ES2924032T3 - Aparato de aerosolización de polvo pasivo - Google Patents
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Abstract
Un aparato de aerosolización de polvo comprende una carcasa que comprende una salida adaptada para insertarse en la boca de un usuario y una o más aberturas de aire de derivación. Un soporte de receptáculo dentro del alojamiento soporta un receptáculo que contiene una formulación farmacéutica en polvo. Un mecanismo de perforación dentro del alojamiento crea en el receptáculo una o más aberturas de entrada y una o más aberturas de salida de polvo, donde las aberturas de salida de polvo tienen un área total de 0,2 mm2 a 4,0 mm2. Tras la inhalación de un usuario a través de la salida, el aire fluye a través de una o más aberturas de aire de derivación ya través del receptáculo para aerosolizar la formulación farmacéutica en polvo en el receptáculo. En una versión, los parámetros de flujo relativos entre el flujo a través de una o más aberturas de derivación y una o más aberturas de salida de polvo se seleccionan de modo que el flujo de formulación farmacéutica en aerosol no ocurra hasta que se logre un caudal de inhalación predeterminado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Aparato de aerosolización de polvo pasivo
Campo de la invención
ANTECEDENTES
Se ha demostrado que el suministro de fármacos inhalables, donde una formulación farmacéutica aerosolizada es inhalada por un paciente por vía oral o nasal para suministrar la formulación a las vías respiratorias del paciente, es una alternativa particularmente eficaz y/o deseable respecto a otras formas de suministro de fármacos. Existen muchos tipos de dispositivos de inhalación, incluidos dispositivos que aerosolizan una formulación farmacéutica de polvo seco.
Un tipo de dispositivo de inhalación de polvo seco aerosoliza una formulación farmacéutica que se almacena en un receptáculo de dosis unitarias, tal como una cápsula o un envase de tipo blíster. Una dosis o una porción de una dosis de una formulación farmacéutica de polvo seco se puede almacenar en el receptáculo, y el receptáculo se puede insertar en un dispositivo de aerosolización que sea capaz de retirar el polvo seco del receptáculo y aerosolizar la formulación farmacéutica. En inhaladores de polvo seco a base de cápsulas, a menudo se utiliza la propia cápsula para facilitar que se produzca la aerosolización del polvo de manera eficaz.
En otro tipo de inhalador de polvo seco, el polvo seco puede estar contenido dentro de un receptáculo que está integrado en el dispositivo o que se puede insertar en el dispositivo. En este tipo de dispositivo, el receptáculo está estático dentro del dispositivo. Un tipo particular de receptáculo que se puede insertar es un envase de tipo blíster. En una forma, un envase de tipo blíster se puede insertar en un inhalador de polvo seco pasivo, donde se utiliza la inhalación de un usuario para aerosolizar el polvo, un ejemplo del cual se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU.
2010/0108058 (Glusker et al.). Los documentos US 2010/0108058 y US 6089228 divulgan ambos inhaladores de polvo seco con un mecanismo perforación del blíster adaptado para crear aberturas de entrada y salida en un blíster y con características de flujo de derivación. En otra forma, un envase de tipo blíster se puede insertar en un inhalador de polvo seco activo en el que se utiliza energía adicional para la aerosolización tal como el que se describe en la Patente de EE. UU. 5740794, donde se libera aire comprimido para proporcionar la energía de aerosolización del polvo.
En todos los tipos de inhaladores de polvo seco, el tamaño y la calidad de la dosis suministrada al usuario dependen de la cantidad y el estado de la formulación farmacéutica aerosolizable que sale del dispositivo. En los inhaladores de polvo seco convencionales, la cantidad y el estado de la formulación farmacéutica aerosolizable pueden variar de un uso a otro y/o de un usuario a otro. Por ejemplo, a menudo puede salir polvo de un receptáculo en forma aglomerada, lo que provoca que se creen partículas que son demasiado grandes como para ser administradas de forma eficaz y uniforme a las vías respiratorias.
La eficacia y la consistencia de la aerosolización y desaglomeración del polvo dependen en gran medida de la energía de inhalación proporcionada, que a menudo es proporcionada por la inhalación del usuario. Si no hay una velocidad de flujo suficientemente alta a través del receptáculo, existe el riesgo de que el polvo no se desaglomere de manera eficaz y uniforme en partículas de tamaño deseable. La energía de inhalación requerida para la fluidización y la dispersión del polvo depende de la naturaleza de la formulación y, en particular, de las fuerzas de adhesión de las partículas de fármaco a las partículas de portador, las paredes del inhalador u otras partículas de fármaco.
Recientemente se ha prestado una atención considerable al impacto negativo del uso incorrecto de los inhaladores sobre la gestión de la enfermedad en pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades respiratorias Se considera que es importante mejorar el entrenamiento. Se considera que las instrucciones por escrito que se proporcionan en las instrucciones de uso son inadecuadas. Las instrucciones verbales son mejores, pero requieren recursos específicos, que son cada vez más difíciles de verse materializados en un mercado restringido por los costos. Por lo tanto, se necesita un dispositivo modificado que requiera un mínimo de entrenamiento y que minimice el impacto de una técnica de inhalación deficiente sobre el rendimiento del aerosol.
Algunos errores en los inhaladores se definen como críticos si pueden afectar sustancialmente al suministro de la dosis a los pulmones. En un amplio estudio en el que participaron 3811 pacientes, se determinó que aproximadamente la mitad de los sujetos presentaron al menos uno de estos errores críticos. Los errores críticos se pueden clasificar en tres categorías: (a) errores de falta de uso; (B) errores de preparación de la dosis y (C) errores de inhalación de la dosis.
Los errores de falta de uso están relacionados con una serie de factores diferentes. Un cumplimiento del régimen, también conocido como adhesión, que sea insatisfactorio es común en todas las áreas terapéuticas. Un cumplimiento insatisfactorio no se correlaciona con la edad, el nivel socioeconómico, el sexo, la gravedad de la enfermedad, el riesgo de muerte ni el conocimiento de la enfermedad. Los errores de falta de uso incluyen simplemente el olvido, el deseo de no tener que tomar medicación de manera regular, una falta de comprensión de la importancia de una terapia regular, o una sensación de bienestar (pensar que ya no se necesita el fármaco). También existen errores de falta de uso relacionados con los costos del tratamiento y la complejidad del régimen de tratamiento, que puede requerir que el
paciente inhale múltiples medicamentos a partir de múltiples dispositivos, múltiples veces al día. Las combinaciones de dosis fija que comprenden broncodilatadores y corticosteroides inhalados en un solo inhalador (por ejemplo, Advair®, GSK), simplifican el régimen de tratamiento, con lo que mejoran el cumplimiento por parte del paciente. Las combinaciones de dosis fija que comprenden medicamentos de una vez al día pueden ayudar más en este sentido.
Los errores de preparación de la dosis están relacionados con el número y la complejidad de los pasos necesarios para preparar la dosis que se ha de inhalar. Estos errores dependen en gran medida del dispositivo. Un cumplimiento insatisfactorio por parte del dispositivo puede deberse a una falta de competencia (es decir, la imposibilidad de utilizar el dispositivo de forma correcta) o práctica (es decir, que tiene la competencia para utilizar el dispositivo de manera correcta, pero con una práctica a la hora de utilizarlo tal que no puede suministrar con eficacia el fármaco a los pulmones). En su forma más simple, las instrucciones de uso del dispositivo pueden ser «abrir-inhalar-cerrar», donde la maniobra de inhalación desencadena la preparación de la dosis (es decir, la activación por respiración). En los inhaladores multidosis de polvo seco (MD-DPI, por sus siglas en inglés) actualmente comercializados, se requiere un paso adicional para preparar la dosis. En Diskus® (Glaxo Smith Kline), este implica mover una palanca, mientras que en Turbuhaler® (Astra-Zeneca), requiere un giro del dispositivo. En condiciones óptimas, los dispositivos deben ser desarrollados teniendo en cuenta la población de pacientes, la dosis y el régimen a los que se destinan. Por ejemplo, un dispositivo de tres pasos de tipo «abrir-inhalar-cerrar» es poco práctico para el suministro de tobramicina a pacientes con fibrosis quística, debido a la gran dosis nominal.
Los errores de inhalación de la dosis incluyen errores independientes del dispositivo y errores dependientes del dispositivo. Los errores independientes del dispositivo incluyen los errores relacionados con las instrucciones de uso (por ejemplo, no exhalar antes de la inhalación y no sostener la respiración). Estos son, de hecho, los dos errores críticos observados de forma más habitual. Los errores dependientes del dispositivo incluyen errores relacionados con variaciones en el perfil de inhalación (por ejemplo, tasas máximas de flujo inspiratorio demasiado bajas para conseguir una desaglomeración del polvo eficaz), volúmenes inhalados demasiado pequeños para vaciar el contenido de polvo desde un receptáculo, o un acoplamiento insatisfactorio del perfil de inhalación con el evento de vaciado del polvo desde un receptáculo.
Una adhesión insatisfactoria es habitual en todas las áreas terapéuticas. Una adhesión insatisfactoria puede ser el resultado de simplemente olvidarse de tomar una dosis, o factores psicológicos/cognitivos tales como: el deseo de no estar tomando una medicación de manera regular, una falta de comprensión de la importancia de una terapia regular, o una sensación de bienestar (pensar que ya no se necesita el fármaco). La certeza de que la dosis ha sido suministrada como es de esperar, a través de comentarios sensoriales, visuales, auditivos o de otro tipo, ha sido objeto de diversos esquemas. En algunos casos, la rápida aparición de un efecto farmacológico proporciona una confirmación directa del suministro del fármaco. La situación es mucho más compleja para el suministro de un corticosteroide inhalado a partir de un inhalador multidosis de polvo seco. En este caso, no se produce ningún efecto farmacológico inmediato y los comentarios sensoriales también son limitados. La confirmación de la dosis debe basarse en medidas indirectas de la presión o el flujo de aire a través del dispositivo. Estas mediciones conllevan el riesgo de falsos positivos. Cuanto más fiable sea el inhalador y la combinación de fármacos, especialmente uno en el que el suministro de las partículas sea independiente en gran medida de la velocidad de flujo, el tiempo de ascenso, el volumen inhalado y el flujo inspiratorio máximo, se pueden mitigar sustancialmente los tipos de errores de los pacientes que llevan a requerir supervisión en la adhesión o el cumplimiento.
Los parámetros que definen el perfil de inhalación se muestran en la Figura 1. Los sujetos utilizan los músculos de su diafragma para crear una presión negativa en el inhalador. La presión inspiratoria máxima (MIP, por sus siglas en inglés) no se correlaciona estrechamente con la gravedad de la enfermedad pulmonar. Se observa una correlación mejor con la edad del sujeto, donde los sujetos más jóvenes y los más viejos no son capaces de generar una MIP tan elevada. Si bien los pacientes pueden ser capaces de generar valores elevados de MIP cuando se les pide inhalar con fuerza a través de un dispositivo, a menudo estos volverán más adelante a respirar de forma confortable a través de un dispositivo en la práctica.
La tasa máxima de flujo inspiratorio (PIF, por sus siglas en inglés) depende del esfuerzo inspiratorio del sujeto (por ejemplo, forzado o confortable como se ha descrito anteriormente) y de la resistencia del dispositivo. La correlación entre la resistencia del dispositivo (R), la caída de presión a través del inhalador (AP) y la tasa de flujo (Q) viene dada por la ecuación 1:
V a p
Q
R
( i)
Otros parámetros en el perfil de inhalación incluyen el volumen inhalado (Vi), el tiempo de ascenso hasta un 60 % del flujo máximo (t6o) y el tiempo total de inhalación (ti). El volumen inhalado varía con la edad del sujeto y la gravedad de su enfermedad. Una consideración para un dispositivo es que exista un volumen inhalado suficiente para suministrar el polvo dispersado a las vías respiratorias bronquiales. Esto incluye el flujo de aire para vaciar el polvo del receptáculo de polvo, y suficiente aire capturado para depositar el fármaco más allá de la orofaringe del sujeto (la boca y la garganta). El tiempo
de ascenso es otra consideración para los dispositivos, tales como los dispositivos basados en un blíster, en los que el vaciado del polvo del receptáculo se produce muy pronto en el perfil de la inhalación, antes de que se hayan alcanzado las tasas máximas de flujo. A menudo, el vaciado del polvo se completa antes de que se alcancen los flujos máximos y la energía óptima de dispersión dentro del dispositivo.
Por lo tanto, es deseable proporcionar un dispositivo o una combinación de dispositivo inhalador/formulación de polvo particulado que reduzca los errores de inhalación de la dosis. En este sentido, también es deseable además proporcionar un suministro de aerosol a los pulmones de un paciente, que sea en gran medida independiente del perfil de inhalación del sujeto en cuanto a la tasa de ascenso hasta el flujo máximo, la tasa de flujo y el volumen inhalado.
También es deseable poder aerosolizar una formulación farmacéutica en polvo de una manera uniforme. También es deseable poder aerosolizar una formulación farmacéutica en una forma altamente desaglomerada y/o con unas características del aerosol mejoradas. Es deseable además garantizar la desaglomeración y unas características del aerosol mejoradas en un dispositivo de aerosolización que se pueda fabricar y utilizar de manera sencilla. También es deseable además proporcionar un dispositivo de aerosolización que proporcione una mejora de la correlación entre el flujo máximo de inhalación hasta la aerosolización del polvo y el vaciado del receptáculo, para dar como resultado que una mayor cantidad de polvo se vacíe durante las tasas de flujo de inhalación más altas, y se proporcione de este modo una mayor energía de dispersión y a la vez un mejor suministro al pulmón. También es deseable además poder conseguir lo anterior en un inhalador de polvo seco pasivo basado en un blíster.
COMPENDIO
La presente invención satisface una o más de estas necesidades.
De acuerdo con la invención, se proporciona un aparato de aerosolización de polvo pasivo de acuerdo con la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes definen realizaciones preferidas de la invención.
TÉRMINOS
A menos que se indique lo contrario, a continuación se presenta una definición general de algunos de los términos utilizados en el presente documento.
La expresión «principio activo», «principio terapéuticamente activo», «agente activo», «fármaco» o «sustancia farmacológica», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a al principio activo de un producto farmacéutico, también conocido como principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés).
La expresión «combinación de dosis fija», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un producto farmacéutico que contiene dos o más principios activos que se formulan juntos en una única forma farmacéutica disponible en ciertas dosis fijas.
La expresión «concentración de sólidos» se refiere a la concentración de principio(s) activo(s) y excipientes disueltos o dispersados en la solución o dispersión líquida que se ha de secar por pulverización.
La expresión «carga de fármaco» se refiere al porcentaje de principio(s) activo(s) en función de la masa en la masa total de la formulación.
La expresión «mediana del diámetro de la masa» o «MMD» (por sus siglas en inglés), tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la mediana del diámetro de una pluralidad de partículas, normalmente en una población de partículas polidispersas, es decir, que consiste en un intervalo de tamaños de partículas. Los valores de MMD, tal como se indican en el presente documento, se determinan mediante difracción por láser (Sympatec Helos, Clausthal-Zellerfeld, Alemania), a menos que el contexto indique lo contrario.
La expresión «mediana del diámetro aerodinámico de la masa» o «MMAD» (por sus siglas en inglés), tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la mediana del tamaño aerodinámico de una pluralidad de partículas, normalmente en una población polidispersa. El «diámetro aerodinámico» es el diámetro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación, generalmente en el aire, que un polvo y, por lo tanto, es una forma útil de caracterizar un polvo aerosolizado u otra partícula o formulación de partículas dispersas en cuanto a su comportamiento de sedimentación. Las distribuciones aerodinámicas del tamaño de partículas (APSD, por sus siglas en inglés) y MMAD se determinan en el presente documento mediante el impacto en cascada, utilizando un NEXT GENERATION IMPACTOR™.
La expresión «dosis emitida» o «ED» (por sus siglas en inglés), tal como se utiliza en la presente, se refiere a una indicación del suministro de polvo seco desde un dispositivo inhalador después de un evento de activación o dispersión desde una unidad de polvo. La ED se define como la relación entre la dosis suministrada mediante un dispositivo inhalador y la dosis nominal o medida. La ED es un parámetro determinado experimentalmente y puede determinarse utilizando un dispositivo in vitro configurado que imita la dosificación del paciente. En ocasiones también se denomina dosis
suministrada (DD, por sus siglas en inglés). La ED se determina utilizando un método específico para el fármaco tal como cromatografía líquida de alta resolución.
La expresión «masa de polvo emitida» o «EPM» (por sus siglas en inglés), tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la masa de un polvo que se suministra desde un dispositivo inhalador después de un evento de activación o dispersión desde una unidad de polvo. La EPM se mide gravimétricamente.
La expresión «parámetro de inercia» se refiere al parámetro que caracteriza el impacto inercial en las vías respiratorias superiores. El parámetro se obtiene a partir de la ley de Stoke y es igual a pdae2Q, donde p es la densidad de partículas (a la que también se hace referencia como la densidad de masa envolvente), dae es el diámetro aerodinámico y Q es la tasa de flujo volumétrico
La expresión «masa de partículas finas» o «FPM» (por sus siglas en inglés), tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la masa de polvo por debajo de un tamaño aerodinámico mínimo especifico con relación a la dosis nominal. Por ejemplo, FPM<3,3jm se refiere al porcentaje de la dosis nominal que tiene un tamaño aerodinámico de partículas inferior a 3,3 |jm, mientras que FPMs4-f se refiere a la deposición total de la masa en las etapas 4, 5, 6, 7 y el filtro. Los valores de FPM se determinan gravimétricamente utilizando impacto en cascada, ya sea en un impactador de cascada ANDERSEN™, o un impactador de cascada NEXT GENERATION IMPACTOR™.
La expresión «dosis de partículas finas» o «FPD» (por sus siglas en inglés), tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la masa de un principio activo activo por debajo de un tamaño aerodinámico mínimo especificado en relación con la dosis nominal, o se puede expresar simplemente como la masa de agente activo en las agrupaciones por etapas específicas. Por ejemplo, FPD<3,3jm se refiere al porcentaje de la dosis nominal que tiene un tamaño aerodinámico de partículas inferior a 3,3 jm , mientras que FPDs4-f se refiere a la deposición total de la masa en las etapas 4, 5, 6, 7 y el filtro. Los valores de FPD se determinan con un método específico para el fármaco utilizando impacto en cascada, ya sea en un impactador de cascada ANDERSEN™ o un NEXT GENERATION IMPACTOR™.
La expresión «vías respiratorias superiores» se refiere a la anatomía humana que comprende la nariz, los senos paranasales, la faringe y la laringe. Para la inhalación oral, también se conoce como la orofaringe, o la región de la bocagarganta.
La expresión «vías respiratorias inferiores» se refiere a la anatomía humana que comprende la tráquea, los bronquios superiores y los pulmones. Los pulmones se subdividen a menudo en las vías respiratorias bronquiales y los alvéolos.
La expresión «dosis en el pulmón» se refiere al porcentaje de principio(s) activo(s) que supera el modelo de boca-garganta de Alberta idealizado. Los datos se pueden expresar como un porcentaje de la dosis nominal o la dosis emitida.
La expresión «inhalador de polvo seco pasivo» se refiere a un inhalador de polvo que utiliza el esfuerzo inspiratorio del paciente para fluidizar y dispersar un polvo a granel en un aerosol. Por el contrario, un inhalador de polvo seco activo utiliza un mecanismo en el aparato como al menos una parte del generador del aerosol.
La «rugosidad», tal como se utiliza en el presente documento, es una medida de la rugosidad de la superficie de una partícula modificada por ingeniería. Para los propósitos de esta invención, la rugosidad se calcula a partir del área de superficie específica obtenida a partir de mediciones de BET, la densidad real obtenida a partir de la picnometría de helio y la relación de la superficie respecto al volumen obtenida por difracción láser (Sympatec), a saber:
Rugosidad = (SSA • p mal) I Sv
donde Sv = 6/D32, donde D32 es el diámetro promedio basado en el área de superficie unitaria. Cabe esperar que los aumentos en la rugosidad de la superficie reduzcan las fuerzas de cohesión entre partículas y mejoren la focalización del aerosol en los pulmones. Cabe esperar que una mejor focalización en los pulmones reduzca la variabilidad entre pacientes y los niveles de fármaco en la orofaringe y la circulación sistémica. En una o más realizaciones, la rugosidad (Sv) puede tener cualquier valor dentro del intervalo de 3 a 20, tal como de 4 a 18, o de 5 a 10, o de 6 a 8.
DIBUJOS
Estas características, aspectos y ventajas de la presente invención se comprenderán mejor haciendo referencia a la siguiente descripción, las reivindicaciones adjuntas y los dibujos anexos, donde:
la Figura 1 es un dibujo esquemático que muestra relaciones de variables en el perfil de inhalación hipotético de un sujeto;
la Figura 2A es una vista esquemática en sección lateral de una versión de un aparato de aerosolización de acuerdo con realizaciones descritas en el presente documento;
la Figura 2B es una vista esquemática en sección lateral del aparato de la Figura 2A en uso;
la Figura 3A es una vista esquemática en perspectiva de una versión de un receptáculo de acuerdo con realizaciones descritas en el presente documento;
la Figura 3B es una vista superior del receptáculo de la Figura 3A;
la figura 4A es un gráfico que muestra la concentración de aerosol de dos diseños de aparatos en relación con la tasa de flujo de inhalación con la tasa de flujo de inhalación expresada en términos de litros por minuto;
la figura 4B es un gráfico que muestra la concentración de aerosol de dos diseños de aparatos en relación con la tasa de flujo de inhalación con la tasa de flujo de inhalación expresada en términos de porcentaje de flujo máximo de inhalación;
las Figuras 5A a 5G son vistas superiores esquemáticas de versiones alternativas de receptáculos de acuerdo con realizaciones descritas en el presente documento;
la figura 6A es una representación gráfica de MMAD que se obtiene como resultado de diferentes tamaños de la abertura de salida;
la Figura 6B es una representación gráfica de distribuciones de tamaños aerodinámicos de partículas para partículas generadas utilizando diferentes versiones del aparato;
la Figura 7 es una representación gráfica de distribuciones de tamaños aerodinámicos de partículas para diferentes formulaciones evaluadas utilizando la presente invención;
La Figura 8 es una vista esquemática del despiece de una versión de un aparato de aerosolización de acuerdo con la invención;
la Figura 9A es una vista esquemática superior de un receptáculo de un envase de tipo blíster de acuerdo con una versión descrita en el presente documento;
la Figura 9B es una vista esquemática inferior de un receptáculo de un envase de tipo blíster de acuerdo con una versión descrita en el presente documento;
la Figura 9C es una vista esquemática lateral de un receptáculo de un envase de tipo blíster de acuerdo con una versión descrita en el presente documento;
las figuras 10A a 10F son vistas en perspectiva que ilustran el funcionamiento de un aparato de aerosolización, donde el aparato es de acuerdo con realizaciones de la presente invención;
la Figura 11 es una vista superior de las entradas y una abertura de salida de un receptáculo perforado de acuerdo con una versión descrita en el presente documento;
la Figura 12 es un gráfico de velocidad de las velocidades de flujo de acuerdo con una versión descrita en el presente documento;
la Figura 13A es una representación gráfica que muestra la retención de polvo en un receptáculo en relación con la tasa de flujo para diámetros de abertura de diferente tamaño para un relleno de polvo de 1 mg;
la Figura 13B es una representación gráfica que muestra la retención de polvo en un receptáculo en relación con la tasa de flujo para diámetros de abertura de diferente tamaño para un relleno de polvo de 2 mg;
la Figura 14A es una representación gráfica de perfiles de ascenso representativos para pacientes promedio con EPOC, perfiles de ascenso lentos y de ascenso rápidos;
la figura 14B es un gráfico de barras que muestra la masa de partículas finas durante dos tiempos de ascenso; la Figura 15 es un gráfico que muestra la retención en el blíster en función de la tasa de flujo a través del blíster para seis densidades diferentes de polvo de diferentes tamaños de partículas;
la Figura 16 es un gráfico de la distribución de la masa acumulada de un polvo placebo PulmoSphere™ suministrado con un aparato de la invención, en función del parámetro de inercia para diferentes tasas de flujo de prueba;
la Figura 17 es un gráfico de la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) y el parámetro de inercia (Pd ae 2Q) para partículas placebo PulmoSphere™ suministradas con un aparato de la invención, en función de la tasa de flujo donde cada valor de MMAD representa la media de tres repeticiones, representando las barras de error la desviación estándar;
la Figura 18 es un gráfico de la deposición en las vías respiratorias superiores, en función del parámetro de inercia en el modelo idealizado de VRS de Alberta (datos de la Tabla 3 del presente documento) e incluye puntos previos utilizando el molde de Alberta;
la Figura 19 es un gráfico de los perfiles de flujo promedio para pacientes con asma y EPOC a través de un aparato de la invención; también se muestran los perfiles de vaciado del polvo obtenidos para estos perfiles de flujo por fotometría láser; y
la Figura 20 es un gráfico de la variabilidad de la dosis en el pulmón en función de la deposición total en el pulmón.
DESCRIPCION
La presente invención se refiere a un aparato de aerosolización de polvo pasivo. En el presente documento se describe un aparato de aerosolización de polvo seco capaz de aerosolizar una formulación farmacéutica contenida en un receptáculo, tal como un envase de tipo blíster de múltiples capas. Aunque el aparato y el proceso se ilustra en el contexto de la aerosolización de una formulación farmacéutica de polvo seco para inhalación, el aparato de la presente invención se puede utilizar en otros procesos y no debe limitarse a los ejemplos proporcionados en el presente documento.
En la Figura 2A se muestra esquemáticamente un aparato de aerosolización 100. El aparato de aerosolización 100 comprende un alojamiento 110 que incluye una porción de conducto 115 que incluye una salida 120 que forma una boquilla 125. La porción de conducto 115 puede constituir un tubo de alimentación que está en comunicación de flujo con la salida 120. Dentro del alojamiento 110 también se encuentra un soporte del receptáculo 135 que soporta un receptáculo 130 que contiene una formulación farmacéutica en polvo 140. La formulación farmacéutica en polvo se compone de partículas discretas de polvo que consisten en o comprenden uno o más agentes activos y que están dimensionadas para que se puedan aerosolizar y suministrar a las vías respiratorias de un usuario.
La salida 120 está dimensionada y conformada para formar una boquilla 125 que puede ser insertable en la boca de un usuario para que el usuario pueda inhalar a través de la boquilla para provocar que el aire fluya a través del aparato de aerosolización 100.
El receptáculo 130 que contiene la formulación farmacéutica en polvo 140 está provisto de una o más aberturas de flujo de salida de polvo 150 y una o más entradas del receptáculo 160. La una o más aberturas de flujo de salida de polvo 150 en el receptáculo 130 están en comunicación con un tubo de alimentación 170 dentro del conducto 115 que conduce a la salida 120. En comunicación con el conducto 115 y la salida 120 también se encuentran una o más entradas de derivación 175 a través de las cuales puede fluir aire de derivación. El aire de derivación es un flujo de inhalación a través del aparato que no pasa por el receptáculo 130.
Como se muestra en la Figura 2B, cuando un usuario inhala 180 a través de la boquilla 125, se genera un vacío que provoca que el aire sea aspirado a través de la una o más entradas del receptáculo 160 y a través de la una o más entradas de derivación 175. Esto genera un flujo de aire de derivación 185 y un flujo de aire del receptáculo 190. A medida que el flujo de aire del receptáculo 190 fluye en el receptáculo 130, este fluye a través de las entradas 160 y hacia fuera a través de la una o más aberturas de flujo de salida 150. Este flujo del receptáculo arrastra el polvo 140 al receptáculo 130 y el polvo se convierte en una formación farmacéutica aerosolizada que se dispersa en el flujo del receptáculo 190. El polvo aerosolizado que es arrastrado en el flujo de aire se suministra a través de la una o más aberturas de flujo de salida 150 y a continuación a través del tubo de alimentación 170 y el conducto 115 a la salida 120 donde se administra al usuario durante la inhalación del usuario.
Se permite que el aire exterior fluya a través del aparato a través de dos trayectorias principales. La primera trayectoria es el flujo del receptáculo 190 y se compone de flujo de aire que fluye a través del receptáculo 130 en sí, con aire que entra en la una o más entradas 160 y sale a través de la una o más aberturas de flujo de salida 150, tal como un orificio central formado en la parte superior del receptáculo, y en el tubo de alimentación 170. Este flujo de aire del receptáculo 190 aspira el polvo fluidizado desde el receptáculo 130. A continuación, el flujo del receptáculo 190 sube a través del tubo de alimentación 170, a través de un orificio opcional en el tubo de alimentación 170 y hacia adentro de las vías respiratorias del usuario para su suministro en los pulmones profundos. A medida que el aire cargado de polvo sale a través de la una o más aberturas 150, las partículas más grandes se fluidizan y desaglomeran para crear un aerosol fino adecuado para la deposición en el pulmón profundo.
La segunda trayectoria se compone del flujo de aire de derivación 185 que está diseñado para reducir la resistencia global del aparato y para mejorar la comodidad del usuario. El flujo de derivación 185 también sirve como una manera de modular la dispersión del polvo y el flujo de aire a través del receptáculo. En este sentido, la resistencia global del aparato es generalmente inferior a 0,22 (cm H2O)1/2/litro/minuto (LPM), tal como inferior a 0,15 (cm H2O)1/2/LPM, o inferior a 0,10 (cm H2O) 1//LPM, y en una versión puede variar de 0,15 a 0,21 (cm H2O)1//LPM, o de 0,16 a 0,20 (cm H2O)1//LPM, o de 0,17 a 0,19 (cm H2O)/2/LPM. En otra realización, la resistencia global al aparato es menor, tal como de 0,03 a 0,10 (cm H2O)1//LPM. La resistencia al flujo de derivación se puede ajustar para alterar las características de flujo en el dispositivo y para cambiar la relación del flujo de derivación respecto al flujo del blíster.
El aire de derivación entra en el aparato y pasa a través de una pluralidad de orificios, que se muestran esquemáticamente como las aberturas 175 en las Figuras 2A y 2B.
El flujo de derivación 185 incluye un flujo en un mecanismo de perforación del receptáculo que también sirve para concentrar el flujo central del aerosol, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU.
2010/0108058. El número de orificios puede ser cualquier número entero de 1 a 10, tal como 1 o 2 o 3 o 4. El diámetro del orificio es suficiente para admitir el volumen de aire requerido, y normalmente varía de 0,9 mm a 2,0 mm, tal como de 0,9 mm a 1,4 mm, o de 1,0 mm a 1,3 mm. Los orificios, sin embargo no tienen por qué ser redondos, aunque los orificios redondos son relativamente fáciles de fabricar y configurar.
El aparato 100 está configurado de modo que las trayectorias de fuga se minimicen y/u optimizado para proporcionar un rendimiento aceptable u óptimo del aparato 100. Contribuyen al rendimiento del aerosol la relación de flujo del receptáculo 190 respecto al flujo total (por ejemplo, controlada por el tamaño de los orificios de derivación en el mecanismo de perforación del receptáculo como se ha examinado anteriormente), el tamaño y la forma de la una o más aberturas 150, el tamaño y la forma del tubo de alimentación 170, y el tamaño y la forma de cualquier otra abertura para el flujo de derivación 185 y/o el flujo del receptáculo 190. La relación de flujo entre el flujo del receptáculo y el flujo de derivación es de 1:10 a 1:40.
Se ha descubierto que mediante la selección apropiada del tamaño y la forma de la una o más aberturas de flujo de salida 150 en el receptáculo 130, los aglomerados 195 pueden desaglomerarse en partículas de tamaño suficiente 200 que se pueden administrar eficazmente a continuación a los pulmones del usuario durante la inhalación del usuario, como se muestra en la Figura 2B. El tamaño de la abertura no tiene que servir como una barrera física para aglomerados grandes. En lugar de ello, mediante la adaptación o la configuración del tamaño y la forma de la una o más aberturas de flujo de salida 150, el flujo del receptáculo 190 puede controlarse durante la inhalación del usuario, de modo que se produzca o se produzca principalmente cuando el usuario haya conseguido una tasa de flujo deseablemente alta. Por lo tanto, al comienzo de la inhalación, cuando la tasa de flujo es baja y está aumentando, sustancialmente solo se está produciendo el flujo de derivación 185, debido a la alta resistencia al flujo de la trayectoria de flujo para el flujo del receptáculo 190. Como resultado, se produce una aerosolización escasa o nula en los momentos iniciales de la inhalación. Únicamente en un punto de tasa de flujo deseablemente alta y por lo tanto una energía de aerosolización deseablemente alta, se produce el flujo del receptáculo 190. Al aerosolizar el polvo principalmente con flujos superiores a un 50 % de la tasa de flujo máxima y/o la tasa de inhalación máxima, se aerosoliza una mayor cantidad de polvo 140 desde el receptáculo 130 y la mayor energía de dispersión desaglomera el polvo de manera más eficaz y uniforme en partículas de tamaño adecuado, con lo que se mejora el suministro al pulmón. El control del evento de vaciado del polvo permite mejorar el acoplamiento de la mecánica del dispositivo con el perfil de flujo inspiratorio, con lo que se mejora la dispersión del polvo y se reduce la posibilidad de que existan diferencias en la deposición en los pulmones con diferencias en las tasas de ascenso hasta el flujo máximo. El control del receptáculo y los flujos de derivación junto con las propiedades del polvo (por ejemplo, tamaño de partícula principal, densidad, rugosidad) permiten el ajuste de las variaciones de la dispersión del polvo con la tasa de flujo, lo que permite en última instancia un suministro del aerosol a los pulmones que es independiente de la tasa de flujo in vivo.
En la figura 3A se muestra un ejemplo de un receptáculo 130 de forma esquemática y en la Figura 3B se muestra una vista superior. En la versión mostrada, el receptáculo 130 tiene forma de taza. Como alternativa, el receptáculo podría tener cualquier otra forma, tal como un bloque, cubo, cilindro, pirámide invertida, o canal o valle alargado. El receptáculo también tiene una sección superior 210 que puede ser plana o tener otra forma. En la versión mostrada, la una o más entradas del receptáculo 160 y la una o más aberturas de flujo de salida 150 se forman en la sección superior 210.
El tamaño y la forma de la una o más aberturas de flujo de salida 150 están diseñados para permitir que la abertura sirva como un desaglomerador del polvo aerosolizado. En la versión mostrada en las Figuras 3A y 3B, la una o más aberturas de flujo de salida 150 comprenden una sola abertura, generalmente redonda 220 que tiene un diámetro de aproximadamente 0,8 mm a aproximadamente 1,2 mm. Como se ha expuesto anteriormente, se ha descubierto inesperadamente que seleccionando adecuadamente el tamaño y la forma de la una o más aberturas de flujo de salida 150, se puede producir el inicio del flujo del receptáculo durante una parte de la inhalación de modo que se puede conseguir una aerosolización desaglomerada mejorada.
El gráfico de la Figura 4A ilustra los efectos deseados conseguidos con la presente invención. La Figura 4A muestra tres curvas. La primera curva 310 muestra una tasa de flujo in vitro representativa. La curva 320 muestra la concentración de
aerosol asociada con la tasa de flujo 310 cuando se utiliza un dispositivo con un diámetro de la abertura del flujo de salida de 2,5 mm (es decir, un área de 4,9 mm2), tal como el del documento US 2010/0108058. La curva 330 muestra la concentración de aerosol correspondiente cuando se utiliza un dispositivo tal como el que se muestra en las Figuras 3A y 3B con una abertura de flujo de salida 150 que tiene un diámetro de aproximadamente 0,8 m, (es decir, un área de 0,5 mm2).
Como se puede observar en el gráfico de la Figura 4A, con la abertura de flujo de salida de 2,5 mm de diámetro o con un área de 4,9 mm2, la aerosolización comienza casi al inicio de la inhalación, mientras que para la misma configuración de flujo de derivación respecto al flujo del receptáculo, pero con una abertura de flujo de salida más pequeña de 0,8 mm de diámetro (0,5 mm2), el inicio de la aerosolización se produce cuando la tasa de flujo de inhalación alcanza un nivel deseado. De esta manera, la aerosolización se produce cuando el flujo de inhalación es suficientemente alto para proporcionar una energía de dispersión suficientemente alta para desaglomerar y/o fluidizar la formulación farmacéutica en polvo 140 de manera más eficaz y uniforme. Por lo tanto, al utilizar un aparato de aerosolización 100 de acuerdo con una realización de la presente invención, se reduce o se elimina la necesidad de una válvula de gatillo, una válvula de umbral u otro mecanismo para retrasar la aerosolización.
La Figura 4B muestra un gráfico similar al de la Figura 4A, pero que expresa la tasa de flujo en términos de porcentaje de flujo inspiratorio máximo (PIF). Como se puede observar en la Figura 4B, el inicio 322 de la aerosolización en la abertura de 4,9 mm2 comienza a un flujo inferior a un 50 % de PIF (de aproximadamente un 40 % a un 49 % como se muestra en la Figura 4B). El inicio de la aerosolización 332 se muestra para un dispositivo inhalador de acuerdo con realizaciones de la presente invención y que comprende una abertura de 0,5 mm2. Por lo tanto, la aerosolización 332 se produce cuando el flujo es superior a un 50 % de PIF, tal como de aproximadamente un 65 % a un 68 % de PIF como se muestra en la Figura 4B.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la una o más aberturas de flujo de salida 150 tienen un tamaño y una forma tales que el inicio de la aerosolización y/o fluidización de la formulación farmacéutica comienza a una tasa de flujo de inhalación deseada, que es al menos un 50 % de PIF para la inhalación del usuario. En una o más realizaciones, la una o más aberturas de flujo de salida 150 tienen un tamaño y una forma tales que la aerosolización y/o fluidización de la formulación farmacéutica comienza a una tasa de flujo de inhalación de al menos un 55 % o 60 % o 65 % o 70 % o 75 % u 80 % u 85 % de la tasa de flujo de inhalación máxima. En una versión, el tamaño y la forma de la una o más aberturas de flujo de salida 150 se seleccionan de manera que la aerosolización y/o fluidización comience después de una tasa de flujo de inhalación de al menos un 50 % de PIF o 55 % o 60 % o 65 % o 70 % o 75 % de PIF.
Como también se puede observar en las Figuras 4A y 4B, no solo el inicio de la aerosolización comienza a un flujo deseable, sino que el proceso de vaciado del polvo también se alarga y se produce a través de una mayor parte de la maniobra de inhalación. Más específicamente, el periodo de aerosolización 325 para una abertura de 2,5 mm, se produce durante los primeros 50 ml de la inhalación. Por el contrario, el periodo de aerosolización 335 para una abertura de 0,8 mm, se produce a través de más de 200 ml de inhalación, todo lo cual se produce con una tasa de flujo más alta que cualquiera de las aerosolizaciones para el dispositivo con una abertura de 2,5 mm. Por consiguiente, una mayor parte del proceso de aerosolización se produce durante la parte más plana de la tasa de flujo de inhalación. El vaciado del polvo resultante es, por lo tanto, menos dependiente de la capacidad del usuario de realizar un ascenso rápido (es decir, de tener una curva de tasa de flujo de inhalación suficientemente empinada) hasta el flujo máximo. Esto es particularmente importante para los usuarios que padecen enfermedades pulmonares tales como asma y/o EPOC, donde su tasa de ascenso puede verse comprometida. Con la presente invención, se produce una aerosolización y un suministro uniformes para unos volúmenes y tasas de inhalación que pueden ser alcanzados por estos pacientes. La presente invención proporciona un suministro de un fármaco aerosolizado eficaz, que se desencadena por la inhalación de un usuario, pero que es en gran medida independiente del perfil de respiración del usuario.
Aunque el área de la abertura puede variar ligeramente dependiendo de la forma de la una o más aberturas de flujo de salida 150, se puede conseguir un retraso eficaz de la aerosolización y/o una desaglomeración eficaz cuando la o más aberturas de flujo de salida 150 tengan una abertura con un área de 4 mm2 o inferior. En una o más realizaciones, el área de la abertura en una salida será de 3,2 mm2 o inferior, 1,8 mm2 o inferior, de 0,2 mm2 a 1,8 mm2, o de 0,4 mm2 a 1,2 mm2. Como reconocería un experto en la técnica, puede ser necesario alterar los tamaños y formas de la una o más aberturas de flujo de salida 150, dependiendo de las dimensiones generales y la geometría del dispositivo de aerosolización y dependiendo de las proporciones relativas del flujo de aire de derivación 185 respecto al flujo de aire del receptáculo 190. Los tamaños anteriores se han determinado para que sean favorables para relaciones del flujo de aire de derivación respecto al flujo de aire del receptáculo de aproximadamente 40:1 a 10:1. En algunas modalidades, la relación del flujo de aire de derivación respecto al flujo de aire del receptáculo es de 40:1 o 35:1 o 30:1 o 25:1 o 20:1 o 15:1 o 10:1.
En la versión de las Figuras 3A y 3B, la una o más aberturas de flujo de salida 150 se muestra como una única abertura redondeada 220. Una salida redondeada 220 de acuerdo con la presente invención tiene un diámetro de aproximadamente 2 mm o inferior cuando es aproximadamente circular o un diámetro principal de 2,5 mm o inferior cuando es ovalada. Las Figuras 5A y 5B muestran vistas superiores de un receptáculo alternativo donde la una o más aberturas de flujo de salida 150 se muestran como un cuadrado 230 o un rectángulo 240. En la versión cuadrada de la Figura 5A,
la longitud de los lados debe ser de 2 mm o inferior. En la versión rectangular, la longitud del lado más largo debe ser de 5 mm o inferior. Como alternativa o de manera adicional, se pueden utilizar otras formas para la abertura, tales como triangular, ovalada, elíptica, en forma de estrella o cualquier otra forma. Para cualquier forma utilizada, el área de la abertura de cada salida estará preferentemente dentro de los intervalos de área descritos anteriormente.
En las Figuras 5C a 5G se muestran configuraciones o formas para las aberturas del receptáculo adicionales y/o alternativas. En cada una de estas versiones, la una o más aberturas de flujo de salida 150 comprenden una pluralidad de aberturas. En la versión de la Figura 5C, la una o más aberturas de flujo de salida 150 comprenden dos aberturas redondeadas 220. En la versión de la Figura 5D, la una o más aberturas de flujo de salida comprenden tres salidas redondeadas 220. Las Figuras 5E y 5F muestran aberturas de flujo de salida cuadradas o rectangulares 230. La Figura 5G muestra una combinación de formas de las aberturas de flujo de salida.
Se ha descubierto además que el rendimiento global del suministro del aerosol se puede mejorar seleccionando de forma adecuada el área total de la una o más aberturas de flujo de salida 150 en relación con la disposición del flujo de desviación y el flujo del receptáculo. Seleccionando un valor adecuado para el área total, la resistencia al flujo de la parte de flujo del receptáculo del flujo a través del dispositivo se puede ajustar para mejorar el rendimiento de la aerosolización. Como resultado, la aerosolización del polvo se puede retrasar o de otro modo se puede hacer que se produzca cuando se haya conseguido un flujo de aire deseable. Por lo tanto, se requerirá que un usuario genere un vacío suficientemente alto para que proporcione suficiente energía para aerosolizar de manera adecuada la formulación farmacéutica en polvo que se encuentra en el receptáculo 130. Haciendo que la una o más aberturas de flujo de salida 150 sean suficientemente pequeñas, se puede mantener una aerosolización uniforme sin necesidad de dispositivos que controlen el flujo tales como válvulas de gatillo y reguladores de flujo. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, la una o más aberturas de salida de flujo 150 en el receptáculo 130 se dimensionan para que el área total de todas las aberturas en la una o más aberturas de flujo de salida 150 tenga un área de 0,2 mm2 a 4,0 mm2. En una o más realizaciones, el área total de todas las aberturas de flujo de salida 150 es de 0,2 mm2 a 1,8 mm2, o de 0,4 mm2 a 1,2 mm2.
En algunas versiones, el receptáculo 130 es una cámara integrada en el aparato de aerosolización 100. En esta versión, el aparato puede ser un dispositivo de uso único con la formulación farmacéutica aerosolizable 140 precontenida dentro del receptáculo 130. Las aberturas se pueden crear antes del uso mediante la perforación de la sección superior 210 para crear la una o más entradas del receptáculo 160 y la una o más aberturas de flujo de salida 150. Como alternativa, la una o más entradas del receptáculo 160 y/o la una o más aberturas de flujo de salida 150 se pueden formar previamente y sellarse, pudiéndose retirar el sello justo antes del uso.
La eficacia de una o más realizaciones de la presente invención se ilustra en las Figuras 6A y 6B. La Figura 6A muestra un gráfico de MMAD correspondiente al polvo que sale del dispositivo para varios tamaños de las aberturas del receptáculo 150. Como se puede observar, para una relación dada de tasas de flujo entre el flujo de derivación y el flujo del receptáculo, cuanto más pequeño sea el tamaño de la abertura, menor será el MMAD, lo que indica que el polvo aerosolizado que utiliza los tamaños más pequeños de las aberturas tienen una mayor concentración de partículas pequeñas lo que, por consiguiente, significa que un mayor porcentaje de la formulación farmacéutica se puede suministrar a los pulmones profundos. La Figura 6B muestra la distribución de tamaños aerodinámicos de las partículas para partículas que utilizan una abertura de 0,7 mm de diámetro (0,38 mm2), una abertura de 0,8 mm de diámetro (0,5 mm2), una abertura de 0,8 mm de diámetro (0,5 mm2) (con un desaglomerador posterior), una abertura de 1,2 mm de diámetro (1,13 mm2) y una abertura de 2,5 mm de diámetro (4,9 mm2) (con un desaglomerador posterior) del tipo descrito en el documento US2010/0108058. A medida que las curvas se desplazan hacia la izquierda en el gráfico, las partículas se vuelven de un tamaño respirable más deseable. Por lo tanto, se puede observar que todas las aberturas más pequeñas proporcionan una mejora significativa respecto a la abertura de 2,5 mm de diámetro (4,9 mm2), incluso cuando hay un desaglomerador posterior presente.
El impacto de las variaciones en el tamaño de la abertura del receptáculo para el aparato 100 sobre la dispersión del polvo, como se muestra en la Figura 6A, muestra que el MMAD del polvo que sale del dispositivo para varios tamaños de abertura del receptáculo 150 disminuye al disminuir el diámetro de la abertura del receptáculo. Esto es el resultado de la correlación entre el evento de vaciado del polvo y el perfil de flujo. Se determinaron las distribuciones de tamaños aerodinámicos de las partículas (APSD) en un Next Generation Pharmaceutical Impactor (MSP Corp., modelo 170) sin separador previo. Los datos de APSD se registraron con la misma tasa de flujo del dispositivo y volumen de muestreo utilizados para generar los datos de EPM correspondientes. El aerosol depositado en cada etapa se recolectó en sustratos de filtro de fibra de vidrio (Pall Life Science, P/N 60140 y 61663), los cuales se fijaron a la superficie inferior de cada recipiente de recolección (MSP Corp., P/N 0170-98-0210A-C) La masa de polvo depositada en cada etapa se determinó pesando los filtros antes y después de la activación del dispositivo en una microbalanza. Cada medición de APSD requirió la activación de 6 blísteres (2 mg de masa de relleno), para proporcionar una masa suficiente en las etapas para la cuantificación gravimétrica.
La Figura 7 muestra la distribución de tamaños aerodinámicos de las partículas cuando se evalúa el dispositivo de acuerdo con la presente invención utilizando cuatro formulaciones farmacéuticas diferentes. Cada formulación comprendía un agente activo, diestearoilfosfatidilcolina y cloruro de calcio. Como se puede observar, la distribución de tamaños de
partícula y los MMAD resultantes son deseablemente pequeños para las cuatro formulaciones, lo que indica la aplicabilidad para varias formulaciones.
La maniobra de inhalación del paciente aplica una caída de presión a través del dispositivo de aerosolización 100 donde se extrae un flujo de aire total combinado a través de dos canales de flujo principales, que se definen como el flujo de aire de derivación 185 y el flujo del receptáculo 190, como se muestra en la Figura 2B. La resistencia al flujo a través del dispositivo 100 se define mediante la siguiente ecuación
donde
R = Resistencia, cmH2O05 LPM-1
AP= Caída de presión diferencial, cmH2O
Q = Tasa de flujo volumétrico, LPM.
Por lo tanto, la resistencia total del DPI se puede obtener mediante las siguientes ecuaciones
R — V Rpb^ Ri2 rD (2)
y
donde
RT= Resistencia total del DPI
RD= Resistencia del desaglomerador, por ejemplo, la abertura
RP= Resistencia de la derivación
RB= Resistencia del blíster
RL= Resistencia de fugas
RI= Resistencia de la entrada
Si el diámetro de la salida del blíster es el desaglomerador principal, entonces la resistencia del DPI será
R —V RpbL R i2 (4)
Se pueden modificar RP, RB y RD para conseguir una resistencia del inhalador comprendida entre aproximadamente 0,03 y aproximadamente 0,50 cmH2O05 LPM-1, más preferentemente entre aproximadamente 0,12 y aproximadamente 0,30 cmH2O05 LPM-1, y seguir manteniendo un buen rendimiento del aerosol. Las resistencias relativas se pueden ajustar y configurar para conseguir un punto de inicio de la aerosolización deseado como se describe en el presente documento. A continuación se describirá un ejemplo de una versión de un dispositivo de inhalación particular 100 que ilustra la presente invención. El dispositivo 100 de acuerdo con esta versión particular 400 se muestra en una vista de despiece en la Figura 8. El dispositivo 400 incluye una tapa 410, una boquilla 415, un muelle de compresión 420, un difusor opcional 425, un mecanismo de perforación o cortador 430, un cojinete 435, un cuerpo 440, un soporte del receptáculo 135 en forma de una bandeja 445 sobre la que reposa el receptáculo, un mecanismo opcional de chasquido 450 para facilitar la
desaglomeración antes de la aerosolización, una placa de base 455 y un manguito 460. Las características de estas piezas y sus interacciones se exponen más detalladamente en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU.
2010/0108058 (Glusker et al.).
En esta versión de la invención, el receptáculo 130 adopta la forma de un envase de tipo blíster 500 de múltiples capas que contiene una dosis unitaria de un medicamento en polvo con una cavidad 510, como se muestra en las Figuras 9A a 9C. En una versión, el receptáculo incluye un laminado de papel de aluminio inferior que comprende un blíster para guardar el polvo y un laminado de papel de aluminio superior que cubre el laminado de papel de aluminio inferior. Los ejemplos no limitantes de materiales del receptáculo incluyen los divulgados en las patentes de EE. UU. N.os 5589275 y 6 270869. Los laminados de papel de aluminio adecuados se pueden adquirir de proveedores comerciales, por ejemplo, de Alcan Inc. (Montreal, Quebec). El envase de tipo blíster 500 incluye una parte de lengüeta asible 520 y una parte frontal 530 que incluye la cavidad 510. Las características del envase de tipo blíster se exponen en el documento US2010/0108058 y en la patente de EE. UU. 5740 794. El receptáculo de acuerdo con esta invención comprende una parte trasera que tiene tres lados perpendiculares, una parte media que comprende muescas y una parte frontal cónica. Las muescas pueden interaccionar con un sistema de entrelazamiento tal como el que se describe en el documento US2010/0108058.
En el dispositivo de aerosolización 400 de acuerdo con esta realización de la presente invención, el receptáculo 130 en forma de blíster 500 de dosis unitarias está adaptado para ser alojado dentro del dispositivo de inhalación 400, como se muestra en las Figuras 10A-10F. Después de retirar la tapa 410, el envase de tipo blíster 500 se inserta en el inhalador 400. Al hacer girar partes del alojamiento 110 tales como la base y el cuerpo del inhalador en direcciones opuestas, se provoca que un mecanismo de perforación dentro del alojamiento 110 perfore para abrir la entrada y la(s) abertura(s) de flujo de salida del polvo en el blíster 500. La Figura 11 muestra un envase de tipo blíster perforado 500 que muestra las entradas 160 y una abertura de flujo de salida del receptáculo 150. La Figura 11 muestra las entradas de las aberturas laterales 160, donde el flujo del receptáculo 190 entra en la cavidad del blíster, y el diámetro de la abertura central para la abertura del flujo de salida 150, donde el polvo del fármaco se aerosoliza y/o fluidiza hacia afuera del blíster. Cuando un paciente inhala a través del inhalador, el polvo que sale del blíster choca contra la punta del perforador de orificios de salida, lo que proporciona una desaglomeración suplementaria a través de la impactación. Este efecto se muestra en la Figura 12. La(s) abertura(s) de salida del blíster se dimensionan de manera correspondiente para conseguir una velocidad del aire deseada, por ejemplo, 35, 45, 55 o 65 m/s.
Un medio de abertura del blíster en forma de un mecanismo de perforación 430 perforará y/o rasgará la entrada 160 y la(s) abertura(s) de flujo de salida del polvo 150 del blíster 500. El medio de abertura del blíster o mecanismo de perforación 430 puede tener una estructura de alambre, o un miembro moldeado, tal como plástico moldeado, e incluso se puede formar como un miembro de una sola pieza con uno de los componentes del aparato.
En algunas realizaciones, un mecanismo de perforación que comprende un diente o dientes que se utiliza(n) para cortar o rasgar una o más aberturas de entrada de aire en forma de arco 160 en el blíster 500, funciona descendiendo, por ejemplo, rápidamente, en el envase del fármaco, moviéndose a continuación a través de un arco, y retrayéndose a continuación completamente fuera del envase del fármaco. Este movimiento tiene lugar en el aparato cuando el usuario hace girar una pieza del alojamiento del aparato respecto a otra pieza del alojamiento. La Figura 11 muestra un resultado no limitante de esta acción.
El aparato comprende un tubo de alimentación 170, tal como un miembro tubular que dirige el flujo de aire desde la abertura de salida de un receptáculo hacia una abertura de salida o boquilla de un aparato de inhalación (que se muestra esquemáticamente en las Figuras 2A y 2B). En algunas realizaciones, el medio de abertura del blíster o mecanismo de perforación 430 se puede disponer dentro o sobre el tubo de alimentación.
Durante el uso, al igual que con la versión esquemática que se muestra en las Figuras 2A y 2B, se permite que el aire exterior fluya a través del aparato a través de dos trayectorias principales. El flujo del receptáculo 190 pasa a través del blíster en sí, entrando el aire en las aberturas de entrada de aire 160 y saliendo a través del orificio central 150 y hacia dentro del tubo de alimentación. Este aire aspira el polvo fluidizado del blíster 500. A continuación, el flujo sube a través del tubo de alimentación, a través de un orificio y hacia los pulmones del usuario. El flujo de derivación 185 es para el aire de derivación, el cual en una o más realizaciones puede entrar en el aparato y a través de una pluralidad de orificios 175.
La invención también contempla una disposición en la que el receptáculo está soportado en un mecanismo para hacer avanzar una red continua (por ejemplo, una tira o disco), que lleva una pluralidad de receptáculos más allá de la ubicación de fluidización. Se divulgan ejemplos no limitantes de tales dispositivos en la patente de EE. UU. N.° 6606992.
En otra versión, el aparato de aerosolización comprende múltiples dosis de la formulación farmacéutica. Se describe un ejemplo de un aparato de inhalación de múltiples dosis en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU.
2011/0226244 (Perkins et al.).
La Figura 13A muestra una correlación entre el flujo de aire del blíster y la retención del polvo dentro de la cavidad 510 para una masa de relleno de 1 mg. La Figura 13B muestra el mismo gráfico para una masa de relleno de 2 mg.
En una o más realizaciones, el aparato de aerosolización 100 aerosoliza el medicamento en polvo de forma uniforme tanto en cuanto al tamaño de la dosis suministrada como a la calidad del aerosol. La calidad del polvo se puede medir como la fracción de partículas finas, o FPF, para indicar la fracción del polvo aerosolizado que tiene el tamaño de partícula por debajo de un umbral dado. Normalmente, el tamaño de partícula principal es sustancialmente menor que el umbral utilizado para la FPF. Por lo tanto, la FPF es en la mayoría de los casos una función del estado de fluidización o de aglomeración o del porcentaje de distribución de partículas que son partículas primarias individuales o aglomeraciones de múltiples partículas primarias. Una calidad de aerosol superior, tal como se mide por la FPF (o más exactamente el estado aglomerado), es una función de la fluidización del polvo y la desaglomeración del polvo, las cuales se consiguen ambas con los dispositivos y métodos descritos en el presente documento.
En una o más realizaciones, la eficacia de la aerosolización/fluidización del polvo es independiente de los patrones de la tasa de flujo y la tasa de inhalación. Por ejemplo, la Figura 14A muestra perfiles de flujo acumulado representativos de perfiles de ascenso para ascensos promedio 600 de EPOC, ascensos lentos 610 y ascensos rápidos 620. La tasa de ascenso, tal como se utiliza en el presente documento, se define como la parte de la curva de la tasa de flujo de inhalación con la pendiente más pronunciada (tasa más alta de la aceleración del flujo de aire). La Figura 14B es un gráfico de barras que muestra datos de un aerosol in vitro que confirman que el rendimiento es realmente independiente del flujo de ascenso para una abertura de 1,2 mm de diámetro (1,13 mm2). En la Figura 14B, se muestra la masa de partículas finas (% nominal) durante dos tiempos diferentes de ascenso hasta alcanzar un 60 % del flujo de inhalación máximo. Como se puede observar, las diferencias en la tasa de aumento de flujo (velocidad de ascenso) no afectan a la aerosolización del polvo.
La Figura 15 muestra la retención porcentual del blíster en función de la tasa de flujo a través del blíster para seis formulaciones en polvo diferentes de partículas porosas con diferentes densidades del polvo y tamaños geométricos de las partículas (700-750). Como se puede observar, la retención del blíster es más dependiente de la densidad del polvo que del tamaño principal de las partículas. Con el fin de conseguir una alta evacuación del blíster con partículas de alta densidad, es deseable un mayor flujo de aire a través del blíster. Por lo tanto, la presente invención es particularmente útil con polvos de baja densidad, tales como los que tienen una densidad inferior a 0,1 g/cm3. La Figura 15 se analiza con más detalle más adelante en relación con los Ejemplos.
Para inhaladores de polvo seco pasivos, la eficacia y la uniformidad de la fluidización y dispersión del polvo dependen en gran medida de la energía de la inhalación proporcionada por el usuario y las propiedades fisicoquímicas del polvo. Si no hay una tasa de flujo suficientemente alta a través del receptáculo, el polvo a menudo no se fluidizará ni dispersará de manera eficaz y uniforme en partículas de tamaño deseable. En algunas realizaciones, la energía de inhalación para la dispersión del polvo depende de la formulación, por lo tanto, las realizaciones del dispositivo inhalador combinado con polvos modificados que se describen en el presente documento proporcionan un rendimiento óptimo, tal como el rendimiento de la dosis emitida, en el aparato de aerosolización. En particular, la dosis emitida puede ser superior a un 40 % o 45 % o 50 % o 55 % o 60 % o 65 % o 70 % o 75 % u 80 % u 85 % o 90 % o 95 % de la dosis nominal.
En una versión, la formulación en polvo para su uso en un aparato de la presente invención incluye un polvo seco formulado para que tenga un tamaño de partícula adecuado para la aerosolización y el suministro a las vías respiratorias de un usuario. En una versión, las partículas se dimensiona y se diseñan para permitir la penetración en los alveolos de los pulmones. En algunas realizaciones, las partículas tienen un tamaño geométrico que es inferior a una mediana del diámetro de la masa (MMD) de 20 |jm. En algunas realizaciones, las partículas tienen una MMD inferior a 10 |jm tal como una MMD inferior a 9, 8, 7, 6, 5, o 4. En algunas realizaciones, las partículas tienen una MMD comprendida en el intervalo de 0,1 jm a 5 jm . La distribución del tamaño de las partículas del aerosol tiene preferentemente una mediana del diámetro aerodinámico (MMAD) de 1,0 - 6,0 jm o una MMAD de aproximadamente 1,5 - 4,5 jm o una MMAD de aproximadamente 1,5 - 4,0 jm . Se describen polvos de este tipo en las Patentes de EE. UU. 6051 256, 6258341, 6518239, 6582728, 6 835 372, 7306787, 7790 145, 7628 978, 7871 598 y en el documento WO 95/24183. Las partículas ligeras grandes, particularmente las que tienen una MMD comprendida entre 5 jm y 10 jm , también son adecuadas para su uso en el aparato de aerosolización de acuerdo con la invención y se divulgan en las Patentes de EE. UU. 5874064, 5985309 y 6 503480.
Sin embargo, el tamaño de partícula por sí solo no garantiza un suministro eficaz de la formulación farmacéutica aerosolizada. Durante el proceso de rellenado del receptáculo y durante el almacenamiento, la formulación farmacéutica en polvo tiene tendencia a apelmazarse, como se muestra en la Figura 2A. Como resultado de este apelmazamiento y como resultado de las interacciones entre las partículas, durante el proceso de aerosolización las partículas tendrán tenencia en ocasiones a agruparse en aglomerados 195, como se muestra en la Figura 2B. Los aglomerados suelen ser demasiado grandes como para poder ser suministrados al pulmón de manera eficaz y normalmente permanecerán dentro del aparato de aerosolización o impactarán en la garganta del usuario.
En algunas versiones, la formulación en polvo para su uso en un aparato de la presente invención incluye un polvo seco formulado para que tenga un tamaño de partícula adecuado para la aerosolización y el suministro a las vías respiratorias de un usuario. Las vías respiratorias superiores (VRS) incluyen la nariz, los senos paranasales, la faringe y la laringe, mientras que las vías respiratorias inferiores (VRI) incluyen la tráquea, los bronquios superiores y los pulmones. La
deposición del polvo en las VRS tras la inhalación oral se rige por el impacto inercial. Numerosos estudios han examinado la correlación entre la deposición en las VRS y el parámetro de inercia, pdae2Q (p es la densidad de masa envolvente, dae es el diámetro aerodinámico y Q es la tasa de flujo volumétrico). Se asume que las partículas de aerosol que no impactan en las VRS se depositan en los pulmones. Para conseguir una deposición media en las VRS inferior a aproximadamente un 40 % de la dosis suministrada, el parámetro de inercia debe ser inferior a aproximadamente 20000 g |jm2 s-1. En una versión, se desea que el parámetro de inercia sea inferior a 10000 u 8000 g jm 2 s-1, para maximizar la deposición en los pulmones. En el contexto de la presente invención, la consecución de los valores objetivo del parámetro de inercia se consigue mediante el control de las características fisicoquímicas del polvo seco y los ajustes de la dispersión del polvo en el aparato de aerosolización.
Se proporciona una medición in vitro de la deposición total en los pulmones utilizando moldes de vías respiratorias superiores humanas que se obtienen mediante tomografía. Se cree que el molde idealizado de Alberta proporciona una medida de la deposición media esperada in vivo en las VRS. Se asume que el suministro pos-VRS es una medida in vitro razonable de la deposición total en los pulmones. La deposición pos-VRS en el molde idealizado de Alberta para las vías respiratorias superiores humanas debería ser superior a un 50 % de la dosis nominal, preferentemente superior a un 60 % o un 70 % de la dosis nominal. La anatomía de las VRS difiere significativamente de un sujeto a otro. Estas variaciones anatómicas son las responsables en gran medida de la elevada variabilidad en el suministro a los pulmones que se observa con los productos de aerosoles que se encuentran actualmente en el mercado.
Para el suministro en las VRS (pulmones), las partículas deben tener un tamaño de partícula principal (mediana del diámetro de la masa (MMD) por difracción láser) que sea inferior a 30 jm , preferentemente inferior a 10 jm o 5 jm , y de la manera más preferida en el intervalo de 1 jm a 5 jm . La mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) puede variar con los cambios en la resistencia y la tasa de flujo del dispositivo. Por lo general es deseable que la MMAD se encuentre en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 6,0 jm , tal como se ha expuesto anteriormente.
En la presente se describe un sistema y un método para aerosolizar una formulación farmacéutica en polvo que comprende un agente activo y suministrar la formulación farmacéutica a las vías respiratorias de un usuario y en particular a los pulmones del usuario.
El agente activo descrito en la presente incluye un agente, fármaco, compuesto, composición de materia o mezcla de estos que proporcione algún efecto farmacológico, a menudo beneficioso. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos incluyen además cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa que produzca un efecto sistémico o localizado en un paciente. Un agente activo para ser incorporado en la formulación farmacéutica descrita en el presente documento puede ser un compuesto orgánico o inorgánico, que incluye, sin carácter limitante, fármacos que actúen sobre: los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión neuroefectora, sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, sistemas autacoides, los sistemas alimentario y excretor, el sistema histamínico y el sistema nervioso central. Los agentes activos adecuados se pueden seleccionar, por ejemplo, entre agentes hipnóticos y sedantes, tranquilizantes, fármacos respiratorios, fármacos para el tratamiento del asma y la EPOC, anticonvulsivos, relajantes musculares, agentes antiparkinsonianos (antagonistas de dopamina), analgésicos, antiinflamatorios, fármacos contra la ansiedad (ansiolíticos) , supresores del apetito, agentes contra la migraña, contractores musculares, agentes antiinfecciosos (antibióticos, antivirales, antimicóticos, vacunas), antiartríticos, antimaláricos, antieméticos, antiepilépticos, broncodilatadores, citoquinas, factores de crecimiento, agentes contra el cáncer, agentes antitrombóticos, antihipertensivos, fármacos cardiovasculares, antiarrítmicos, antioxidantes, agentes antiasmáticos, agentes hormonales incluidos los anticonceptivos, simpaticomiméticos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparasitarios, anticoagulantes, neoplásicos, antineoplásicos, hipoglicémicos, agentes y suplementos nutricionales, suplementos de crecimiento, agentes antienteritis, vacunas, anticuerpos, agentes de diagnóstico y agentes de contraste. El agente activo, cuando se administra por inhalación, puede actuar de forma local o sistémica.
El agente activo puede pertenecer a una de entre una serie de clases estructurales, que incluyen, sin carácter limitante, moléculas de bajo peso molecular, péptidos, polipéptidos, proteínas, polisacáridos, esteroides, proteínas capaces de provocar efectos fisiológicos, nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, grasas, electrolitos y similares.
En una versión, el agente activo puede incluir cualquier principio farmacéutico activo que sea útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, como el asma y/o la EPOC. Los principios activos adecuados incluyen agonistas beta 2 de larga duración, tales como salmeterol, formoterol, indacaterol y sales de estos, antagonistas muscarínicos, tales como tiotropio y glicopirronio y sales de estos, y corticosteroides, que incluyen budesonida, ciclesonida, fluticasona, mometasona y sales de estas. Las combinaciones adecuadas incluyen (fumarato de formoterol y budesonida), (xinofoato de salmeterol y propionato de fluticasona), (xinofoato de salmeterol y bromuro de tiotropio), (maleato de indacaterol y bromuro de glicopirronio) y (indacaterol y mometasona).
Otros ejemplos de agentes activos adecuados para su uso en el polvo seco incluyen, sin carácter limitante, uno o más de entre calcitonina, anfotericina B, eritropoyetina (EPO), factor VlII, factor IX, ceredasa, cerezima, ciclosporina, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), trombopoyetina (TPO), inhibidor de la proteinasa alfa-1, calcitonina, factor
estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GMCSF), hormona de crecimiento, hormona de crecimiento humana (HGH), hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH), heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH), interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, receptor de interleucina-1, interleucina-2, antagonista de los receptores de interleucina-1, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-6, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), factor IX, insulina, proinsulina, análogos de insulina (por ejemplo, insulina monoacilada, como se describe en la patente de EE. UU. N.° 5 922 675), amilina, péptido C, somatostatina, análogos de somatostatina que incluyen octreotida, vasopresina, hormona estimulante del folículo (FSH), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), insulintropina, factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factores de crecimiento tisular, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento glial (GGF), factor de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento endoteliales, hormona paratiroidea (PTH), péptido similar al glucagon timosina alfa 1, inhibidor Mb/Iiia, antitripsina alfa-1, compuestos de fosfodiesterasa (PDE), inhibidores de VLA-4 , bisfosfonatos, anticuerpo contra el virus sincicial respiratorio, gen regulador de la fibrosis quística transmembranal (CFTR), desoxirribonucleasa (DNasa), proteína aumentadora de la bactericidad/permeabilidad (BPI), anticuerpo anti-CMV, ácido 13-cis-retinoico, macrólidos tales como eritromicina, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercina, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina, espiromicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, rocitamicina, andazitromicina y swinolida A; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxicina, norfloxacina, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina, clinafloxacina y sitafloxacina, aminoglucósidos tales como gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amikacina, kanamicina, neomicina y estreptomicina, vancomicina, teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato, polimixinas tales como polimixina B, capreomicina, bacitracina, penems; penicilinas que incluyen agentes sensibles a la penicilinasa como la penicilina G, penicilina V, agentes resistentes a la penicilinasa como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina; agentes activos contra microorganismos gramnegativos como ampicilina, amoxicilina y hetacilina, cilina y galampicilina; penicilinas antipseudomonales como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y piperacilina; cefalosporinas como cefpodoxima, cefprozil, ceftbuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatrizina, cefacetril, cefepima, cefixima, cefonicida, cefoperazona, cefotetán, cefmetazol, ceftazidima, loracarbef y moxalactama, monobactamas como aztreonam; y carbapenems tales como imipenem, meropenem, isetiouato de pentamidina, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato de metaproterenol, diprepionato de beclometasona, acetamida de triamcinolona, acetónido de budesonida, fluticasona, bromuro de ipratropio, flunisolida, cromolina sódica, indacaterol, tiotropio, gliopirrronio, tartrato de ergotamina y, cuando proceda, análogos, agonistas, antagonistas, inhibidores y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores. Cuando se hace referencia a péptidos y proteínas, se pretende que estos engloben las formas sintéticas, nativas, glicosiladas, no glicosiladas, pegiladas, y fragmentos y análogos biológicamente activos de estos.
Los agentes activos para su uso en el polvo seco incluyen además ácidos nucleicos, como moléculas de ácido nucleico solas, vectores, partículas virales asociadas, ARN o ADN plasmídico u otros constructos de ácidos nucleicos de tipo adecuado para la transfección o transformación de células, es decir, adecuados para la terapia génica incluida la no codificante. Además, un agente activo puede comprender virus vivos atenuados o muertos adecuados para su uso como vacunas.
La cantidad de agente activo en la formulación farmacéutica será la cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo por dosis unitaria para conseguir el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente particular, su actividad, la gravedad de la afección que se ha de tratar, la población de pacientes, los requisitos de la dosificación y el efecto terapéutico deseado. La composición contendrá por lo general cualquier cantidad comprendida entre aproximadamente un 1 % en peso y aproximadamente un 99 % en peso de principio activo, habitualmente de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 95 % en peso de agente activo y más habitualmente de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 85 % en peso de agente activo, y dependerá además de las cantidades relativas de aditivos contenidas en la composición. Las composiciones descritas en el presente documento son particularmente útiles para agentes activos que se suministran en dosis de 0,001 mg/día a 100 mg/día, preferentemente en dosis de 0,01 mg/día a 75 mg/día y más preferentemente en dosis de 0,10 mg/día a 50 mg/día. Se debe entender que se puede incorporar más de un agente activo en las formulaciones descritas en el presente documento y que el uso del término «agente» no excluye de modo alguno el uso de dos o más agentes de este tipo.
En el contexto de algunas de las realizaciones descritas en el presente documento, el volumen del receptáculo, la densidad del polvo y la masa de rellenado mínima que se puede conseguir son todos ellos parámetros que determinan la carga de agente activo en la formulación. La composición contendrá por lo general cualquier cantidad comprendida entre aproximadamente un 0,1 % en peso y aproximadamente un 99 % en peso de principio activo, habitualmente de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 90 % en peso de agente activo y más habitualmente de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 85 % en peso de agente activo, y dependerá además de las cantidades relativas de aditivos contenidas en la composición.
Estos intervalos capturan la amplia gama de potencias observadas para los agentes activos. Por ejemplo, los agentes terapéuticos para el asma/EPOC son por lo general muy potentes. Los agentes activos comercializados tienen normalmente unas dosis nominales inferiores a 500 mcg (microgramos), a menudo del orden de 100 mcg e incluso de tan
solo 5 mcg. Para polvos modificados con densidades bajas, las masas de rellenado en los blísteres son normalmente del orden de aproximadamente 0,5 mg hasta un máximo de aproximadamente 5 mg. Para una dosis de 5 mcg en una masa de rellenado de 0,5 mg, la carga de fármaco es de tan solo un 0,1 %. Esto determina el límite inferior. El límite superior del intervalo viene determinado por los agentes activos que requieren unas dosis nominales que se encuentran en el límite de, o son superiores al límite de, la masa de rellenado (aproximadamente 5 mg).
Además del agente activo, una formulación farmacéutica puede incluir opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos que sean adecuados para la administración pulmonar. Estos excipientes pueden estar presentes por lo general en la composición en cantidades comprendidas en el intervalo de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 99,9 % en peso, preferentemente de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 99,5 % y más preferentemente de aproximadamente un 15 % a aproximadamente un 99 % en peso.
Tales excipientes pueden servir para mejorar adicionalmente las características de la composición del agente activo, por ejemplo, proporcionando un suministro más eficaz y reproducible del agente activo o mejorando las características de manipulación de los polvos secos (por ejemplo, la fluidez) para facilitar el rellenado de los receptáculos con el polvo. Además, los materiales excipientes pueden actuar a menudo mejorando la estabilidad física y química del agente activo, modulando las fuerzas cohesivas entre las partículas o dirigiendo las partículas a receptores específicos en los pulmones. También se pueden proporcionar uno o más excipientes que actúen como agentes espesantes cuando se desee reducir la concentración del agente activo en la formulación.
La tasa de flujo del receptáculo en el aparato de aerosolización 100 está comprendida normalmente entre 1 LPM y 10 LPM. Estas tasas de flujo son relativamente pequeñas en comparación con los inhaladores más comercializados. Se han observado diferencias de un factor de dos en la deposición total en los pulmones para partículas esferonizadas de budesonida en Pulmicort® Turbuhaler® (Astra-Zeneca), cuando la tasa de flujo inspiratorio máxima se reduce de 60 LPM a 30 LPM. De forma similar, por lo general las mezclas de agentes terapéuticos para el asma y la EPOC con lactosa monohidratada gruesa requieren tasas de flujo superiores a 10 LPM para superar las fuerzas adhesivas entre el fármaco y el portador. Como resultado, se suelen preferir las partículas que se han modificado para reducir las fuerzas cohesivas entre las partículas.
Los aditivos y excipientes farmacéuticos útiles en la presente formulación farmacéutica incluyen, sin carácter limitante, aminoácidos, péptidos, proteínas, polímeros no biológicos, polímeros biológicos, carbohidratos, tales como azúcares, azúcares derivatizados tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y polímeros de azúcares, que pueden estar presentes solos o combinados. Son excipientes adecuados los que se proporcionan en los documentos US 6 187 344 y US 6 582 729. El excipiente puede tener una temperatura de transición vítrea (Tg) por encima de aproximadamente 35 °C, preferentemente por encima de aproximadamente 40 °C, más preferentemente por encima de 45° C, de la manera más preferida por encima de aproximadamente 55 °C.
La formulación farmacéutica también puede incluir un tampón o un agente para ajustar el pH, normalmente una sal preparada partir de una base o un ácido orgánico. Los tampones representativos incluyen sales de ácidos orgánicos del ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido Itálico, Tris, clorhidrato de trometamina o tampones de fosfato. Los tampones de aminoácidos (por ejemplo, histidina, lisina) también pueden ser adecuados.
En algunas versiones descritas en el presente documento, las formulaciones comprenden partículas de tipo núcleocubierta, en las que el núcleo de la partícula comprende uno o más agentes activos y uno o más excipientes para mantener la estabilidad física y química del (de los) agente(s) activo(s), y la cubierta de la partícula se compone de una capa de un excipiente hidrófobo, donde el excipiente hidrófobo ayuda a reducir las fuerzas de cohesión entre las partículas.
Los ejemplos adecuados de agentes potenciadores de la dispersabilidad comprenden di- o tripéptidos que contienen dos o más residuos de leucina. Son adecuados aminoácidos tales como glicina (gly), alanina (ala), valina (val), leucina (leu), isoleucina (ile), metionina (met), prolina (pro), fenilalanina (phe), triptófano (trp), serina (ser), treonina (thr), cisteína (cys), tirosina (tyr), asparagina (asp), ácido glutámico (glu), lisina (lys), arginina (arg), histidina (his), norleucina (nor) y formas modificadas de estos. Los péptidos particularmente preferidos son dileucina y trileucina. También se prefieren di- y tripéptidos que tengan una temperatura de transición vítrea superior a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, se utilizan di- y tripéptidos tensioactivos.
Se pueden utilizar excipientes formadores de cristales para mejorar la estabilidad física y química de un sólido amorfo. Estos excipientes también se pueden utilizar como agentes espesantes en la formulación para agentes activos muy potentes. Los agentes formadores de cristales adecuados incluyen carbohidratos (por ejemplo, azúcares, azúcares derivatizados tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y polímeros de azúcares), los cuales pueden estar presentes solos o combinados. Los excipientes adecuados incluyen los que se proporcionan en el documento US 6 187 344. El excipiente puede tener una temperatura de transición vítrea (Tg) por encima de aproximadamente 50 °C, a menudo por encima de aproximadamente 70 °C e incluso por encima de 100 °C. Son ejemplos de carbohidratos formadores de cristales adecuados la trealosa (Tg = 117,0 °C) y la sacarosa (Tg = 73,4 °C).
Con el fin de ralentizar los movimientos moleculares en los sólidos amorfos, se pueden utilizar combinaciones de azúcares con alditoles. Los excipientes formadores de cristales, tales como la trealosa, forman cristales vítreos con los agentes activos, con lo que ralentizan de este modo la movilidad molecular de largo rango (es decir, la denominada relajación «alfa»). Sin embargo, se siguen produciendo movimientos locales (es decir, «islas de movilidad»). Se hace referencia a estos movimientos locales como relajaciones de Johari-Goldstein o «beta». Los alditoles, como el manitol (Tg = 11,0 °C), sorbitol (Tg = -3,0 °C) y glicerol (Tg = -93 °C), tienen valores bajos de Tg y plastificarán o reducirán la Tg de la formulación (e incrementarán la movilidad de largo rango). Los alditoles todavía pueden mejorar la estabilidad química global antiplastificando o suprimiendo los movimientos locales. La relación óptima de los dos carbohidratos para un agente activo dado se puede determinar empíricamente sin demasiada experimentación.
Otros excipientes formadores de cristales incluyen sales tales como citrato de sodio dihidratado (Tg = 170,0 °C, pH>7,0), y proteínas y aminoácidos hidrófobos. Los ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen leucina (Tg = 140 °C) y dipéptidos y tripéptidos que comprenden leucina tales como trileucina (Tg = 70-100 °C, dependiendo del pH). Los excipientes proteínicos ilustrativos incluyen albúminas tales como seroalbúmina humana (HSA), albúmina humana recombinante (rHA), gelatina, caseína, hemoglobina y similares.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los excipientes son excipientes que forman una cobertura. Estos son por lo general de naturaleza hidrófoba con cierto grado de actividad superficial. Los ejemplos de agentes adecuados incluyen fosfolípidos, aminoácidos, péptidos y jabones de ácidos grasos.
Se pueden utilizar fosfolípidos tanto de fuentes naturales como sintéticas en diferentes cantidades. Cuando hay fosfolípidos presentes, normalmente la cantidad es suficiente para proporcionar una matriz de recubrimiento porosa de fosfolípidos. Por lo general, los fosfolípidos compatibles comprenden aquellos que tienen una transición de fase de gel a cristal líquido superior a aproximadamente 40 °C, tal como superiora 60°C, o superior a aproximadamente 80 °C. Los fosfolípidos incorporados pueden ser fosfolípidos saturados de cadena relativamente larga (por ejemplo, C16 - C22). Los fosfolípidos ilustrativos útiles en los preparados estabilizados divulgados incluyen, sin carácter limitante, fosfatidilcolinas tales como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) y fosfatidilcolinas hidrogenadas de huevo o soja (por ejemplo, E-100-3, S-100-3, disponibles en Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania). Los fosfolípidos naturales están preferentemente hidrogenados, con un índice bajo de yodo (<10). Los fosfolípidos se pueden combinar opcionalmente con colesterol para modificar la fluidez de las cadenas de acilo del fosfolípido.
Los fosfolípidos de cadena larga se pueden combinar opcionalmente con un ion metálico divalente (por ejemplo, calcio, magnesio). Un ion metálico divalente de este tipo actúa reduciendo la hidratación del grupo de la cabeza, con lo que se incrementa de este modo la transición de fase de gel a cristal líquido del fosfolípido y la humectabilidad de los polvos en el fluido de revestimiento de los pulmones. La relación molar del catión polivalente respecto al fosfolípido puede ser de al menos aproximadamente 0,02:1, tal como de aproximadamente 0,05:1 a 1:2. En una o más realizaciones, la relación molar de catión polivalente:fosfolípido es de 0,05:1 a 0,5:1. Las relaciones molares del ion metálico respecto al fosfolípido en exceso de 0,5 pueden dar como resultado un ion metálico libre que no esté unido a los grupos fosfato. Cuando el ion metálico polivalente es calcio, este puede adoptar la forma de cloruro de calcio. Aunque a menudo se incluyen iones metálicos, tales como el calcio, con los fosfolípidos, no se requiere ninguno. En algunas realizaciones, se pueden utilizar sales de magnesio++ ya que normalmente tienen valores de Ksp que son de tres a cuatro órdenes de magnitud mayores que para las sales de calcio++.
El excipiente hidrófobo también puede comprender jabones de ácidos grasos de cadena larga. La longitud de la cadena de alquilo puede ser de 14-22 carbonos, prefiriéndose cadenas de alquilo saturadas. Los jabones de ácidos grasos pueden utilizar contraiones monovalentes (por ejemplo, Na+, K+) o divalientes (por ejemplo, Ca++, Mg++). Los jabones de ácidos grasos particularmente preferidos son estearato de sodio y estearato de magnesio. La solubilidad de los jabones de ácidos grasos se puede incrementar por encima del punto de Krafft. Por lo general, las sales de potasio de los ácidos grasos tienen la temperatura más baja del punto de Krafft y la mayor solubilidad acuosa a una temperatura dada. Cabe esperar que las sales de calcio tengan la solubilidad más baja. Los jabones de ácidos grasos hidrófobos proporcionan un recubrimiento de tipo ceroso sobre las partículas.
El excipiente hidrófobo también puede comprender proteínas, péptidos o aminoácidos hidrófobos. Son particularmente preferidos el aminoácido leucina y sus oligómeros dileucina y trileucina. También se contemplan proteínas tales como la seroalbúmina humana. Se prefiere particularmente la trileucina, ya que su perfil de solubilidad y otras propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, actividad superficial, log P) facilitan la creación de partículas de tipo núcleo-cubierta, donde la trileucina controla las propiedades de superficie y la morfología de las partículas resultantes. Estos excipientes tienen valores elevados de Tg y, como resultado, no afectan de forma negativa al sólido amorfo presente en el núcleo de la partícula.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la formulación para inhalación puede contener aditivos para mejorar adicionalmente la estabilidad o biocompatibilidad de la formulación. Por ejemplo, se contemplan varias sales, tampones, surfactantes, agentes quelantes, agentes espesantes, iones comunes, antioxidantes, agentes de direccionamiento y agentes enmascaradores del sabor. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el uso de
estos aditivos y las cantidades, relaciones y tipos de agentes específicos se pueden determinar empíricamente sin demasiada experimentación.
La formulación farmacéutica también puede incluir aditivos/excipientes poliméricos, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, celulosas derivatizadas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, ficoles (un azúcar polimérico), hidroxietilalmidón, dextrinas (por ejemplo, ciclodextrinas tales como 2-hidroxipropil-p ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina), polietilenglicoles y pectina.
Las formulaciones descritas en el presente documento incluyen formulaciones de partículas modificadas tales como las descritas en la Patente de EE. UU. 7306787, la Patente de EE. UU. 7442 388, la Patente de EE. UU. 6051 256 y la Patente de EE. UU. 6 518239. Estas partículas descritas comprenden excipientes y/o se preparan mediante procesos que proporcionan a las partículas una rugosidad elevada (superior a aproximadamente 2), porosidad elevada y/o superficies hidrófobas que hacen que las partículas se puedan aerosolizar con tasas de flujo relativamente bajas tales como las tasas de flujo deseadas para la presente invención. Tal como se ha expuesto anteriormente, los excipientes particularmente preferidos en estas formulaciones incluyen fosfolípidos, carbohidratos, aminoácidos tales como leucina y trileucina, e iones metálicos tales como calcio.
En una versión, las partículas de polvo seco pueden tener una densidad compactada inferior a 0,4 g/cm3, o inferior a aproximadamente 0,3 g/cm3, o inferior a aproximadamente 0,2 g/cm3 o inferior a 0,1 g/cm3. En algunas realizaciones, la densidad compactada dependerá de las características del dispositivo y las propiedades del polvo. En una versión para el uso con el aparato 100, el polvo seco comprende un polvo poroso a base de fosfolípidos, que tiene una densidad compactada inferior a aproximadamente 0,05 g/cm3, o de aproximadamente 0,04 g/cm3.
La modificación del dispositivo y/o las características de la formulación hacen posible un suministro del fármaco que sea independiente en gran medida del perfil de inhalación del sujeto. En este sentido, es deseable conseguir una dispersión del polvo en la que el parámetro de inercia sea constante en el intervalo de tasas de flujo que cubre caídas de presión de 1 kPa a 6 kPa, y cualquier valor comprendido entre estos tal como de 1 kPa a 5 kPa, o de 1 kPa a 4 kPa, o de 1 kPa a 3 kPa, o de 1 kPa a 2 kPa.
El incremento de PIF afecta a la deposición total en los pulmones de dos maneras competitivas: (a) incrementa el impacto de la inercia en la orofaringe, con lo que se reduce la deposición en los pulmones; y (b) incrementa la dispersión del polvo, con lo que incrementa la deposición en los pulmones. Para partículas esferonizadas (por ejemplo, Pulmicort® Turbuhaler®, Astra-Zeneca), las mejoras en la dispersión del polvo conseguidas con incrementos de PIF compensan las pérdidas debidas al impacto de la inercia, lo que da como resultado incrementos significativos de la deposición en los pulmones con incrementos de PIF. Se observa una tendencia similar para mezclas ordenadas con lactosa gruesa, aunque la magnitud del efecto no es tan grande y se puede mitigar en cierto grado mediante el diseño del dispositivo.
Las partículas porosas, cuando se utilizan en el presente aparato, se dispersan con poca energía aplicada y proporcionan un medio para equilibrar los dos efectos competitivos, lo que conduce a una independencia de la tasa de flujo respecto a la deposición en los pulmones para un amplio intervalo de PIF.
Además, cuando se tratan enfermedades pulmonares tales como el asma y la EPOC, el dispositivo de aerosolización debe ser eficaz a la hora de aerosolizar de manera uniforme masas de rellenado del receptáculo relativamente pequeñas. Por ejemplo, en una versión, las masas de rellenado pueden estar comprendidas en el intervalo de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 10 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg. En el tratamiento del asma/COPD, las dosis nominales suelen estar comprendidas en el intervalo de aproximadamente 5 mcg a aproximadamente 500 mcg. Por consiguiente, para estas formulaciones farmacéuticas, la proporción relativa del excipiente en las partículas puede ser muy elevada. Esta carga elevada del excipiente tiene la ventaja añadida de que permite que la morfología y la composición de la superficie estén más controladas por el excipiente que por el agente activo.
En una o más realizaciones, la presente invención comprende un dispositivo inhalador pasivo de acuerdo con la invención que incluye un polvo para suministrar un agente activo a un paciente o sujeto. En una o más realizaciones, una formulación comprende partículas porosas (partículas PulmoSphere™), que comprenden un agente activo, un excipiente de tipo fosfolípido y opcionalmente un ion metálico multivalente, tal como cloruro de calcio, teniendo las partículas una mediana del diámetro geométrico de la masa de aproximadamente 3,4 |jm y una densidad compactada de aproximadamente 0,04 g/cm3. La formulación se administra mediante un inhalador pasivo de la presente invención, que tiene, en una realización, una resistencia del dispositivo de aproximadamente 0,17 [cm H2O10 / L min-1]. Las propiedades del polvo de alta eficacia de suministro a los pulmones acopladas con una baja variabilidad entre los pacientes a los que se los administra el dispositivo inhalador de la presente invención pueden reducir dramáticamente el impacto de las diferencias en las maniobras de inhalación sobre el suministro del fármaco, con lo que se mejora de este modo la eficacia y la uniformidad. Diferentes estudios con sujetos que padecen asma/EPOC han mostrado que prácticamente todos los sujetos podrían conseguir una caída de presión de 1 kPa o superior y un volumen inhalado de al menos 500 mL. Se observó que las mediciones in vitro de la «dosis en el pulmón» con partículas placebo de PulmoSphere™ eran independientes en gran
medida de los perfiles de inhalación simulados del paciente (tasa de flujo, volumen inhalado y tiempo de ascenso) para una amplia gama de perfiles de inhalación.
De este modo, la fluidez y la dispersabilidad del polvo están controladas por la morfología y la composición de la superficie y no por la naturaleza del agente activo. Esto resulta especialmente útil para realizaciones que comprenden combinaciones de dosis fijas de dos o más agentes activos.
En algunas versiones, la presente invención comprende por lo tanto un dispositivo de acuerdo con la invención que incluye un polvo seco que tiene un tamaño de partícula seleccionado para permitir la penetración en los pulmones, es decir, con menos de 30 |jm de mediana del diámetro de la masa (MMD), preferentemente menos de 20 |jm, preferentemente menos de 10 jm y de la manera más preferida menos de 5 jm , y normalmente con un diámetro comprendido en el intervalo de 0,1 jm a 5 jm . La eficacia de la dosis suministrada (DDE) de estos polvos puede ser superior a un 60 %, más preferentemente superior a un 70 %, más preferentemente superior a un 80 % y de la manera más preferida superior a un 90%, y la distribución de tamaños de partícula del aerosol es de aproximadamente 1,0 - 5,0 jm de mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD), normalmente de 1,5 - 4,5 jm de MMAD y preferentemente de 1,5 - 4,0 jm de MMAD. Estos polvos secos pueden tener un contenido de humedad por debajo de aproximadamente un 10 % en peso, normalmente por debajo de aproximadamente un 5 % en peso y preferentemente por debajo de aproximadamente un 3 % en peso.
En una realización, el dispositivo y la formulación consiguen r pd a2e^0 = constante, en función de variaciones en Q (es decir, independencia de la tasa de flujo) para un intervalo de caídas de presión en el dispositivo de 1 kPa a 6 kPa. Una consecuencia del deseo de conseguir un suministro a los pulmones que sea independiente de la tasa de flujo es que la distribución de tamaños de partícula aerodinámicos debe volverse más fina con incrementos en Q para conseguir un
ro de impacto constante, d <
ae x Q 1/2
parámet .
2 /"j
En una realización, el dispositivo y la formulación consiguen ^ daeQ < 20 000 g jm 2 s-1 o < 10 000 g jm 2 s-1. Esto garantiza que la deposición media en los pulmones será superior a aproximadamente un 40 % de la dosis suministrada. En las realizaciones descritas en el presente documento, la deposición media en los pulmones es superior a un 50 % o 55 % o 60 % o 65 % o 70 % o 75 % u 80 % u 85 % o 90 % o 95 % de la dosis suministrada. En las realizaciones descritas en el presente documento, la variabilidad media entre los pacientes es inferior a un 10-20 % ya que se reduce la variabilidad asociada con la filtración orofaríngea, resultante de diferencias anatómicas en la boca-garganta.
La presente invención permite una temporización más eficaz del evento de vaciado del blíster en relación con el perfil de inhalación del paciente, es decir, limita el impacto de los tiempos de ascenso hasta el flujo máximo sobre el rendimiento del aerosol. El tiempo de ascenso medio hasta un 60 % del flujo máximo (t60) con el presente aparato en pacientes con asma y EPOC es de aproximadamente 180 ms y 190 ms, respectivamente. Dependiendo de las características de diseño del dispositivo, el polvo puede vaciar el blíster como un bolo con un tiempo de vaciado de 100 ms o inferior. Mediante un control cuidadoso del flujo de aire a través del receptáculo y la derivación, es posible controlar el inicio en el vaciado del polvo del blíster y prolongar el tiempo durante el cual tiene lugar el evento de vaciado del polvo. En una realización, resulta favorable retrasar el evento de vaciado al menos 50 ms o al menos 100 ms. También es deseable incrementar el tiempo de vaciado total hasta más de 300 ms o más de 500 ms.
EJEMPLO 1: Perfiles de flujo de inspiración para pacientes de asma/EPOC con un aparato de aerosolización de acuerdo con la invención
Con el fin de lograr el objetivo deseado de una deposición en los pulmones independiente del perfil de inhalación del paciente, se determinaron los perfiles de inhalación para la población de pacientes diana a través del aparato 400 descrito anteriormente. Se llevó a cabo un estudio clínico en 72 sujetos con asma y EPOC. Cuando se les pidió respirar con fuerza durante al menos 2 segundos a través de la boquilla del aparato 400 conectada a un medidor de presión diferencial, los valores de la presión inspiratoria máxima media (MIP) en sujetos con asma y EPOC fueron de 6,3 kPa y 5,4 kPa, respectivamente. Aproximadamente un 90 % de los sujetos fueron capaces de alcanzar una MIP de al menos 4 kPa, y solo 3 de los 72 sujetos (dos pacientes de asma de 4 años de edad y un paciente de EPOC de 79 años de edad) no consiguieron alcanzar una MIP de al menos 2,4. La bibliografía sugiere que se produce una respiración confortable a una MIP de aproximadamente 0,55 para una amplia gama de sujetos, incluidos voluntarios sanos y pacientes con una enfermedad pulmonar. Basándose en estos resultados, un paciente promedio de asma/COPD debería ser capaz de producir de forma confortable de 3,0 a 3,5 kPa (por ejemplo, 0,55 x 6,3 kPa), mientras que los que se encuentran en la parte inferior de la curva deberían ser capaces de producir al menos 1,3 kPa a través del dispositivo 400.
También se midieron los perfiles de inhalación a través de un simulador del dispositivo 400 que comprendía una boquilla, resistencia y un medidor de flujo. Más de un 95% de los pacientes (n = 72) consiguieron una caída de presión de al menos 1 kPa y un volumen inhalado superior a 0,5 L. Los valores de 1 kPa y 0,5 L se han seleccionado como nuestras dianas del límite inferior para una evaluación del aerosol in vitro para la cual la dosis de partículas finas medida o «dosis en el
pulmón» debe ser equivalente a la condición de prueba de aerosol in vitro estándar (AP ~ 4 kPa, Vi ~ 2000 mL). A los efectos del presente documento, la equivalencia se define como estando dentro de un ±15 % del valor a una caída de presión de 4 kPa.
EJEMPLO 2 : Preparación de polvos modificados
Se fabricaron polvos placebo de PulmoSphere™ (Novartis Pharmaceutical Corporation, San Carlos, CA) mediante un secado por pulverización de una materia prima que comprendía una emulsión de aceite en agua en un secador por pulverización de escala Niro PSD-1 dotado de un accesorio de recolección y de atomización de diseño. Las partículas porosas exhiben las características de una morfología de tipo esponjosa del proceso de PulmoSphere. Las partículas constan de una relación molar 2:1 de diestearoilfosfatidilcolina respecto a cloruro de calcio. El tamaño de las partículas y su densidad compactada se controlan mediante las condiciones de atomización, velocidad de secado, contenido de sólidos de la materia prima y fracción volumétrica de aceite en la emulsión. La fase oleosa consta de bromuro de perfluorooctilo.
TABLA 1. PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LAS FORMULACIONES DE PARTÍCULAS MODIFICADAS
Las distribuciones de los tamaños de partícula principales se determinaron mediante difracción láser. Las muestras de polvo se midieron utilizando un instrumento Sympatec Oasis que comprendía una unidad HELOS (con una lente R2) dotado de una unidad dispensadora de polvo seco RODOS/M (Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemania). Se rellenaron viales de vidrio con las muestras y se introdujeron en el instrumento mediante un alimentador de polvo de microdosificacion ASPIROS. Se aplicaron los siguientes parámetros para el análisis de las muestras: una masa de la muestra de aproximadamente 10 mg, una concentración óptica de aproximadamente un 1 % y una presión de conducción de 4 bar. Se recogieron los datos durante un periodo de 10s. Las distribuciones de los tamaños de partícula se calcularon a partir del software del instrumento utilizando un modelo de Fraunhofer. Se tomaron un total de tres réplicas para cada medición.
Las densidades compactadas se determinaron midiendo la masa de polvo requerida para rellenar una cavidad cilíndrica (una compactación uniaxial, celda UC, de volumen conocido) utilizando una microespátula. El portamuestras se prensó suavemente por la parte superior. Se añadió más polvo a la celda a medida que el volumen de la muestra se redujo. Los pasos de prensado y adición de polvo se repitieron hasta que la cavidad se rellenó y el lecho de polvo ya no se consolidó más con un prensado adicional.
EJEMPLO 3 : Rellenado de receptáculos de dosis unitarias con polvos secados por pulverización
Se rellenaron blísteres de papel de aluminio-papel de aluminio con polvos secados por pulverización con un rellenador de tambor volumétrico patentado (Novartis Card Filler, San Carlos, CA). Los elementos clave del rellenado incluyen una alimentación de polvo a través utilizada para producir un lecho de polvo bien fluidizado uniforme por encima de un tambor metálico rotable dotado de una fila de cavidades cilíndricas de volumen exacto. La aplicación de vacío al fondo de la cavidad revestida de filtro permite la dosificación de un volumen exacto de polvo en las cavidades. A continuación, se hace girar el tambor y se aplica presión para expulsar un soporte de polvo comprimido en una fila de blísteres de papel de aluminio situados por debajo del tambor. A continuación, se sella por calentamiento una película adhesiva de papel de aluminio sobre la cavidad del blíster. La masa de rellenado nominal fue de 1 mg a 2 mg, y el valor de RSD fue inferior a un 4 %. Los blísteres rellenados se acondicionaron con un pulso de energía ultrasónica para redispersar los soportes.
EJEMPLO 4 : Efecto de las propiedades del polvo sobre el vaciado del polvo del receptáculo.
La Figura 15 muestra la retención porcentual en el blíster en función de la tasa de flujo a través del blíster para seis formulaciones placebo diferentes de PulmoSphere (700-750). Se observan diferencias significativas en la fluidización del polvo tanto en función de variaciones en el tamaño principal de las partículas, la densidad compactada como la tasa de flujo a través del blíster. Para Qb = 1-10 L min-1, se observan incrementos significativos en la retención en el blíster cuando x50 < 2,5 micras o cuando la densidad compactada es superior a 0,04 g/cm3. Se observan tan solo efectos pequeños cuando el tamaño principal de las partículas es 2,5 < x50 < 4,2 micras. Se observa una retención de polvo significativa en
el blíster y una acentuación en las diferencias entre las formulaciones de polvo para Qb< 1 Lmin-1. A partir de estos resultados, se puede concluir que cabe esperar que los polvos de densidad más elevada (por ejemplo, partículas esferonizadas o combinaciones farmacológicas micronizadas) presenten un vaciado del polvo insatisfactorio a partir del blíster en el aparato de aerosolización 100. Por lo tanto, se prefieren las partículas modificadas de densidad más baja, las cuales se pueden fluidizar y dispersar de forma eficaz con tasas de flujo inferiores a 10 L min-1.
Se determinaron gravimétricamente las masas de polvo emitidas (EPM) a partir de un dispositivo inhalador con blíster pasivo de acuerdo con las realizaciones de la presente invención (por ejemplo, el inhalador 400) Se recogieron los datos de EPM con una caída de presión de 4 kPa, que corresponde a una tasa de flujo de aproximadamente 35 L min-1. El volumen de aire muestreado fue de 2 L. El polvo emitido a partir del inhalador se recolectó en un filtro (Pall Life Sciences P/N 61631) y se determinó su masa utilizando una microbalanza.
EJEMPLO 5: Independencia de las partículas modificadas respecto a la tasa de flujo en el dispositivo 400
La masa de polvo emitida y las distribuciones de los tamaños de partícula aerodinámicos de un polvo placebo de PulmoSphere (lote 7) administrado con el dispositivo 400 se evaluaron en un Next Generation Impactor (como se muestra en la Tabla 2 y las Figuras 15 y 16). La Tabla 2 presenta varias mediciones in vitro del rendimiento del aerosol que incluyen la masa de polvo emitida (EPM), la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) y la masa de partículas finas (FPM) para las agrupaciones de estadio S3-F y S4-F. También se presenta el parámetro de inercia, pd2Q, donde p es la densidad de la masa de partículas, d es el diámetro aerodinámico y Q es la tasa de flujo. Este único parámetro captura el efecto combinado de la tasa de flujo y el tamaño de las partículas sobre el impacto de inercia en la boca-garganta. Los datos se presentan en función de variaciones en la tasa de flujo de 18 L min-1 a 46 L min-1, correspondientes a caídas de presión en el inhalador de 1, 2, 4 y 6 kPa. La EPM se incrementa desde un 80 % a 18 L min-1 hasta un 86 % a 46 L min-1 (1 mg de masa de rellenado). Esto refleja la mejora de la fluidez del polvo y el vaciado del blíster para tasas de flujo más elevadas.
En la Figura 16 se presenta un gráfico de las distribuciones de los tamaños de partícula aerodinámicos acumulados para las diferentes tasas de flujo evaluadas (2 mg de masa de rellenado). Las distribuciones no se representan en función del diámetro aerodinámico, sino que en su lugar se representan en función de variaciones en el parámetro de inercia, pdae2Q. Esto proporciona un mejor reflejo del impacto de las variaciones en la tasa de flujo sobre el impacto de inercia en las VRS. Este es esencialmente un gráfico de la distribución acumulada del polvo en los diferentes estadios del impactador, donde el valor más elevado del parámetro de inercia se corresponde con la deposición en el Estadio 1. La pequeña variación observada en las distribuciones acumuladas refleja que el impacto de inercia sobre los diferentes estadios del impactador es independiente de la tasa de flujo.
Esto se demuestra adicionalmente con la ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la deposición del polvo para las agrupaciones de estadios «respirables» (por ejemplo, S3-F, S4-F). El valor medio de FPMS4-F para una caída de presión estándar de 4 kPa (Q = 37 L min-1) fue de un 46,1 % de la dosis nominal. Para 6 kPa (Q= 46 L min-1), el valor medio de FPMS4-F fue de un 45,3 %, o un 1,7 % menos que el valor obtenido para 4 kPa. De forma similar, para una caída de presión de 2 kPa (Q = 26 L min-1), el valor medio de FPMS4-F fue de un 45,2 %, o un 2,0 % menos que el valor para 4 kPa. Incluso para una caída de presión de tan solo 1 kPa (Q = 18 L min-1), se obtuvo un valor de FPMS4-F de un 42,7 %. Esto corresponde a una reducción de un 7,4 % respecto a esta medición para 4 kPa. Dentro del contexto de un análisis de ANOVA de una vía de Tukey-Kramer, no existe ninguna diferencia desde el punto de vista estadístico entre cualquiera de las caídas de presión evaluadas. Se obtuvieron resultados similares para FPMS3-F.
En una o más realizaciones, se puede conseguir un suministro a los pulmones que sea independiente de la tasa de flujo ajustando la distribución de los tamaños de partícula aerodinámicos (por ejemplo, MMAD) junto con el parámetro Q. De este modo, la distribución de tamaños de partícula aerodinámicos se vuelve más fina con incrementos en Q. La Figura 17 presenta un gráfico de MMAD frente a Q. Los valores de MMAD se incrementaron desde 2,9 |jm a 46 L min-1 hasta 4,8 |jm a 18 L min-1. Se observa un ajuste excelente para MMAD x Q-05. Por lo tanto, la dependencia de MMAD respecto a Q compensa de manera eficaz los incrementos en el impacto en las VRS que se anticipan para tasas de flujo más elevadas.
En la Figura 17 también se presenta un gráfico del parámetro de inercia, pdae2Q, en función de la tasa de flujo. El parámetro de inercia se calcula para dae = MMAD. Los valores de pdae2Q obtenidos son independientes de la tasa de flujo, lo que concuerda con las distribuciones acumuladas mostradas en la Figura 16.
El impacto de las variaciones en la tasa de flujo se evaluó adicionalmente utilizando el modelo de VRS idealizado de Alberta (Tabla 3). El molde idealizado de Alberta se diseñó para proporcionar un modelo para la deposición promedio en las VRS de aerosoles inhalados. La determinación del molde idealizado de Alberta se basó en una serie de estudios de deposición con geometrías realistas de las VRS obtenidas a partir de tomografía por resonancia magnética. La deposición de partículas placebo de PulmoSphere en las VRS fue baja (aprox. 13-15 % de la dosis nominal) y uniforme a lo largo de un intervalo de caídas de presión desde 16 L min-1 hasta 40 L min-1 (Tabla 3). La mayoría de las diferencias observadas en la «dosis en los pulmones» (es decir, la deposición en el filtro pos-VRS) son el resultado de las pequeñas reducciones
en EPM observadas con las reducciones en la tasa de flujo. La magnitud de la diferencia en la «dosis en los pulmones» para 1 kPa y 6 kPa desde la referencia de 4 kPa es de un 6,7 %. Se considera que esto es un resultado equivalente.
La magnitud de la deposición en las VRS observada para los valores de pdae2Q conseguidos con las partículas placebo de PulmoSphere concuerda con estudios previos de la deposición en la boca-garganta utilizando el modelo idealizado de VRS de Alberta (Figura 18). La agrupación de los puntos en varias tasas de flujo es indicativa de la uniformidad en el parámetro de impacto de inercia con variaciones en Q. La «dosis en los pulmones» del molde idealizado de Alberta es elevada (es decir, un 70-80 % de la dosis nominal).
Los resultados in vitro presentados para partículas placebo de PulmoSphere en el dispositivo 400 concuerdan con una deposición en los pulmones que es independiente de la tasa de flujo para caídas de presión de 1 kPa a 6 kPa. Esto engloba a más de un 90 % de los pacientes con asma/EPOC. Esto se consiguió mediante el ajuste de las propiedades del polvo y el flujo de derivación y el receptáculo y el diámetro del flujo de salida del receptáculo del dispositivo 400.
TABLA 2. RENDIMIENTO DEL AEROSOL IN VITRO EN UN NEXT GENERATION IMPACTOR EN FUNCIÓN DE LA TASA DE FLUJO O LA CAÍDA DE PRESIÓN A TRAVES DEL DISPOSITIVO 400
La evaluación de EPM se llevó a cabo con una masa de rellenado de 1 mg; la evaluación de APSD se llevó a cabo con una masa de rellenado de 2 mg.
El parámetro de impacto se calculó utilizando MMAD como diámetro; se asumió que la densidad de la masa era igual a 1,0 g cm-3.
La resistencia media de los inhaladores de tipo dispositivo 400 utilizados fue de: 0,17 cm H2O10 LPM-1
El molde de Alberta se fabricó a partir de plástico Accura® 60 mediante un proceso de estereolitografía. Se colocó un soporte para filtros personalizado de 47 mm (soporte de polisulfona Nalgene de Thermo Scientific) después del molde de Alberta para la determinación in vitro de la «dosis en los pulmones». Se utilizó un agente de humectación de tipo polisorbato (N.° de cat. de EMD Chemicals 8170072) que comprendía partes iguales de Tween 20 y metanol, para recubrir el interior de la pared del molde de Alberta.
TABLA 3. DOSIS EN LOS PULMONES IN VITRO OBTENIDA EN EL MODELO IDEALIZADO DE VRS DE ALBERTA EN FUNCIÓN DE LA TASA DE FLUJO
La evaluación de EPM se llevó a cabo con una masa de rellenado de 2 mg; la evaluación de APSD se llevó a cabo con una masa de rellenado de 2 mg.
La resistencia media de los inhaladores de tipo dispositivo 400 utilizados fue de: 0,20 cm H2O10 LPM-1
EJEMPLO 6 : Efecto de la tasa de ascenso sobre el rendimiento del aerosol
Para el aparato 400, el vaciado del polvo se controla mediante el diámetro del orificio de salida del receptáculo del envase del blíster y la tasa de flujo de aire a través del receptáculo. Un orificio del receptáculo de 1,2 mm es comparable al orificio perforado en las cápsulas de hipromelosa en el dispositivo comercializado TOBI® Podhaler® (Novartis Pharmaceuticals Corporation, San Carlos, CA). La ausencia de efectos significativos de la tasa de ascenso sobre el rendimiento del aerosol
in vitro se ilustra en la Tabla 4. La tasa de ascenso «lenta», expresada como el tiempo para conseguir un 60 % de PIF, fue aproximadamente un 18-25 % más lenta que las tasas de ascenso medias observadas en pacientes con asma/EPOC, mientras que el ascenso «rápido» fue un 42-45 % más rápido que las tasas de ascenso medias. No se observaron diferencias significativas en EPM, MMAD, FPMs3-f, FPMs4-f ni dae2Q para las tasas de ascenso rápidas ni lentas.
TABLA 4. RENDIMIENTO DEL AEROSOL IN VITRO EN UN NEXT GENERATION IMPACTOR EN FUNCIÓN DE LA TASA DE ASCENSO HASTA EL FLUJO MÁXIMO CON EL INHALADOR DE TIPO DISPOSITIVO 400
La evaluación de EPM se llevó a cabo con una masa de rellenado de 1 mg; la evaluación de APSD se llevó a cabo con una masa de rellenado de 2 mg.
El parámetro de impacto se calculó utilizando MMAD como diámetro; se asumió que la densidad de las partículas era igual a 1,0 g cm-3.
La resistencia media de los inhaladores de tipo dispositivo 400 utilizados fue de: 0,17 cm H2O10 LPM-1
EJEMPLO 7 : Volumen inhalado
En la Figura 19 se presentan los perfiles de flujo promedio para pacientes con asma y EPOC a través de un simulador de inhalador de tipo dispositivo 400 . Los valores medios de PIF fueron de 38 L min-1 y 34 L min-1 para los pacientes con asma y EPOC, respectivamente. Esto corresponde a una caída de presión de aproximadamente 4 kPa. Los volúmenes medios inhalados se extendieron más allá de 2,0 L. Los valores medios de t60 para los pacientes con asma y EPOC fueron de 180 ms y 190 ms, respectivamente.
Para evaluar el efecto de la variación en el volumen inhalado sobre errores de inhalación de la dosis, se debe evaluar el marco temporal para el vaciado del polvo del dispositivo. Esto se consigue utilizando fotometría láser. En este experimento, se simula un perfil de respiración diana y se evalúa el vaciado del polvo del dispositivo midiendo los cambios en la densidad óptica del aerosol utilizando un haz láser situado en la trayectoria del flujo. Los perfiles de vaciado para polvos placebo de PulmoSphere a partir del dispositivo 400 se presentan en el contexto de perfiles de inhalación promedio determinados en los estudios de respiración en la Figura 19. El vaciado del polvo se produce en los momentos iniciales de la inhalación del paciente y se extiende hasta un volumen inhalado de aproximadamente 350 mL. Asumiendo que se requieren 150 mL adicionales de volumen inhalado para forzar que el aerosol pase la orofaringe y entre en las vías respiratorias conductoras, entonces se requieren tan solo aproximadamente 500 mL de volumen inhalado para suministrar de forma eficaz el contenido del blíster en los pulmones. Como se ha expuesto previamente, prácticamente todos los pacientes con asma/EPOC pueden conseguir un volumen inhalado de al menos 0,5 L. Por lo tanto, es improbable que las diferencias en el volumen inhalado entre los pacientes tengan un efecto significativo sobre el suministro del fármaco en los pulmones con el aparato 400.
El perfil de vaciado para la emisión del polvo desde el blíster se evaluó mediante fotometría láser. El fotómetro láser genera una lámina de luz láser que se interseca con la trayectoria de flujo del aerosol emitido inmediatamente después de la boquilla del inhalador. El oscurecimiento de la lámina láser provocado por el bolo de aerosol emitido es detectado por un fotodetector. La respuesta del fotodetector es lineal con el oscurecimiento y se utiliza la ley de Beer para convertir la respuesta en una concentración de aerosol. La intensidad de la señal debida a la emisión de aerosol se observa como un pulso de voltaje cuya amplitud se corresponde con la duración del proceso de emisión del aerosol.
EJEMPLO 8 : Variabilidad asociada con el filtrado de partículas en las VRS
Un factor importante que controla la variabilidad in vivo durante la inhalación oral son las diferencias biológicas en la anatomía de las VRS. Los datos de deposición en los pulmones de 71 estudios de gammagrafía han sido analizados de forma retrospectiva por Borgstrom y Olsson, y han revelado unas reducciones significativas en la variabilidad entre los pacientes cuando la deposición total en los pulmones excede un 40 % de la dosis suministrada. La deposición media en los pulmones para los inhaladores de polvo seco para asma/EPOC comercializados actualmente que comprenden un fármaco micronizado está comprendida habitualmente en el intervalo de 10-30 %. Esto da como resultado unos valores medios de RSD en la deposición en los pulmones de un 30 % a un 50 %. Por el contrario, las partículas porosas suministradas a partir de inhaladores basados en cápsulas exhiben valores de RSD de tan solo 10-20 % (40-70 % de deposición en los pulmones).
La Figura 20 representa gráficamente la variabilidad de la dosis en los pulmones en función de la deposición total en los pulmones. La curva representa el ajuste de los datos de Borgstrom. Los triángulos representan los resultados de gammagrafía in vivo para formulaciones de partículas porosas suministradas con dispositivos basados en cápsulas en voluntarios sanos. La variabilidad media para los siete estudios es de tan solo un 12 %. Finalmente, el recuadro representa el intervalo de los datos de deposición en los pulmones que se obtiene a partir del modelo idealizado de Alberta de bocagarganta de la Tabla 2. Utilizando el ajuste de los datos de Borgstrom/Olsson, en algunas realizaciones la combinación del dispositivo 400 y la formulación de polvo PulmoSphere presentará una variabilidad in vivo en la deposición en los pulmones de aproximadamente 8-15 %, tal como 9-13 % o 10-12 %.
EJEMPLO 9 : Perfiles de inhalación simulados para pacientes con EPOC
Se llevó a cabo una evaluación con el modelo del molde de Alberta para una serie de perfiles de inhalación simulados (Tabla 5). Los perfiles de inhalación simulados de los pacientes se generaron utilizando un sistema simulador de la respiración personalizado. El simulador de la respiración está dotado de una válvula solenoide proporcional controlada por ordenador. Cuando el sistema se conecta a una fuente de vacío, la abertura de la válvula se puede llevar a cabo de una manera controlada para que desempeñe un perfil de tasa de flujo de un paciente seleccionado de una colección de perfiles de flujo. Los perfiles individuales procedían de los sujetos del estudio de respiración (Ejemplo 1) y se le seleccionaron para que cubrieran la gama de perfiles que es de esperar para pacientes con EPOC y se extendieron desde aproximadamente 1 kPa hasta 6 kPa. El perfil inhalación para el paciente con una caída de presión de aproximadamente 1 kPa también tiene un volumen inhalado pequeño (< 0,5 L) y un tiempo de ascenso muy largo (t60 = 510 ms). En este sentido, este perfil representa el peor de los casos para todas las características críticas que engloban el perfil de inhalación. A pesar de ello, la deposición media en el filtro (pos-VRS) en el modelo idealizado de las VRS de Alberta permaneció elevada (> 60 % de la dosis nominal) y se redujo aproximadamente un 13,0 % desde el perfil seleccionado de 4 kPa.
TABLA 5. DOSIS EN LOS PULMONES IN VITRO OBTENIDA EN EL MODELO IDEALIZADO DE BOCA-GARGANTA DE ALBERTA CON PERFILES DE FLUJO INSPIRATORIO SIMULADOS DE UNA SERIE DE PACIENTES CON EPOC
Cada valor de la dosis en los pulmones es un promedio de tres experimentos ± 1 SD.
La dosis en los pulmones representa la dosis que se deposita sobre el filtro.
Considerados de manera conjunta, estos datos están a favor de que la combinación de dispositivo/partículas porosas que se describe en el presente documento puede conseguir un suministro en los pulmones que es mayoritariamente independiente de los perfiles de inhalación de los sujetos con asma/EPOC. En algunas realizaciones, una tasa de flujo diana puede ser MMAD x Q-05 o MMAD x Q-069 (que tiene en cuenta la turbulencia en la boca-garganta).
En una o más realizaciones, la dependencia de la dispersión del polvo de partículas porosas con variaciones en Q se puede ajustar en la combinación del dispositivo inhalador/partículas porosas que se describe en el presente documento mediante el ajuste de las características del dispositivo (por ejemplo, diámetro del orificio del blíster, tasa de flujo a través del blíster, tasa de flujo a través de la derivación, resistencia del dispositivo), junto con la optimización de las propiedades del polvo (por ejemplo, tamaño geométrico, densidad, porosidad). Por ejemplo, la Figura 15 muestra el efecto de variaciones en la densidad de las partículas porosas sobre el vaciado del blíster. Al incrementar la densidad del polvo se obtienen como resultado incrementos en las fuerzas cohesivas entre las partículas, lo que conduce a incrementos en la retención del blíster debidos a una disminución en la fluidización del polvo (es decir, las fuerzas de elevación generadas en el inhalador no son lo suficientemente elevadas para fluidizar el polvo). Esto también afectará a la correlación de la dispersión del polvo con Q, ya que la dispersión del polvo también se ve afectada por las fuerzas de elevación y arrastre en el inhalador. Para formulaciones que comprenden partículas corrugadas, el grado de rugosidad de la superficie o de asperezas es importante a la hora de modificar las fuerzas cohesivas entre las partículas y la dispersabilidad y fluidizacion resultantes del polvo. Las fuerzas de elevación y arrastre también se pueden manipular modificando las características del dispositivo (por ejemplo, la tasa de flujo a través del blíster, el diámetro del orificio del blíster, la relación del aire de derivación respecto al flujo del blíster, Fig. 13). El ajuste de la combinación de dispositivo/fármaco para conseguir una correlación diana entre el diámetro aerodinámico y la tasa de flujo se puede determinar de forma empírica, pero puede ser determinada por un experto sin demasiada experimentación utilizando las enseñanzas y los métodos analíticos (por ejemplo, deposición en las VRS) proporcionados en el presente documento.
Claims (13)
1. Un aparato de aerosolización de polvo pasivo (100) que comprende:
un alojamiento (110);
un soporte del receptáculo (135) dentro del alojamiento, configurado el soporte del receptáculo para soportar un receptáculo (130) que contiene una formulación farmacéutica en polvo (140);
un conducto (115) incluido en el alojamiento, teniendo el conducto (115) en un extremo una salida (120) adaptada para ser insertada en la boca de un usuario, estando adaptado el conducto (115) para transportar polvo aerosolizado desde el receptáculo (130) hasta la salida (120), incluyendo el conducto además una o más aberturas de aire de derivación (175);
y
un mecanismo de perforación (430) dentro del alojamiento, estando adaptado el mecanismo de perforación para crear en el receptáculo (130) una o más aberturas de entrada (160) y una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150), donde la una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150) tienen un área total de 0,2 mm2 a 4,0 mm2,
donde la salida (120), después de que el mecanismo de perforación cree la una o más aberturas de entrada y la una o más aberturas de flujo de salida de polvo, se encuentra en comunicación fluida con la una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150) y con la una o más aberturas de aire de derivación (175),
donde el aparato está estructurado de manera que, cuando se encuentra en uso, el aire fluye, tras la inhalación de un usuario a través de la salida, a través de la una o más aberturas de aire de derivación (175) y a través del receptáculo (130) para aerosolizar la formulación farmacéutica en polvo (140) en el receptáculo (130), con una relación del flujo de aire a través de la una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150) respecto al flujo de aire a través de la una o más aberturas de aire de derivación (175) de 1:10 a 1:40.
2. El aparato (100) de la reivindicación 1, que comprende además el receptáculo, donde el receptáculo contiene una formulación farmacéutica en polvo aerosolizable (140) para el suministro en los pulmones, donde el aparato está estructurado de manera que, cuando se encuentra en uso, debido a la resistencia de flujo relativa entre el flujo a través de la una o más aberturas de aire de derivación (175) y la una o más aberturas de flujo de aire de polvo (150), el flujo de la formulación farmacéutica aerosolizada (140) a través de la una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150) no se produce hasta que se consigue una tasa de flujo de inhalación predeterminada.
3. El aparato (100) de la reivindicación 1, donde la una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150) tienen un área total de 0,2 mm2 a 3,2 mm2.
4. El aparato (100) de la reivindicación 1, donde la una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150) tienen un área total de aproximadamente 0,5 mm2 a aproximadamente 0,8 mm2 y donde el aparato está estructurado de manera que, cuando se encuentra en uso, la relación del flujo de aire a través de la una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150) respecto al flujo de aire a través de la una o más aberturas de aire de derivación (175) es de 1:20 a 1:30.
5. El aparato (100) de la reivindicación 1, que comprende además el receptáculo (130) y donde el receptáculo (130) es un envase de tipo blíster de múltiples capas que se puede insertar en el alojamiento (110).
6. El aparato (100) de la reivindicación 1, donde el alojamiento comprende múltiples receptáculos (130) y donde cada receptáculo (130) se puede mover sobre el soporte del receptáculo (135) hasta una posición en la que, después de que el mecanismo de perforación cree la una o más aberturas de entrada y la una o más aberturas de flujo de salida de polvo, el receptáculo se encuentre en comunicación de flujo de aire con la salida (120).
7. El aparato (100) de la reivindicación 1, donde el mecanismo de perforación (430) está adaptado para que corte o rasgue una o más aberturas de entrada en forma de arco (160) en el receptáculo (130).
8. El aparato (100) de la reivindicación 1, que comprende además el receptáculo, donde el receptáculo contiene una formulación farmacéutica en polvo aerosolizable (140) para el suministro en los pulmones, teniendo el polvo un parámetro de inercia inferior a aproximadamente 20000 g |jm2 s-1;
donde el aparato (100) está configurado de modo que el suministro de la formulación en polvo sea independiente del perfil inhalación del usuario a lo largo de una caída de presión de 1 kPa a 6 kPa, para un volumen inhalado de al menos 500 mL y con tiempos de ascenso hasta un 50 % del flujo inspiratorio máximo inferiores a aproximadamente 190 milisegundos.
9. El aparato (100) de la reivindicación 8, donde la formulación farmacéutica en polvo (140) comprende un fosfolípido, un ión metálico divalente y un agente activo, y donde el polvo tiene una densidad compactada inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3, una mediana del diámetro de la masa de aproximadamente 1 micra a aproximadamente 30 micras y una mediana del diámetro aerodinámico de la masa de aproximadamente 1 micra a aproximadamente 5 micras.
10. El aparato (100) de la reivindicación 8, donde la formulación farmacéutica en polvo (140) comprende partículas que comprenden un núcleo de un agente activo, rodeado de una cubierta de un excipiente que potencia la dispersabilidad, teniendo el polvo una mediana del diámetro de la masa inferior a 10 micras y una mediana del diámetro aerodinámico de
la masa de aproximadamente 0,1 a 5 mieras.
11. El aparato (100) de la reivindicación 8, donde la formulación farmacéutica en polvo (140) comprende un aminoácido hidrófobo.
12. El aparato (100) de la reivindicación 1, que comprende además el receptáculo, donde el receptáculo es un envase de tipo blíster de múltiples capas (500) que contiene una formulación farmacéutica en polvo (140) y está adaptado para ser insertado en el aparato de aerosolización (100), comprendiendo el envase de tipo blíster (500)
una cavidad (510) cubierta por una sección superior, conteniendo la cavidad (510) la formulación farmacéutica en polvo (140), donde el mecanismo de perforación está adaptado para crear la una o más aberturas de entrada (160) y la una o más aberturas de salida de flujo de polvo (150) con un área total de 0,2 mm2 a 4,0 mm2 en la sección superior del envase de tipo blíster.
13. El aparato (100) de la reivindicación 12, donde la una o más aberturas de flujo de salida de polvo (150) tienen un área total de 0,4 mm2 a 1,2 mm2
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US20180369513A1 (en) * | 2012-02-21 | 2018-12-27 | Respira Therapeutics, Inc. | Powder dispersion devices and methods |
JP2015513912A (ja) | 2012-04-02 | 2015-05-18 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
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US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
AR095222A1 (es) * | 2013-04-03 | 2015-09-30 | Sanofi Sa | Elemento de medición para un dispositivo de inhalación y montaje para un dispositivo de inhalación que comprende un elemento de medición |
EP3024523B1 (en) * | 2013-07-22 | 2018-08-29 | Inhalation Sciences Sweden AB | Apparatus and method for generating an aerosol |
AU2014329452B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
JP2017047130A (ja) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | 原田車両設計株式会社 | 薬剤吸入装置 |
RU2731212C2 (ru) * | 2015-09-09 | 2020-08-31 | Новартис Аг | Направленная доставка высушенных распылением композиций в легкие |
CN205916436U (zh) * | 2016-07-13 | 2017-02-01 | 深圳市合川医疗科技有限公司 | 一种泡罩穿刺元件 |
CA3075720A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Novartis Ag | Method for preparing a pharmaceutical product |
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Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
CH684746A5 (de) | 1993-02-25 | 1994-12-15 | Alusuisse Lonza Services Ag | Laminat. |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
EP2036541A1 (en) | 1994-03-07 | 2009-03-18 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
CN1318104C (zh) * | 1994-09-21 | 2007-05-30 | 耐科塔医药公司 | 送料管组件 |
US5693609A (en) | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
ATE287703T1 (de) | 1995-04-14 | 2005-02-15 | Nektar Therapeutics | Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US6270869B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-08-07 | Alusuisse Technology & Management Ltd. | Cold formable laminate films |
US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
DE60025019T2 (de) | 1999-10-29 | 2006-08-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersivität |
PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US6668827B2 (en) * | 2000-05-16 | 2003-12-30 | Nektar Therapeutics | Systems devices and methods for opening receptacles having a powder to be fluidized |
SE0101825D0 (sv) * | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Astrazeneca Ab | An Inhalation device |
GB0315509D0 (en) * | 2003-07-02 | 2003-08-06 | Meridica Ltd | Dispensing device |
GB2405798A (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-16 | Vectura Ltd | Dry powder inhaler with primary and secondary piercing elements and a medicament pack for use with an inhalation device. |
GB0427856D0 (en) * | 2004-12-20 | 2005-01-19 | Glaxo Group Ltd | Maniflod for use in medicament dispenser |
KR101501784B1 (ko) | 2006-10-25 | 2015-03-11 | 노파르티스 아게 | 분말 분산 장치, 이 장치를 제작 및 사용하는 방법, 및 장치 및 기타 기기 상에서 사용될 수 있는 구성요소 |
EP2082764A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhaler |
EP2285345A1 (en) * | 2008-05-15 | 2011-02-23 | Novartis AG | Pulmonary delivery of a fluoroquinolone |
KR101672684B1 (ko) * | 2008-06-13 | 2016-11-03 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
WO2010039200A2 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers with endless strips and cooperating piercers and related methods |
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