащен одним или более отверстиями 150 для выходного потока порошка и одним или более впусками 160 контейнера. Одно или более отверстий 150 для выходного потока порошка в контейнере 130 находятся в сообщении с подводящей трубкой 170 внутри канала 115, которая ведет к выпуску 120. Также в сообщении с каналом 115 и выпуском 120 находятся один или более обходных впусков 175, через которые может перемещаться проходящий в обход воздух. Проходящий в обход воздух представляет собой поток на вдохе через устройство, который обходит контейнер 130.
[0072] Как показано на фигуре 2B, когда пользователь вдыхает 180 через мундштук 125, создается вакуум, который вынуждает воздух втягиваться через один или более впусков 160 контейнера и через один или более обходных впусков 175. Это создает обходной поток воздуха 185 и поток воздуха 190 через контейнер. Когда поток воздуха 190 через контейнер проходит в контейнер 130, он проходит через впуски 160 и наружу через одно или более отверстий 150 для выходного потока. Данный поток через контейнер захватывает порошок 140 в контейнере 130, и порошок становится аэрозолизированным фармацевтическим образованием, которое диспергировано в потоке 190 контейнера. Аэрозолизированный порошок, который захватывается в воздушный поток, доставляется через одно или более отверстий 150 для выходного потока и затем через подводящую трубку 170 и канал 115 к выпуску 120, где он вводится пользователю во время вдоха пользователя.
[0073] Внешний воздух имеет возможность проходить через устройство двумя основными путями. Первый путь представляет собой поток 190 через контейнер и состоит из воздушного потока, который проходит через сам контейнер 130, причем воздух входит в один или более впусков 160 и выходит через одно или более отверстий 150 для выходного потока, таких как центральное отверстие, образованное в верхней части контейнера, и в подводящую трубку 170. Данный поток 190 воздуха через контейнер втягивает псевдоожиженный порошок из контейнера 130. Затем поток 190 через контейнер идет вверх через подводящую трубку 170, через необязательные отверстия в подводящей трубке 170 и в дыхательные пути пользователя для доставки в глубокие легкие. Когда нагруженный порошком воздух выходит через одно или более отверстий 150, более крупные частицы становятся псевдоожиженными и деагломерированными для создания мелкодисперсного аэрозоля, подходящего для осаждения в глубоких легких.
[0074] Второй путь состоит из обходного потока 185 воздуха, который предназначен для уменьшения полного сопротивления устройства и для улучшения комфорта пользователя. Обходной поток 185 также служит в качестве средства модулирования диспергирования порошка и воздушного потока через контейнер. В сообщении с этим полное сопротивление устройства, как правило, меньше чем 0,22 (см H2O)1/2/(литр в минуту) (л/мин), как, например, меньше чем 0,15 (см H2O)1/2/(л/мин) или меньше чем 0,10 (см H2O)1/2/(л/мин), и в одном варианте может лежать в диапазоне от 0,15 до 0,21 (см H2O)1/2/(л/мин), или от 0,16 до 0,20 (см H2O)1/2/(л/мин), или от 0,17 до 0,19 (см H2O)1/2/(л/мин). В другом варианте осуществления полное сопротивление устройства ниже, как, например, от 0,03 до 0,10 (см H2O)1/2/(л/мин). Сопротивление обходному потоку можно регулировать для изменения характеристик потока в устройстве и для изменения отношения обходного потока к потоку через блистер.
[0075] Проходящий в обход воздух входит в устройство и проходит через отверстия, показанные схематически как отверстия 175 на фигурах 2A и 2B. Фактические отверстия могут быть размещены в других участках устройства. Например, обходной поток 185 может состоять из одного или более различных путей потока через устройство, каждый из которых обходит контейнер 130. В одном варианте обходной поток 185 включает в себя поток в механизме прокалывания контейнера, который также служит для фокусировки центрального потока аэрозоля, как описано в публикации патентной заявки США 2010/0108058. Количество отверстий может быть любым целым числом от 1 до 10, таким как 1, или 2, или 3, или 4. Диаметр отверстия достаточен для введения требуемого объема воздуха и обычно лежит в диапазоне от 0,9 мм до 2,0 мм, как, например, от 0,9 мм до 1,4 мм или от 1,0 мм до 1,3 мм. Отверстия, однако, не обязательно должны быть круглыми, хотя круглые отверстия сравнительно легко изготавливать и конфигурировать.
[0076] В одном варианте устройство 100 может быть сконфигурировано так, чтобы пути утечки были минимизированы и/или оптимизированы, для того чтобы обеспечивать приемлемую или оптимальную эффективность устройства 100. Основными факторами, влияющими на эффективность аэрозоля, являются отношение потока 190 через контейнер к полному потоку (например, управляемое размером отверстий для проходящего в обход воздуха в механизме прокалывания контейнера, как рассмотрено выше), размер и форма одного или более отверстий 150, размер и форма подводящей трубки 170 и размер и форма любых других отверстий для обходного потока 185 и/или потока 190 через контейнер. В качестве неограничивающего примера, отношение потоков между потоком через контейнер и обходным потоком может составлять от 1:10 до 1:60. В другом варианте осуществления отношение потоков составляет от 1:10 до 1:50. В другом варианте осуществления отношение потоков составляет от 1:10 до 1:40.
[0077] Было обнаружено, что путем надлежащего выбора размера и формы одного или более отверстий 150 для выходного потока в контейнере 130 агломераты 195 могут быть деагломерированы до частиц 200 достаточного размера, которые затем можно эффективно вводить в легкие пользователя во время вдоха пользователя, как показано на фигуре 2B. В одном аспекте настоящего изобретения размер отверстия не должен играть роль физического барьера для больших агломератов. Вместо этого посредством адаптации или конфигурирования размера и формы одного или более отверстий 150 для выходного потока можно управлять потоком 190 через контейнер во время вдоха пользователя, так что он имеет место или в основном имеет место, когда пользователем достигается желательная высокая скорость потока. Таким образом, в начале вдоха, когда скорость потока низка и нарастает, имеет место по существу только обходной поток 185 вследствие высокого сопротивления потоку пути потока для потока 190 через контейнер. В результате в начале вдоха происходит слабая аэрозолизация или она вообще не происходит. Только в точке желательно высокой скорости потока и, следовательно, желательно высокой энергии аэрозолизации поток 190 через контейнер действительно имеет место. Благодаря аэрозолизации порошка в основном при потоках выше 50% от максимальной скорости потока и/или пикового потока на вдохе большее количество порошка 140 аэрозолизируется из контейнера 130, и более высокая энергия диспергирования более эффективно и равномерно деагломерирует порошок до частиц надлежащего размера, что улучшает доставку в легкие. Управление событием опорожнения от порошка делает возможным улучшенное сопряжение механики устройства с профилем инспираторного потока, улучшая диспергирование порошка и уменьшая возможность различий в осаждении в легких при различиях в скоростях нарастания до пикового потока. Управление потоками через контейнер и обходным, а также свойствами порошка (например, преобладающими размером, плотностью, складчатостью частиц) делает возможной настройку изменений диспергирования порошка при изменении скорости потока, в конечном счете делая возможной доставку аэрозоля в легкие, которая не зависит от скорости потока in vivo.
[0078] Пример контейнера 130 в соответствии с одним вариантом настоящего изобретения показан в схематической форме на фигуре 3A, а вид сверху показан на фигуре 3B. В показанном варианте контейнер 130 имеет форму чаши. Альтернативно, контейнер может иметь любую другую форму, как, например, блока, куба, цилиндра, перевернутой пирамиды или удлиненного лотка или желоба. Контейнер также имеет верхнюю часть 210, которая может быть плоской или иметь другую форму. В показанном варианте один или более впусков 160 контейнера и одно или более отверстий 150 для выходного потока образованы в верхней части 210.
[0079] Размер и форму одного или более отверстий 150 для выходного потока разрабатывают так, чтобы дать возможность отверстию играть роль деагломератора аэрозолизированного порошка. В варианте, показанном на фигурах 3A и 3B, одно или более отверстий 150 для выходного потока выполнены в виде единственного, обычно круглого отверстия 220, имеющего диаметр, равный от около 0,8 мм до около 1,2 мм. Как рассмотрено выше, было неожиданно обнаружено, что посредством соответствующего выбора размера и формы одного или более отверстий 150 для выходного потока появление потока контейнера может иметь место во время части вдоха, так что может быть достигнута улучшенная деагломерированная аэрозолизация.
[0080] График с фигуры 4A иллюстрирует желательные воздействия, получаемые посредством настоящего изобретения. Фигура 4A изображает три кривые. Первая кривая 310 показывает типичную скорость потока in vitro. Кривая 320 показывает концентрацию аэрозоля, связанную со скоростью 310 потока при использовании устройства с диаметром отверстия для выходного потока, равным 2,5 мм (то есть площадью, равной 4,9 мм2), такого как в US 2010/0108058. Кривая 330 показывает соответствующую концентрацию аэрозоля при использовании устройства в соответствии с настоящим изобретением, такого как показанное на фигурах 3A и 3B с круглым отверстием для выходного потока 150 с диаметром 0,8 мм (то есть площадью 0,5 мм2).
[0081] Как можно видеть из графика с фигуры 4A, при диаметре отверстия для выходного потока, равном 2,5 мм, или при площади, равной 4,9 мм2, аэрозолизация начинается почти в начале вдоха, тогда как при таком же расположении обходного потока относительно потока через контейнер, но меньшем диаметре отверстия для выходного потока, равном 0,8 мм (0,5 мм2), начало аэрозолизации происходит, когда скорость потока на вдохе достигает желаемого уровня. Таким образом, аэрозолизация происходит, когда поток на вдохе достаточно велик для обеспечения достаточно высокой энергии диспергирования для более эффективной и равномерной деагломерации и/или псевдоожижения порошковой фармацевтической композиции 140. Таким образом, за счет использования устройства аэрозолизации 100 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения необходимость в пусковом клапане, пороговом клапане или другом механизме для задержки аэрозолизации может быть уменьшена или устранена.
[0082] На фигуре 4B показан график, аналогичный изображенному на фигуре 4A, но скорость потока выражена как доля в процентах от пикового инспираторного потока (ПИП). Как можно видеть на фигуре 4B, начало 322 аэрозолизации при отверстии 4,9 мм2 происходит при потоке, составляющем меньше чем 50% от ПИП (приблизительно от 40% до 49%, как показано на фигуре 4B). Начало аэрозолизации 332 показано для ингаляторного устройства в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, имеющего отверстие 0,5 мм2. Таким образом аэрозолизация 332 происходит, когда поток составляет больше чем 50% от ПИП, как, например, приблизительно от 65% до 68% от ПИП, как показано на фигуре 4B.
[0083] Соответственно, в одном аспекте настоящего изобретения одному или нескольким отверстиям 150 для выходного потока приданы такие размер и форма, что начало аэрозолизации и/или псевдоожижение фармацевтической композиции происходят при желаемой скорости потока на вдохе, которая составляет по меньшей мере 50% от ПИП для вдоха пользователя. В одном или более вариантах осуществления одному или нескольким отверстиям 150 для выходного потока приданы такие размер и форма, что аэрозолизация и/или псевдоожижение фармацевтической композиции начинаются при скорости потока на вдохе, составляющей по меньшей мере 55%, или 60%, или 65%, или 70%, или 75%, или 80%, или 85% от максимальной скорости потока на вдохе. В одном варианте размер и форму одного или более отверстий 150 для выходного потока выбирают так, что аэрозолизация и/или псевдоожижение начинаются после скорости потока на вдохе, составляющей по меньшей мере 50% от ПИП, или 55%, или 60%, или 65%, или 70%, или 75% от ПИП.
[0084] Как также можно видеть на фигурах 4A и 4B, не только начало аэрозолизации происходит при желательной скорости потока, но и процесс опорожнения от порошка также удлиняется и происходит в течение большей части произведения вдоха. Более конкретно, период 325 аэрозолизации для отверстия 2,5 мм приходится на время первых 50 мл вдоха. Напротив, период 335 аэрозолизации для отверстия 0,8 мм приходится на более чем 200 мл вдоха, причем все они приходятся на более высокую скорость потока, чем вся аэрозолизация в устройстве с отверстием 2,5 мм. Соответственно, происходит увеличение части процесса аэрозолизации во время более постоянной части скорости потока на вдохе. Получаемое опорожнение от порошка, таким образом, меньше зависит от способности пользователя к быстрому достижению пикового потока (то есть наличия достаточно крутой кривой скорости потока на вдохе). Это особенно важно для пользователей, страдающих от заболеваний легких, таких как астма и/или ХОБЛ, при которых скорость нарастания может быть снижена. С помощью настоящего изобретения равномерная аэрозолизация и доставка происходит при объемах и скоростях вдоха, которые могут быть достигнуты данными пациентами. Настоящее изобретение предлагает эффективную доставку аэрозолизированного лекарственного средства, которая приводится в действие вдохом пользователя, но которая в значительной степени независима от профиля дыхания пользователя.
[0085] Хотя площадь отверстия может немного изменяться в зависимости от формы одного или более отверстий 150 для выходного потока, в одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения могут быть достигнуты эффективная задержка аэрозолизации и/или эффективная деагломерация, когда одно или более отверстий 150 для выходного потока имеют отверстие с площадью, равной 4,5 мм2 или меньше, или с площадью, равной 4 мм2 или меньше. В одном или более вариантах осуществления площадь отверстия в выпуске будет составлять 3,2 мм2 или меньше, 1,8 мм2 или меньше, от 0,2 мм2 до 1,8 мм2 или от 0,4 мм2 до 1,2 мм2. Как понятно среднему специалисту в данной области техники, может быть необходимо изменять размеры и формы одного или более отверстий 150 для выходного потока в соответствии с настоящим изобретением в зависимости от общих размеров и геометрии устройства для аэрозолизации и в зависимости от величины проходящего в обход воздушного потока 185 относительно воздушного потока 190 через контейнер. Было определено, что вышеуказанные размеры являются подходящими для отношений проходящего в обход воздушного потока к воздушному потоку через контейнер, составляющих приблизительно от 50:1 до 10:1. В некоторых вариантах осуществления отношение проходящего в обход воздушного потока к воздушному потоку через контейнер составляет 40:1, или 35:1, или 30:1, или 25:1, или 20:1, или 15:1, или 10:1.
[0086] В варианте с фигур 3A и 3B одно или более отверстий 150 для выходного потока показаны в виде одного округлого отверстия 220. Округлый выпуск 220 в соответствии с настоящим изобретением имеет диаметр, равный около 2 мм или меньше, когда является приблизительно круглым, или больший диаметр, равный 2,5 мм или меньше, когда является овальным. На фигурах 5A и 5B показаны виды сверху альтернативного контейнера, где одно или более отверстий 150 для выходного потока показаны в виде квадрата 230 или прямоугольника 240. В варианте квадрата с фигуры 5A длина сторон должна составлять 2 мм или меньше. В варианте прямоугольника длина длинной стороны должна составлять 5 мм или меньше. Можно дополнительно и/или альтернативно использовать другие формы, как, например, треугольную, овальную, эллиптическую, форму звезды, или отверстие любой другой формы. Какая бы форма ни использовалась, площадь отверстия каждого выпуска должна, предпочтительно, попадать в диапазоны площадей, описанные выше.
[0087] Альтернативные и/или дополнительные формы или конфигурации отверстия контейнера показаны на фигурах 5C-5G. В каждом из данных вариантов одно или более отверстий 150 для выходного потока выполнены в виде более отверстий. В варианте с фигуры 5C одно или более отверстий 150 для выходного потока выполнены в виде двух округлых отверстий 220. В варианте с фигуры 5D одно или более отверстий для выходного потока выполнены в виде трех округлых выпусков 220. На фигурах 5E и 5F показаны квадратные или прямоугольные отверстия для выходного потока 230. На фигуре 5G показана комбинация форм отверстий для выходного потока.
[0088] Кроме того, было обнаружено, что общую эффективность доставки аэрозоля можно улучшать посредством надлежащего выбора общей площади одного или более отверстий 150 для выходного потока в зависимости от расположения обходного потока и потока через контейнер. Посредством выбора соответствующего значения общей площади можно подбирать сопротивление потоку проходящей через контейнер части потока через устройство так, чтобы улучшать эффективность аэрозолизации. В результате аэрозолизацию порошка можно задерживать или иным образом вынуждать происходить тогда, когда достигнут желательный воздушный поток. Таким образом, от пользователя будет требоваться создавать достаточно высокий вакуум, который будет обеспечивать достаточную энергию, для того чтобы надлежащим образом аэрозолизировать порошковую фармацевтическую композицию в контейнере 130. Делая одно или более отверстий 150 для выходного потока достаточно малыми, можно поддерживать равномерную аэрозолизацию без необходимости в устройствах управления потоком, таких как пусковые клапаны и регуляторы потока. Таким образом, в соответствии с одним вариантом настоящего изобретения одному или нескольким отверстиям 150 для выходного потока в контейнере 130 придают такой размер, что общая площадь всех отверстий из одного или более отверстий 150 для выходного потока имеет площадь, равную 4 мм2 или меньше. В одном или более вариантах осуществления общая площадь всех отверстий 150 для выходного потока составляет 3,2 мм2 или меньше, 1,8 мм2 или меньше, от 0,2 мм2 до 1,8 мм2 или от 0,4 мм2 до 1,2 мм2.
[0089] В некоторых вариантах контейнер 130 представляет собой камеру, интегрированную в устройство аэрозолизации 100. В данном варианте устройство может представлять собой одноразовое устройство с пригодной для аэрозолизации фармацевтической композицией 140, предварительно помещенной в контейнер 130. Отверстия могут быть созданы перед использованием посредством прокалывания верхней части 210 для создания одного или более впусков 160 в контейнер и одного или более отверстий 150 для выходного потока. Альтернативно, один или более впусков 160 в контейнер и/или одно или более отверстий 150 для выходного потока могут быть образованы заранее и герметизированы, причем герметизацию удаляют непосредственно перед использованием.
[0090] Эффективность одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения проиллюстрирована на фигурах 6A и 6B. На фигуре 6A показан график соответствующего ММАД порошка, выходящего из устройства, для различных размеров отверстия 150 в контейнере. Как можно видеть, для заданного отношения скоростей потока между обходным потоком и потоком через контейнер, чем меньше размер отверстия, тем ниже ММАД, что указывает на то, что аэрозолизированный порошок при использовании меньших размеров отверстия имеет более высокую концентрацию маленьких частиц, что, следовательно, означает, что большая доля в процентах фармацевтической композиции может быть доставлена в глубокие легкие. На фигуре 6B показано распределение частиц по аэродинамическому размеру для частиц, использующих отверстие диаметром 0,7 мм (0,38 мм2), отверстие диаметром 0,8 мм (0,5 мм2), отверстие диаметром 0,8 мм (0,5 мм2) (с деагломератором ниже по потоку), отверстие диаметром 1,2 мм (1,13 мм2) и отверстие диаметром 2,5 мм (4,9 мм2) (с деагломератором ниже по потоку) описанного в US 2010/0108058 типа. Когда кривые сдвигаются на графике влево, частицы принимают более желательный пригодный для вдыхания размер. Таким образом, можно видеть, что все меньшие отверстия обеспечивают значительное улучшение по сравнению с отверстием диаметром 2,5 мм (4,9 мм2), даже когда присутствует деагломератор ниже по потоку.
[0091] Влияние изменений размера отверстия в контейнере на диспергирование порошка для устройства 100, как представлено на фигуре 6A, показывает, что ММАД порошка, выходящего из устройства, для различных размеров отверстия 150 в контейнере уменьшается с уменьшением диаметра отверстия в контейнере. Это является результатом взаимосвязи между событием опорожнения от порошка и профилем потока. Распределения по аэродинамическому размеру частиц (APSD) определяли на Next Generation Pharmaceutical Impactor (MSP Corp., модель 170) без пресепаратора. Данные APSD получали при тех же скорости потока через устройство и объеме образца, что и используемые для получения соответствующих данных ВМП. Аэрозоль, осажденный на каждой ступени, собирали на стекловолоконные фильтровальные субстраты (Pall Life Science, P/N 60140 и 61663), которые были прикреплены к нижней поверхности каждой чаши для сбора (MSP Corp., P/N 0170-98-0210A-C). Массу порошка, осажденную на каждой ступени, определяли посредством взвешивания фильтров до и после приведения устройства в действие на микровесах. Каждое измерение APSD требует использования 6 блистеров (масса заполнения 2 мг), для того чтобы обеспечивать достаточную массу на ступенях для гравиметрического количественного анализа.
[0092] Фигура 7 показывает распределение частиц по аэродинамическому размеру при тестировании устройства в соответствии с настоящим изобретением с использованием четырех различных фармацевтических композиций. Каждая композиция содержала активное средство, дистеароилфосфатидилхолин и хлорид кальция. Как можно видеть, получаемые ММАД и распределение по размеру частиц желаемо малы для всех четырех композиций, что указывает на применимость для различных композиций.
[0093] Произведение пациентом вдоха создает перепад давления в устройстве для аэрозолизации 100, где объединенный полный воздушный поток втягивается через два главных канала потока, определяемых как проходящий в обход воздушный поток 185 и поток 190 через контейнер, как показано на фигуре 2B. Сопротивление потоку через устройство 100 определяется следующим уравнением
где R = Сопротивление, (см H2O)0,5(л/мин)-1;
ΔΡ = Дифференциальный перепад давления, см H2O;
Q = Объемная скорость потока, л/мин.
Следовательно, полное сопротивление ИСП можно получить с помощью следующих уравнений
и
где RT = Полное сопротивление ИСП;
RD = Сопротивление деагломератора, например отверстия;
RP = Сопротивление обходного пути;
RB = Сопротивление блистера;
RL = Сопротивление утечки;
RI = Сопротивление впуска.
Если диаметр выпуска блистера представляет собой первичный деагломератор, то сопротивление ИСП будет иметь вид
RP, RB и RD можно изменять для достижения сопротивления ингалятора между приблизительно 0,03 и приблизительно 0,50 (см H2O)0,5(л/мин)-1, более предпочтительно между приблизительно 0,12 и приблизительно 0,30 (см H2O)0,5(л/мин)-1, и при этом сохранять хорошую эффективность аэрозоля. Относительные сопротивления можно подбирать и конфигурировать для достижения желаемой точки начала аэрозолизации, как описано в настоящем описании.
[0094] Далее будет описан пример одного варианта конкретного ингаляционного устройства 100, иллюстрирующего настоящее изобретение. Устройство 100 в соответствии с данным конкретным вариантом 400 показано в разобранном виде на фигуре 8. Устройство 400 включает в себя колпачок 410, мундштук 415, нажимную пружину 420, необязательный диффузор 425, механизм прокалывания или резак 430, подшипник 435, корпус 440, держатель 135 контейнера в форме поддона 445, на котором расположен контейнер, необязательный ударный механизм 450 для способствования деагломерации перед аэрозолизацией, основание 455 и юбку 460. Особенности данных деталей и их взаимодействия более подробно рассмотрены в публикации патентной заявки США 2010/0108058 (Glusker et al.).
[0095] В данном варианте настоящего изобретения контейнер 130 имеет форму многослойной блистерной упаковки 500, которая содержит единичную дозировку лекарственного средства в виде порошка, с полостью 510, как показано на фигурах 9A-9C. В одном варианте контейнер включает в себя нижний ламинат фольги, содержащий блистер, в который помещают порошок, и верхний ламинат фольги, закрывающий нижний ламинат фольги. Неограничивающие примеры материалов контейнера включают раскрытые в патентах США №№ 5589275 и 6270869, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Подходящие виды фольги могут быть доступны коммерчески, например от Alcan Inc. (Монреаль, Квебек). Блистерная упаковка 500 включает в себя пригодную для захвата выступающую часть 520 и переднюю часть 530, которая включает в себя полость 510. Особенности блистерной упаковки рассмотрены в US 2010/0108058 и в патенте США 5740794, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Контейнер в соответствии с данным вариантом содержит заднюю часть, имеющую три перпендикулярные стенки, среднюю часть, содержащую вырезы, и суживающуюся переднюю часть. Вырезы могут взаимодействовать с системой фиксаторов, такой как описанная в US 2010/0108058.
[0096] В устройстве аэрозолизации 400 в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения контейнер 130 в форме блистера 500 единичной дозы выполнен с возможностью вставки внутрь ингаляционного устройства 400, как показано на фигурах 10A-10F. После удаления колпачка 410 блистерную упаковку 500 вставляют в ингалятор 400. Вращение частей кожуха 110, таких как корпус ингалятора и основание, в противоположных направлениях вынуждает механизм прокалывания внутри кожуха 110 прокалывать в блистере 500 впуск и отверстие(я) для выходного потока порошка. На фигуре 11 показана проколотая блистерная упаковка 500, демонстрирующая впуски 160 и отверстие 150 в контейнере для выходного потока. На фигуре 11 показаны впуски 160 в виде боковых отверстий, где поток 190 через контейнер входит в полость блистера, и диаметр центрального отверстия для отверстия для выходного потока 150, где порошок лекарственного средства в аэрозолизированном и/или псевдоожиженном виде выходит из блистера. Когда пациент вдыхает через ингалятор, порошок, выходящий из блистера, ударяется о кончик прокалывателя выпускного отверстия, который обеспечивает дополнительную деагломерацию посредством импакции. Данный эффект показан на фигуре 12. Выпускному отверстию(ям) блистера придают соответствующую форму для достижения желаемой скорости воздуха, например 35, 45, 55 или 65 м/с.
[0097] Средство открывания блистера в форме механизма 430 прокалывания будет прокалывать и/или разрывать впуск 160 и отверстие(я) 150 для выходного потока порошка в блистере 500. Средство открывания блистера или механизм 430 прокалывания может представлять собой проволоку или элемент, выполненный литьем, например литьем пластика, и может даже быть выполнен за единое целое с одним из компонентов устройства.
[0098] В некоторых вариантах осуществления механизм прокалывания, содержащий зуб или зубья, которые используются для того, чтобы прорезать или прорывать одно или более дугообразных впускных отверстий 160 для воздуха в блистере 500, работает посредством опускания, например быстрого, на упаковку лекарственного средства, с дальнейшим движением по дуге и затем полным отведением за пределы упаковки лекарственного средства. Данное движение в устройстве происходит, когда пользователь поворачивает одну часть кожуха устройства относительно другой части кожуха. На фигуре 11 показан один неограничивающий результат данного действия.
[0099] Другой аспект настоящего изобретения содержит подводящую трубку 170, такую как трубчатый элемент, который направляет воздушный поток от выходного отверстия контейнера к выходу или отверстию мундштука ингаляционного устройства (показан схематически на фигурах 2A и 2B). В некоторых вариантах осуществления средство открывания блистера или механизм 430 прокалывания могут быть расположены внутри подводящей трубки или на ней.
[0100] При использовании, таком как в случае схематического варианта, показанного на фигурах 2A и 2B, внешний воздух может проходить через устройство по двум основным путям. Поток 190 через контейнер проходит через сам блистер, причем воздух входит в впускные отверстия 160 для воздуха и выходит через центральное отверстие 150 и в подводящую трубку. Данный воздух втягивает псевдоожиженный порошок из блистера 500. Затем поток идет вверх через подводящую трубку, через отверстие и в легкие пользователя. Обходной поток 185 служит для проходящего в обход воздуха, который в одном или более вариантах осуществления может входить в устройство и через более отверстий 175, которые могут быть расположены в любом месте внутри кожуха устройства.
[0101] Настоящее изобретение также предусматривает конфигурацию, в которой контейнер закреплен в механизме для перемещения непрерывной ленты (например, полосы или диска), которая несет несколько контейнеров после местоположения псевдоожижения. Неограничивающие примеры таких устройств раскрыты в патенте США № 6606992, раскрытие которого настоящим прямо включено посредством ссылки во всей полноте.
[0102] Альтернативно, один или более впусков 160 и/или один или более выпусков 150 могут быть заранее образованы в блистерной упаковке 500 или контейнере 130 другого типа до помещения в устройство аэрозолизации 100. В другом варианте устройство аэрозолизации содержит более доз фармацевтической композиции. Пример многодозового ингаляционного устройства описан в публикации патентной заявки США 2011/0226244 (Perkins et al.), которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
[0103] На фигуре 13A показана взаимосвязь между воздушным потоком через блистер и задержанием порошка в полости 510 для массы заполнения 1 мг. На фигуре 13B показан тот же график для массы заполнения 2 мг.
[0104] В одном или более вариантах осуществления устройство аэрозолизации 100 аэрозолизирует лекарственное средство в виде порошка равномерно в отношении как размера доставляемой дозы, так и качества аэрозоля. Качество порошка можно определять как фракции мелких частиц, или ФМЧ, для того чтобы обозначать фракцию аэрозолизированного порошка, имеющую размер частиц ниже заданного порога. Как правило, размер первичных частиц существенно меньше, чем порог, используемый для ФМЧ. Поэтому ФМЧ наиболее часто является функцией псевдоожижения или состояния агломерации, или процентного распределения частиц, представляющих собой отдельные первичные частицы или агломерации более первичных частиц. Наилучшее качество аэрозоля, измеренное по ФМЧ (или, точнее, состоянию агломерации), является функцией псевдоожижения порошка и деагломерации порошка, которые осуществляются посредством устройств и способов, описанных в настоящем документе.
[0105] В одном или более вариантах осуществления эффективность аэрозолизации/псевдоожижения порошка не зависит от схем потока на вдохе и скорости потока. Например, на фигуре 14A показаны профили кумулятивного потока, являющиеся типичными профилями нарастания для средних нарастаний при ХОБЛ 600, медленного нарастания 610 и быстрого нарастания 620. Скорость нарастания, как используется в настоящем описании, определяют как часть кривой скорости потока на вдохе с самым крутым наклоном (наивысшей величиной ускорения воздушного потока). Фигура 14B представляет собой столбчатую диаграмму, показывающую полученные in vitro данные аэрозоля, которые подтверждают, что эффективность эффективно не зависит от нарастания потока для отверстия с диаметром 1,2 мм (1,13 мм2). На фигуре 14B показана масса мелких частиц (% от номинальной) для двух различных времен нарастания до достижения 60% от пикового потока на вдохе. Как можно видеть, различия в скорости возрастания потока (скорость нарастания) не влияют на аэрозолизацию порошка.
[0106] На фигуре 15 показано задержание в блистере в процентах как функция скорости потока через блистер для шести различных композиций порошков пористых частиц с различными плотностями порошка и геометрическими размерами частиц (700-750). Как можно видеть, задержание в блистере больше зависит от плотности порошка, чем от размера первичных частиц. Для достижения высокой степени опорожнения блистера при высокой плотности частиц желателен более сильный воздушный поток через блистер. Таким образом, настоящее изобретение особенно полезно с порошками низкой плотности, как, например, с плотностью меньше чем 0,1 г/см3. Фигура 15 более подробно рассмотрена ниже в сообщении с примерами.
[0107] Для пассивных ингаляторов сухого порошка эффективность и постоянство псевдоожижения и диспергирования порошка зависит в значительной степени от энергии вдоха, обеспечиваемой пользователем, и физико-химических свойств порошка. Если отсутствует достаточно высокая скорость потока через контейнер, порошок часто не будет эффективно и равномерно псевдоожиженным и диспергированным до частиц желательного размера. В некоторых вариантах осуществления энергия вдоха для диспергирования порошка зависит от композиции, поэтому варианты осуществления ингаляторного устройства в сочетании с разработанными порошками настоящего изобретения обеспечивают оптимальную эффективность, такую как эффективность выдаваемой дозы, в устройстве аэрозолизации. В частности, выдаваемая доза может составлять больше чем 40%, или 45%, или 50%, или 55%, или 60%, или 65%, или 70%, или 75%, или 80%, или 85%, или 90%, или 95% от номинальной дозы.
[0108] В одном варианте порошкообразная композиция для применения в настоящем изобретении включает в себя сухой порошок, составленный так, чтобы он имел размер частиц, подходящий для аэрозолизации и доставки в дыхательные пути пользователя. В одном варианте частицы имеют такой размер и сконструированы так, чтобы обеспечивать проникновение в альвеолы легких. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют такой геометрический размер, что масс-медианный диаметр (ММД) меньше чем 20 мкм. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют ММД меньше чем 10 мкм, такой как ММД меньше чем 9, 8, 7, 6, 5 или 4. В некоторых вариантах осуществления ММД частиц лежит в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Распределение по размеру частиц аэрозоля предпочтительно соответствует масс-медианному аэродинамическому диаметру (ММАД) приблизительно 1,0-6,0 мкм, или ММАД приблизительно 1,5-4,5 мкм, или ММАД приблизительно 1,5-4,0 мкм. Такие порошки описаны в патентах США 6051256; 6258341; 6518239; 6582728; 6835372; 7306787; 7790145; 7628978; 7871598 и в WO 95/24183, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Большие легкие частицы, особенно имеющие ММД между 5 мкм и 10 мкм, также являются подходящими для применения в устройстве аэрозолизации в соответствии с настоящим изобретением, раскрыты в патентах США 5874064; 5985309 и 6503480, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
[0109] Однако один лишь размер частиц не гарантирует эффективную доставку аэрозолизированной фармацевтической композиции. В процессе заполнения контейнера и во время хранения порошковая фармацевтическая композиция имеет тенденцию к слеживанию, как показано на фигуре 2A. В результате данного слеживания и в результате взаимодействий между частицами во время процесса аэрозолизации частицы иногда имеют тенденцию группироваться вместе в агломераты 195, как показано на фигуре 2B. Агломераты часто слишком велики, чтобы быть эффективно доставленными в легкие и, как правило, остаются в устройстве аэрозолизации или подвергаются импакции в глотке пользователя.
[0110] В некоторых вариантах порошкообразная композиция для применения в настоящем изобретении включает в себя сухой порошок, составленный так, чтобы он имел размер частиц, подходящий для аэрозолизации и доставки в дыхательные пути пользователя. Верхние дыхательные пути (ВДП) включают нос, пазухи, глотку и гортань, тогда как нижние дыхательные пути (НДП) включают трахею, верхние бронхи и легкие. Осаждение порошка в ВДП после пероральной ингаляции определяется инерционной импакцией. В ряде исследований изучали взаимосвязь между осаждением в ВДП и инерционным параметром, ρdae 2Q (ρ представляет собой плотность массы оболочки, dae представляет собой аэродинамический диаметр и Q представляет собой объемную скорость потока). Предполагается, что частицы аэрозоля, которые не подвергаются импакции в ВДП, осаждаются в легких. Для достижения среднего осаждение в ВДП, составляющего меньше чем приблизительно 40% от доставляемой дозы, инерционный параметр должен составлять меньше чем приблизительно 20000 г мкм2 с-1. В одном варианте желательно, чтобы инерционный параметр составлял меньше чем 10000 или 8000 г мкм2 с-1, для того чтобы максимизировать осаждение в легких. В контексте настоящего изобретения достижение целевых значений инерционного параметра достигается с помощью контроля физико-химических характеристик сухого порошка и корректировки диспергирования порошка в устройстве аэрозолизации.
[0111] Оценку полного осаждения в легких in vitro обеспечивают посредством использования отливок верхних дыхательных путей человека, получаемых посредством визуализации. Предполагается, что идеализированная отливка, разработанная в Университете провинции Альберта, обеспечивает оценку среднего осаждения в ВДП, ожидаемого in vivo. Предполагается, что доставка далее ВДП представляет собой разумную оценку in vitro полного осаждения в легких. Осаждение далее ВДП в идеализированной отливке верхних дыхательных путей человека, разработанной в Университете провинции Альберта, должно составлять больше чем 50% от номинальной дозы, предпочтительно больше чем 60% или 70% от номинальной дозы. Анатомия ВДП существенно отличается от субъекта к субъекту. Эти анатомические вариации в значительной степени ответственны за высокую вариабельность доставки в легкие, наблюдаемую для присутствующих в настоящее время на рынке аэрозольных продуктов.
[0112] Для доставки в НДП (легкие) частицы должны иметь размер первичных частиц (масс-медианный диаметр (ММД) по лазерной дифракции), который составляет меньше чем 30 мкм, предпочтительно меньше чем 10 мкм или 5 мкм, и, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 1 мкм до 5 мкм. Масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) может изменяться при изменениях сопротивления устройства и скорости потока. Как правило, желательно, чтобы ММАД лежал в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 6,0 мкм, как рассмотрено выше.
[0113] В предпочтительном варианте настоящее изобретение предлагает систему и способ для аэрозолизации порошковой фармацевтической композиции, содержащей активное средство, и доставки фармацевтического композиции в дыхательные пути пользователя, и, в частности, в легкие пользователя.
[0114] Активное средство, описанное в настоящем документе, включает средство, лекарственное средство, соединение, композицию веществ или их смесь, которые обеспечивают некоторый фармакологический, часто полезный, эффект. Как используется в настоящем описании, данные термины, кроме того, включают любые физиологически или фармакологически активные вещества, которые производят местное или системное воздействие на пациента. Активное средство для включения в фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, может представлять собой неорганическое или органическое соединение, включая, без ограничения, лекарственные средства, действующие на: периферические нервы, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, систему кровообращения, синоптические участки, нейроэффекторные соединительные участки, эндокринную и гормональную системы, иммунную систему, репродуктивную систему, костную систему, аутокоидные системы, питательную и выделительную системы, гистаминную систему и центральную нервную систему. Подходящие активные средства могут быть выбраны из, например, снотворных и седативных средств, транквилизаторов, респираторных лекарственных средств, лекарственных средств для лечения астмы и ХОБЛ, противосудорожных средств, миорелаксантов, антипаркинсонических средств (антагонистов дофамина), анальгетиков, противовоспалительных средств, успокаивающих лекарственных средств (анксиолитиков), подавителей аппетита, противомигреневых средств, мышечных контрактантов, противоинфекционных средств (антибиотиков, противовирусных средств, противогрибковых средств, вакцин), противоартритных средств, противомалярийных средств, противорвотных средств, противоэпилептических средств, бронхолитических средств, цитокинов, факторов роста, противораковых средств, антитромботических средств, антигипертензивных средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, противоаритмических средств, антиоксидантов, противоастматических средств, гормональных средств, включая контрацептивы, симпатомиметиков, диуретиков, липид-регулирующих средств, антиандрогенных средств, антипаразитарных средств, антикоагулянтов, неопластических средств, антинеопластических средств, гипогликемических средств, питательных веществ и добавок, добавок для роста, противоэнтеритных средств, вакцин, антител, диагностических средств и контрастных средств. Активное средство, когда вводится посредством ингаляции, может действовать местно или системно.
[0115] Активное средство может относиться к одному из ряда структурных классов, включая, но без ограничения, малые молекулы, пептиды, полипептиды, белки, полисахариды, стероиды, белки, способные вызывать физиологические эффекты, нуклеотиды, олигонуклеотиды, полинуклеотиды, жиры, электролиты и тому подобное.
[0116] В одном варианте активное средство может включать в себя любой активный фармацевтический ингредиент, который является полезным для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма и/или ХОБЛ. Подходящие активные ингредиенты включают бета-2 агонист длительного действия, такой как сальметерол, формотерол, индакатерол и их соли, мускариновые антагонисты, такие как тиотропий и гликопирроний и их соли, и кортикостероиды, включая будесонид, циклесонид, флутиказон, мометазон и их соли. Подходящие комбинации включают (формотерола фумарат и будесонид), (сальметерола ксинафоат и пропионат флутиказона), (сальметерола ксинафоат и тиотропия бромид), (индакатерола малеат и гликопиррония бромид) и (индакатерол и мометазон).
[0117] Другие примеры активных средств, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают, но без ограничения, одно или более из кальцитонина, амфотерицина В, эритропоэтина (ЕРО), фактора VIII, фактора IX, цередазы, церезима, циклоспорина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GCSF), тромбопоэтина (ТРО), ингибитора альфа-1-протеиназы, кальцитонина, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GMCSF), гормона роста, гормона роста человека (HGH), гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH), гепарина, низкомолекулярного гепарина (НМГ), интерферона-альфа, интерферона-бета, гамма-интерферона, рецептора интерлейкина-1, интерлейкина-2, антагониста рецептора интерлейкина-1, интерлейкина-3, интерлейкина-4, интерлейкина-6, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), фактора IX, инсулина, проинсулина, аналогов инсулина (например, моноацилированного инсулина, как описано в патенте США № 5922675, который включен в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте), амилина, С-пептида, соматостатина, аналогов соматостатина, включая октреотид, вазопрессина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), инсулиноподобного фактора роста (IGF), инсулинотропина, макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), фактора роста нервов (NGF), тканевого фактора роста, фактора роста кератиноцитов (KGF), глиального фактора роста (GGF), фактора некроза опухоли (TNF), эндотелиальных факторов роста, паратиреоидного гормона (РТН), глюкагон-подобного пептида, тимозина альфа-1, ингибитора llb/llla, альфа-1-антитрипсина, соединений фосфодиэстеразы (PDE), ингибиторов VLA-4, бисфосфонатов, антитела к респираторно-синцитиальному вирусу, гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR), дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), бактерицидного белка, увеличивающего проницаемость (BPI), анти-CMV антитела, 13-цис-ретиноевой кислоты, макролидов, таких как эритромицин, олеандомицин, тролеандомицин, рокситромицин, кларитромицин, даверцин, азитромицин, флуритромицин, диритромицин, джозамицин, спирамицин, мидекамицин, лейкомицин, миокамицин, рокитамицин, андазитромицин и свинолид A; фторхинолонов, таких как ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, тровафлоксацин, алатрофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, эноксацин, грепафлоксацин, гатифлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, пефлоксацин, амифлоксацин, флероксацин, тосуфлоксацин, прулифлоксацин, ирлоксацин, пазуфлоксацин, клинафлоксацин и ситафлоксацин, аминогликозидов, таких как гентамицин, нетилмицин, парамицин, тобрамицин, амикацин, канамицин, неомицин и стрептомицин, ванкомицина, тейкопланина, рамполанина, медипланина, колистина, даптомицина, грамицидина, колистиметата, полимиксинов, таких как полимиксин B, капреомицин, бацитрацин, пенемы; пенициллинов, включая чувствительные к пенициллиназе средства, такие как пенициллин G, пенициллин V, устойчивых к пенициллиназе средств, таких как метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флоксациллин, нафциллин; веществ, активных в отношении грамотрицательных микроорганизмов, таких как ампициллин, амоксициллин и гетациллин, циллин и галампициллин; антипсевдомональных пенициллинов, таких как карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин и пиперациллин; цефалоспоринов, таких как цефподоксим, цефпрозил, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефалотин, цефапирин, цефалексин, цефрадрин, цефокситин, цефамандол, цефазолин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефалоглицин, цефуроксим, цефоранид, цефотаксим, цефатризин, цефацетрил, цефепим, цефиксим, цефоницид, цефоперазон, цефотетан, цефметазол, цефтазидим, лоракарбеф и моксалактам, монобактамов, таких как азтреонам; и карбапенемов, таких как имипенем, меропенем, пентамидина изетионат, альбутерола сульфат, лидокаин, метапротеренола сульфат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетамид, будесонида ацетонид, флутиказон, ипратропия бромид, флунизолид, кромолин-натрий, индакатерол, тиотропий, гликопирроний, эрготамина тартрат, и, где это применимо, аналогов, агонистов, антагонистов, ингибиторов и фармацевтически приемлемых солевых форм вышеуказанного. В отношении пептидов и белков предполагается, что настоящее изобретение охватывает синтетические, нативные, гликозилированные, негликозилированные, пегилированные формы и их биологически активные фрагменты и аналоги.
[0118] Активные средства для использования в настоящем изобретении дополнительно включают нуклеиновые кислоты, такие как немодифицированные молекулы нуклеиновой кислоты, векторы, связанные вирусные частицы, плазмидная ДНК или РНК или другие конструкции нуклеиновой кислоты подходящего для трансфекции или трансформации клеток типа, то есть подходящие для генной терапии, включая антисмысловую. Кроме того, активное средство может содержать живые аттенуированные или убитые вирусы, пригодные для использования в качестве вакцин.
[0119] Количество активного средства в фармацевтической композиции будет представлять собой количество, необходимое для доставки терапевтически эффективного количества активного средства в единичной дозе для достижения желаемого результата. На практике оно будет изменяться в широких пределах в зависимости от конкретного средства, его активности, тяжести состояния, подлежащего лечению, популяции пациентов, требований к дозированию и желаемого терапевтического эффекта. Композиция будет, как правило, содержать любое количество от приблизительно 1% по весу до приблизительно 99% по весу активного средства, обычно от приблизительно 2% до приблизительно 95% по весу активного средства и, более типично, от приблизительно 5% до 85% по весу активного средства, и будет также зависеть от относительных количеств добавок, содержащихся в композиции. Композиции настоящего изобретения особенно полезны для активных средств, которые доставляются в дозах, составляющих от 0,001 мг/день до 100 мг/день, предпочтительно в дозах от 0,01 мг/день до 75 мг/день и, более предпочтительно, в дозах от 0,10 мг/день до 50 мг/день. Следует понимать, что более чем одно активное средство может быть включено в композиции, описанные в настоящем документе, и что использование термина "средство" никоим образом не исключает использование двух или более таких средств.
[0120] В контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения объем контейнера, плотность порошка и минимальная достижимая масса заполнения представляют собой все параметры, определяющие нагрузку активным средством в композиции. Композиция будет, как правило, содержать любое количество от приблизительно 0,1% по весу до приблизительно 99% по весу активного средства, обычно от приблизительно 0,5% до приблизительно 90% по весу активного средства и, более типично, от приблизительно 5% до 85% по весу активного средства, и также будет зависеть от относительных количеств добавок, содержащихся в композиции.
[0121] Данные диапазоны охватывают широкий диапазон активностей, наблюдаемых для активных средств. Например, терапевтические средства от астмы/ХОБЛ обычно являются высокоактивными. Продаваемые активные средства обычно имеют номинальные дозы меньше чем 500 мкг (микрограмм), часто порядка 100 мкг, и вплоть до всего лишь 5 мкг. Для разработанных порошков с низкой плотностью массы заполнения в блистерах составляют обычно от порядка приблизительно 0,5 мг до максимума, равного приблизительно 5 мг. Для дозы 5 мкг в массе заполнения 0,5 мг нагрузка лекарственным средством составляет всего 0,1%. Это задает нижний предел. Верхний предел диапазона задается активными средствами, которые требуют номинальных доз, которые находятся на пределе или больше предела массы заполнения (приблизительно 5 мг).
[0122] В дополнение к активному средству фармацевтическая композиция может необязательно включать в себя одно или более фармацевтических вспомогательных веществ, которые подходят для пульмонального введения. Данные вспомогательные вещества могут обычно присутствовать в композиции в количествах, лежащих в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 99,9% по весу, предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 99,5% и, более предпочтительно, от приблизительно 15% до приблизительно 99% по весу.
[0123] Такие вспомогательные вещества могут служить для дальнейшего улучшения признаков композиции активного средства, например посредством обеспечения более эффективной и воспроизводимой доставки активного средства или посредством улучшения манипуляционных характеристик сухих порошков (например, текучести) для облегчения заполнения контейнеров порошком. Кроме того, материалы вспомогательных веществ могут часто функционировать так, чтобы улучшать физическую и химическую стабильность активного средства, чтобы модулировать силы сцепления между частицами, или чтобы направлять частицы на конкретные рецепторы в легких. Одно или более вспомогательных веществ также могут быть предусмотрены в качестве наполнителей, когда желательно уменьшать концентрацию активного средства в композиции.
[0124] Скорость потока из контейнера в устройстве аэрозолизации 100 обычно составляет между 1 л/мин и 10 л/мин. Данные скорости потока довольно малы по сравнению с наиболее продаваемыми ингаляторами. Двукратное отличие в полном осаждении в легких было обнаружено для сферонизированных частиц будесонида в Pulmicort® Turbuhaler® (Astra-Zeneca), когда пиковую скорость инспираторного потока снижали с 60 л/мин до 30 л/мин. Аналогично, смеси терапевтических средств от астмы и ХОБЛ с крупнозернистым моногидратом лактозы обычно требуют скоростей потока, больших чем 10 л/мин, для преодоления связующих сил между лекарственным средством и носителем. В результате частицы, которые разработаны так, чтобы снизить силы сцепления между частицами, часто являются предпочтительными.
[0125] Фармацевтические вспомогательные вещества и добавки, используемые в настоящей фармацевтической композиции, включают, но без ограничения, аминокислоты, пептиды, белки, небиологические полимеры, биологические полимеры, углеводы, такие как сахара, дериватизированные сахара, такие как альдиты, альдоновые кислоты, этерифицированные сахара и полимеры сахаров, которые могут присутствовать отдельно или в комбинации. Подходящими вспомогательными веществами являются предложенные в US 6187344 и US 6582729, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Вспомогательное вещество может иметь температуру стеклования (Tg) выше приблизительно 35°C, предпочтительно выше приблизительно 40°C, более предпочтительно выше 45°C, наиболее предпочтительно выше приблизительно 55°C.
[0126] Фармацевтическая композиция может также включать в себя буфер или регулирующее pH средство, как правило соль, получаемую из органической кислоты или основания. Типичные буферы включают соли органических кислот лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты, фталевой кислоты или Трис, гидрохлорид трометамина или фосфатные буферы. Аминокислотные буферы (например, гистидин, глицин) также могут быть подходящими.
[0127] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат частицы ядро-оболочка, в которых ядро частицы содержит одно или более активных средств и одно или более вспомогательных веществ для поддержания химической и физической стабильности активного средства (средств), а оболочка частицы состоит из слоя гидрофобного вспомогательного вещества, причем гидрофобное вспомогательное вещество способствует уменьшению сил сцепления между частицами.
[0128] Подходящие примеры повышающих диспергируемость средств включают ди- или трипептиды, содержащие два или более остатка лейцина. Подходящими являются аминокислоты, такие как глицин (Gly), аланин (Ala), валин (Val), лейцин (Leu), изолейцин (Ile), метионин (Met), пролин (Pro), фенилаланин (Phe), триптофан (Trp), серин (Ser), треонин (THR), цистеин (Cys), тирозин (Тир), аспарагин (Asp), глутаминовая кислота (Glu), лизин (Lys), аргинин (Arg), гистидин, норлейцин (Nor) и их модифицированные формы. Особенно предпочтительными пептидами являются дилейцин и трилейцин. Также предпочтительными являются ди- и трипептиды, имеющие температуру стеклования больше чем приблизительно 40°C. В некоторых вариантах осуществления используются поверхностно-активные ди- и трипептиды.
[0129] Можно использовать стеклообразующие вспомогательные вещества для улучшения физической и химической стабильности твердого аморфного вещества. Данные вспомогательные вещества можно также использовать в качестве наполнителей в композиции для сильнодействующих активных средств. Подходящие стеклообразующие вспомогательные вещества включают углеводы (например, сахара, дериватизированные сахара, такие как альдиты, альдоновые кислоты, этерифицированные сахара и полимеры сахаров), которые могут присутствовать по отдельности или в комбинации. Подходящие вспомогательные вещества включают предложенные в US 6187344, который включен в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Вспомогательное вещество может иметь температуру стеклования (Tg) выше приблизительно 50°C, часто выше приблизительно 70°C и даже выше 100°C. Примерами подходящих стеклообразующих углеводов являются трегалоза (Tg=117,0°C) и сахароза (Tg=73,4°C).
[0130] Для того чтобы замедлять молекулярные движения в аморфных твердых телах, можно использовать комбинации сахаров с альдитами. Стеклообразующие вспомогательные вещества, такие как трегалоза, образуют стекловидные линзы с активными средствами, что замедляет молекулярную подвижность дальнего порядка (то есть так называемую "альфа" релаксацию). Тем не менее по-прежнему сохраняются локальные движения (то есть "островки подвижности"). Данные локальные движения называют "бета" релаксациями или релаксациями Джохари-Голдштейна. Альдиты, такие как маннит (Tg=11,0°C), сорбит (Tg=-3,0°C) и глицерин (Tg=-93°C) имеют низкие значения Tg и будут пластифицировать или снижать Tg композиции (и повышать подвижность дальнего порядка). Альдиты могут все же улучшать общую химическую стабильность посредством антипластификации или подавления локальных движений. Оптимальное соотношение двух углеводов для заданного активного средства можно определять эмпирически без проведения лишних экспериментов.
[0131] Дополнительные стеклообразующие вспомогательные вещества включают соли, такие как цитрат натрия дигидрат (Tg=170,0°C, pH>7,0), и гидрофобные аминокислоты и белки. Пример подходящих аминокислот включает лейцин (Tg=140°C) и дипептиды и трипептиды, содержащие лейцин, такие как трилейцин (Tg=70-100°C в зависимости от pH). Типичные белковые вспомогательные вещества включают альбумины, такие как сывороточный альбумин человека (HSA), рекомбинантный человеческий альбумин (RHA), желатин, казеин, гемоглобин и тому подобное.
[0132] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вспомогательные вещества представляют собой образующие оболочку вспомогательные вещества. Они обычно гидрофобны по природе с некоторой степенью поверхностной активности. Примеры подходящих агентов включают фосфолипиды, аминокислоты, пептиды и мыла жирных кислот.
[0133] Фосфолипиды из природных и синтетических источников можно использовать в различных количествах. Когда фосфолипиды присутствуют, количество, как правило, достаточно для обеспечения пористой покрывающей матрицы из фосфолипидов. Как правило, к совместимым фосфолипидам относятся те, у которых фазовый переход гель-жидкий кристалл происходит выше чем при приблизительно 40°C, как например выше чем при 60°C или выше чем при приблизительно 80°C. Включаемые фосфолипиды могут представлять собой насыщенные фосфолипиды с относительно длинной цепью (например, C16-C22). Типичные фосфолипиды, используемые в раскрытых стабилизированных препаратах, включают, но без ограничения, фосфатидилхолины, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC) и гидрированные яичные или соевые фосфатидилхолины (например, E-100-3, S-100-3 доступные от Lipoid KG, Людвигсхафен, Германия). Природные фосфолипиды, предпочтительно, являются гидрированными с низким йодным числом (<10). Фосфолипиды можно необязательно объединять с холестерином для модификации текучести фосфолипидных ацильных цепей.
[0134] Длинноцепочечные фосфолипиды можно необязательно объединять с двухвалентным металлическим ионом (например, кальцием, магнием). Такой двухвалентный металлический ион действует так, чтобы уменьшать гидратацию головной группы, тем самым повышая температуру фазового перехода гель-жидкий кристалл фосфолипида и смачиваемость порошков жидкостью на легочной выстилке. Молярное отношение поливалентного катиона к фосфолипиду может составлять по меньшей мере приблизительно 0,02:1, как, например, от приблизительно 0,05:1 до 1:2. В одном или более вариантах осуществления молярное отношение поливалентный катион:фосфолипид составляет от 0,05:1 до 0,5:1. Молярные отношения металлического иона к фосфолипиду, превышающие 0,5, могут приводить к свободным металлическим ионам, не связанным с фосфатными группами. Когда поливалентный металлический ион представляет собой кальций, он может иметь форму хлорида кальция. Хотя металлические ионы, такие как кальций, часто включают с фосфолипидами, они не необходимы. В некоторых вариантах осуществления можно использовать соли магния++, поскольку они, как правило, имеют значения Ksp, которые на три-четыре порядка величины выше, чем у солей кальция++.
[0135] Гидрофобное вспомогательное вещество может также содержать мыла длинноцепочечных жирных кислот. Длина алкильных цепей может составлять обычно 14-22 атомов углерода в длину, причем предпочтительными являются насыщенные алкильные цепи. Мыла жирных кислот могут использовать одновалентные (например, Na+, K+) или двухвалентные противоионы (например, Ca2+, Mg2+). Особенно предпочтительными мылами жирных кислот являются стеарат натрия и стеарат магния. Растворимость мыл жирных кислот может возрастать выше точки Крафта. Калиевые соли жирных кислот обычно имеют самую низкую точку температуры Крафта и более высокую растворимость в воде при заданной температуре. Кальциевые соли, как ожидается, имеют самую низкую растворимость. Мыла гидрофобных жирных кислот обеспечивают воскоподобное покрытие на частицах.
[0136] Гидрофобное вспомогательное вещество может также содержать гидрофобные аминокислоты, пептиды или белки. Особенно предпочтительными являются аминокислота лейцин и ее олигомеры дилейцин и трилейцин. Также предусмотрены белки, такие как человеческий сывороточный альбумин. Трилейцин является особенно предпочтительным, поскольку его профиль растворимости и другие физико-химические свойства (например, поверхностная активность, log P) облегчают создание частиц со структурой ядро-оболочка, в которых трилейцин контролирует свойства поверхности и строение получаемых частиц. Данные вспомогательные вещества имеют высокие значения Tg и в результате не оказывают негативного влияния на аморфное твердое вещество, присутствующее в ядре частицы.
[0137] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для ингаляции может содержать добавки для дополнительного повышения стабильности или биосовместимости композиции. Например, предусмотрены различные соли, буферы, поверхностно-активные вещества, хелаторы, наполнители, общие ионы, антиоксиданты, направляющие средства и маскирующие вкус средства. Применение данных добавок ясно средним специалистам в данной области техники, и конкретные количества, отношения и типы средств могут быть определены экспериментально без проведения лишних экспериментов.
[0138] Фармацевтическая композиция может также включать в себя полимерные вспомогательные вещества/добавки, например поливинилпирролидоны, дериватизированные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, фиколлы (полимерный сахар), гидроксиэтилкрахмал, декстрины (например, циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина), полиэтиленгликоли и пектин.
[0139] В вариантах осуществления настоящего изобретения композиции для использования с настоящим изобретением включают разработанные композиции частиц, такие как описанные в патенте США 7306787; патенте США 7442388; патенте США 6051256 и патенте США 6518239, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Данные описанные частицы содержат вспомогательные вещества и/или изготовлены в соответствии со способами, которые придают частицам высокую (больше чем приблизительно 2) складчатость, высокую пористость и/или гидрофобные поверхности, которые делают частицы пригодными для аэрозолизации при относительно низких скоростях потока, таких как скорости потока, желаемые для настоящего изобретения. Как рассмотрено выше, особенно предпочтительные вспомогательные вещества в данных композициях включают фосфолипиды, углеводы, аминокислоты, такие как лейцин и трилейцин, и металлические ионы, такие как кальций.
[0140] В одном варианте частицы сухого порошка могут иметь насыпную плотность меньше чем 0,4 г/см3, или меньше чем приблизительно 0,3 г/см3, или меньше чем приблизительно 0,2 г/см3, или меньше чем 0,1 г/см3. В некоторых вариантах осуществления насыпная плотность будет зависеть от особенностей устройства и свойств порошка. В одном варианте для использования с устройством 100 сухой порошок содержит пористый порошок на фосфолипидной основе, имеющий насыпную плотность, составляющую меньше чем приблизительно 0,05 г/см3, или приблизительно 0,04 г/см3.
[0141] Разработка признаков устройства и/или композиции делает возможной доставку лекарственного средства, которая в значительной степени не зависит от профиля вдоха субъекта. В связи с этим желательно достижение диспергирования порошка, при котором инерционный параметр постоянен в диапазоне скоростей потока, покрывающих перепады давления от 1 кПа до 6 кПа и все значения между ними, такие как между 1 кПа и 5 кПа, или от 1 кПа до 4 кПа, или от 1 кПа до 3 кПа, или от 1 кПа до 2 кПа.
[0142] Увеличение ПИП воздействует на полное осаждение в легких двумя конкурирующими способами: (a) оно увеличивает инерционную импакцию в ротоглотке, тем самым уменьшая осаждение в легких; и (b) оно увеличивает диспергирование порошка, тем самым увеличивая осаждение в легких. Для сферонизированных частиц (например, Pulmicort® Turbuhaler®, Astra-Zeneca) улучшение диспергирования порошка, достигаемое с возрастанием ПИП, перевешивают потери из-за инерционной импакции, что приводит к значительному увеличению осаждения в легких при возрастании ПИП. Аналогичная тенденция отмечена для упорядоченных смесей с крупнозернистой лактозой, хотя величина эффекта не так велика и может быть до некоторой степени ослаблена конструкцией устройства.
[0143] Пористые частицы при использовании в настоящем устройстве диспергируются при небольшой прикладываемой энергии и предлагают средство для уравновешивания двух конкурирующих эффектов, что приводит к независимости осаждения в легких от скорости потока при широком диапазоне ПИП.
[0144] Кроме того, при лечении заболеваний легких, таких как астма и ХОБЛ, устройство аэрозолизации должно быть эффективным в равномерной аэрозолизации относительно небольших масс заполнения контейнера. Например, в одном варианте массы заполнения могут лежать в диапазоне от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 10 мг, более предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 5 мг. При лечении астмы/ХОБЛ номинальные дозы часто лежат в диапазоне от приблизительно 5 мкг до приблизительно 500 мкг. Соответственно, для данных фармацевтических композиций относительная часть вспомогательного вещества в частицах может быть очень высока. Такая высокая нагрузка вспомогательным веществом обладает дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что она позволяет контролировать состав и строение поверхности в большей степени с помощью вспомогательного вещества, чем с помощью активного средства.
[0145] В одном или более вариантах осуществления настоящее изобретение содержит пассивное ингаляторное устройство и порошок для доставки активного средства пациенту или субъекту. В одном или более вариантах осуществления композиция содержит пористые частицы (частицы PulmoSphere™), содержащие активное средство, фосфолипидное вспомогательное вещество и, необязательно, многовалентный металлический ион, такой как хлорид кальция, причем частицы имеют масс-медианный геометрический диаметр, равный приблизительно 3,4 мкм, и насыпную плотность, равную приблизительно 0,04 г/см3. Композицию вводят посредством пассивного ингалятора настоящего изобретения, имеющего, в одном варианте осуществления, сопротивление устройства, равное приблизительно 0,17 [см H2O1/2/(л мин-1)]. Свойства порошка, заключающиеся в высокой эффективности доставки в легкие в сочетании с низкой межиндивидуальной вариабельностью при введении с помощью ингаляторного устройства настоящего изобретения, могут значительно уменьшать влияние различий в действиях при ингаляции на доставку лекарственного средства, что улучшает эффективность и постоянство. Исследования на субъектах с астмой/ХОБЛ показали, что практически все субъекты могут добиваться перепада давления, равного 1 кПа или больше, и вдыхаемого объема, равного по меньшей мере 500 мл. Было обнаружено, что измерения "легочной дозы" in vitro с помощью плацебо-частиц PulmoSphere™ являются в значительной степени независимыми от моделируемых профилей вдоха пациентов (скорость потока, вдыхаемый объем и время нарастания) при широком диапазоне профилей вдоха.
[0146] Таким образом, псевдоожижение и диспергируемость порошка контролируются составом и строением поверхности, а не природой активного средства. Это особенно полезно для вариантов осуществления, содержащих комбинации фиксированных доз двух или более активных средств.
[0147] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение, таким образом, содержит устройство и включает в себя сухой порошок, имеющий размер частиц, выбранный для обеспечения проникновения в легкие, то есть масс-медианный диаметр (ММД) меньше чем 30 мкм, предпочтительно меньше чем 20 мкм, более предпочтительно меньше чем 10 мкм и, наиболее предпочтительно, меньше чем 5 мкм, и обычно лежащий в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм в диаметре. Эффективность доставляемой дозы (ЭДД) данных порошков может составлять больше чем 60%, более предпочтительно больше чем 70%, более предпочтительно больше чем 80% и, наиболее предпочтительно, больше чем 90%, и распределение по размеру частиц аэрозоля соответствует масс-медианному аэродинамическому диаметру (ММАД) приблизительно 1,0-5,0 мкм, обычно ММАД 1,5-4,5 мкм и, предпочтительно, ММАД 1,5-4,0 мкм. Данные сухие порошки могут иметь содержание влаги ниже приблизительно 10% по весу, обычно ниже приблизительно 5% по весу и, предпочтительно, ниже приблизительно 3% по весу.
[0148] В одном варианте осуществления настоящего изобретения устройство и композиция достигают того, что ρdae 2Q=константе как функция изменений Q (то есть не зависит от скорости потока) в диапазоне перепадов давления в устройстве от 1 кПа до 6 кПа. Одним из последствий стремления к достижению доставки в легкие, которая не зависит от скорости потока, является то, что распределение частиц по аэродинамическому размеру должно становиться более мелким при возрастании Q для достижения постоянства параметра импакции, dae∝Q-1/2.
[0149] В варианте осуществления настоящего изобретения устройство и композиция достигают того, что ρdae 2Q≤20000 г мкм2 с-1 или <10000 г мкм2 с-1. Это гарантирует, что среднее осаждение в легких будет больше, чем примерно 40% от доставляемой дозы. В вариантах осуществления настоящего изобретения среднее осаждение в легких составляет больше чем 50%, или 55%, или 60%, или 65%, или 70%, или 75%, или 80%, или 85%, или 90%, или 95% от доставляемой дозы. В вариантах осуществления настоящего изобретения средняя межиндивидуальная вариабельность составляет меньше чем 10-20% благодаря уменьшению вариабельности, связанной с орофарингеальной фильтрацией, происходящей от анатомических различий в ротоглотке.
[0150] Настоящее изобретение делает возможной более эффективную регулировку времени события опорожнения блистера в зависимости от профиля вдоха пациента, то есть ограничивает воздействие времен нарастания до пикового потока на эффективность аэрозоля. Среднее время нарастания до 60% от пикового потока (t60) с настоящим устройством у пациентов с астмой и ХОБЛ составляет приблизительно 180 мс и 190 мс соответственно. В зависимости от особенностей конструкции устройства порошок может опорожнять блистер как болюс с временем опорожнения, равным 100 мс или меньше. Посредством разумного контроля воздушного потока через контейнер и обходной путь можно контролировать начало опорожнения блистера от порошка и увеличивать время, за которое происходит событие опорожнения от порошка. В одном варианте осуществления выгодным является задержка события опорожнения по меньшей мере на 50 мс или по меньшей мере на 100 мс. Кроме того, желательно увеличивать полное время опорожнения до более чем 300 мс или более чем 500 мс.
Пример 1: Профили инспираторного потока для пациентов с астмой/ХОБЛ с устройством аэрозолизации в соответствии с настоящим изобретением.
[0151] Для достижения желаемой цели осаждения в легких, которое не зависит от профиля вдоха пациента, для целевой популяции пациентов определяли профили вдоха через устройство 400, описанное выше. Было проведено клиническое исследование на 72 субъектах с астмой и ХОБЛ. Когда их просили усилено дышать не менее 2 секунд через мундштук устройства 400, соединенный с дифференциальным манометром, средние значения максимального инспираторного давления (МИД) у субъектов с астмой и ХОБЛ составляли 6,3 кПа и 5,4 кПа соответственно. Примерно 90% пациентов смогли достичь МИД не менее 4 кПа, и только 3 из 72 субъектов (два 4-летних пациента с астмой и 79-летний пациент с ХОБЛ) не смогли достичь МИД по меньшей мере 2,4. Литература показывает, что комфортное дыхание происходит при примерно 0,55 МИД для широкого круга субъектов, включая здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями легких. Судя по данным результатам, средний пациент с астмой/ХОБЛ должен быть в состоянии комфортно втягивать от 3,0 до 3,5 кПа (например, 0,55×6,3 кПа), а пациенты, соответствующие нижней части кривой, должны быть в состоянии втягивать через устройство 400 по меньшей мере 1,3 кПа.
[0152] Профили вдоха также измеряли через симулятор устройства 400, содержащий мундштук, сопротивление и расходомер. Более 95% пациентов (n=72) достигали перепада давления, равного по меньшей мере 1 кПа, и вдыхаемого объема, равного больше чем 0,5 л. Значения 1 кПа и 0,5 л были выбраны в качестве целевых нижних пределов для исследования аэрозоля in vitro, выше которых измеренная доза мелких частиц или "легочная доза" должна быть эквивалентна стандартным условиям исследования аэрозоля in vitro (ΔP~4 кПа, Vi~2000 мл). Для целей настоящего описания эквивалентность определяют как нахождение в пределах ±15% от значения при перепаде давления 4 кПа.
Пример 2: Получение разработанных порошков
[0153] Плацебо-порошки PulmoSphere™ (Novartis Pharmaceutical Corporation, Сан-Карлос, Калифорния) изготавливали посредством сушки распылением исходного материала, содержащего эмульсию масло-в-воде, в масштабной распылительной сушке Niro PSD-1, оснащенной специализированным аппаратным обеспечением для атомизации и сбора данных. В способе PulmoSphere пористые частицы проявляют морфологические свойства, подобные губке. Частицы состоят из дистеароилфосфатидилхолина и хлорида кальция в молярном отношении 2:1. Размер частиц и их насыпная плотность контролируются условиями атомизации, скоростью сушки, содержанием твердого вещества в исходном материале и объемной фракцией масла в эмульсии. Масляная фаза состоит из перфтороктилбромида.
Таблица 1 Физико-химические свойства композиций разработанных частиц |
|||
Лот № | Активное средство | x50 (мкм) | Насыпная плотность (г/см3) |
700 | Нет | 2,5 | 0,04 |
710 | Нет | 3,5 | 0,04 |
720 | Нет | 4,2 | 0,04 |
730 | Нет | 2,0 | 0,07 |
740 | Нет | 3,2 | 0,07 |
750 | Нет | 1,7 | 0,12 |
[0154] Распределения по размеру первичных частиц определяли посредством лазерной дифракции. Образцы порошка измеряли с использованием прибора Sympatec Oasis, содержащего модуль HELOS (с линзой R2), оснащенный модулем для диспергирования сухого порошка RODOS/M (Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Германия). Образцы помещали в стеклянные флаконы и вводили в прибор через микродозатор порошка ASPIROS. Для анализа образцов использовали следующие параметры: масса образца приблизительно 10 мг, оптическая концентрация приблизительно 1% и рабочее давление 4 бара. Данные собирали в течение 10 с. Распределения по размерам частиц рассчитывали с помощью программного обеспечения прибора с применением модели Фраунгофера. На измерение отводили в общей сложности по три повторности.
[0155] Насыпные плотности определяли посредством измерения массы порошка, требуемой для заполнения цилиндрической полости (UC-ячейка известного объема для одноосного прессования) с помощью микролопатки. По держателю образца осторожно постукивали на рабочей поверхности стола. Когда объем образца уменьшался, в ячейку добавляли больше порошка. Стадии постукивания и добавления порошка повторяли до тех пор, пока полость не заполнялась, и слой порошка больше не уплотнялся при дальнейшем постукивании.
Пример 3: Заполнение контейнеров единичных доз полученными распылительной сушкой порошками
[0156] Полученными распылительной сушкой порошками заполняли блистеры фольга/фольга с помощью проприетарного объемного барабанного устройства для наполнения (Novartis Card Filler, Сан-Карлос, Калифорния). Ключевые элементы устройства для наполнения включают подающий порошок желоб, используемый для создания однородного хорошо псевдоожиженного слоя порошка над могущим вращаться металлическим барабаном, оснащенным рядом цилиндрических полостей точного объема. Прикладывание вакуума к покрытому фильтром дну полости делает возможным дозирование точного объема порошка в полости. Затем барабан поворачивают и прикладывают давление, для того чтобы извлечь спрессованную шайбу порошка в ряд блистеров из фольги, расположенных под барабаном. Затем платинку из фольги припаивают к полости блистера. Номинальная масса заполнения составляла от 1 мг до 2 мг, и RSD составляло меньше чем 4%. Заполненные блистеры приводили в требуемое состояние с помощью импульса ультразвуковой энергии для повторного диспергирования шайб.
Пример 4: Влияние свойств порошка на опорожнение контейнера от порошка
[0157] На фигуре 15 показано процентное задержание в блистере как функция скорости потока через блистер для шести различных плацебо-композиций PulmoSphere (700-750). Значительные различия в псевдоожижении порошка наблюдаются как в зависимости от вариаций размера первичных частиц, насыпной плотности, так и от скорости потока через блистер. Для QB=1-10 л мин-1 значительное увеличение задержания в блистере наблюдается, когда ×50<2,5 микрометров, или когда насыпная плотность составляет больше чем 0,04 г/см3. Отмечали только незначительный эффект при размере первичных частиц 2,5<×50<4,2 микрометров. Значительное задержание порошка в блистере и увеличение различий между композициями порошка наблюдается для QB<1 л мин-1. Из этих результатов можно сделать вывод, что можно ожидать, что порошки с более высокой плотностью (например, микронизированные смеси лекарственных средств или сферонизированные частицы) будут иметь худшее опорожнение блистера от порошка в устройстве 100 аэрозолизации. Таким образом, предпочтительными являются разработанные частицы с более низкой плотностью, который могут быть эффективно псевдоожижены и диспергированы при скоростях потока меньше чем 10 л мин-1.
[0158] Выдаваемые массы порошка (ВМП) из пассивного блистерного ингаляторного устройства в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения (например, ингалятора 400) определяли гравиметрически. Данные по ВМП получали при перепаде давления, равном 4 кПа, соответствующим скорости потока, равной приблизительно 35 л мин-1. Объем собранного воздуха составлял 2 л. Порошок, выдаваемый из ингалятора, собирали на фильтр (Pall Life Sciences P/N 61631), и определяли его массу с применением микровесов.
Пример 5: Независимость от скорости потока разработанных частиц в устройстве 400
[0159] Выдаваемую массу порошка и распределения по аэродинамическому размеру частиц плацебо-порошка PulmoSphere (лот 7), вводимого с помощью устройства 400, определяли на Next Generation Impactor (как показано в таблице 2 и на фигурах 15 и 16). В таблице 2 представлены различные измерения эффективности аэрозоля in vitro, включая выдаваемую массу порошка (ВМП), масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) и массу мелких частиц (ММЧ), для групп ступеней S3-F и S4-F. Также представлен инерционный параметр, ρd2Q, где ρ представляет собой плотность массы частиц, d представляет собой аэродинамический диаметр и Q представляет собой скорость потока. Один этот параметр охватывает комбинированное влияние скорости потока и размера частиц на инерционную импакцию в ротоглотке. Данные представлены в виде функции изменений скорости потока от 18 л мин-1 до 46 л мин-1, что соответствует перепадам давления в ингаляторе, равным 1, 2, 4 и 6 кПа. ВМП повышается от 80% при 18 л мин-1 до 86% при 46 л мин-1 (масса заполнения 1 мг). Это отражает улучшенное псевдоожижение порошка и опорожнение блистера при более высоких скоростях потока.
[0160] График кумулятивных распределений по аэродинамическому размеру частиц для различных исследованных скоростей потока представлен на фигуре 16 (масса заполнения 2 мг). Распределения построены не как функция аэродинамического диаметра, но, вместо этого, как функция изменений инерционного параметра ρdae 2Q. Это обеспечивает лучшее отражение воздействия изменений скорости потока на инерционную импакцию в ВДП. Это по существу график кумулятивного распределения порошка на различных ступенях импактора, где наивысшее значение инерционного параметра соответствует осаждению на ступени 1. Небольшая величина наблюдаемых изменений кумулятивных распределений отражает тот факт, что инерционная импакция на различных ступенях импактора не зависит от скорости потока.
[0161] Это дополнительно продемонстрировано в отсутствии статистически значимых различий в осаждении порошка для "дыхательных" групп ступеней (например, S3-F, S4-F). Средняя ММЧS4-F при стандартном перепаде давления, равном 4 кПа (Q=37 л мин-1), составляла 46,1% от номинальной дозы. При 6 кПа (Q=46 л мин-1) средняя ММЧS4-F составляла 45,3% или на 1,7% меньше, чем значение, полученное при 4 кПа. Аналогично, при перепаде давления, равном 2 кПа (Q=26 л мин-1), средняя ММЧS4-F составляла 45,2% или на 2,0% меньше, чем значение при 4 кПа. Даже при перепаде давления, равном всего 1 кПа (Q=18 л мин-1), получили ММЧS4-F, равную 42,7%. Это соответствует уменьшению на 7,4% относительно измерения при 4 кПа. В контексте однопараметрического анализа ANOVA Тьюки-Крамера отсутствуют статистические различия между всеми исследованными перепадами давления. Аналогичные результаты получены для ММЧS3-F.
[0162] В одном или более вариантах осуществления доставка в легкие, которая не зависит от скорости потока, может быть достигнута посредством регулировки распределения частиц по аэродинамическому размеру (например, ММАД) вместе с параметром Q. Соответственно, распределение частиц по аэродинамическому размеру становится более мелким при возрастании Q. На фигуре 17 представлен график ММАД в зависимости от Q. Значения ММАД возрастают от 2,9 мкм при 46 л мин-1 до 4,8 мкм при 18 л мин-1. Отличное совпадение наблюдается для ММАД∝Q-0,5. Следовательно, зависимость MMAD от Q эффективно компенсирует увеличение импакции в УРТ, ожидаемое при более высоких скоростях потока.
[0163] Также на фигуре 17 представлен график инерционного параметра ρdae 2Q как функции скорости потока. Инерционный параметр рассчитывают для dae=ММАД. Полученные значения ρdae 2Q не зависят от скорости потока, что согласуется с кумулятивными распределениями, показанными на фигуре 16.
[0164] Влияние изменений скорости потока далее определяли с применением идеализированной модели ВДП, разработанной в Университете провинции Альберта (таблица 3). Идеализированную отливку, разработанную в Университете провинции Альберта, сконструировали для того, чтобы предложить модель среднего осаждения вдыхаемых аэрозолей в ВДП. Расчет идеализированной отливки, разработанной в Университете провинции Альберта, был основан на серии исследований осаждения с реалистичными геометриями ВДП, полученными с помощью магнитно-резонансной томографии. Осаждение плацебо-частиц PulmoSphere в ВДП было низким (около 13-15% от номинальной дозы) и постоянным в диапазоне перепадов давления от 16 л мин-1 до 40 л мин-1 (таблица 3). Большая часть наблюдаемых различий в "легочной дозе" (то есть в осаждении на фильтр после ВДП) является результатом небольшого снижения ВМП, наблюдаемой при уменьшении скорости потока. Величина отличия "легочной дозы" при 1 кПа и 6 кПа от исходного уровня 4 кПа составляет 6,7%. Это можно считать эквивалентным результатом.
[0165] Величина осаждения в ВДП, наблюдаемая для значений ρdae 2Q, получаемых с плацебо-частицами PulmoSphere, согласуется с предшествующими исследованиями осаждения в ротоглотке с применением идеализированных ВДП, разработанных в Университете провинции Альберта (фигура 18). Скопление точек при различных скоростях потока указывает на постоянство инерционного параметра импакции при изменениях Q. "Легочная доза" из идеализированной отливки, разработанной в Университете провинции Альберта, высока (то есть 70-80% от номинальной дозы).
[0166] Результаты in vitro, представленные для плацебо-частиц PulmoSphere в устройстве 400, соответствуют осаждению в легких, которое не зависит от скорости потока при перепадах давления от 1 кПа до 6 кПа. Этим охватывается более чем 90% пациентов с астмой/ХОБЛ. Это достигается посредством регулирования свойств порошка, и диаметра выходного потока контейнера устройства 400, и потока через контейнер и обходного.
Таблица 2 Эффективность аэрозоля in vitro в NEXT GENERATION IMPACTOR как функция скорости потока или перепада давления в устройстве 400 |
|||||||
ΔΡ [кПа] |
Q [л мин-1] |
ВМП [% от номин.] |
N | ММАД [мкм] |
ММЧS3-F [% от номин.] |
ММЧS4-F [% от номин.] |
ρdae 2Q [г мкм2 с-1] |
1 | 18 | 80±4 | 3 | 4,8±0,1 | 60±4 | 42±1 | 6,926 |
2 | 26 | 81±4 | 6 | 3,9±0,1 | 65±2 | 45±2 | 6,604 |
4 | 37 | 81±6 | 15 | 3,3±0,1 | 69±3 | 46±2 | 6,729 |
6 | 46 | 86±3 | 6 | 2,9±0,1 | 68±4 | 45±4 | 6,461 |
Исследование ВМП проводили с массой заполнения 1 мг; Исследование APSD проводили с массой заполнения 2 мг.
Параметр импакции вычисляли, используя ММАД в качестве диаметра; плотность массы полагали равной 1,0 г см-3.
Среднее сопротивление используемых ингаляторов устройства 400 составляло: 0,17 см H2O1/2 (л/мин)-1.
[0167] Отливка, разработанная в Университете провинции Альберта, была изготовлена из пластмассы Accura® 60 с помощью стереолитографического процесса. Специализированный держатель фильтра 47 мм (Thermo Scientific Nalgene Polysulfone Holder) помещали вниз по потоку относительно отливки, разработанной в Университете провинции Альберта, для определения "легочной дозы" in vitro. Полисорбатное смачивающее средство (EMD Chemicals, каталожный № 8170072), содержащее равные части Tween 20 и метанола, использовали для покрытия внутренней стенки отливки, разработанной в Университете провинции Альберта.
Таблица 3 Легочная доза in vitro, полученная в идеализированной модели ВДП, разработанной в Университете провинции Альберта, как функция скорости потока |
||||
ΔΡ [кПа] |
Q [л мин-1] |
ВМП [% от номин.] |
Осаждение в ВДП [% от номин.] |
Легочная доза [% от номин.] |
1 | 16 | 85±3 | 15±4 | 70±4 |
2 | 22 | 88±2 | 13±1 | 74±1 |
4 | 32 | 90±2 | 15±5 | 75±5 |
6 | 40 | 92±2 | 13±6 | 80±6 |
Исследование ВМП проводили с массой заполнения 2 мг; Исследование APSD проводили с массой заполнения 2 мг.
Среднее сопротивление используемых ингаляторов устройства 400 составляло: 0,20 см H2O1/2 (л/мин)-1.
Пример 6: Влияние скорости нарастания на эффективность аэрозоля
[0168] Для устройства 400 опорожнение от порошка контролируется диаметром выпускного отверстия контейнера для блистерной упаковки и скоростью воздушного потока через контейнер. Отверстие контейнера 1,2 мм сравнимо с отверстием, пробитым в гипромеллозных капсулах в коммерческом устройстве TOBI® Podhaler® (Novartis Pharmaceuticals Corporation, Сан-Карлос, Калифорния). Отсутствие значительного влияния нарастания скорости на эффективность аэрозоля in vitro проиллюстрировано в таблице 4. "Медленная" скорость нарастания, выражаемая как время для достижения 60% от ПИП, была приблизительно на 18-25% меньше, чем средние скорости нарастания, наблюдаемые у пациентов с астмой/ХОБЛ, тогда как "быстрое" нарастание было на 42-45% быстрее, чем средние скорости нарастания. Не наблюдали никаких существенных различий в ВМП, ММАД, ММЧS3-F, ММЧS4-F или ρdae 2Q для медленной и быстрой скоростей нарастания.
Таблица 4 Эффективность аэрозоля in vitro в NEXT GENERATION IMPACTOR как функция времени нарастания до пикового потока с ингалятором устройства 400 |
|||||||
t60 [мс] |
N | Q [л мин-1] |
ВМП [% от номин.] |
ММАД [мкм] |
ММЧS3-F [% от номин.] |
ММЧS4-F [% от номин.] |
ρdae 2Q [г мкм2 с-1] |
105 | 15 | 37 | 81±6 | 3,3±0,1 | 69±3 | 46±2 | 6729 |
225 | 6 | 37 | 83±5 | 3,2±0,1 | 68±3 | 47±3 | 6327 |
Исследование ВМП проводили с массой заполнения 1 мг; Исследование APSD проводили с массой заполнения 2 мг.
Параметр импакции вычисляли, используя ММАД в качестве диаметра; плотность частиц полагали равной 1,0 г см-3.
Среднее сопротивление используемых ингаляторов устройства 400 составляло: 0,17 см H2O1/2 (л/мин)-1.
Пример 7: Вдыхаемый объем
[0169] Средние профили потока для пациентов с астмой и ХОБЛ через симулятор ингалятора устройства 400 представлены на фигуре 19. Средние значения ПИП составляли 38 л мин-1 и 34 л мин-1 для пациентов с астмой и ХОБЛ соответственно. Это соответствует перепаду давления, равному приблизительно 4 кПа. Средние вдыхаемые объемы превосходили 2,0 л. Средние значения t60 для пациентов с астмой и ХОБЛ составляли 180 мс и 190 мс соответственно.
[0170] Для того чтобы определить влияние изменений вдыхаемого объема на ошибки вдыхания дозы, нужно определить временные рамки опорожнения устройства от порошка. Это достигается с помощью лазерной фотометрии. В данном эксперименте моделируют целевой профиль дыхания и определяют опорожнение устройства от порошка посредством измерения изменений оптической плотности аэрозоля с применением лазерного луча, расположенного в пути потока. Профили опорожнения для плацебо-порошков PulmoSphere из устройства 400 представлены в контексте средних профилей вдоха, определяемых в исследованиях дыхания, на фигуре 19. Опорожнение от порошка осуществляется очень рано при вдохе пациента, происходя до вдыхаемого объема, равного приблизительно 350 мл. В предположении, что дополнительные 150 мл вдыхаемого объема требуются для того, чтобы продвинуть аэрозоль за ротоглотку и в проводящие дыхательные пути, только приблизительно 500 мл вдыхаемого объема требуется для эффективной доставки содержимого блистера в легкие. Как рассмотрено ранее, практически все пациенты с астмой/ХОБЛ могут достигать вдыхаемого объема, равного по меньшей мере 0,5 л. Следовательно, маловероятно, что различия в вдыхаемом объеме между пациентами будут оказывать значительное влияние на пульмональную доставку лекарственного средства с помощью устройства 400.
[0171] Профиль опорожнения для выдачи порошка из блистера определяли посредством лазерной фотометрии. Лазерный фотометр создает лазерный световой лист, который пересекает путь потока выдаваемого аэрозоля непосредственно ниже по потоку от мундштука ингалятора. Затемнение лазерного листа, вызванное выдаваемым болюсом аэрозоля, детектируют посредством фотодетектора. Отклик фотодетектора линейно связан с затемнением, и для преобразования отклика в концентрацию аэрозоля используют закон Бера. Интенсивность сигнала, обусловленного выдачей аэрозоля, наблюдают в виде импульса напряжения, ширина которого соответствует длительности процесса выдачи аэрозоля.
Пример 8: Вариабельность, связанная с фильтрацией частиц в ВДП
[0172] Важным фактором, контролирующим вариабельность in vivo во время пероральной ингаляции, являются биологические различия в анатомии ВДП. Данные по осаждению в легких от 71 гамма-сцинтиграфического исследования были ретроспективно проанализированы Borgström и Olsson, и было выявлено значительное снижение межиндивидуальной вариабельности, когда полное осаждение в легких превышало 40% от доставляемой дозы. Среднее осаждение в легких для продаваемых в настоящее время ингаляторов сухого порошка для астмы/ХОБЛ, содержащих микронизированное лекарственное средство, обычно находится в диапазоне 10-30%. Это приводит к средним значениям RSD в осаждении в легких, равным от 30% до 50%. В отличие от этого пористые частицы, доставляемые из основанных на капсулах ингаляторов, демонстрируют RSD, равные всего лишь 10-20% (осаждение в легких 40-70%).
[0173] На фигуре 20 показана вариабельность легочной дозы как функция полного осаждения в легких. Линия представляет собой подгонку к данным Borgström. Треугольники представляют результаты гамма-сцинтиграфии in vivo для композиций пористых частиц, доставляемых с помощью основанных на капсулах устройств у здоровых добровольцев. Средняя вариабельность для семи исследований составляет всего 12%. Наконец, рамка представляет диапазон данных по осаждению в легких, полученных от идеализированной ротоглотки, разработанной в Университете провинции Альберта, из таблицы 2. На основании подгонки к данным Borgström/Olsson в некоторых вариантах осуществления комбинация устройства 400 и порошковой композиции PulmoSphere имеет вариабельность в осаждении в легких in vivo, равную приблизительно 8-15%, такую как 9-13% или 10-12%.
Пример 9: Симулированные профили вдоха пациентов с ХОБЛ
[0174] Исследование проводили с литой моделью, разработанной в Университете провинции Альберта, для диапазона симулированных профилей вдоха (таблица 5). Симулированные профили вдоха пациентов получали с применением специализированной системы дыхательного симулятора. Дыхательный симулятор оснащен пропорциональным соленоидным клапаном с компьютерным управлением. Когда система соединена с источником вакуума, открытие клапана может быть выполнено регулируемым образом для воспроизведения профиля скорости потока пациента, выбранного из библиотеки профилей потока. Отдельные профили были от субъектов из исследования дыхания (пример 1) и были выбраны так, чтобы покрыть диапазон профилей, ожидаемых для пациентов с ХОБЛ, и лежали в диапазоне от приблизительно 1 кПа до 6 кПа. Профиль вдоха для пациента с перепадом давления, равным приблизительно 1 кПа, также имеет малый вдыхаемый объем (<0,5 л) и очень большое время нарастания (t60=510 мс). Как таковой, данный профиль представляет наихудший сценарий для всех критических признаков, охватываемых профилем вдоха. Тем не менее среднее осаждение на фильтре (после ВДП) в идеализированной модели ВДП, разработанной в Университете провинции Альберта, оставалось высоким (>60% от номинальной дозы), падая приблизительно на 13,0% от выбранного профиля при 4 кПа.
Таблица 5 Легочная доза, полученная in vitro в идеализированной модели ротоглотки, разработанной в Университете провинции Альберта, с симулированными профилями инспираторного потока от ряда пациентов с ХОБЛ |
|||||
Возраст | ΔΡ [кПа] |
ПИП [л мин-1] |
Vi [мл] |
t60 [мс] |
Легочная доза [% от номин.] |
72 | 1 | 18 | 481 | 510 | 60±10 |
72 | 2 | 26 | 1487 | 240 | 62±12 |
80 | 4 | 36 | 1094 | 110 | 69±1 |
70 | 6 | 45 | 1732 | 80 | 73±2 |
Каждое значение легочной дозы является средним из трех опытов ±1 СО.
Легочная доза представляет дозу, которая осаждается на фильтре.
[0175] В совокупности эти данные дают уверенность, что комбинация пористая частица/устройство по настоящему изобретению может обеспечивать доставку в легкие, которая в значительной степени независима от профилей вдоха субъектов с астмой/ХОБЛ. В некоторых вариантах осуществления целью для скорости потока может быть ММАД∝Q-0,5 или ММАД∝Q-0,69 (с учетом турбулентности в ротоглотке).
[0176] В одном или более вариантах осуществления зависимость диспергирования порошка пористых частиц от изменения Q может быть отрегулирована в комбинации пористая частица/ингаляторное устройство настоящего изобретения посредством регулировки признаков устройства (например, диаметра отверстия в блистере, скорости потока через блистер, скорости потока через обходной путь, сопротивления устройства), а также оптимизации свойств порошка (например, геометрического размера, плотности, пористости). Например, на фигуре 15 показано влияние изменений плотности пористых частиц на опорожнение блистера. Повышение плотности порошка приводит к возрастанию сил сцепления между частицами, что ведет к увеличению задержания в блистере за счет уменьшения псевдоожижения порошка (то есть поднимающие силы, создаваемые в ингаляторе, становятся недостаточно большими для псевдоожижения порошка). Это также влияет на взаимосвязь диспергирования порошка с Q, поскольку на диспергирование порошка также оказывают влияние поднимающие и тормозящие силы в ингаляторе. Для композиций, содержащих складчатые частицы, степень шероховатости поверхности или неровностей имеет важное значение для изменения сил сцепления между частицами и получаемых псевдоожижения и диспергируемости порошка. Тормозящими и поднимающими силами также можно управлять посредством изменения признаков устройства (например, скорости потока через блистер, диаметра отверстия в блистере, отношения проходящего в обход воздуха к потоку через блистер, фиг. 13). Настройку комбинации лекарственное средство/устройство для достижения целевой взаимосвязи между аэродинамическим диаметром и скоростью потока можно определять эмпирически, но она может быть получена без проведения лишних экспериментов средним специалистом с применением идей и аналитических методов (например, осаждения в ВДП), предложенных в настоящем описании.
[0177] Хотя настоящее изобретение было описано достаточно подробно в отношении некоторых его предпочтительных вариантов, возможны и другие варианты, и специалисту в данной области техники после ознакомления с настоящим описанием изобретения и изучения чертежей будут очевидны альтернативы, трансформации и эквиваленты показанного варианта. Например, взаимодействующие компоненты могут быть расположены в обратном порядке или предлагаться в большем или меньшем количестве. Кроме того, различные признаки приведенных в настоящем описании вариантов могут быть скомбинированы различными способами для создания дополнительных вариантов настоящего изобретения. Кроме того, определенная терминология используется для целей ясности описания, а не для ограничения настоящего изобретения. Поэтому любой пункт прилагаемой формулы изобретения не должен быть ограничен описанием предпочтительных вариантов, содержащимся в настоящем документе, а должен включать все такие альтернативы, трансформации и эквиваленты, которые попадают в пределы сущности и объема настоящего изобретения.
Claims (20)
1. Устройство пассивной аэрозолизации порошка, содержащее:
кожух, содержащий канал, через который может протекать воздух, причем канал имеет на одном конце выпуск, выполненный с возможностью введения в рот пользователя, и на другом конце впуск, через который может протекать воздух из приемника, причем канал выполнен с возможностью транспортировки аэрозолизированного порошка из приемника в выпуск, причем канал дополнительно включает одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха,
держатель приемника внутри кожуха, способный удерживать приемник, содержащий порошковую фармацевтическую композицию, и
механизм прокалывания внутри кожуха для создания в приемнике одного или более впускных отверстий и одного или более отверстий для выходного потока порошка, причем отверстия для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 до 4,0 мм2,
причем выпуск находится в сообщении по текучей среде с одним или более отверстиями для выходного потока порошка и с одним или более отверстиями для проходящего в обход воздуха, так что при вдохе пользователя через выпуск воздух проходит через одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха и через приемник, для того чтобы аэрозолизировать порошковую фармацевтическую композицию в приемник, причем отношение воздушного потока через одно или более отверстий для выходного потока порошка к воздушному потоку через одно или более отверстия для проходящего в обход воздуха, при пиковом вдохе, составляет от 1:10 до 1:40, причем относительное сопротивление потоку между потоком через одно или более обходных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка выбрано так, что поток аэрозолизированной фармацевтической композиции через одно или более отверстий для выходного потока порошка не возникает до тех пор, пока не будет достигнута скорость потока на вдохе, составляющая по меньшей мере 50% от пиковой скорости инспираторного потока во время ингаляции.
2. Устройство по п. 1, в котором одно или более отверстий для выходного потока порошка имеет общую площадь от 0,2 до 3,2 мм2.
3. Устройство по п. 1, в котором одно или более отверстий для выходного потока порошка имеет общую площадь от 0,5 до 0,8 мм2 и в котором отношение воздушного потока через одно или более отверстий для выходного потока порошка к воздушному потоку через одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха составляет от 1:20 до 1:30.
4. Устройство по п. 1, дополнительно содержащее приемник, причем приемник представляет собой многослойную блистерную упаковку, которая выполнена с возможностью вставления в кожух.
5. Устройство по п. 1, в котором кожух содержит множество приемников, причем каждый приемник можно перемещать на держатель приемника в положение, в котором он находится в сообщении по воздушному потоку с выпуском.
6. Устройство по п. 1, в котором фракция мелких частиц аэрозолизированной дозы порошка составляет больше чем 40%.
7. Устройство по п. 1, в котором механизм прокалывания выполнен с возможностью прорезать или прорывать одно или более дугообразных впускных отверстий в приемнике.
8. Устройство по п. 1, содержащее:
пригодную для аэрозолизации порошковую фармацевтическую композицию для пульмональной доставки, причем порошок характеризуется инерционным параметром, равным меньше чем 20000 г мкм2 с-1;
причем доставка порошковой композиции не зависит от профиля вдоха пользователя в диапазоне перепада давления от 1 до 6 кПа при вдыхаемом объеме, равном по меньшей мере 500 мл, и при времени нарастания до 50% от пикового инспираторного потока, меньшем чем 190 мс.
9. Устройство по п. 8, в котором порошковая фармацевтическая композиция содержит фосфолипид, двухвалентный металлический ион и активное средство, причем порошок характеризуется насыпной плотностью меньше чем 0,4 г/см3, масс-медианным диаметром (ММД) от 1 до 30 мкм и масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАД) от 1 до 5 мкм.
10. Устройство по п. 8, в котором порошковая фармацевтическая композиция содержит частицы, содержащие ядро из активного средства, окруженное оболочкой из повышающего диспергируемость вспомогательного вещества, причем порошок характеризуется ММД меньше чем 10 мкм и ММАД от 0,1 до 5 мкм.
11. Устройство по п. 8, в котором порошковая фармацевтическая композиция содержит гидрофобную аминокислоту.
12. Устройство по п. 1, дополнительно содержащее многослойную блистерную упаковку, содержащую порошковую фармацевтическую композицию и выполненную с возможностью введения в указанное устройство аэрозолизации, причем данная блистерная упаковка содержит:
полость, закрытую верхней частью, причем полость содержит порошковую фармацевтическую композицию, причем верхняя часть содержит одно или более впускных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка, причем отверстия для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 до 4,0 мм2.
13. Устройство по п. 12, в котором одно или более отверстий для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 до 1,8 мм2.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161576768P | 2011-12-16 | 2011-12-16 | |
US201161576735P | 2011-12-16 | 2011-12-16 | |
US61/576,735 | 2011-12-16 | ||
US61/576,768 | 2011-12-16 | ||
PCT/US2012/069938 WO2013090841A2 (en) | 2011-12-16 | 2012-12-14 | Aerosolization apparatus for inhalation profile-independent drug delivery |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014128828A RU2014128828A (ru) | 2016-02-10 |
RU2615076C2 true RU2615076C2 (ru) | 2017-04-03 |
Family
ID=47501481
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014128828A RU2615076C2 (ru) | 2011-12-16 | 2012-12-14 | Устройство аэрозолизации для независимой от профиля вдоха доставки лекарственного средства |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9744318B2 (ru) |
EP (1) | EP2790761B1 (ru) |
JP (1) | JP2015500712A (ru) |
KR (1) | KR20140103939A (ru) |
CN (1) | CN103998087B (ru) |
AU (1) | AU2012351947B2 (ru) |
BR (1) | BR112014014399A2 (ru) |
CA (1) | CA2858247A1 (ru) |
ES (1) | ES2924032T3 (ru) |
IL (1) | IL232762A0 (ru) |
MX (1) | MX2014007277A (ru) |
RU (1) | RU2615076C2 (ru) |
WO (1) | WO2013090841A2 (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2600901B1 (en) | 2010-08-06 | 2019-03-27 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
CA2821992A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
JP2014511687A (ja) | 2011-03-31 | 2014-05-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 工学操作された核酸の送達および製剤 |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US9428535B2 (en) | 2011-10-03 | 2016-08-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
HRP20220717T1 (hr) | 2011-12-16 | 2022-07-22 | Modernatx, Inc. | Modificirani pripravci mrna |
US20180369513A1 (en) * | 2012-02-21 | 2018-12-27 | Respira Therapeutics, Inc. | Powder dispersion devices and methods |
JP2015513912A (ja) | 2012-04-02 | 2015-05-18 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9254311B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins |
EP2922554B1 (en) | 2012-11-26 | 2022-02-23 | ModernaTX, Inc. | Terminally modified rna |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
AR095222A1 (es) * | 2013-04-03 | 2015-09-30 | Sanofi Sa | Elemento de medición para un dispositivo de inhalación y montaje para un dispositivo de inhalación que comprende un elemento de medición |
EP3024523B1 (en) * | 2013-07-22 | 2018-08-29 | Inhalation Sciences Sweden AB | Apparatus and method for generating an aerosol |
AU2014329452B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
JP2017047130A (ja) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | 原田車両設計株式会社 | 薬剤吸入装置 |
RU2731212C2 (ru) * | 2015-09-09 | 2020-08-31 | Новартис Аг | Направленная доставка высушенных распылением композиций в легкие |
CN205916436U (zh) * | 2016-07-13 | 2017-02-01 | 深圳市合川医疗科技有限公司 | 一种泡罩穿刺元件 |
CA3075720A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Novartis Ag | Method for preparing a pharmaceutical product |
CN108635643A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-10-12 | 重庆润生科技有限公司 | 一种干粉吸入装置 |
US11864587B2 (en) * | 2018-06-15 | 2024-01-09 | Valley Product Concepts, LLC | Capsules for use in personal vaporizers |
CN110286064B (zh) * | 2019-08-05 | 2021-07-27 | 贵州大学 | 一种矿物颗粒润湿性测量装置及其测量方法 |
CN115089825A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-23 | 苏州易合医药有限公司 | 肺部给药装置 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2146153C1 (ru) * | 1994-09-21 | 2000-03-10 | Инхейл Терапьютик Системз | Устройство и способ распыления лекарственных средств в виде сухого порошка (варианты) |
WO2005025656A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Dry powder inhaler |
US20100108058A1 (en) * | 2006-10-25 | 2010-05-06 | Mark Glusker | Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, and components that can be used on the apparatus and other devices |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
CH684746A5 (de) | 1993-02-25 | 1994-12-15 | Alusuisse Lonza Services Ag | Laminat. |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
EP2036541A1 (en) | 1994-03-07 | 2009-03-18 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US5693609A (en) | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
ATE287703T1 (de) | 1995-04-14 | 2005-02-15 | Nektar Therapeutics | Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US6270869B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-08-07 | Alusuisse Technology & Management Ltd. | Cold formable laminate films |
US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
DE60025019T2 (de) | 1999-10-29 | 2006-08-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersivität |
PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US6668827B2 (en) * | 2000-05-16 | 2003-12-30 | Nektar Therapeutics | Systems devices and methods for opening receptacles having a powder to be fluidized |
SE0101825D0 (sv) * | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Astrazeneca Ab | An Inhalation device |
GB0315509D0 (en) * | 2003-07-02 | 2003-08-06 | Meridica Ltd | Dispensing device |
GB0427856D0 (en) * | 2004-12-20 | 2005-01-19 | Glaxo Group Ltd | Maniflod for use in medicament dispenser |
EP2082764A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhaler |
EP2285345A1 (en) * | 2008-05-15 | 2011-02-23 | Novartis AG | Pulmonary delivery of a fluoroquinolone |
KR101672684B1 (ko) * | 2008-06-13 | 2016-11-03 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
WO2010039200A2 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers with endless strips and cooperating piercers and related methods |
-
2012
- 2012-12-14 RU RU2014128828A patent/RU2615076C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-12-14 EP EP12809952.0A patent/EP2790761B1/en active Active
- 2012-12-14 BR BR112014014399A patent/BR112014014399A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-12-14 CN CN201280062267.2A patent/CN103998087B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-14 KR KR1020147015785A patent/KR20140103939A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-12-14 WO PCT/US2012/069938 patent/WO2013090841A2/en active Application Filing
- 2012-12-14 MX MX2014007277A patent/MX2014007277A/es unknown
- 2012-12-14 CA CA2858247A patent/CA2858247A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-14 JP JP2014547529A patent/JP2015500712A/ja not_active Ceased
- 2012-12-14 ES ES12809952T patent/ES2924032T3/es active Active
- 2012-12-14 AU AU2012351947A patent/AU2012351947B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-14 US US14/364,478 patent/US9744318B2/en active Active
-
2014
- 2014-05-22 IL IL232762A patent/IL232762A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2146153C1 (ru) * | 1994-09-21 | 2000-03-10 | Инхейл Терапьютик Системз | Устройство и способ распыления лекарственных средств в виде сухого порошка (варианты) |
WO2005025656A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Dry powder inhaler |
US20100108058A1 (en) * | 2006-10-25 | 2010-05-06 | Mark Glusker | Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, and components that can be used on the apparatus and other devices |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2012351947B2 (en) | 2017-08-17 |
WO2013090841A2 (en) | 2013-06-20 |
BR112014014399A2 (pt) | 2017-06-13 |
CA2858247A1 (en) | 2013-06-20 |
CN103998087A (zh) | 2014-08-20 |
WO2013090841A3 (en) | 2013-08-08 |
US20140318539A1 (en) | 2014-10-30 |
EP2790761B1 (en) | 2022-05-11 |
EP2790761A2 (en) | 2014-10-22 |
US9744318B2 (en) | 2017-08-29 |
ES2924032T3 (es) | 2022-10-04 |
AU2012351947A1 (en) | 2014-06-26 |
IL232762A0 (en) | 2014-07-31 |
KR20140103939A (ko) | 2014-08-27 |
CN103998087B (zh) | 2017-04-05 |
MX2014007277A (es) | 2014-07-28 |
JP2015500712A (ja) | 2015-01-08 |
RU2014128828A (ru) | 2016-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2615076C2 (ru) | Устройство аэрозолизации для независимой от профиля вдоха доставки лекарственного средства | |
EP1119384B1 (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery | |
JP4542090B2 (ja) | カプセル穿刺整合ガイドを有するエアロゾル化装置 | |
JP6312262B2 (ja) | 乾燥粉末薬物送達システム | |
JP2014036881A (ja) | エアロゾル化可能な薬物製剤用レセプタクル | |
KR20050114720A (ko) | 공기 입구 차폐 부재를 갖춘 에어로졸화 장치 | |
JP2016530030A (ja) | ドライパウダー吸入器及び方法 | |
MXPA06014502A (es) | Reduccion de retencion de polvo en superficies. | |
KR20210117265A (ko) | 건조 분말 흡입기 장치 | |
KR20200115560A (ko) | 흡입형 치료제의 고용량 전달 | |
MXPA01003614A (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery | |
NZ721308A (en) | Dry powder inhaler |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171215 |