KR20180050320A - 분무-건조된 제제의 폐로의 표적화된 전달 - Google Patents
분무-건조된 제제의 폐로의 표적화된 전달Info
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Abstract
입자를 포함하는 건조 분말의 흡입 제제, 및 입 및 인후에서의 원하지 않는 침착을 효과적으로 우회하는 입자를 생성하는 방법이 개시된다. 본 발명의 실시양태는 공칭 용량의 80% 초과의 시험관내 총 폐 용량을 제공하는 관성 파라미터를 특징으로 한다. 제제의 실시양태는 활성제만을 함유하는 순수한 제제; 활성제 및 완충제의 제제; 및 활성제, 유리-형성, 및/또는 쉘-형성 부형제를 포함하는 제제를 포함한다. 또한, 건조 분말 제제를 제조하는 공정이 제공된다. 분말 제제는 질환 및 상태, 특히 호흡기 질환 및 상태의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 입자가 입 및 인후에서의 원하지 않는 침착을 효과적으로 우회하는 것을 가능하게 하고, 따라서 시험관내에서의 총 폐 용량 (TLD)을 증가시키는, 입자를 포함하는 건조 분말의 흡입 제제 및 분말 제제를 전달하기 위한 공정에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태는 공칭 용량의 80% 초과의 시험관내 총 폐 용량 (TLD)을 제공하는 관성 파라미터를 특징으로 한다. 제제의 실시양태는 단지 활성제만을 함유하는 순수한 제제; 활성제 및 완충제의 제제; 및 활성제, 완충제, 유리-형성, 및/또는 쉘-형성 부형제를 포함하는 제제를 포함한다. 또한, 본 발명의 건조 분말 제제를 제조하는 방법이 제공된다. 분말 제제는 질환 및 상태, 특히 호흡기 질환 및 상태의 치료에 유용하다.
표적화된 약물 전달은 다른 것에 비해 신체의 일부 부분에서 의약의 농도를 증가시키는 방식으로 의약을 환자에게 전달하는 방법으로 정의될 수 있다. 경구 흡입기를 통해 투여되는 의약에 대해, 개선된 폐 표적화가 바람직할 수 있으며, 부분적으로 구인두 (즉, 입 및 인후; 집합적으로 상부 호흡관, 또는 URT로도 지칭됨)에서의 침착을 최소화함으로써 달성될 수 있다. 구인두에서의 원하지 않는 침착은 보다 높은 약물 용량, 약물의 전신적 수준의 증가 (경구적으로 생체이용가능한 약물에 대해), 및 일부 예에서 국소적 및 전신적 부작용의 증가 (예를 들어, 흡입된 코르티코스테로이드에서와 같이)를 초래할 수 있다.
빈약한 경구 생체이용률 및 전신적 순환에서 바람직한 작용 부위를 갖는 약물 (예를 들어, 많은 펩티드 및 단백질)에 대해, 폐에의, 및 특히 폐포에의 약물의 개선된 표적화는 전신적 생체이용률의 개선을 가능하게 한다. 약물을 폐에 보다 효과적으로 표적화하는 능력은 또한 보다 많은 용량이 주어진 크기의 분말 리셉터클로부터 전달되는 것을 가능하게 할 수 있다 (즉, 보다 적은 약물 낭비).
구인두에서의 흡입된 분말의 침착은 관성 충격에 의해 지배되며, 침착은 관성 파라미터 (d a 2 Q)에 비례하고, 여기서 d a 는 공기역학적 직경이고, Q는 건조 분말 흡입기를 통해 대상체에 의해 달성되는 부피측정 유속이다.
공기역학적 직경은 입자의 기하학적 직경 (d g ) 및 밀도 (ρ p ) 둘 다에 의존하며, 즉, 하기와 같다.
단일 입자에 대해, 구인두에서의 침착은 d a , d g 및 ρ p 의 감소에 따라 감소될 것이다. 입자의 앙상블에 대해, 이야기는 보다 복잡한데, 이는 부분적으로, 1차 입자로 분산되어야 하는 입자의 응집체에서와 같이, 또는 폐로의 효과적인 전달을 가능하게 하기에 충분히 미세한 입자의 응집체 (즉, "호흡가능한 응집체")에 대해 벌크 분말이 존재하기 때문이다. 건조 분말 에어로졸의 폐로의 전달은 제제 및 장치 사이의 상호작용에 의존한다. 건조 분말 응집체를 효과적으로 유동화하고 분산시키는 능력은 건조 분말 흡입기에서 생성된 유체역학적 힘 (예를 들어, 항력 및 양력)에 대한, 분말에 존재하는 입자간 응집력의 비에 의존한다. 60% 미만의 상대 습도에서, 입자간 응집력은 반 데르 발스 상호작용이 지배적이다.
강성 구체에 대해, 반 데르 발스 힘 (F vdw )은 d g 및 하마커 상수 (A)에 정비례하고, 분리 거리 (r)의 제곱에 반비례하며, 즉, 하기와 같다.
대조적으로, 항력 및 양력은 d g 2 에 따라 스케일된다. d g 가 폐 내로의 효과적인 전달에 요구되는 크기 (예를 들어, d g = 1 내지 5 μm)로 감소함에 따라, 응집력은 전형적으로 빈약하게 분산되는 분말을 초래하는 유체역학적 힘보다 더 크다.
입자 조작 전략은 입자의 표면 조성 및 모폴로지의 제어를 통해 입자간 응집력을 최소화하는데 이용될 수 있다. 이와 관련하여, 분무 건조는 입자의 표면 조성 및 미세측정 특성, 예를 들어 크기, 밀도, 기공률, 및 표면 조도 (즉, 주름도)의 제어와 함께, 마이크로미터-크기의 입자의 생성을 가능하게 하는 상향식 제조 공정이다.
분무 건조된 단백질, 예컨대 인슐린은 그들이 급속하게 건조된다면, 높은 주름도를 갖는 파형 (즉, 건포도-유사) 입자 모폴로지를 채택할 수 있다. 거칠기로 불리는 파형을 형성하는 돌기는 전형적으로 작은 반경의 만곡 (<0.1 μm)을 갖는다. 평균 반 데르 발스 힘은 입자의 표면 구조, 즉, 거칠기의 크기 분포 및 그들의 표면 밀도에 강하게 의존한다. 높은 표면 거칠기 밀도를 갖는 파형 입자에 대한 반 데르 발스 힘을 계산하기 위해, 수학식 2에서 d g 를 사용하지 않는 대신, 거칠기의 직경에 의해 주어지는 유효 직경 (d eff )을 사용하는 것이 제안되었다. 이들 조건 하에서, 반 데르 발스 힘은 마이크로미터-크기의 고체 구체에 대해 관찰되는 것보다 몇 자릿수 더 낮을 수 있다.
호흡가능한 분율 (즉, d a < 5 μm를 갖는 입자)의 개선은, 모폴로지가 표면 조도 또는 파형을 증가시키도록 변경되기 때문에, 분무-건조된 입자에 대해 입증되었다. 그럼에도 불구하고, 구인두에서의 유의한 침착 (≥30%)이 여전히 관찰된다.
락토스 블렌드 및 구체형상화된 입자를 포함하는 현재 시장화된 건조 분말 흡입 제품은 전형적으로 생체내에서의 총 폐 용량을 공칭 용량의 약 10% 내지 30% 달성한다. 분무-건조에 기초하여 최초로 시장화된 건조 분말 제품인 엑수베라 (Exubera)® 및 토비 (TOBI)® 포드할러 (Podhaler)™는 각각 대략 40% 및 60%의 생체내에서의 총 폐 용량을 달성한다.
따라서, 폐에 보다 효과적으로 표적화되고; 높은 총 폐 용량을 제공하고; 구인두에서의 침착을 효과적으로 우회하는 것 중 1개 이상의 이점을 제공하는 흡입용 분무-건조된 입자를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시양태는 건조 분말 흡입기로부터 전달가능한 담체-무함유 제약 조성물로서, 활성제를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 전달된 용량의 90% 초과이거나, 공칭 용량의 80% 초과이거나, 또는 둘 다이고, 여기서 전달된 용량 중의 입자는 120 내지 400 μm2 L/min의 관성 파라미터를 갖는 것인 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 건조 분말 흡입기로부터 전달가능한 담체-무함유 제약 조성물로서, 조성물은 활성제 및 적어도 1종의 유리 형성 부형제를 포함하는 코어, 및 소수성 부형제 및 완충제를 포함하는 쉘을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 전달된 용량의 90% w/w 초과이거나, 공칭 용량의 80% 초과이거나, 또는 둘 다인 제약 조성물을 포함한다.
건조 분말 흡입기로부터 전달가능한 복수의 1차 입자 및 입자 응집체를 포함하는 담체-무함유 제약 조성물로서, 활성제를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량 (TLD)은 전달된 용량의 90% 초과이거나, 공칭 용량의 80% 초과이거나, 또는 둘 다이고, 1차 입자가 파형 모폴로지, 0.3 내지 1.0 μm의 중앙 공기역학적 직경 (Da)을 특징으로 하고, 여기서 건조 분말 흡입기로부터 전달된 입자 및 입자 응집체는 1.0 내지 3.0 μm의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는 것인 제약 조성물.
본 발명의 실시양태는 건조 분말 흡입기로부터 전달가능한 분말 제약 조성물로서, 활성제를 포함하는 입자를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 전달된 용량의 90% w/w 초과이고, 여기서 조성물은 담체-무함유, 0.05 내지 0.3 g/cm3의 입자 밀도; 3 내지 20의 입자 주름도; 에탄올:물 혼합물로부터의 분무 건조를 포함하는 공정에 의해 제조된 입자; 및 1 내지 20의 에탄올:고형물 비를 갖는 에탄올:물 혼합물로부터의 분무 건조를 포함하는 공정에 의해 제조된 입자 중 적어도 1개의 특징을 포함하는 것인 제약 조성믈을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 건조 분말을 포함하는 대상 입자를 폐로 전달하는 방법을 포함한다: 물/에탄올 혼합물 중 활성제의 용액을 제조하는 단계이며, 여기서 에탄올은 5 내지 20%로 존재하는 것인 단계; 용액을 분무 건조시켜 미립자를 수득하는 단계이며, 여기서 1차 미립자는 약 0.05 내지 0.3 g/cm3의 입자 밀도, 1.0 내지 2.5 마이크로미터의 기하학적 직경, 및 0.3 내지 1.0 마이크로미터의 공기역학적 직경을 특징으로 하는 것인 단계; 분무-건조된 분말을 리셉터클에 패키징하는 단계; 리셉터클에 대한 분말을 추출하는 수단을 갖는 흡입기를 제공하는 단계이며, 여기서 흡입기는 분말 유동화 및 에어로졸화 수단을 추가로 갖고, 흡입기는 약 2 내지 약 6 kPa의 환자-유래된 흡기성 노력에 대해 작동가능하고; 흡입기 및 분말은 함께 약 120 내지 400 μm2 L/min의 관성 파라미터를 제공하고, 여기서 분말은, 흡입에 의해 투여되는 경우, 적어도 90% 폐 침착을 제공하는 것인 단계.
본 발명의 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 폐 전달용 건조 분말 의약 제제를 제조하는 방법을 포함한다: 물/에탄올 혼합물 중 활성제의 용액을 제조하는 단계이며, 여기서 에탄올은 5 내지 20%로 존재하는 것인 단계; 및 용액을 분무 건조시켜 미립자를 수득하는 단계이며, 여기서 1차 미립자는 약 0.05 내지 0.3의 입자 밀도, 1.0 내지 2.5 마이크로미터의 기하학적 직경, 및 0.3 내지 1.0 마이크로미터의 공기역학적 직경을 특징으로 하는 것인 단계.
본 발명의 실시양태는 공칭 용량의 80% 내지 100% 중량/중량 (w/w), 예를 들어 85% 내지 95% w/w의 시험관내 총 폐 용량 (TLD)을 제공하는 미립자를 포함하는 건조 분말 제제를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 전달된 용량의 90% 내지 100% w/w, 예를 들어 90% 내지 99% w/w의 시험관내 TLD를 제공하는 미립자를 포함하는 건조 분말 제제를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 공칭 용량의 80% 내지 100% 중량/중량 (w/w), 또는 전달된 용량의 90% 내지 100% w/w, 또는 둘 다의 시험관내 총 폐 용량 (TLD)을 제공하는 미립자를 포함하는 건조 분말 제제를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 미립자가 120 내지 400 μm2 L/min, 예를 들어 150 내지 300 μm2 L/min의 관성 충격 파라미터 (d a 2 Q)를 특징으로 하는 것인, 전달된 용량을 포함하는 미립자를 포함하는 건조 분말 제제를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 공칭 용량의 80% 내지 95% w/w, 및/또는 전달된 용량의 90% 내지 100% w/w의 TLD를 달성하는 1개 이상의 미세측정 특성 (예를 들어, d g , d a , ρ p , 주름도) 및 1개 이상의 공정 파라미터 (예를 들어, 입자 집단 밀도, 에탄올/고형물 비)를 특징으로 하는 미립자를 포함하는 건조 분말 제제를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 폐 표적화 및 용량 일관성의 유의한 개선을 제공하는 입자 공간의 새로운 영역을 정의하기 위해 TLD, d a 2 Q, Da, 및 MMAD를 포함시킨다. Da는 x50으로부터 및 탭 밀도로부터 계산될 수 있다. 본 발명의 실시양태는 작은 Da 값 (700 nm 미만 정도)을 가능하게 하는 x50 및 탭 밀도를 저하시키도록 지정된 공정 파라미터를 포함한다.
용어
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용된 "활성 성분", "치료학적 활성 성분", "활성제", "약물" 또는 "약물 물질"은 활성 제약 성분 (API)으로도 공지된 제약의 활성 성분을 의미한다.
본원에 사용된 "고정 용량 조합물"은 특정 고정 용량에서 이용가능한 단일 투여 형태로 함께 제제화된 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 제약 생성물을 지칭한다.
본원에 사용된 "담체-무함유" 제제는 미소화된 약물 입자와의 상호작용성 혼합물에 담체 입자를 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 전형적인 락토스 블렌드에서, 담체 입자는 60 내지 200 μm의 기하학적 직경을 갖는 조질 락토스 일수화물 담체 입자로 구성된다. 따라서, 담체 입자에 부착되어 잔류하는 임의의 약물 입자는 호흡가능하지 않을 것이며, 흡입 동안 장치 및/또는 상부 호흡관에 침착될 것이다.
"극세" 제제는 소기도를 표적화하는 공기역학적 입자 크기 분포를 갖는 것으로 정의된다. 이러한 제제는 전형적으로 약 2 μm 미만의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는다.
본원에 사용된 "비정질"은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 생성하지 않는 반면, 고체의 특성을 나타내는 것은 보다 공식적으로 액체로서 기재된다. 가열 시, 상태의 변화, 전형적으로 2차 상 전이 ("유리 전이")를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 일어난다.
본원에 사용된 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 정돈된 내부 구조를 가지며, 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 생성하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 상 전이 ("융점")를 특징으로 한다. 본 발명의 맥락에서, 결정질 활성 성분은 85% 초과의 결정도를 갖는 활성 성분을 의미한다. 특정 실시양태에서, 결정도는 적합하게는 90% 초과이다. 다른 실시양태에서, 결정도는 적합하게는 95% 초과이다.
본원에 사용된 "약물 로딩"은 제제의 총 질량에서 질량 기준으로 활성 성분(들)의 백분율을 지칭한다.
본원에 사용된 "질량 중앙 직경" 또는 "MMD" 또는 "x50"은 전형적으로 다분산 입자 집단, 즉, 다양한 입자 크기로 이루어진 것에서 복수의 입자의 중앙 직경을 의미한다. 본원에서 보고된 바와 같은 MMD 값은 맥락이 달리 지시하지 않는다면 레이저 회절에 의해 측정된다 (심파텍 헬로스 (Sympatec Helos), 독일 클라우스탈-첼레르펠트). 대조적으로, d g 는 단일 입자의 기하학적 직경을 나타낸다.
본원에 사용된 "탭 밀도" 또는 ρ탭은 문헌 [USP <616>Bulk Density and Tapped Density of Powders]에 기재된 바와 같은 방법 I에 따라 측정되었다. 탭 밀도는 실제 입자 밀도의 대략 20% 미만인 측정된 값을 갖는, 입자 밀도의 가장 가까운 근사치를 나타낸다.
본원에 사용된 "퍽 밀도"는 특정된 수준의 압축에서 측정된 분말의 벌크 밀도를 나타낸다. 본 발명의 목적상, 퍽 밀도는 81 kPa의 진공 흡인 압력에서 측정되었다.
본원에 사용된 "주름진"은 다수의 주름 또는 구김을 갖는, 즉, 이랑이 있거나, 주름진 것을 의미한다.
본원에 사용된 "주름도"는 조작된 입자의 표면 조도의 척도이다. 본 발명의 목적상, 주름도는 BET 측정으로부터 수득된 비표면적, 헬륨 비중측정법으로부터 수득된 참 밀도, 및 레이저 회절 (심파텍)에 의해 수득된 표면 대 부피 비, 즉, 하기로부터 계산된다.
주름도= (SSAㆍρ참)/S v
여기서 Sv = 6/D32이고, 여기서 D32는 단위 표면적을 기준으로 한 평균 직경이다. 표면 조도의 증가는 입자간 응집력을 감소시키고, 폐에의 에어로졸의 표적화를 개선시킬 것으로 예상된다. 개선된 폐 표적화는 환자간 가변성, 및 구인두 및 전신적 순환에서의 약물의 수준을 감소시킬 것으로 예상된다. 하나 이상의 실시양태에서, 주름도 Sv는 3 내지 20, 예를 들어, 5 내지 10이다.
본원에 사용된 "1차 입자의 중앙 공기역학적 직경" 또는 Da는 1차 입자를 생성하기에 충분한 분산 압력 (예를 들어, 4 bar)에서 레이저 회절을 통해 측정된 바와 같은 벌크 분말의 질량 중앙 직경 (x50), 및 그들의 탭 밀도로부터 계산되며, 즉, Da = x50 (ρ탭)1/2이다.
본원에 사용된 "질량 중앙 공기역학적 직경" 또는 "MMAD"는 전형적으로 다분산 집단에서의 복수의 입자의 중앙 공기역학적 크기를 지칭한다. "공기역학적 직경"은 일반적으로 공기 중에서, 분말과 동일한 침강 속도를 갖는 단위 밀도 구체의 직경이며, 따라서 그의 침강 거동의 관점에서 에어로졸화된 분말 또는 다른 분산된 입자 또는 입자 제제를 특징화하는 유용한 공정이다. 공기역학적 입자 크기 분포 (APSD) 및 MMAD는 본원에서 넥스트 제너레이션 임팩터 (NEXT GENERATION IMPACTOR)TM를 사용하여 캐스케이드 충격에 의해 측정된다. 일반적으로, 입자가 공기역학적으로 너무 큰 경우, 보다 적은 입자가 깊은 폐에 도달할 것이다. 입자가 너무 작은 경우, 보다 큰 백분율의 입자가 내뿜어질 수 있다. 대조적으로, d a 는 단일 입자의 공기역학적 직경을 나타낸다.
본원에 사용된 "공칭 용량" 또는 "ND"는 비-저장소 기재 건조 분말 흡입기에서 리셉터클 (예를 들어, 캡슐 또는 블리스터) 내로 로딩된 약물의 질량을 지칭한다. ND는 또한 때때로 계량된 용량으로 지칭된다.
본원에 사용된 "전달된 용량" 또는 "DD"는 분말 단위로부터 구동 또는 분산 사건 후에 흡입기 장치로부터의 건조 분말의 전달의 지표를 지칭한다. DD는 흡입기 장치에 의해 전달된 용량 대 공칭 또는 계량된 용량의 비로 정의된다. DD는 실험적으로 측정되는 파라미터이며, 환자 투약을 모방하는 시험관내 장치 설정을 사용하여 측정될 수 있다. DD는 또한 때때로 방출된 용량 (ED)으로 지칭된다.
본원에 사용된 "총 폐 용량" (TLD)은 알버타 이상화 인후 (Alberta Idealized Throat) (AIT)에서 침착되지 않으며, 대신 4 kPa의 압력 강하에서 건조 분말 흡입기로부터 분말의 흡입 후, 인후-후 필터 상에 포획되는 활성 성분(들)의 백분율을 지칭한다. AIT는 평균 성인 대상체에 대한 상부 호흡관의 이상화된 형태를 나타낸다. 4 kPa 압력 강하는 어떻게 TLD의 측정이 4 kPa 압력 강하가 일반적으로 MMAD 또는 DD의 측정에서 사용되는 것과 대체로 동일한 방식으로 수행되는 지를 표준화하기 위해 선택되었다. 4 kPa 압력 강하는 건조 분말 흡입기로의 편안한 흡입 후 대상체에 의해 달성되는 중앙 압력 강하를 나타낸다. 데이터는 공칭 용량 또는 전달된 용량의 백분율로서 표현될 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, TLD는 AIT 모델에서 측정되며; 달리 언급되지 않는다면, 4 kPa 압력 강하에서 측정된다. AIT에 대한 정보 및 실험 설정의 상세한 설명은 www.copleyscientific.com에서 발견될 수 있다.
본원에 사용된 "관성 파라미터"는 상부 호흡관에서의 관성 충격을 특징화하는 파라미터를 지칭한다. 파라미터는 스토크 (Stoke) 법칙으로부터 유도되었으며, d a 2 Q와 같고, 여기서 d a 는 공기역학적 직경이고, Q는 부피측정 유속이다.
본원에 사용된 "고형물 함량"은 분무-건조되는 액체 용액 또는 분산액에 용해되거나 분산된 활성 성분(들) 및 부형제의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 "ALR"은 분무기에서 이용되는 공기 대 액체 비를 한정하는 공정 파라미터이다. 보다 작은 ALR 값은 전형적으로 보다 큰 분무된 액적을 생성한다.
본원에 사용된 "입자 집단 밀도" (PPD)는 고형물 함량, 및 분무기 액체 유속을 총 건조기 기체 유속으로 나눈 것의 곱으로부터 계산되는 무차원 수이다. PPD는 1차 기하학적 입자 크기와 상관되는 것으로 관찰되었다.
"1차 입자"는 응집된 벌크 분말에 존재하는 가장 작은 분할가능한 입자를 지칭한다. 1차 입자 크기 분포는 고압에서 벌크 분말의 분산을 통해 측정되며, 레이저 회절을 통한 1차 입자 크기 분포의 측정이다. 증가하는 분산 압력의 함수로서의 크기의 플롯을 일정한 크기가 달성될 때까지 작성한다. 이 압력에서 측정된 입자 크기 분포는 1차 입자의 그것을 나타낸다.
이 명세서 전반에 걸쳐 및 후속하는 청구범위에서, 맥락이 달리 요구하지 않는다면, 단어 "포함하다", 또는 변형, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 내포하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 배제를 내포하지 않음이 이해되어야 한다.
달리 언급되거나, 맥락으로부터 명백하지 않다면, 수치 범위는 종점 및 그 사이의 임의의 값 둘 다를 포함한다.
이 특허 명세서에 언급된 각각의 미국 특허 및 국제 특허 출원의 전체 개시내용은 모든 목적으로 본원에 완전히 참조로 포함된다.
본 발명의 건조 분말 제제는 첨부된 도면을 참고하여 설명될 수 있다. 그러한 도면에서:
도 1은 상부 호흡관에서의 다양한 침착 분율을 나타내는 일련의 곡선이다. 각각의 침착 분율은 관성 파라미터, d a 2 Q와 상관된다. 곡선은 d a 2 Q의 표적화된 값을 초래하는 유속 (Q) 및 공기역학적 직경 (d a )의 범위를 나타낸다. 음영화된 영역은 컨셉트1 (Concept1: C1) 및 시문 (Simoon: S) 장치를 포함한 휴대용 건조 분말 흡입기로 달성가능한 유속의 범위를 나타낸다.
도 2A-2F는 상이한 제제 및/또는 프로세싱 조건 하에서 분무-건조된 인슐린 분말의 주사 전자 현미경 (SEM) 영상이다.
도 3은 분무-건조된 인슐린 분말에 대한 벌크 밀도에 대한 에탄올/총 고형물 비의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 분무-건조된 인슐린 분말에 대한 1차 입자 크기에 대한 입자 집단 밀도 (PPD)의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 5는 모노클로날 항체 단편 및 단백질 (RLX030)을 포함하는 분무 건조된 제제에 대한 1차 입자의 계산된 공기역학적 직경의 함수로서의 TLD를 나타내는 그래프이다.
도 1은 상부 호흡관에서의 다양한 침착 분율을 나타내는 일련의 곡선이다. 각각의 침착 분율은 관성 파라미터, d a 2 Q와 상관된다. 곡선은 d a 2 Q의 표적화된 값을 초래하는 유속 (Q) 및 공기역학적 직경 (d a )의 범위를 나타낸다. 음영화된 영역은 컨셉트1 (Concept1: C1) 및 시문 (Simoon: S) 장치를 포함한 휴대용 건조 분말 흡입기로 달성가능한 유속의 범위를 나타낸다.
도 2A-2F는 상이한 제제 및/또는 프로세싱 조건 하에서 분무-건조된 인슐린 분말의 주사 전자 현미경 (SEM) 영상이다.
도 3은 분무-건조된 인슐린 분말에 대한 벌크 밀도에 대한 에탄올/총 고형물 비의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 분무-건조된 인슐린 분말에 대한 1차 입자 크기에 대한 입자 집단 밀도 (PPD)의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 5는 모노클로날 항체 단편 및 단백질 (RLX030)을 포함하는 분무 건조된 제제에 대한 1차 입자의 계산된 공기역학적 직경의 함수로서의 TLD를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 실시양태는 용액-기재 분무 건조 공정에서 비정질 API의 폐 표적화를 개선시키기 위한 제제 및 공정에 관한 것이다.
분무-건조된 분말에 대한 허용되는 분말 유동화 및 분산을 유지하는 것은 일부 실시양태에서 1차 입자가 마이크로미터-크기 범위의 질량 중앙 기하학적 직경 (x50 = 1.0 내지 2.5 마이크로미터)을 갖는 것을 나타낸다. 그러나, 모든 입자에 대해 폐로의 용량 전달을 가능하게 하는 것은 1차 입자 및 그의 입자 응집체 둘 다이 호흡가능함을 나타낸다. 이는 1차 입자가 나노미터 크기 범위의 공기역학적 직경 (Da = 200 내지 700 nm)을 가져야 할 것을 요구한다. 이 목적을 달성하기 위해, 입자는 바람직한 실시양태에서 파형 모폴로지 및 낮은 탭 밀도 (또는 ρ탭 = 0.03 내지 0.3 g/cm3)를 갖는 담체-무함유이다. 전체적으로, DD 중의 모든 입자는 약 1.5 내지 3 마이크로미터의 범위의 MMAD를 가져야 한다.
제제/입자 조작
본 발명의 실시양태는 의약의 폐로의 표적화된 전달을 가능하게 하는, 평균 성인 대상체의 구인두에서의 침착을 효과적으로 우회하는 분무-건조된 입자 및 분무-건조된 입자의 응집체를 포함하는 건조 분말 제제를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 적합하게는 평균 성인 대상체에 대해 공칭 용량의 80 내지 95% w/w, 예를 들어 85 내지 90% w/w의 시험관내 총 폐 용량 (TLD)을 갖는 본 발명의 건조 분말 제제의 입자를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 적합하게는 평균 성인 대상체에 대해 전달된 용량의 90 내지 100% w/w, 예를 들어 90 내지 99% w/w, 또는 그 사이의 임의의 값의 시험관내 총 폐 용량 (TLD)을 갖는 본 발명의 건조 분말 제제의 입자를 제공한다.
100% 또는 거의 100%의 TLD를 달성하기 위해, 모든 입자 및 입자 응집체는 구인두에서의 침착을 우회해야 한다. 이는 조질 락토스 담체 입자 및 미소화된 약물의 정돈된 혼합물을 포함하는 전통적인 담체-기재 제제로는 가능하지 않다. 담체-기재 제제에서, 담체 입자에 부착되어 잔류하는 약물은 호흡가능하지 않으며, 대신 구인두에서 침착된다. 물론, 본 발명은 100% TLD를 초래하는 실시양태에 제한되지는 않으며; 오히려 언급된 높은 수준의 TLD 및/또는 기재된 기능적 결과를 제공하는 제제는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 건조 분말 제제의 실시양태는 담체-무함유 제제를 포함하며, 여기서 담체-무함유 입자는 상향식 용액-기재 분무-건조 공정을 사용하여 제조된다. 본 발명의 일부 실시양태에서, TLD>90%를 갖는 표적화된 전달을 달성하는데 중요한 것은 입자의 임의의 응집체가 또한 적합하게는 낮은 관성 파라미터를 가질 필요이다.
전달된 용량을 포함하는 본 발명의 건조 분말 제제의 실시양태는 적합하게는 120 내지 400 μm2 L/min, 예를 들어 125 내지 375, 또는 130 내지 350, 또는 140 내지 325, 또는 150 내지 300 (모두 μm2 L/min으로서 측정됨)의 관성 파라미터 (d a 2 Q)를 갖는다.
도 1은 주어진 d a 2 Q 값을 달성하는데 필요한 Q 및 d a 의 예시적인 조합의 플롯이며, 이는 단분산 액체 에어로졸에 대해 스탈호펜 (Stahlhofen) 등에 의해 유도된 경험 방정식에 따라 (J Aerosol Med. 1989, 2:285-308) 구인두 (즉, URT)에서의 측정된 침착 분율과 상관된다. 플롯 상의 바닥 곡선 (d a 2 Q = 146)은 구인두에서 입자의 2% 침착을 초래한다. 이는 원칙적으로 Q 및 d a 의 다양한 조합을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 곡선에서, 구인두에서의 2% 침착 (98% 폐 용량)이, Q = 3 L/min인 경우, d a = 7 μm에 대해 일어남이 예측된다. 유사하게, 곡선에서, Q = 1000 L/min인 경우, d a = 0.5 μm에 대한 2% 구인두 침착 (98% 폐 용량)이 예측된다. Q의 값 중 어느 것도 휴대용 건조 분말 흡입기로의 대상체에 의한 흡입에 현재 실제적이지 않다. 곡선의 회색 부분은 본 건조 분말 흡입기로 달성가능한 Q 값의 범위를 나타낸다. 이는 허용되는 d a 값의 상부 종점에 실제적 한계를 둔다. 98% 이상의 폐 용량을 달성하기 위해, d a 는 약 2.0 μm 이하여야 한다. 90% 폐 용량을 달성하기 위해, d a 는 장치의 성질에 따라 약 3.5 μm만큼 클 수 있다.
건조 분말 흡입기는 기류에의 그의 저항의 관점에서 분류된다: 저, 중 및 고 저항 장치는 각각 ≤0.07, 0.08 내지 0.12, 및 ≥0.13 cm H2O0.5/ L/min의 저항을 갖는다. 고 저항 흡입기 (예를 들어, 노파르티스 (Novartis)의 시문 흡입기 (R = 0.19 cm H2O0.5/ L/min) - 곡선 상에 S로서 지정됨)에 대해, 4 kPa 압력 강하를 포함하는 환자 노력에서의 Q 값은 저 저항 장치 (예를 들어, 노파르티스의 컨셉트1 흡입기 (R = 0.07 cm H2O0.5/ L/min) - C1로서 지정됨)에 대한 것보다 유의하게 더 낮다. 그 결과, 구인두에서 낮은 침착을 달성하는데 필요한 d a 의 값은 고 저항 흡입기, 예컨대 시문 장치에 대해 더 클 수 있다. 시문 흡입기는 예를 들어, 미국 특허 8573197에 기재되어 있고, 컨셉트1 흡입기는 예를 들어 미국 특허 8479730에 기재되어 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 전달된 용량에 존재하는 건조 분말 제제의 입자 및 입자 응집체의 앙상블은 적합하게는 1.0 내지 3.0 μm의, 예를 들어 1.5 내지 2.0 μm의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다. 대략 2.0 μm의 MMAD 값은, 이것이 심지어 대상체가 적합한 호흡-중지를 수행하지 않는 경우에도 내뿜어진 입자의 분율을 제한하지 않으면서 낮은 값의 관성 파라미터를 제공하기 때문에, 특히 바람직하다.
수학식 1에 기초하여, d a 의 감소는 d g 의 상응하는 감소를 통해 달성될 수 있다. 이것이 단일 입자에 대해 사실인 반면, 이 관계는 입자의 앙상블에 대해서는, 입자 응집체의 형성으로 인해 훨씬 더 복잡하다. 항력 및 양력의 형태의 유체역학적 힘은 종종 건조 분말 흡입기에서 입자 응집체를 유동화하고 분산시키는데 사용된다. 이들 힘은 입자의 기하학적 크기가 감소함에 따라 감소하고, d g 2 에 비례한다. 그 결과, d g 에 대한 실제적 하한이 있으며, 그 미만에서 기하학적 크기의 감소는, 입자 응집체가 빈약하게 분산되기 때문에, 공기역학적 직경의 증가를 초래한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제의 1차 입자는 적합하게는 0.8 내지 2.5 μm의, 예를 들어 0.9 내지 2.4 μm, 또는 1.0 내지 2.3 μm, 또는 1.2 내지 2.2 μm의 질량 중앙 직경 (x50)으로서 표현되는 기하학적 크기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제의 1차 입자는 적합하게는 2.0 μm 내지 4.0 μm, 예를 들어 2.2 μm 내지 3.9 μm, 또는 2.3 μm 내지 3.7 μm, 또는 2.4 μm 내지 3.6 μm, 또는 2.5 μm 내지 3.5 μm의 x90으로서 표현되는 기하학적 크기를 갖는다.
1차 입자의 중앙 기하학적 크기는 약 1 μm 미만으로 갈 수 없는 반면, 1차 입자의 공기역학적 크기 (Da)는 1차 입자의 응집체가 호흡가능하게 잔류하기 위해 1.0 μm 상당히 미만이어야 한다. 이는 벌크 분말의 탭 밀도를 저하시킴으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 공기역학적 관점에서 나노크기의 1차 입자를 갖는 것은, 이들 1차 입자의 응집체가 또한 약 2 μm의 MMAD로 호흡가능해야 하기 때문에, 높은 TLD를 달성하기 위해 중요하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제의 1차 입자는 적합하게는 0.03 내지 0.40 g/cm3의, 예를 들어 0.07 내지 0.30 g/cm3의 탭 밀도 (ρ탭)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제의 1차 입자는 적합하게는 0.1 내지 1.0 μm, 예를 들어 0.5 내지 0.8 μm의 Da를 갖는다.
본 발명의 실시양태는 다공성, 파형, 또는 주름진 표면을 포함하는 조작된 입자를 포함한다. 이러한 입자는 필적하는 1차 입자 크기의 미소화된 약물 결정에 비해 감소된 입자간 응집력을 나타낸다. 이는 미소화된 약물 및 조질 락토스의 정돈된 또는 상호작용성 혼합물에 비해 분말 유동화 및 분산성의 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서, 높은 정도의 주름도를 갖는 파형 입자를 제공하는 것은 TLD>90%를 달성하는데 중요하다.
본 발명의 실시양태는 적합하게는 1 초과, 및 30 미만, 예를 들어 1.5 내지 20, 3 내지 15, 또는 5 내지 10의 주름도를 갖는 본 발명의 건조 분말 제제의 입자를 제공한다.
일부 활성 제약 성분에 대해, 주름진 표면은 순수한 활성제 또는 약물의 분무-건조를 통해 달성된다. 이는 종종 활성제 또는 약물이 펩티드 또는 소형 단백질 (예를 들어, 인슐린)을 포함하는 경우이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 또는 소형 단백질은 약 6000 내지 20,000 달톤의 분자량을 갖는 것들을 포함한다. 이러한 경우, 제제는 대략 100% w/w의 활성제 또는 약물인 순수한 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 약물 및 완충제, 예컨대 95% 또는 96% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 이상의 약물 및 나머지 완충제의 제제를 포함한다. 본 발명의 실시양태는 70% 내지 99% w/w, 예컨대 70% 내지 95%의 약물 또는 활성제를 포함할 수 있다.
보다 큰 크기의 단백질 (예를 들어, 모노클로날 항체 및/또는 그의 특정 단편)에 대해, 분무-건조된 입자는 자연적으로 파형 모폴로지를 채택하지는 않는다. 이러한 상황 하에서, 플랫폼 코어-쉘 건조 분말 제제가 바람직하다. 이러한 제제는 파형 모폴로지를 초래하는 쉘-형성 부형제, 및 임의로 비정질 유리를 물리적으로 및 화학적으로 안정화시키는 추가의 완충제 및/또는 유리-형성 부형제를 포함한다.
본 발명의 코어-쉘 건조 분말 제제의 실시양태는 0.1 내지 70% w/w의 활성제, 또는 0.1 내지 50% w/w의 활성 성분(들), 또는 0.1% 내지 30% w/w의 활성 성분(들)을 포함할 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제제의 하나 이상의 실시양태에서, 제제는 추가적으로 제제의 안정성 또는 생체적합성을 더 향상시키기 위한 부형제를 포함한다. 예를 들어, 다양한 염, 완충제, 항산화제, 쉘-형성 부형제, 및 유리 형성 부형제가 고려된다.
일부 형태에서, 본 발명은 활성제를 포함하는 분말 제약 제제를 에어로졸화하기 위한, 및 제약 제제를 사용자의 호흡관으로, 특히 사용자의 폐로 전달하기 위한 시스템 및 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 상부 호흡관에서의 침착을 우회함으로써, 입 및 인후에서의 약물 침착과 연관된 내약성 또는 안전성 문제를 최소화하기 위해 최적화된 제제 및 공정을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 고용량 (>10 mg)의 분말 제약 제제의 폐로의 전달을 위해 최적화된 제제 및 공정을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 호흡관을 통한 거대분자를 포함하는 분말 제약 제제의 전신적 전달을 위해 최적화된 제제 및 공정을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 분말의 입자가 공칭 용량의 80% 또는 85% 또는 90% 또는 92% 초과, 또는 95% 이상의 TLD을 초래하는 충분한 주름도를 갖는 것인 순수한 API를 포함하는 분무-건조된 분말을 포함한다. 본 발명의 실시양태는 비정질 고체를 물리적 및 화학적 분해 둘 다에 대해 안정화시키는데 이용되며, 분말이 공칭 용량의 80% 또는 85% 또는 90% 또는 92% 초과, 또는 95% 이상의 TLD를 초래하는 것인, API 및 부형제를 포함하는 보다 복잡한 제제를 포함하는 분말을 포함한다.
활성제
본 발명의 실시양태는 펩티드 및 단백질, 예컨대 인슐린 및 다른 호르몬, 중추 신경계를 표적화하기 위한 활성제, 및 심혈관계를 표적화하기 위한 활성제를 포함한 다양한 활성제의 전신적 전달에 특히 적합하다. 본 발명의 실시양태는 또한 호흡기 질환의 치료를 위한 말초 기도로의 전달에 양호하게 적합하다. 전달의 높은 효율로 인해, 본 발명의 기술 실시양태는 항감염제 및 항체를 포함한 10 mg 초과의 폐 용량을 갖는 활성제의 전달에 양호하게 적합하다.
본원에 기재된 활성제는 일부 약리학적, 종종 유익한 효과를 제공하는 작용제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 사용된 상기 용어는 추가로 환자에서 국재화된 또는 전신적 효과를 생성하는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 본원에 기재된 제약 제제에 혼입하기 위한 활성제는 제한 없이, 말초 신경, 아드레날린 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 뉴로이펙터 연접 부위, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 히스타민계, 및 중추 신경계에 작용하는 약물을 포함한 무기 또는 유기 화합물일 수 있다. 적합한 활성제는 예를 들어, 수면제 및 진정제, 신경안정제, 호흡기 약물, 천식 및 COPD의 치료용 약물 및 생물제제, 항경련제, 근육 이완제, 항파킨슨제 (도파민 길항제), 진통제, 항염증제, 항불안 약물 (항불안제), 식욕 억제제, 항편두통제, 근육 수축제, 항감염제 (항생제, 항바이러스제, 항진균제, 백신), 항관절염제, 항말라리아제, 항구토제, 항간질제, 기관지확장제, 시토카인, 성장 인자, 항암제, 항혈전제, 항고혈압제, 심혈관 약물, 항부정맥제, 항산화제, 항천식제, 피임제를 포함한 호르몬제, 교감신경작용제, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐제, 항기생충제, 항응고제, 신생물제, 항신생물제, 저혈당제, 백신, 항체, 진단제, 및 조영제로부터 선택될 수 있다. 활성제는, 흡입에 의해 투여되는 경우, 국소적으로 또는 전신적으로 작용할 수 있다.
활성제는 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 항체, 항체 단편, 단백질, 폴리사카라이드, 스테로이드, 생리학적 효과를 유발할 수 있는 단백질, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 지방, 전해질 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 구조적 부류 중 하나에 해당할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 활성제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식 및/또는 COPD를 치료하는데 유용한 임의의 활성 제약 성분을 들 수 있거나 포함할 수 있다. 적합한 활성 성분으로는 장기 작용 베타 2 효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 인다카테롤 및 그의 염, 무스카린 길항제, 예컨대 티오트로퓸 및 글리코피로늄 및 그의 염, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손, 모메타손 및 그의 염을 들 수 있다. 적합한 조합으로는 (포르모테롤 푸마레이트 및 부데소니드), (살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트), (살메테롤 크시노포에이트 및 티오트로퓸 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), 및 (인다카테롤 및 모메타손)을 들 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 활성제는 항-IgE, 항-TSLP, 항-IL-5, 항-IL-4, 항-IL-13, 항-CCR3, 항-CCR-4, 항-OX4OL을 포함한 알레르기성 천식의 치료에 사용될 수 있는 항체, 항체 단편, 나노바디 및 다른 항체 형식을 들 수 있거나 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 활성제는 단백질 및 펩티드, 예컨대 인슐린 및 다른 호르몬; 폴리사카라이드, 예컨대 헤파린; 핵산, 예컨대 플라스미드, 올리고뉴클레오티드, 압타머, 안티센스, 또는 ssRNA, dsRNA, siRNA; 지질 및 리포폴리사카라이드; 및 생물학적 활성을 갖는 유기 분자, 예컨대 항생제, 항염증제, 세포독성제, 항바이러스제, 혈관- 및 신경활성제를 들 수 있거나 포함할 수 있다.
펩티드 및 단백질로는 호르몬 및 시토카인, 예컨대 인슐린, 렐락신, 여포 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 혈관활성 장 펩티드, 아구티 펩티드, 헤마글루티닌 펩티드, 인터류킨-12, 칼시토닌, 오스타볼린 C, 류프롤리드, 엘시토닌, 옥시토신, 카르베토신, 소마토스타틴, 프람린티드, 아밀린, 글루카곤, C-펩티드, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1), 에리트로포이에틴, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터류킨-1-r, 인터류킨-2, 인터류킨-13 수용체 길항제, 인터류킨-4 수용체 길항제, IL-4/IL-13 억제제, GM-CSF, 인자 VIII, 인자 IX, 시클로스포린, a-1-프로테이나제 억제제, 인간 혈청 알부민, DNase, 비쿠닌을 들 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 활성제는 리자트립탄, 졸미트립탄, 수마트립탄, 프로바트립탄 또는 나라트립탄, 록사핀, 아목사핀, 리도카인, 베라파밀, 딜티아젬, 이소메텝텐, 리수리드를 포함한 항편두통 약물; 또는 브롬페니라민, 카르비녹사민, 클로르페니라민, 아자타딘, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 로라타딘, 피릴라민, 히드록시진, 프로메타진, 디펜히드라민을 포함한 항히스타민 약물; 또는 올란자핀, 트리플루오페라진, 할로페리돌, 록사핀, 리스페리돈, 클로자핀, 퀘티아핀, 프로마진, 티오틱센, 클로르프로마진, 드로페리돌, 프로클로르페라진 및 플루페나진을 포함한 항정신병제; 또는 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론을 포함한 진정제 및 수면제; 또는 클로르족사존, 카리소프로돌, 시클로벤자프린을 포함한 근육 이완제; 또는 에페드린, 펜플루라민을 포함한 자극제; 또는 네파조돈, 페르페나진, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 트라닐시프로민, 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 미르타제핀, 파록세틴, 세르트랄린, 아목사핀, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린, 발프로산, 프로트립틸린, 부프로피온을 포함한 항우울제; 또는 아세트아미노펜, 오르페나드린 및 트라마돌을 포함한 진통제; 또는 돌라세트론, 그라니세트론 및 메토클로프라미드를 포함한 항구토제; 또는 날트렉손, 부프레노르핀, 날부핀, 낙솔론, 부토르파놀, 히드로모르폰, 옥시코돈, 메타돈, 레미펜타닐, 또는 수펜타닐을 포함한 아편유사제; 또는 벤조트로핀, 아만타딘, 페르골리드, 데프레닐, 로피네롤을 포함한 항파킨슨 화합물; 또는 퀴니딘, 프로카인아미드, 및 디소피라미드, 리도카인, 토카미드, 페닐로인, 모리시진, 및 멕실레틴, 플레카미드, 프로파페논, 및 모리시진, 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 솔탈롤, 에스몰롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 및 아테놀롤, 아미오다론, 소탈롤, 브레틸륨, 이부틸리드, E-4031 (메탄술폰아미드), 베르나칼란트, 및 도페틸리드, 베프리딜, 니트렌디핀, 암로디핀, 이스라디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 베라파밀, 및 딜티아젬, 디곡신 및 아데노신을 포함한 항부정맥 화합물을 포함한다. 물론, 활성제는 상기의 제약상 및 제제 적절한 조합을 포함할 수 있다.
제약 제제 중 활성제의 양은 바람직한 결과를 달성하기 위해 단위 용량 당 치료학적 유효량의 활성제를 전달하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이는 특정 작용제, 그의 활성, 치료되는 상태의 중증도, 환자 집단, 투약 요건, 및 바람직한 치료 효과에 따라 폭넓게 다양할 것이다. 조성물은 일반적으로 어디에서든 약 1 중량% 내지 약 100 중량%의 활성제, 전형적으로 약 2 중량% 내지 약 95 중량%의 활성제, 및 보다 전형적으로 약 5 중량% 내지 85 중량%의 활성제를 함유할 것이며, 또한 조성물에 함유되는 첨가제의 상대적인 양에 의존할 것이다. 본 발명의 조성물은 0.001 mg/일 내지 100 mg/일의 용량으로, 바람직하게는 0.01 mg/일 내지 75 mg/일의 용량으로, 및 보다 바람직하게는 0.10 mg/일 내지 50 mg/일의 용량으로 전달되는 활성제에 특히 유용하다. 1종 초과의 활성제가 본원에 기재된 제제 내로 혼입될 수 있으며, 용어 "작용제"의 사용은 2종 이상의 이러한 작용제의 사용을 결코 배제하지 않음이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 TSLP-결합 분자 (예를 들어 항체 단편) 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 부형제:TSLP-결합 분자 질량 비는 0.5 초과이다. 일부 실시양태에서, TSLP-결합 분자는 제약 조성물의 약 40 내지 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 쉘-형성제, 예컨대 트리류신 또는 류신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트리류신 또는 류신은 조성물의 약 10 내지 75% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 트리류신은 조성물의 약 10 내지 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 류신은 조성물의 약 50 내지 75% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 유리-형성 부형제, 예컨대 트레할로스, 만니톨, 수크로스, 또는 시트르산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 유리-형성 부형제는 트레할로스, 또는 트레할로스 및 만니톨의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 유리-형성 부형제는 조성물의 약 15 내지 35% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 완충제, 예컨대 히스티딘, 글리신, 아세테이트, 또는 포스페이트 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 조성물의 약 5 내지 13%이다.
일부 실시양태에서, TSLP-결합 분자는 모노클로날 항체 또는 그의 항체 단편, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디를 포함하며, 이는 인간 흉선 간질 림포포이에틴 (TSLP)에 특이적으로 결합한다.
코어 쉘 입자
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 쉘-형성 부형제, 및 API를 포함하는 코어, 유리-형성 부형제, 및 완충제를 포함하는 코어-쉘 입자를 포함하며, 때때로 또한 본원에서 플랫폼 제제, 또는 쉘 코어 플랫폼 제제로 지칭된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 제약상 허용되는 소수성 쉘-형성 부형제를 함유한다. 소수성 쉘-형성 부형제는 조성물, 및 건조 분말 제제의 의도되는 용도에 적어도 일부 정도로 의존하게 되는 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 소수성 부형제는 일반적으로 장쇄 인지질, 소수성 아미노산 및 펩티드, 및 장쇄 지방산 비누로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 쉘-형성 부형제로는 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 스테아르산마그네슘, 류신, 디류신, 트리류신 및 이들의 조합을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 류신 및/또는 트리류신이다.
분무-건조 동안 분무된 액적 중의 휘발성 액체 성분의 증발은 커플링된 열 및 질량 수송 문제로서 기재될 수 있다. 액체의 증기압 및 기체 상에서의 그의 분압 사이의 차이는 건조 공정에 대한 추진력이다. 분무-건조된 입자의 모폴로지, 및 건조된 입자 내의 고체 물질의 분포를 결정하는 2개의 특징적 시간이 중요하다. 첫번째는 액적이 건조되는데 요구되는 시간, τ d 이고, 두번째는 분무된 액적 중의 물질이 액적의 연부로부터 그의 중심으로 확산되는데 요구되는 시간, R 2 / D이다. 여기서 R은 분무된 액적의 반경이고, D는 공급원료에 존재하는 용질 또는 에멀젼 액적의 확산 계수이다. 이들 2개의 특징적 시간의 비는 페클렛 수, 를 정의하며, 이는 확산 및 대류 과정의 상대적 중요성을 특징화하는 무차원 질량 수송 수이다. 분무된 액적의 건조가 충분히 느린 (Pe ≪ 1) 한계에서, 성분은 증발하는 액적 전반에 걸쳐 확산에 의해 재분포되는데 적당한 시간을 갖는다. 마지막 결과는 균질한 조성을 갖는 상대적으로 밀한 입자 (입자 밀도 성분의 참 밀도)이다. 대조적으로, 분무된 액적의 건조가 빠른 경우 (Pe ≫ 1), 성분은 액적의 표면에서 중심으로 확산하는데 불충분한 시간을 가지며, 대신 분무된 액적의 건조 전선 부근에 축적된다. 이러한 경우, 성분의 코어/쉘 분포를 갖는 저밀도 입자가 발생할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, Pe는 제제 조성 뿐만 아니라 공정 둘 다에 의존하며, 여기서 물질 특성은 확산 속도에 영향을 미치고, 공정 파라미터는 건조 속도에 영향을 미친다. 페클렛 수의 개념은 조작된 입자 설계에 유용하지만, 이것은 액체 액적의 조성물의 경우의 단순화이고, 따라서, 각각의 성분의 Pe는 건조 공정에 걸쳐 변화함을 인식해야 한다. 본원에 개시된 소수성 쉘-형성 부형제는 건조 사건에서 조기에 침전되어, 건조 액적 상에 쉘을 형성한다. 침전이 일어난 후, 부형제의 확산은 더 이상 그의 분자 확산도에 의해서가 아니라, 상-분리된 도메인의 보다 낮은 이동성에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 분무-건조된 입자의 표면이 주로 쉘-형성 부형제로 구성되는 제제 및 공정을 제공한다. 표면 농도는 70% 초과, 예컨대 75% 또는 80% 또는 85% 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표면은 90% 초과의 쉘-형성 부형제, 또는 95% 또는 98% 또는 99% 초과의 소수성 부형제로 구성된다. 강력한 API에 대해, 표면이 95% 초과의 쉘-형성 부형제로 구성되는 것은 드물지 않다. 상기-인용된 백분율은 입자 표면 상의 부형제의 질량 분율을 지칭한다.
특정 바람직한 실시양태에서, 쉘-형성 부형제는 화학적 분석을 위한 전자 분광법 (Electron Spectroscopy for Chemical Analysis) (ESCA, X-선 광전자 분광법 또는 XPS로도 공지됨)에 의해 측정된 바로, 70% 초과, 바람직하게는 90% 또는 95% 초과의 입자 표면 (질량 분율)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 쉘-형성 부형제는 주름진 입자 모폴로지의 발달을 용이하게 한다. 이는 입자 모폴로지가 평활하기 보다는 다공성이거나, 주름지거나, 파형이거나, 구김이 있음을 의미한다. 따라서, 흡입가능한 입자의 외부 표면 (약물 또는 활성제가 있든지 없든지)은 적어도 부분적으로 주름져 있다. 이 주름도는 분말 유동화 및 분산성을 개선시킴으로써 용량 일관성 및 약물 표적화를 제공하는데 유용하다. 입자 주름도의 증가는, 입자가 반 데르 발스 접촉 내에서 그에 접근하지 못함의 결과로서, 입자간 응집력의 감소를 초래한다. 응집력의 감소는 주름진 입자의 앙상블에서 분말 유동화 및 분산을 극적으로 개선시키기에 충분하다.
존재하는 경우, 쉘-형성 부형제의 함량은 일반적으로 총 입자 질량 (예를 들어 활성제, 또는 활성제 플러스 부형제)의 약 15 내지 50% w/w의 범위이다. 트리류신을 포함하는 실시양태에 대해, 쉘-형성제로서의 허용되는 성능을 제공하기 위해 제제에서 최소 약 15%가 바람직하다. 류신을 포함하는 실시양태에 대해, 최소 바람직한 함량은 보다 높은 약 30%이다.
소수성 쉘-형성 부형제, 예컨대 트리류신의 사용은 액체 공급원료에서의 그의 용해도에 의해 제한될 수 있다. 전형적으로, 조작된 분말 중의 트리류신의 함량은 30% w/w 미만이며, 보다 자주 10% w/w 내지 20% w/w 정도이다. 물에서의 그의 제한된 용해도 및 그의 표면 활성으로 인해, 트리류신은 탁월한 쉘 형성제이다. 류신은 또한 쉘 형성 부형제로서 사용될 수 있으며, 본 발명의 실시양태는 약 50% 이하의 류신 농도를 달성하는 입자를 포함할 수 있다. 지방산 비누 (예를 들어, 스테아르산마그네슘)는 류신 및 트리류신과 유사하게 거동하며, 따라서, 적합한 표면 개질제이다.
건조 사건의 짧은 기간으로 인해, 공급원료에 용해된 API는 일반적으로 분무-건조된 약물 생성물에 비정질 고체로서 존재할 것이다.
비정질 고체의 분자 이동성은 그의 결정질 상대물의 그것과 비교할 경우에 유의하다. 분자 이동성은 분자 확산 뿐만 아니라 국소 운동, 예컨대 결합 회전에 비해 장거리 운동을 포함한다. 비정질 물질의 고체-상태 안정화에서 중심 원리는 분자 이동성이 바람직하지 않은 물리적 및 화학적 변화를 초래한다는 것이다. 따라서, 비정질 물질에 대한 제제화 전략은 통상적으로 분자 이동성의 억제에 초점을 맞춘다.
분자 이동성 및 불안정성 사이의 관계의 존재는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 그러나, 입자 조작에서의 유용한 개념이 되기 위해, 분자 이동성은 존재하는 운동의 유형의 관점에서 주의깊게 정의되고, 이해되어야 한다. 장거리 분자 운동은 α-완화로 공지된 구조적 완화로부터 발생한다. 이러한 운동의 기간은 온도가 유리 전이 온도 (Tg) 미만으로 감소함에 따라, 또는 반대로, Tg가 고정된 관찰 온도에서 상승됨에 따라 현저하게 증가한다. 유리에서의 분자의 안정화는 그의 장거리 분자 이동성을 제한하기 때문에, 이는 비정질 약물의 고체-상태 안정화에 대한 가장 통상적인 제제화 전략이 되었다.
유리-형성제가 필요한 경우, 하나 이상의 고려사항이 그의 선택을 지배한다. 유리-형성 부형제의 1차적 역할은 약물의 전반적인 장거리 분자 이동성을 감소시키는 것이다. 실제로, 이는 약물을 함유하는 비정질 상의 유리 전이 온도를 상승시킴으로써 달성된다. 높은 Tg 값을 갖는 부형제가 일반적으로 바람직하지만, 심지어 중간 정도의 Tg를 갖는 부형제도 일부 제제에 적합할 수 있다 (예를 들어, 중간 정도의 Tg를 갖는 약물 또는 제제 중의 약물 농도가 낮은 경우). 제제화자를 안내하기 위해, 이상적인 유리-형성제의 특성을 강조하는 것이 가치 있다: 물에 의해 단지 약하게 가소화되는 단일 비정질 상을 형성하는, 약물과 혼화성인 높은 유리 전이 온도를 갖는 생체적합성 물질.
알파 완화를 부여하는 것들인 장거리 분자 이동성을 억제하는 유리-형성 부형제로는 탄수화물, 아미노산, 및 완충제를 들 수 있다. 특히 바람직한 유리-형성 부형제로는 수크로스, 트레할로스, 및 시트르산나트륨을 들 수 있으며, 트레할로스는 코어-쉘 제제 및 공정을 포함하는 본 발명의 실시양태에서 고려된다.
다른 유형의 분자 운동의 중요성은 제약 문헌에서 점점 더 인식되게 되었다. 분자 운동의 유형을 지정하는데 사용되는 명명법 (α, β 등)은 광대역 유전 분광법으로부터 기원한다. 유전 완화 스펙트럼은 통상적으로 진동수 스케일에 대해 플롯팅된다. 이들 스펙트럼이 해석되는 경우, 최저 진동수에서의 유전 소실 피크는 α 운동으로, 보다 높은 진동수 운동은 β 운동으로, 그 다음은 γ 등으로 지정된다. 따라서, 보다 높은 진동수에서 일어나는 β 및 다른 운동은 "빠른" 또는 2차 운동 (및, 일부의 경우, 요하리-골드스타인 (Johari-Goldstein) 완화)으로 지칭된다. 이들 2차 완화는 종종 상이한 분자 모이어티 (예를 들어, 단백질 상의 측쇄)의 분자내 운동에 기인하지만, 이는 심지어 강성 분자에 대해서도 존재한다. 극단적으로 단순화된 물리적 그림에서, β 운동은 때때로 그의 가장 가까운 이웃 중에서 포획된 종의 무작위 "케이지 래틀링"으로서 기재된다. 일부 지점에서, 가장 가까운 이웃의 국소 운동은 포획된 종의 확산적 점프를 가능하게 하는 충분한 자유 부피를 제공한다. 이는 α 운동이다. 따라서, β 운동은 α 운동을 초래할 수 있다.
2차 운동 (β 운동)은 활발한 연구의 영역이다. 그리고, 많은 문헌이 동결건조되거나 용융-켄칭된 유리를 포함하지만, 원리는 또한 흡입용 비정질, 조작된 입자 (예를 들어, 분무-건조 또는 특정한 다른 상향식 공정을 사용하여 제조된 분말)에 관련이 있다. Tg 부근의 소분자의 결정화는 β 운동으로부터 발생하는 것으로 의심되었다. 단백질 제제화자는 이들 β 운동을 제어하는 것의 중요성을 인식하였다. 비정질 제제에서의 β 운동의 억제는 전형적으로, 작은, 유기 부형제, 예컨대 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 및 디메틸술폭시드로 수행된다. 이들은 β 운동을 억제하는 것으로 가장 빈번히 보고된 부형제이지만, 다른 저 MW 유기 분자는 이 목적으로 기능할 수 있다 (예를 들어, 완충제 염 또는 반대이온). 이들 부형제는 국소 점도를 상승시킴으로써 고-이동성 도메인의 운동을 억제하는 것으로 가설화된다. 유리성 안정화에 대한 방대한 문헌에 익숙한 독자에게, 이러한 부형제의 사용은 반직관적으로 보일 수 있다. 이들 및 대부분의 다른 저분자량 물질은 낮은 Tg 값을 가지며, 가소화로서 공지된 현상인 제제의 Tg를 감소시킬 것이다. 그러나, 이들 부형제는 또한 β 운동을 감소시킬 수 있다. 따라서, 이들은 판단의 기준에 따라, 비가소제로 또는 때때로 가소제로 지칭되는 반면; 이들은 α 운동을 가소화시키고, 이들은 β 운동을 비가소화시킨다. 이 용어는 문헌에서 혼동의 잠재적 근원임을 유념하며; 가소제 또는 비가소제로서의 물질의 지정은 판단의 기준이 α 운동인지 2차 (β) 운동인지 여부에 의존한다.
단백질의 고체-상태 안정화는 유리성 매트릭스의 제제를 요구하기 때문에, α 및 β 운동의 기여는 특히 흥미롭다. 문헌은 단백질을 안정화시키기 위해 유리-형성제를 사용하는 것의 다수의 언급을 갖지만, 최근까지, 국소 운동에 대한 이들 작용제의 영향에 대해 구체적인 언급은 거의 없었다. 단백질의 유리 전이 온도는 측정하기 어렵지만, 대부분의 데이터는 Tg>150℃를 제안한다. 따라서, 단백질을 안정화시키는데 가장 통상적으로 사용되는 부형제 (예를 들어, 디사카라이드, 예컨대 수크로스 또는 트레할로스)는 또한 단백질에서의 α 운동을 가소화시킬 (및 2차 운동을 비가소화시킬) 것이다. 최근의 연구는 β 운동이 당 유리에서 단백질의 안정성을 크게 지배함을 입증하였다. 따라서, 디사카라이드는 단백질 제제에서 β 운동을 비가소화한다. 따라서, 활성제로서 단백질을 포함하는 일부 실시양태에서, 디사카라이드는 바람직한 부형제이다.
본 발명의 제제의 실시양태는 높은 유리 전이 온도, 예를 들어 약 80℃ 초과를 갖는 유리-형성 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시양태는 유리 형성제, 예컨대 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 푸마릴 디케토피페라진, 시트르산나트륨, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 제제의 실시양태는 중간 정도의 유리 전이 온도, 예를 들어 약 50℃ 내지 80℃를 갖는 유리-형성 부형제를 포함할 수 있다. 부형제 단독의 유리 전이 온도는 표적 제제와 함께의 부형제의 유리 전이 온도에 대해 2차적임을 유념해야 한다. 따라서, 유리 형성 부형제는 제제의 표적 유리 전이 온도를 달성하도록 선택된다 (단독으로 또는 조합으로).
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 API, 및 알파 완화를 부여하는 것으로 공지된 것들 (알파 유리-형성제) 및 베타 완화를 부여하는 것으로 공지된 것들 (베타-유리-형성제)로부터 선택되는 유리 형성 부형제를 포함하는 용액을 분무 건조시킴으로써 제조된다. 알파 및 베타 완화를 조정함으로써, 바람직한 흡입 특성이 보다 용이하게 수득될 수 있다. 이는 예를 들어 트레할로스 및 만니톨의 조합물을 이용함으로써 수행될 수 있다.
분자 이동성의 억제를 달성하고, 물리적 및 화학적 안정성을 달성하기 위해 요구되는 유리 형성제의 양은 활성제의 성질에 의존할 것이다. 분무-건조된 단백질을 갖는 일부 실시양태에 대해, 유리 형성제 대 단백질의 몰 비는 300 내지 900의 범위일 수 있다. 소분자에 대해, 유리 형성제의 요구되는 양은 활성제의 Tg에 의존할 것이다.
완충제/임의적 성분
완충제는 약물을 생리학적으로 혼화성 pH에서 전달하기 위한 (즉, 내약성을 개선시키기 위한), 뿐만 아니라 약물의 화학적 안정성을 위해 바람직한 용액 조건을 제공하기 위한 수단 둘 다로서, pH 제어를 위해 널리 공지되어 있다. 본 발명의 제제 및 공정의 실시양태에서, 약물의 pH 환경 (즉, 약물을 둘러싼 기질에서의 pH, 및 특정 정도로, 약물 입자 자체의 pH)은 약물 및 완충제를 동일한 입자에서 함께 공동-제제화함으로써 제어될 수 있다.
완충제 또는 pH 조정제, 예컨대 히스티딘 또는 포스페이트는 단백질의 용액- 및 고체-상태 화학적 분해를 제어하기 위해 동결건조된 또는 분무-건조된 제제에서 통상적으로 사용된다. 글리신은 분무-건조된 공급원료에서 단백질 (예컨대 인슐린)을 가용화하기 위해 pH를 제어하고, 고체 상태에서 실온 안정성을 보장하기 위해 pH를 제어하고, 내약성을 보장하는 것을 돕기 위해 중성 부근 pH에서 분말을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 완충제로는 히스티딘, 글리신, 아세테이트, 및 포스페이트를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 히스티딘 및/또는 히스티딘 HCL은 추가적으로 또는 대안적으로 유리 형성 부형제로서 기능할 수 있다.
임의적 부형제로는 염 (예를 들어, 염화나트륨, 염화칼슘, 시트르산나트륨), 항산화제 (예를 들어, 메티오닌), 용액에서 단백질 응집을 감소시키는 부형제 (예를 들어, 아르기닌), 맛-차폐제, 및 전신적 순환 내로의 거대분자의 흡수를 개선시키도록 설계된 작용제 (예를 들어, 푸마릴 디케토피페라진)를 들 수 있다.
공정
본 발명은 본원에 기재된 실시양태에 따른 흡입용 건조 분말 제제를 제조하는 공정을 제공한다. 예시적인 제제는 적어도 1종의 활성제를 포함하고, 평균 성인 대상체에 대한 공칭 용량의 80 내지 95% w/w, 예를 들어 85 내지 93% w/w의 시험관내 총 폐 용량 (TLD)을 갖는 분무-건조된 입자를 포함한다.
본 발명은 적어도 1종의 활성 성분을 함유하고, 평균 성인 대상체에 대한 전달된 용량의 90 내지 100% w/w, 예를 들어 90 내지 95% w/w의 시험관내 총 폐 용량 (TLD)을 갖는, 분무-건조된 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 제조하는 공정을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및/또는 COPD를 치료하는데 적합한 적어도 1종의 활성 성분을 함유하는, 분무-건조된 입자의 제제를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 제조하는 공정을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 전신적 순환에서 질환을 비-침습적으로 치료하는데 적합한 적어도 1종의 활성 성분을 함유하는, 분무-건조된 입자의 제제를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 제조하는 공정을 제공한다.
분무 건조는 흡입용 조작된 입자를 생성하는데 있어서 이점, 예컨대 건조 분말을 빠르게 생성하는 능력, 및 크기, 모폴로지, 밀도, 및 표면 조성을 포함한 입자 속성의 제어를 제공한다. 건조 공정은 매우 빠르다 (밀리초 정도로). 그 결과, 액체 상에 용해된 대부분의 활성 성분은, 이들이 결정화하기에 충분한 시간을 갖지 않기 때문에, 비정질 고체로서 침전된다.
분무-건조는 4개의 단위 작업을 포함한다: 공급원료 제조, 마이크로미터-크기의 액적을 생성하기 위한 공급원료의 분무, 고온 기체에서의 액적의 건조, 및 백-하우스 또는 사이클론 분리기를 사용한 건조된 입자의 수집.
본 발명의 공정의 실시양태는 3개의 단계를 포함하지만, 그러나 일부 실시양태에서, 이들 단계 중 2개 또는 심지어 모든 3개가 실질적으로 동시에 수행될 수 있으며, 따라서 실제로 공정은 사실 단일 단계 공정으로 간주될 수 있다. 단지 본 발명의 공정을 설명하는 목적으로, 3개의 단계는 별개로 설명될 것이지만, 이러한 설명은 3단계 공정에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
그의 기본적 형태에서, 건조 분말 입자를 수득하는 본 발명의 공정은 용액 공급원료를 제조하고, 예컨대 분무-건조에 의해 공급원료로부터 용매를 제거하여 활성 건조 분말 입자를 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 공급원료는 수성-기재 액체 공급원료에 용해된 적어도 1종의 활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공급원료는 첨가된 공-용매를 포함하는 수성-기재 공급원료에 용해된 적어도 1종의 활성제를 포함한다. 공-용매는 에탄올, 알칸올, 에테르, 케톤 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 공-용매는 수혼화성 유기 용매이다.
입자 형성 공정은 매우 복잡하며, 제제 물리화학적 특성, 예컨대 용해도, 표면 장력, 점도, 및 형성되고 있는 입자 쉘의 고체 기계적 특성과 함께, 공정 변수, 예컨대 초기 액적 크기, 공급원료 농도 및 증발 속도 사이의 커플링된 상호작용에 의존한다.
본 발명의 일부 실시양태에 대해, 놀랍게도, 수성 공급원료에의 소량의 에탄올의 첨가는 유의하게 더 낮은 입자 밀도를 갖는 입자를 초래함이 밝혀졌다. 이는, 그것이 Da의 감소를 가능하게 하기 때문에, 높은 폐 표적화의 달성에 중요할 수 있다. 수용액에의 에탄올 공-용매의 첨가는 용매 시스템의 성질에 유의한 영향을 갖는다. 심지어 5% w/w만큼 낮은 질량 분율에서도, 에탄올의 첨가는 점도의 유의한 증가, 및 표면 장력, 분무에 영향을 미치게 될 인자, 액적 증발, 및 입자 파형의 감소를 초래한다. 더욱이, 공급원료 중의 API의 용해도는 용매 혼합물에서 감소될 수 있으며, 이는 건조 공정에서 보다 조기의 API의 침전을 초래한다.
일부 실시양태에서, 공급원료는 에탄올/물 공급원료에 용해된 적어도 1종의 활성제를 포함하며, 여기서 에탄올의 분율은 1% 내지 30% w/w, 예를 들어 2% 내지 20% w/w, 또는 3% 내지 19% w/w, 또는 4% 내지 18% w/w, 또는 5% 내지 15% w/w 또는 6% 내지 12 w/w이다.
"에탄올/고형물 비"는 그 안에 용해된 총 고형물에 대한 분무 건조 공정을 위한 공-용매로서 사용되는 에탄올의 비를 지칭한다. 총 고형물은 API 및 임의의 부형제를 포함한다. 에탄올/고형물 비는 본 발명의 분무-건조된 입자의 탭 또는 퍽 밀도와 상관되는 것으로 밝혀졌다 (도 3 참조). 일반적으로, 바람직한 에탄올:고형물 비는 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 15, 또는 3 내지 10이다. 전형적으로, 분무 건조된 용액 내의 고형물 백분율은 약 0.5 내지 약 2% w/w, 보다 전형적으로 0.75 내지 1.5% w/w의 범위이다.
비정질 고체에 대해, 약물 생성물의 수분 함량을 제어하는 것이 중요하다. 수화물이 아닌 약물에 대해, 분말 중의 수분 함량은 바람직하게는 5% 미만, 보다 전형적으로 3% 미만, 또는 심지어 2% w/w이다. 그러나, 수분 함량은 분말이 유의한 정전기적 인력을 나타내지 않는 것을 보장하기 위해 충분히 높아야 한다. 분무-건조된 분말 중의 수분 함량은 칼 피셔 (Karl Fischer) 적정법에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공급원료는 트윈 유체 노즐, 예컨대 미국 특허 8524279 및 8936813 (둘 다 스니더 (Snyder) 등에게)에 기재된 것으로 분무된다. 액체 액적의 입자 크기 분포의 유의한 확장은 약 1.5% w/w의 고형물 로딩 초과에서 일어난다. 분포의 말미에서 보다 큰 크기의 액적은 상응하는 분말 분포에서 보다 큰 입자를 초래한다. 그 결과, 트윈 유체 노즐이 채용되는 본 발명의 공정의 실시양태는 일반적으로 고형물 로딩을 1.5% w/w 이하, 예컨대 1.0% w/w, 또는 0.75% w/w로 제한한다.
일부 실시양태에서, 좁은 액적 크기 분포는 보다 높은 고형물 로딩에서 예를 들어 미국 특허 7967221 및 8616464 (둘 다 스니더 등에게)에 개시된 바와 같이 평면 필름 분무기로 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 공급원료는 2% 내지 10% w/w, 예컨대 3% 내지 5% w/w의 고형물 로딩에서 분무될 수 있다.
임의의 분무-건조 단계 및/또는 모든 분무-건조 단계들은 흡입에 의해 투여되는 제약에 사용하기 위한 분무 건조된 입자를 제조하는데 사용되는 통상적인 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 시판되는 분무-건조기로는 뷔히 리미티드 (Buechi Ltd.) 및 니로 코포레이션 (Niro Corp.)에 의해 제조된 것들을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 공급원료는, 용매를 증발시키고, 건조된 생성물을 수집기로 이송하는 가온된 여과된 공기의 기류 내로 분무된다. 그 후, 소모된 공기는 용매와 함께 배기된다. 분무-건조기의 작동 조건, 예컨대 입구 및 출구 온도, 공급 속도, 분무 압력, 건조 공기의 유속, 및 노즐 배열은 요구되는 입자 크기, 수분 함량, 및 생성된 건조 입자의 생산 수율을 생성하기 위해 조정될 수 있다. 적절한 장치 및 프로세싱 조건의 선택은 본원의 교시사항의 관점에서 통상의 기술자의 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 달성될 수 있다. 니로 (NIRO)® PSD-1® 스케일 건조기에 대한 예시적인 설정은 하기와 같다: 약 80℃ 내지 약 200℃, 예컨대 110℃ 내지 170℃의 공기 입구 온도; 약 40℃ 내지 약 120℃, 예컨대 약 60℃ 내지 100℃의 공기 출구; 약 30 g/min 내지 약 120 g/min, 예컨대 약 50 g/min 내지 100 g/min의 액체 공급 속도; 약 140 분당 표준 입방 피트 (scfm) 내지 약 230 scfm, 예컨대 약 160 scfm 내지 210 scfm의 총 공기 유동; 및 약 30 scfm 내지 약 90 scfm, 예컨대 약 40 scfm 내지 80 scfm의 분무 공기 유속. 분무-건조 공급원료 중의 고형물 함량은 전형적으로 0.5 %중량/부피 (w/v) (5 mg/ml) 내지 10% w/v (100 mg/ml), 예컨대 1.0% w/v 내지 5.0% w/v의 범위일 것이다. 설정은 물론 사용되는 장비의 규모 및 유형, 및 채용되는 용매 시스템의 성질에 따라 다양할 것이다. 임의의 경우, 이들 및 유사한 방법의 사용은 폐 내로의 에어로졸 침착에 적절한 직경을 갖는 입자의 형성을 허용한다.
비정질 API를 포함하는 입자에 대해 이전에 논의된 바와 같이, 입자 표면의 성질 및 모폴로지는 공급원료 내의 성분의 용해도 및 확산도를 제어함으로써 제어될 것이다. 표면 활성 소수성 부형제 (예를 들어, 트리류신, 인지질, 지방산 비누)는 계면에서 농축될 수 있으며, 이는 분말 유동화 및 분산성을 개선시키면서, 또한 입자에 대한 증가된 표면 조도를 유도한다.
본원에 사용된 "입자 집단 밀도" (PPD)는 고형물 함량, 및 분무기 액체 유속을 총 건조기 기체 유속으로 나눈 것의 곱으로부터 계산되는 무차원 수이다. PPD는 1차 기하학적 입자 크기와 상관되는 것으로 관찰되었다 (도 4 참조). 보다 구체적으로, PPD는 공급원료 중의 고형물 농도, 및 액체 공급 속도를 총 공기 유동 (분무기 공기 플러스 건조 공기)으로 나눈 것의 곱으로서 정의된다. 주어진 시스템에 대해 (분무 건조 장비 및 제제를 고려함), 분무-건조된 분말의 입자 크기, 예를 들어, x50 중앙 크기는 PPD에 정비례한다. PPD는 적어도 부분적으로 시스템 의존적이며, 따라서, 주어진 PPD 수는 모든 조건에 대한 보편적 값은 아니다.
일부 실시양태에서, 입자 집단 밀도 또는 PPD의 값은 0.01 x 10-6 내지 1.0 x 10-6, 예컨대 0.03 x 10-6 내지 0.2 x 10-6이다.
전달 시스템
본 발명은 또한 본 발명의 흡입기 및 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 건조 분말 흡입기, 및 치료학적 활성 성분을 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 공칭 용량의 80% 내지 100% w/w인 전달 시스템에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 건조 분말 흡입기, 및 치료학적 활성 성분을 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 전달된 용량의 90% 내지 100% w/w인 전달 시스템에 관한 것이다.
흡입기
적합한 건조 분말 흡입기 (DPI)는 건조 분말이 캡슐 또는 블리스터에 저장되고, 환자가 캡슐 또는 블리스터 중 하나 이상을 사용 전에 장치 내로 로딩하는 단위 용량 흡입기를 포함한다. 대안적으로, 용량이 호일-호일 블리스터에, 예를 들어 카트리지, 스트립 또는 휠에 예비-패키징된 다중-용량 건조 분말 흡입기가 고려된다.
건조 분말 흡입기의 임의의 저항이 고려되지만, 높은 장치 저항 (>0.13 cm H2O0.5 / L/min)을 갖는 장치는 달성되는 보다 낮은 유속, 그에 의해 주어진 크기의 입자에 대한 관성 파라미터를 감소시키는 것으로 인해 바람직할 수 있다.
적합한 건조 분말 흡입기 (DPI)는 건조 분말이 캡슐 또는 블리스터에 저장되고, 환자가 캡슐 또는 블리스터 중 하나 이상을 사용 전에 장치 내로 로딩하는 단위 용량 흡입기를 포함한다. 대안적으로, 용량이 호일-호일 블리스터에, 예를 들어 카트리지, 스트립 또는 휠에 예비-패키징된 다중-용량 건조 분말 흡입기가 고려된다.
예시적인 단일 용량 건조 분말 흡입기로는 에어로라이저 (AEROLIZER)™ (노파르티스, US 3991761에 기재됨) 및 브리즈할러 (BREEZHALER)™ (노파르티스, 미국 특허 제8479730호 (지글러 (Ziegler) 등)에 기재됨)를 들 수 있다. 다른 적합한 단일-용량 흡입기로는 미국 특허 8069851 및 7559325에 기재된 것들을 들 수 있다.
일부 환자가 매일 1회 투여를 요구하는 의약을 전달하기 위해 사용하는데 보다 용이하고, 보다 편리함을 발견하는 예시적인 단위 용량 블리스터 흡입기로는 액스포드 (Axford) 등의 미국 특허 8573197에 기재된 흡입기를 들 수 있다.
요법에서의 용도
본 발명의 실시양태는 유효량의 상기언급된 건조 분말 제제를 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 유효량의 상기언급된 건조 분말 제제를 전신적 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전신적 질환의 치료 방법을 제공한다.
실시예
실시예 1 - 순수한 API의 분무-건조된 제제의 제조
실시예 1에서, 순수한 재조합 인간 인슐린을 함유하는 본 발명의 건조 분말 제제를, 공-용매로서 에탄올을 함유하는 수성-기재 공급원료를 분무 건조시킴으로써 제조하였다. 인슐린은 약 5,800 Da의 분자량을 갖는 소형 단백질이다. 이 실시예의 목적은 다양한 미세측정 특성 (예를 들어, 입자 밀도 미 입자 직경)을 갖는 일련의 제제를 생성하여 시험관내 총 폐 침착을 최적화하는 것이었다. 따라서, 입자 특성을 공급원료 조성 (즉, 용액 공급원료의 총 고형물 함량, 및 에탄올-대-물 비), 및 건조 파라미터 (예를 들어, 분무기 기체 유속, 액체 공급 속도, 분무기에서의 공기 대 액체 비 (ALR), 입구 온도, 및 건조 기체 유속)를 다양화함으로써 조정하였다. 연구는 재조합 인간 인슐린 (P/N 10112053, 디아벨 게엠베하 운트 코 카게테 (Diabel GmbH & Co KGT), 독일 HMR4006 프랑크푸르트 인두스트리에파르크 회흐스트 G680m)을 사용하였다. 분무 건조를 위한 공급원료 용액을, 인슐린 분말을 물 또는 물-에탄올 혼합물에, 자기 교반 플레이트 상에서 부드럽게 혼합하면서 용해시킴으로써 제조하였다. pH를 염산 (pH 3.0 내지 3.25)으로 저하시켜 약물 물질의 급속한 용해를 용이하게 한 후, 수산화나트륨으로 조정하여 최종 용액 공급원료를 pH 7.5 내지 7.9로 되돌렸다. 따라서, 정량하지는 않았지만, 제제는 소량의 염화나트륨을 함유하였다.
이 조사는 시판되는 뷔히 191 미니 분무 건조기 (뷔히 라보르테크닉, 아게 (BUECHI Labortechnik, AG))와 규모에 있어서 유사한 노파르티스 스프레이 드라이어 (Novartis Spray Dryer) (NSD, 노파르티스 파마슈티칼스 코포레이션 (Novartis Pharmaceuticals Corp), 미국 캘리포니아주 샌 카를로스) 주문-제작 벤치-스케일 분무 건조기를 사용하였다. 공기-보조 분무기 노즐은 보다 작고 보다 균일한 액적 크기를 갖는 분무를 생성하도록 설계된 뷔히 191 분무기의 변형된 버전이다. NSD 건조기 몸체 및 사이클론 수집기는 스테인리스 스틸로 제작된다. 건조기 몸체는 공정 스트림 내에서 온도 및 상대 습도 제어를 개선시키도록 절연처리된다.
순수한 인슐린의 7종의 분무-건조된 제제에 대한 수성 공급원료의 조성 및 건조 파라미터를 표 1에 제시한다.
표 1. 순수한 인슐린 제제의 공급원료 조성 및 물리화학적 특성
실시예 2 - 순수한 인슐린의 분무-건조된 제제의 미세측정 특성
실시예 1의 제제의 미세측정 특성을 표 2에 제시한다. 흡입된 인슐린 분말의 1차 입자 크기 분포 (PPSD)를 심파텍 헬로스 유형 BF 모델 레이저 광 회절 분석기 (Sympatec HELOS Type BF Model Laser Light Diffraction Analyzer) (심파텍 게엠베하 (Sympatec GmbH), 독일), 로도스-M (오아시스 (OASIS)) 건조 분말 분산기, 및 아스피로스 (ASPIROS) 분말 투약 단위로 측정하였다. 기기 평가 모드를 프라운호퍼 (Fraunhofer) 회절 이론에 기초한 크기 분포로 복귀하는 고해상도 레이저 회절 (HRLD)로 설정하였다. 분말 5 내지 15 mg의 분말 샘플을 1 mL 바이알 내로 정치시키고, 25 mm·s-1의 속도에서 설정된 아스피로스 투약 단위 내로 로딩하였다. 로도스 (RODOS) 건조 분산기에 대한 분사기 및 1차 압력 설정은 각각 4 mm 및 4 bar였다. 측정을 R1 렌즈 (R1: 0.1/0.18 내지 35 μm)를 사용하여 수행하였다. 로도스 설정을, 그들이 분무 건조 공정 동안 형성된 1차 입자로 내려간 조작된 분말의 본질적으로 완전한 분산을 달성한 것을 확인한 후 선택하였다. 3회 반복 측정을 각각의 분말 제제에 대해 수행하였다. 결과를 부피 중앙 직경, VMD 또는 x50 (3회 반복의 평균)의 관점에서 보고한다.
입자 밀도의 직접적 측정은 존재하지 않는다. 이 실시예에 대해, 특정된 수준의 압축에서의 퍽 밀도를 입자 밀도에 대한 대용으로서 측정하였다. 벌크 분말을 81 kPa의 압력에서 진공 흡인을 사용하여 0.0136 입방 센티미터 공동 도구 내로 압축하였다. 과량의 분말을 제거하였다. 생성된 분말 퍽을 5 내지 10 psig에서 압축된 공기의 폭발과 함께 공동으로부터 방출하고, 분말의 질량을 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo) AX206 저울 상에서 측정하였다 (n = 3 내지 5회 반복). 생성된 퍽 밀도는 상응하는 입자 밀도보다 더 낮았지만, 값에 있어서의 경향은 유사할 것으로 예상된다.
7개의 분무-건조된 분말에 대한 부피 칭량 중앙 직경 (x50)은 1.36 내지 2.58 μm로 다양한 반면, 퍽 밀도는 0.15 내지 0.30 g/cm3로 다양하였다.
1차 입자에 대한 중앙 공기역학적 직경 (Da)을 x50에 퍽 밀도의 제곱근을 곱한 곱에 기초하여 계산하였다. Da의 값은 0.58 내지 1.41 μm로 다양하였다.
표 2. 순수한 인슐린의 분무-건조된 분말의 미세측정 특성
입자 모폴로지를 필립스 (Philips) XL 30 환경 주사 전자 현미경 (Environmental Scanning Electron Microscope) (ESEM; 필립스 일렉트론 옵틱스 (Philips Electron Optics), 미국)을 사용한 주사 전자 현미경검사에 의해 평가하였다. 벌크 분말의 박층을 1 cm x 1 cm 실리콘 웨이퍼 디스크 (옴니실 (Omnisil), VWR IBSN3961559, 미국) 상에 정치시키고, 샘플을 전자 현미경검사를 위해 얇은 금 및 팔라듐 필름을 스퍼터-코팅함으로써 (덴톤 (Denton), 21261 골드 스퍼터/에치 (Cold Sputter/Etch) 및 DTM-100, <100 mTorr 및 30 내지 42 mA에서 100 내지 150초 동안 작동됨) 제조하였다. 그 후, 코팅된 샘플을 ESEM 챔버 내로 로딩하고, 필라멘트 전류 및 가속 전압을 각각 1.6 A 및 20 kV로 설정하였다.
인슐린 흡입 분말의 주사 전자 현미경검사 (SEM) 영상을 도 2에 제시한다. 도 2A는 첨가된 에탄올이 없는 수성 공급원료를 분무 건조시킴으로써 생성된 대조군 분말 (100-03)을 나타낸다. 입자는 분무 건조된 단백질의 다른 제제 (예를 들어, 엑수베라®, 화이자 (Pfizer))와 일치하는 파형 건포도-유사 모폴로지를 나타낸다. 입자는 상대적으로 높은 퍽 밀도 (0.26 g/cm3) 및 작은 1차 입자 크기 (1.36 μm)를 나타낸다. 동일한 고형물 함량, ALR, 및 대조군 분말에 대한 건조 조건을 갖고, 액체 상의 조성 (공급원료 중 5% w/w 에탄올)에 있어서만 상이한 제제 100-04 (도 2C)를 제조하였다. SEM 영상은 대조군 분말에 대해 달성된 것과 유사한 입자 모폴로지를 나타낸다. x50 또는 입자 모폴로지의 유의한 변화의 결여에도 불구하고, 100-04 분말의 퍽 밀도는 유의하게 더 낮았다 (ρ퍽 = 0.17 g/cm3, x50 = 1.40 μm). 이는 감소된 벽 두께를 갖는 입자의 형성으로부터 초래된 것으로 간주된다.
제제 100-02 (도 2B)는 낮은 ALR (3.8x103 v/v) 및 높은 고형물 로딩 (5.0% w/v)에서 제조되었다. 낮은 ALR은 상대적으로 큰 액적을 생성하고, 높은 고형물 함량은 건조 공정에서 보다 조기에 입자의 침전을 초래한다. 이는 보다 높은 퍽 밀도 (ρ퍽 = 0.30 g/cm3, x50 = 2.58 μm)를 갖는 보다 큰-크기의 입자를 초래한다. 모폴로지의 혼합은 파형 입자 및 평활한 계란 형상 입자 둘 다로 관찰된다. 대조적으로, 낮은 ALR, 낮은 고형물 함량 (0.75%), 및 빠른 건조 속도로의 분무 건조 (제제 100-05) 결과는 입자 모폴로지의 복잡한 혼합물이다 (도 2D). 흥미롭게도, 이 제제는 제조된 제제의 최저 퍽 밀도 (ρ퍽 = 0.15 g/cm3, x50 = 1.76 μm)를 나타낸다. 대조군에 비해, 100-05 제제는 0.4 μm 더 큰 부피 중앙 직경을 갖는다. 제제 100-06 (도 2E) 및 100-07 (도 2F)은 중간 고형물 함량에서 제조되었으며, 상기 논의된 것들에 대해 중간인 물리적 특성을 나타낸다. 예를 들어, 제제 100-04 및 100-06은 단지 총 고형물에서만 상이하며, 이는 0.75% 내지 1.5% w/v 증가한다. 이는 1.40 내지 1.70 μm의 x50의 증가, 및 0.17 내지 0.21 g/cm3의 퍽 밀도의 증가를 초래한다.
실시예 3 - 순수한 인슐린의 분무-건조된 제제의 에어로졸 특성
넓은 범위의 퍽 밀도 (0.15 내지 0.30 g/cm3) 및 부피 중앙 직경 (1.36 내지 2.58 μm)을 커버하는 분무 건조된 인슐린 분말 6개를 시험관내 에어로졸 성능에 대해 분석하였다.
시험관내 용량 전달 성능을 상이한 원리를 사용하여 분말을 유동화하고 분산시키는 2개의 상이한 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 조사하였다. 블리스터-기재 시문 흡입기는 분말을 유동화하고 탈-응집시키는 오리피스를 통한 기류를 이용하는 고저항 장치 (R 약 0.19 cm H2O0.5/(L min-1))이다. 대조적으로, 캡슐-기재 T-326 흡입기는 벌크 분말을 미세한, 호흡가능한 에어로졸 내로 유동화하고 분산시키는 캡슐의 전진운동과 연관된 기계적 운동에 의존하는 저-중간 저항 장치 (R 약 0.08 cm H2O0.5/(L min-1))이다. 에어로졸 성능을 2, 4, 및 6 kPa의 압력 강하에서 타이머-제어된 진공원으로 생성된 표준 방형파 유동 프로파일을 사용하여 평가하였다. 이 압력 강하 범위는 건강한 자원자 및 폐쇄성 폐 질환을 갖는 환자 둘 다를 포함한 대부분의 대상체에 의해 달성가능한 흡기성 노력의 범위를 나타낸다.
시험 속성은 순수한 인슐린 분말에 대해 중량측정적으로 측정된 전달된 용량 (DD), 넥스트 제너레이션 임팩터로 측정된 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 이상화 해부학적 인후 모델로 측정된 총 폐 용량 (TLD)의 시험관내 척도를 포함하였다. 다수의 연구는 해부학적 인후에 대한 총 폐 침착에서 양호한 시험관내-생체내 상관관계 (IVIVC)를 입증하였다.
전달된 용량 (DD) 측정을 위해, 에어로졸화 후 흡입기 마우스피스를 떠나는 에어로졸화된 용량을 47 mm (시문) 또는 81 mm (T-326)의 직경을 갖는 필터 (유형 A/E, 폴 코포레이션 (Pall Corp), 미국) 상으로 침착시킨다. 데이터를 공칭 용량 (ND)의 백분율로서 제시한다. 주문제작한 필터 홀더를 조작된 입자에 대해 설계하였으며, 이는 둘 다의 흡입기 장치를 사용한 중량측정 분석을 허용한다. 보다 큰 81 mm 직경 필터를 사용하여 낮은 유동 저항을 갖고, 따라서 시험 동안 보다 높은 기류를 갖는 T-326 장치에 대해 필터 압력 강하를 최소화하였다. 2 L 샘플링 부피를 DD에 대한 각각의 용량 구동을 위해 유지하였다. 결과를 표 3에 제시한다.
표 3. 순수한 인슐린 제제의 전달된 용량. 퍽 밀도 (ρ) 값은 g/cm
3
의 단위임.
분말의 퍽 밀도가 감소됨에 따라 둘 다의 흡입기에 대해 DD의 유의한 개선이 관찰된다. DD의 감소는 블리스터 또는 캡슐에 보유된 분말의 양의 상응하는 증가가 수반된다. 전달된 용량 (ΔP = 4 kPa)은 퍽 밀도가 0.15 내지 0.17 g/cm3의 범위인 경우 90% w/w를 초과한다.
이와 관련하여, 놀랍게도, 수성-기재 공급원료에의 소량의 에탄올의 첨가는, 크기로 2 μm 미만의 미세 입자에 대한 파형 입자 모폴로지를 유지하면서, 퍽 밀도의 유의한 감소를 가능하게 함이 밝혀졌다.
DD의 보통 정도의 차이는 캡슐-기재 T-326 흡입기로 시험된 유속의 범위에 걸쳐 다양한 인슐린 제제에 대해 관찰되었다. 시문 흡입기에 대해, 가변성의 증가는 23 L/min의 낮은 유속에서 주목된다. 이들 차이는 2개의 흡입기에서의 분말 유동화 및 분산의 상이한 메카니즘의 반영이다. 그럼에도 불구하고, DD는 평가되는 압력 강하의 범위에 걸쳐 유속에 상당히 독립적이다.
TLD의 시험관내 추정을 평균 인간 성인의 입/인후 기하학을 나타내는 해부학적 인후 모델, 즉, 알버타 이상화 인후 (AIT)를 사용하여 수득하였다. AIT는 캐나다의 유니버시티 오브 알버타 (University of Alberta)의 핀레이 (Finlay) 및 동료들에 의해 개발되었다. 시험관내 TLD의 측정을 위해, 시험 흡입기를 AIT의 입구에 커플링하고, 인후에서의 충격을 우회하는 에어로졸 용량을 하류에서 76 mm 직경 필터 (A/E 유형, 폴 코포레이션, 미국) 상에서 수집하였다. 폴리소르베이트 (이엠디 케미컬즈 (EMD Chemicals), 카탈로그 #8170072, 미국) 습윤화제 (동등한 부의 트윈 (Tween) 20 및 메탄올, v/v)를 입자 재유입을 방지하기 위해 AIT의 내벽을 코팅하는데 사용하였다. 실시예 1의 분무-건조된 인슐린 분말에 대한 결과를 표 4 (공칭 용량의 백분율로서 표현됨), 및 표 5 (전달된 용량의 백분율로서 표현됨)에 제시한다.
높은 정도의 폐 표적화 (TLD > 공칭 용량의 90% w/w)가 로트 100-05 및 로트 100-04에 대해 관찰되었다 (표 4). 퍽 밀도의 감소에 따라 TLD의 유의한 증가가 관찰되었다 (표 4). TLD의 증가는 이전에 기재된 DD의 증가를 크게 반영하는 것으로 보인다 (표 3). 저-밀도 분말은 DD에 필적하는 T-326 및 시문 흡입기에 대한 시험관내 TLD를 나타내었으며, 즉, AIT에서 무시가능한 침착이 있었다 (표 5). 사실, DD의 백분율로서 표현되는 TLD는 모든 인슐린 분말에 대해 높으며, 인후 침착은 극도로 낮다. 즉, 인슐린 입자는 인후에서의 침착을 우회하며, 폐에 효과적으로 표적화된다.
표 4. 공칭 용량의 백분율로서 표현되는 순수한 인슐린 제제의 시험관내 총 폐 용량 (TLD). 퍽 밀도 (ρ) 값은 g/cm
3
의 단위임.
표 5. 전달된 용량의 백분율로서 표현되는 순수한 인슐린 제제의 시험관내 총 폐 용량 (TLD). 퍽 밀도 (ρ) 값은 g/cm
3
의 단위임.
질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)의 시험관내 측정을 선택된 인슐린 분말 제제에 대해 4 kPa의 압력 강하 (즉, 시문 장치에 대해 33 L/min)에서 작동하는 넥스트 제너레이션 임팩터 (NGI)로 수행하였다. 약물 정량을 중량측정적으로 수행하였다. 중량측정 분석을 가능하게 하기 위해, 중량측정 NGI 컵을 55-mm 직경 유리 섬유 필터 (A/E 유형, 폴 코포레이션, 미국)로 피팅하고, 예비-분리기 상부 및 하부 구획을 각각 폴리소르베이트 습윤화제 (동등한 부의 트윈 20 및 메탄올, v/v) 1 ml 및 2 ml로 코팅하였다. 결과를 표 6에 제시한다.
표 6. 33 L/min (4 kPa)의 유속에서 시문 흡입기로부터 전달된 분무-건조된 인슐린 분말의 질량 중앙 공기역학적 직경
100-02 로트에서 수득된 보다 큰 크기의 입자를 제외하고, 나머지 순수한 인슐린 분말은 약 2 μm의 MMAD를 갖는다. 로트 100-04 및 100-05에 대해, 사실상 전체 전달된 용량이 임팩터 상에 샘플링됨이 주목할 가치가 있다. 즉, 예비-분리기 및 USP 인후에서의 비-호흡가능한 입자의 침착은 무시가능하다. 대조적으로, 현재 시장화된 제품은 예비-분리기 및 USP 인후에서 입자의 30% 내지 70%를 소실하며, 이는 분말 제제의 진 MMAD의 유의한 과소추정을 초래한다.
입-인후에서의 침착은 관성 충격에 의해 지배되며, 따라서 관성 충격 파라미터, d a 2 Q에 결정적으로 의존한다. 단분산 액체 에어로졸에 대한 호흡관에서의 영역적 침착에 대한 d a 2 Q의 변동의 영향은 관련 기술분야의 연구자들에 의해 연구되었다. 입-인후에서의 무시가능한 침착이 에어로졸에 대해 d a 2 Q < 120 μm2 L/min으로 관찰되었다. 본 발명의 실시양태 및 실시예에서, 로트 100-04 및 100-05의 DD의 거의 100%가 AIT에서의 침착을 우회하며, 이는 거의 100% TLD를 의미한다. 측정된 MMAD 값 및 시험 유속 (33 L min-1)을 이용하여, 계산된 중앙 d a 2 Q 값은 각각 105 및 135 μm2 L/min이다.
폐로의 약물 전달에서 가변성의 유의한 성분은 대상체의 입-인후에서의 해부학적 차이로부터 초래됨이 이전이 입증되었다. 총 폐 침착이 10 내지 30% 정도인 현재 시장화된 휴대용 흡입기에 대해, 생체내에서의 TLD의 평균 가변성은 대략 30 내지 50%이다. 입자가 입-인후에서의 침착을 전체적으로 우회할 수 있는 한계에서, TLD의 가변성은 정의상 0%일 것이다. 따라서, 약물/장치 조합이 입-인후 침착을 최소화하도록 설계되기 때문에 용량 일관성의 유의한 개선이 예상된다. 이는 인슐린과 같은 좁은 치료 지수를 갖는 약물, 또는 구인두에서 유의한 부작용을 유발하는 약물, 예컨대 흡입된 코르티코스테로이드에 대해 특히 중요할 수 있다.
마지막으로, 이들 에어로졸에 대해 주목된 작은 MMAD는 DD의 유의한 분율이 말초 기도에서 침착될 것임을 시사한다. 인슐린과 같은 단백질에 대해, 폐 주변에서의 침착이 전신적 순환 내로 유효한 흡수를 달성하는데 중요하다고 가설화되었다. 표준 침착 모델을 사용하여, 대략 85% 말초 침착의 추정이 로트 100-04에서의 다분산 입자 집단에 대해 수득된다. 그 결과, 전신적 생체이용률의 유의한 증가가 흡입된 거대분자에 대해 예상된다. 이는 흡입된 거대분자에 대한 상품의 비용을 유의하게 감소시킬 것으로 예상될 것이다. 이는 그렇지 않다면 개발가능하지 않을 치료 단백질의 개발을 가능하게 할 수 있다.
실시예 4: 인슐린 흡입 분말이 상부 호흡관에서의 침착을 우회하는 공정의 설계
관찰된 분말 특성은 공정 및 공급원료 파라미터에 정량적으로 상관되었다. 도 3에 제시된 결과는 벌크 밀도가 용액 공급원료에서의 에탄올 대 총 고형물 비를 다양화함으로써 영향을 받을 수 있음을 나타낸다. 낮은 벌크 밀도는 총 고형물 농도가 0.75% w/w인 경우 분무-건조된 인슐린 분말에 대해 특히 바람직하였다.
분무-건조된 입자의 직경은 수학식 3에 따른 고형물 함량 및 초기 액적 직경에 따라 스케일될 것으로 예상된다:
여기서 d d 는 분무된 액적의 초기 직경이고, C s 는 공급원료 중의 총 고형물이고, ρ s 는 공급원료 용액의 밀도이고, ρ p 는 입자 밀도이다. 입자 밀도 및 분무된 액적 크기에 대한 실험 데이터의 부재 하에서, 입자 직경에 대해 경험적으로 유도된 상관, 즉, 입자 집단 밀도 (PPD)가 제안되었다. PPD는 수학식 4에서 정의된 무차원 파라미터이다:
여기서 Q L 은 분무기 액체 유속이고, Q T 는 총 건조기 기체 유속이다. 도 4는 x50 및 PPD 사이의 상관관계를 나타내는 플롯이다. 인슐린으로의 이 공-용매 분무 건조 연구로부터의 결과에 기초한 상관관계는 공급원료 및 공정 파라미터가 폐에의 에어로졸의 최대 표적화를 가능하게 하는 바람직한 입자 밀도 및 크기를 달성하도록 조정될 수 있음을 시사한다.
실시예 5: 모노클로날 항체 단편의 간단한 분무-건조된 제제의 제조
본원에 기재된 모노클로날 항체 단편은 항-TSLP 단편을 포함하며, 46.6 kDa의 분자량을 갖는다. 건조 분말 제제는 천식의 치료에서 국소 폐 전달에 대해 기재된다. 이 맥락에서, 용어 "간단한"의 사용은 활성제 및 완충제만의 제제를 지칭한다.
89.5% 활성 제약 성분 및 10.5% 히스티딘 완충제를 포함하는 일련의 간단한 항체 제제를 다양한 에탄올/물 용매 조성을 포함하는 공급원료로부터 제조하였다 (표 7). 에탄올 함량은 5% 내지 20% w/w로 다양하였다. 공급원료를 105℃의 입구 온도, 70℃의 출구 온도, 595 L/min의 건조 기체 유속, 20 L/min의 분무기 기체 유속, 8.0 mL/min의 액체 공급 속도, 및 2.5 x103 v/v의 ALR을 갖는 NSD 분무-건조기 상에서 분무-건조시켰다. 고형물 함량은 2% w/v에서 고정하였다.
표 7. 히스티딘 완충제 중 89.5% API를 포함하는 간단한 항체 제제의 미세측정 특성에 대한 공정 파라미터의 영향.
실시예 6: 항체의 간단한 분무-건조된 제제의 미세측정 특성
실시예 5의 분무-건조된 항체 제제의 미세측정 특성을 표 7에 제시한다. 단지 API 및 완충제만을 포함하는 간단한 제제 모두는 평활한 입자 표면 (즉, 표면 파형이 없음)을 갖는 입자를 생성하였다. 수성 공급원료에의 소량의 에탄올의 첨가는 실시예 2에서의 인슐린 제제에 대해 관찰된 것과 유사한 방식으로, 분말의 벌크 및 탭 밀도를 감소시켰다. 입자는 또한 인슐린 제제의 입자보다 그들의 1차 입자 크기 분포 (PPSD)의 관점에서 유의하게 더 컸다. 그러나, 본원에 기재된 바와 같이, 주름도 및 입자 밀도를 포함한 다른 입자 특징은 본 발명의 기재된 높은 총 폐 용량을 초래하기 위해 보다 큰 입자 크기 분포를 균형화시키도록 조정될 수 있다.
실시예 7: 항체의 간단한 분무-건조된 제제의 에어로졸 성능
실시예 6에 기재된 분말에 대해 측정된 DD 및 TLD를 표 8에 제시한다. 1차 입자는 0.71 내지 0.93 μm (수학식 1을 사용하여 탭 밀도 및 x50 측정으로부터 계산됨)의 계산된 중앙 공기역학적 직경, Da를 가졌다.
컨셉트1 건조 분말 흡입기는 저 저항 캡슐-기재 장치 (R = 0.07 cm H2O)1/2 / (L/min))이다.
표 8. 간단한 항체 제제의 에어로졸 성능. 에어로졸 성능을 컨셉트1 흡입기 (20 mg 충전 질량)로 90 L/min의 유속 및 2L의 총 부피에서 평가하였음 (n=5).
표 8의 데이터로부터, 일부 실시양태에서, 밀도만을 감소시키는 것은 입-인후에서의 침착을 효과적으로 우회하는 입자의 형성을 가능하게 하는데 불충분함이 명백하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 입 인후 침착을 효과적으로 우회하는 것 (TLD를 증가시키는 것)은 입자 모폴로지를 변형시켜 표면 주름도 (파형)를 증가시킴으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, TLD를 증가시키는 것은 1차 입자 크기를 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, TLD를 증가시키는 것은 표면 주름도를 증가시키는 것 및 1차 입자 크기를 감소시키는 것 둘 다에 의해 달성될 수 있다.
펩티드 및 소형 단백질은 쉘-형성 부형제의 부재 하에서 자연적으로 파형 모폴로지를 채택하는 반면, 항체 (및/또는 항체 단편)의 제제는, 일부 실시양태에서, 파형 입자의 형성을 가능하게 하기 위해 쉘-형성 부형제의 첨가를 요구함을 주목하는 것은 흥미롭다. 이와 관련하여, 쉘-형성 부형제 및 에탄올의 첨가는 분무-건조된 입자의 벽 두께 및 밀도를 변형시키는데 있어서 유사한 기능을 수행한다. 따라서, 에탄올의 첨가의 영향은 일부 실시양태에서 쉘 형성제의 존재 하에서 더 적다.
실시예 8: 항체의 플랫폼 분무-건조된 제제의 제조 및 미세측정 특성
이 계열의 분무-건조된 분말에서, 분무-건조 조건을 일정하게 유지하고, 쉘-형성 부형제 (즉, 트리류신, 0 내지 15% w/w)의 첨가의 영향을 항체 제제에 대해 평가하였다. 이들 제제는 또한 유리-형성제로서 트레할로스 (트리류신 함량에 따라 약 29 내지 44% w/w) 및 히스티딘 완충제 (5.9% w/w, pH 5.0)를 함유한다.
분말을 주문제작 NSD 분무 건조기 상에서 105℃의 입구 온도, 70℃의 출구 온도, 595 L/min의 건조 기체 유속, 25 L/min의 분무기 기체 유속, 10.0 mL/min의 액체 공급 속도, 및 2.5 x 103 v/v의 ALR로 분무-건조시켰다. 고형물 함량은 2% w/w에서 일정하게 유지하였다. 모든 분말은 쉘 형성제의 부재 하에서 분무 건조되고, 실시예 7에서 관찰된 것과 유사한 평활한 입자를 생성한 로트 761-02-12를 제외하고 파형 모폴로지를 가졌다. 결과를 표 9에 나타낸다.
표 9. 50.0% w/w API, 5.9% 히스티딘 완충제, 트레할로스 및 트리류신을 포함하는 '플랫폼' 항체 제제의 미세측정 특성에 대한 공정 파라미터의 영향.
실시예 9: 트리류신 함량을 다양화함에 따른 항체의 '플랫폼' 분무-건조된 제제의 에어로졸 성능
실시예 8에 기재된 분말에 대해 기재된 DD 및 TLD를 표 10에 제시한다.
표 10. 플랫폼 항체 제제의 미세측정 특성 및 에어로졸 성능에 대한 공정 파라미터의 영향. 에어로졸 성능을 컨셉트1 흡입기 (20 mg 충전 질량)로 90 L/min의 유속 및 2L의 총 부피에서 평가하였음 (n=5).
DD 및 TLD의 유의한 개선이 파형 입자 모폴로지를 갖는 항체 제제에 대해 관찰된다. 본 발명의 실시양태에서, 바람직한 파형 모폴로지는 입자 표면 상의 쉘-형성 부형제 트리류신의 존재로부터 초래된다.
본 발명의 실시양태에서, 입자의 표면 상의 물질의 물리화학적 특성은 입자 모폴로지에 영향을 미친다. 큰 단백질 (예컨대 20,000 달톤 초과의 특정 단백질)에 대해, 쉘 형성 부형제, 예컨대 트리류신은 바람직한 모폴로지를 달성하는데 바람직하다. 본 발명의 실시양태에서, 제제 및 조성물을 형성하는 입자는, 응집체의 크기가 응집체가 호흡가능하기에 충분히 작도록, 입자 사이의 응집력을 감소시키는 파형 모폴로지를 가져야 한다.
에탄올이 첨가되는 경우, 이는 벽 두께를 감소시킴으로써 (그렇지 않다면) 파형 입자의 입자 밀도를 저하시킨다. 이는, 이번에는, 탭 밀도를 저하시키고, 이는 바람직한 공기역학적 특성과 일치하여 보다 작은 1차 입자를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 입자는 1차 입자, 및 응집체가 호흡가능하도록, 저하된 밀도를 가져야 한다.
에탄올 함량이 0% 내지 10% w/w 증가되는 경우, 쌍을 이룬 제제 728-06-04 및 761-02-11 및 728-06-02 및 761-02-10에 대해 탭 밀도의 유의한 감소가 주목된다. 이 실시예에서 특정 제제에 대해, 10% 에탄올 단독의 첨가는 쉘-형성 부형제에 의해 제공되는 것에 비해 에어로졸 성능의 표적 개선을 제공하지 않았다. TLD는 우수하지만 (DD의 80% 초과), DD의 90% w/w의 바람직한 표적 미만으로 잔류하며, 이는 대부분, 입자가 너무 크고 밀하기 때문이다. 파형 입자에 대해, 계산된 1차 공기역학적 직경, Da는 0.77 내지 1.38 μm의 범위이다.
실시예 10: 플랫폼 항체 제제의 미세측정 특성에 대한 변형된 공정 파라미터 (고형물 함량 및 공-용매 첨가)의 영향
50.0% w/w API, 5.9% w/w 히스티딘 완충제 (pH 5.0), ~14% w/w 또는 29% w/w 트레할로스 및 15% w/w 또는 30% w/w 트리류신을 포함하는 제제. 분말을 주문제작 NSD 분무 건조기 상에서 105℃의 입구 온도, 70℃의 출구 온도, 595 L/min의 건조 기체 유속, 30 L/min의 분무기 기체 유속, 4.0 mL/min의 액체 공급 속도, 및 7.5 x 103 v/v의 ALR로 분무 건조시켰다. 고형물 함량은 1% w/w로 감소되었다. 분무 건조 공정에서의 이들 변형은 1차 입자 크기를 감소시키도록 설계되었다. 1차 입자 크기 분포의 확실한 유의한 감소가 관찰된다.
표 11. 50.0% w/w API, 5.9% 히스티딘 완충제, 트레할로스 및 트리류신을 포함하는 '플랫폼' 항체 제제의 미세측정 특성에 대한 공정 파라미터의 영향.
실시예 11: 플랫폼 항체 제제의 에어로졸 성능에 대한 변형된 공정 파라미터 (고형물 함량 및 공-용매 첨가)의 영향
플랫폼 항체 제제의 에어로졸 성능에 대한 고형물 함량의 감소 및 ALR의 증가의 영향을 표 12에 제시한다. 실시예 9에서의 입자에 비해 1차 입자의 중앙 공기역학적 직경의 유의한 감소가 관찰된다. 이는 일부 실시양태에서, DD의 약 94% 내지 98%, 즉, 성능의 바람직한, 최적의 또는 바람직한 표적 범위 내인 TLD 값으로 해석된다.
표 12. 플랫폼 항체 제제의 미세측정 특성 및 에어로졸 성능에 대한 공정 파라미터의 영향. 에어로졸 성능을 컨셉트1 흡입기 (20 mg 충전 질량)로 90 L/min의 유속 및 2L의 총 부피에서 평가하였음 (n=5).
실시예 12: 다양한 공정 조건 하에서의 세렐락신의 간단한 분무-건조된 제제의 제조
세렐락신 (RLX030)은 약 6,000 달톤의 분자량을 갖는 렐락신-2 족의 펩티드 호르몬이다.
80.0% w/w RLX030 및 20.0% w/w 아세트산나트륨 완충제를 포함하는 간단한 제제를 트윈 유체 분무기에서 액체 공급원료 중의 다양한 함량의 에탄올 (0 내지 20% w/w), 다양한 고형물 함량 (0.75% 내지 1.5% w/w), 및 다양한 ALR (2.5x103 내지 6.0x103 v/v)에서 제조하였다. 분말을 주문제작 NSD 분무 건조기 상에서 분무-건조시켰다. 로트 761-35-01 내지 761-35-04에 대해, 입구 온도는 105℃이고, 출구 온도는 70℃이고, 건조 기체 유속은 595 L/min이고, 분무기 기체 유속은 25 L/min이고, 액체 공급 속도는 10.0 mL/min이고, ALR은 2.5x103 v/v였다. 로트 761-35-05 내지 761-35-09에 대해, 건조 파라미터는 105℃의 입구 온도, 70℃의 출구 온도, 595 L/min의 건조 기체 유속, 30 L/min의 분무기 기체 유속, 5.0 mL/min의 액체 공급 속도, 및 6.0x103 v/v의 ALR이었다.
실시예 13: RLX030의 간단한 분무-건조된 제제의 미세측정 특성
실시예 12에서 생성된 로트에 대한 미세측정 특성을 표 13에 상세화한다. 항체 제제에 비해, RLX030 제제는 보다 작은 탭 밀도를 나타낸다. 인슐린 제제로 관찰된 바와 같이, 액체 공급원료 중의 작은 퍼센트의 에탄올의 첨가는 탭 밀도의 유의한 감소를 초래한다. ALR의 증가 및 고형물 함량의 감소는 보다 작은 1차 입자 크기 분포 (PPSD)를 갖는 입자를 생성한다.
표 13. 80.0% w/w RLX030, 20.0% 아세테이트 완충제를 포함하는 간단한 RLX030 제제의 미세측정 특성에 대한 공정 파라미터 (예를 들어, 에탄올 함량, ALR, 및 고형물 함량)의 변동의 영향 (N=2, 모든 로트에 대해 SD < 0.05).
실시예 14: 상이한 미세측정 특성을 갖는 RLX030의 간단한 분무-건조된 제제의 에어로졸 성능.
실시예 13에서 상세화된 분무-건조된 RLX030 제제의 에어로졸 성능을 표 14에 상세화한다. 에탄올 공-용매로 제조된 경우, 1차 입자는 0.5 내지 0.6 μm의 계산된 중앙 공기역학적 직경을 가졌다. 에탄올 공-용매로 생성된 모든 로트는 ND의 90% 초과의 DD, 및 DD의 85% w/w 초과의 TLD를 가졌으며, 대부분의 분말은 DD의 90% 내지 95%였다.
총 고형물 농도가 보다 낮고 ALR이 보다 높을 수록, 1차 입자 크기가 보다 작다. 소량 (5 내지 20%)의 에탄올의 첨가는 분무-건조된 입자의 밀도를 감소시키는 것을 돕는다. 보다 조기의 쉘 형성 뿐만 아니라 입자 내부의 '포획된 증기압'은 감소된 쉘 두께 및 보다 낮은 밀도를 갖는 중공 입자의 생성을 유발한다. 특정된 양의 에탄올의 첨가는 단독으로 에어로졸 성능을 개선시키는 것을 돕는다. 그러나, 보다 높은 농도는 추가의 유익을 거의 제공하지 않았다. 에탄올 또는 또다른 공-용매의 보다 높은 농도는 일부 예에서 약물 또는 활성 제약 성분의 용해를 보조하기 위해 바람직할 수 있다. 바람직한 용매 조성은 실험적으로 용이하게 결정될 수 있다.
표 14. 80.0% w/w RLX030, 20.0% 아세테이트 완충제를 포함하는 간단한 RLX030 제제의 에어로졸 성능에 대한 공정 파라미터의 영향. 에어로졸 성능을 컨셉트1 흡입기 (20 mg 충전 질량)로 90 L/min의 유속 및 2L의 총 부피에서 평가하였음 (n=5).
실시예 15: TLD에 대한 1차 입자의 계산된 중앙 공기역학적 크기 및 입자 모폴로지의 영향
TLD에 대한 1차 입자의 계산된 중앙 공기역학적 직경, Da의 영향을 도 5에 제시한다. 평활한 모폴로지를 갖는 입자는 Da의 증가에 따라 급속하게 감소하는 DD의 70% 미만의 TLD를 나타낸다. 파형 모폴로지를 갖는 입자는 높은 TLD (DD의 80% 초과)를 나타내며, 이는 Da가 0.7 μm 미만인 경우 DD의 90% 초과로 증가한다.
상기 개별적 섹션에 언급된 본 발명의 다양한 특색 및 실시양태는 적절하게는 다른 섹션에도 준용하여 적용된다. 결과적으로, 한 섹션에서 구체화된 특색은 적절하게는 다른 섹션에서 구체화된 특색과 조합될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 통상적인 실험 이하를 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적인 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 이해할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (26)
- 건조 분말 흡입기로부터 전달가능한 입자를 포함하는 담체-무함유 제약 분말 조성물로서, 활성제를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 전달된 용량의 90% 초과이고, 여기서 전달된 용량 중의 입자는 120 내지 400 μm2 L/min의 관성 파라미터를 갖는 것인 제약 조성물.
- 건조 분말 흡입기로부터 전달가능한 담체-무함유 제약 조성물로서, 조성물은 활성제 및 적어도 1종의 유리 형성 부형제를 포함하는 코어, 및 소수성 부형제 및 완충제를 포함하는 쉘을 포함하는 복수의 입자를 포함하며,
여기서 시험관내 총 폐 용량은 전달된 용량의 90% w/w 초과인
제약 조성물. - 제2항에 있어서, 입자가 분무-건조에 의해 형성되는 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 소수성 부형제가 트리류신을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 건조 분말 흡입기로부터 전달가능한 복수의 1차 입자 및 입자 응집체를 포함하는 담체-무함유 제약 조성물로서, 활성제를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 공칭 용량의 80% 초과이고, 여기서 1차 입자는
파형 모폴로지;
0.3 내지 1.0 μm의 중앙 공기역학적 직경
을 특징으로 하고, 여기서
건조 분말 흡입기로부터 전달된 입자 및 입자 응집체는 1.5 내지 3.0 μm의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 것인
제약 조성물. - 제5항에 있어서, 1차 입자를 수용하기 위한 리셉터클을 추가로 포함하며, 리셉터클은 건조 분말 흡입기 내에서의 입자의 에어로졸화 전에 입자를 수용하기에 적합하고, 여기서 호흡가능한 응집체를 포함하는 에어로졸은 상기 에어로졸화 시 형성되는 것인 제약 조성물.
- 폐 전달용 제약 분말 제제로서, 분말은 활성제 1 내지 100 중량%를 포함하는 입자를 포함하며, 여기서 분말은 1 내지 1.5 마이크로미터의 적어도 50%의 입자 크기 분포, 0.05 내지 0.3 g/cm3의 분말 밀도, 2 마이크로미터 미만의 공기역학적 직경, 및 1.5 내지 20의 주름도 중 적어도 2개를 특징으로 하고;
여기서 분말은, 흡입에 의해 투여되는 경우, 80% 초과의 시험관내 총 폐 용량을 제공하는 것인 제약 분말 제제. - 제7항에 있어서, 제제가 담체-무함유인 제약 분말 제제.
- 제8항에 있어서, 분말이 건조 분말 흡입기와 함께 사용하기 위한 리셉터클에 패키징되고, 상기 건조 분말 흡입기를 사용하여 에어로졸화된 경우, 분말이 2 마이크로미터 미만의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능한 응집체를 특징으로 하는 것인 제약 분말 제제.
- 하기를 포함하는 공정에 의해 제조된, 입자를 포함하는 흡입용 제약 분말 제제:
물 및 에탄올 혼합물 중 활성제의 용액을 제조하는 단계이며, 여기서 에탄올은 1 내지 20%로 존재하고, 총 고형물에 대한 에탄올의 비는 1 내지 20인 단계;
용액을 분무 건조시켜 미립자를 수득하는 단계이며, 여기서 미립자는 0.2 g/cm3 이하의 입자 밀도, 1 내지 3 마이크로미터의 기하학적 직경, 및 1 내지 2 마이크로미터의 공기역학적 직경을 특징으로 하는 것인 단계; 여기서
분말은, 흡입에 의해 투여되는 경우, 약 80% 초과의 시험관내 총 폐 용량을 제공함. - 제10항에 있어서, 유리-형성 부형제를 추가로 포함하는 제약 분말 제제.
- 제11항에 있어서, 유리-형성 부형제가 알파를 포함하는 것인 분말 제제.
- 제11항에 있어서, 유리-형성 부형제가 베타를 포함하는 것인 분말 제제.
- 제11항에 있어서, 유리-형성 부형제가 트레할로스를 포함하는 것인 분말 제제.
- 제1항에 있어서, 입자 집단 밀도가 0.01 x 10-6 내지 1.0 x 10-6인 분말 조성물.
- 하기 단계를 포함하는, 건조 분말을 포함하는 대상 입자를 폐로 전달하는 방법:
a. 물 및 에탄올의 혼합물 중 활성제의 용액을 제조하는 단계이며, 여기서 에탄올은 5 내지 20%로 존재하는 것인 단계;
b. 용액을 분무 건조시켜 미립자를 포함하는 분말을 수득하는 단계이며, 여기서 미립자는 약 0.05 내지 0.3 g/cm3의 입자 밀도, 1 내지 3 마이크로미터의 기하학적 직경, 및 1 내지 2 마이크로미터의 공기역학적 직경을 특징으로 하는 것인 단계;
c. 분무-건조된 분말을 리셉터클에 패키징하는 단계;
d. 분말을 리셉터클로부터 추출하기 위한 수단을 갖는 흡입기를 제공하는 단계이며, 여기서 흡입기는 분말 유동화 및 에어로졸화 수단을 추가로 갖고, 흡입기는 2 내지 6 kPa의 환자-유래된 흡기성 노력에 대해 작동가능하고; 흡입기 및 분말은 함께 120 내지 400 μm2 L/min의 관성 파라미터를 제공하고, 여기서 분말은, 흡입에 의해 투여되는 경우, 적어도 90% 폐 침착을 제공하는 것인 단계. - 하기 단계를 포함하는, 폐 전달용 건조 분말 의약 제제를 제조하는 방법:
a. 물 및 에탄올의 혼합물 중 활성제의 용액을 제조하는 단계이며, 여기서 에탄올은 5 내지 20%로 존재하는 것인 단계;
b. 용액을 분무 건조시켜 미립자를 포함하는 분말을 수득하는 단계이며, 여기서 미립자는 약 0.05 내지 0.3의 입자 밀도, 1 내지 3 마이크로미터의 기하학적 직경, 및 1 내지 2 마이크로미터의 공기역학적 직경을 특징으로 하는 것인 단계; 및
c. 분무-건조된 분말을 리셉터클에 패키징하는 단계. - 건조 분말 흡입기로부터 전달가능한 분말 제약 조성물로서, 활성제를 포함하는 입자를 포함하며, 여기서 시험관내 총 폐 용량은 전달된 용량의 90% w/w 초과이고, 여기서 조성물은 담체-무함유, 0.05 내지 0.3 g/cm3의 입자 밀도; 3 내지 20의 입자 주름도; 에탄올:물 혼합물로부터의 분무 건조를 포함하는 공정에 의해 제조된 입자; 및 1 내지 20의 에탄올:고형물 비를 갖는 에탄올:물 혼합물로부터의 분무 건조를 포함하는 공정에 의해 제조된 입자 중 적어도 1개의 특징을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제18항에 있어서, 특징 중 적어도 2개를 포함하는 분말 제약 조성물.
- 제18항에 있어서, 특징 중 적어도 3개를 포함하는 분말 제약 조성물.
- 유효량의 제1항에 따른 건조 분말 제제를 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태의 치료 방법.
- 제21항에 있어서, 질환 또는 상태가 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 따른 흡입기 및 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템.
- 제1항에 있어서, 활성제가 단백질을 포함하는 것인 조성물.
- 제24항에 있어서, 단백질이 렐락신을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 활성제가 항체, 항체 단편 또는 나노바디를 포함하는 것인 조성물.
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US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
JP2005504715A (ja) * | 2000-12-29 | 2005-02-17 | アドバンスト インハレーション リサーチ,インコーポレイテッド | 持続放出特性を有する吸入用粒子 |
EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
ATE401058T1 (de) | 2001-11-01 | 2008-08-15 | Nektar Therapeutics | Sprühtrocknungsverfahren |
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