JP7077219B2 - 噴霧乾燥製剤の肺への標的化送達 - Google Patents

Description

本発明は、粒子を含む乾燥粉末の吸入製剤、ならびに粒子が口および咽喉における不要な沈着を効果的に回避してｉｎ ｖｉｔｒｏでの総肺用量（ＴＬＤ）の増加を可能にする粉末製剤を送達する方法に関する。本発明の実施形態は、名目用量の８０％を超えるｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量（ＴＬＤ）を実現する慣性パラメータを特徴とする。製剤の実施形態には、活性剤のみを含有する純粋な製剤；活性剤と緩衝剤の製剤；ならびに活性剤、緩衝剤、ガラス形成および／またはシェル形成賦形剤を含む製剤が含まれる。更に、本発明の乾燥粉末製剤を製造する方法が提供される。粉末製剤は、疾患および状態、とりわけ、呼吸器の疾患および状態の治療に有用である。

標的化薬物送達は、身体の一部における医薬品の濃度を他の部分と比較して増加させる方法で患者に医薬品を送達する方法であると定義することができる。経口吸入によって投与される医薬品の場合、肺標的化の向上が望ましい場合があり、部分的には中咽頭（すなわち、口および咽喉；集合的に上気道またはＵＲＴとも呼ばれる）における沈着を最低限にすることにより達成し得る。中咽頭における不要な沈着は、薬物用量の増加、全身的な薬物レベルの上昇（経口で生物学的に利用可能な薬物の場合）、ならびに、場合によっては、局所性および全身性副作用（例えば、吸入コルチコステロイドのように）につながる可能性がある。

経口生物学的利用能が低く、体循環において所望の作用部位を持つ薬物（例えば、多くのペプチドおよびタンパク質）の場合、肺、特に肺胞に対する薬物の標的化の向上は、全身的生物学的利用能の向上を可能とする。肺に薬物をより効果的に標的化できれば、所与のサイズの粉末容器からのより多くの用量の送達（すなわち、薬物浪費の削減）が可能となる。

中咽頭における吸入粉末の沈着は、慣性衝突によって支配され、沈着は、慣性パラメータ（ｄ_ａ ^２Ｑ）に比例する。ここで、ｄ_ａは空気力学的直径であり、Ｑは対象により達成される乾燥粉末吸入器を通る体積流量である。

空気力学的直径は、粒子の幾何学的直径（ｄ_ｇ）と密度（ρ_ｐ）の両方に依存する。すなわち、

となる。単一の粒子の場合、中咽頭における沈着は、ｄ_ａ、ｄ_ｇおよびρ_ｐの減少と共に低下する。粒子の集合体の場合、一つには、一次粒子、または肺への効率的な送達が可能な程度に微細な粒子の凝集体（すなわち、「呼吸可能な凝集体」）にまで分散させなければならない粒子の凝集体としてのバルク粉末が存在するため、事情はより複雑である。乾燥粉末エアロゾルの肺への送達は、製剤と装置との相互作用に依存する。乾燥粉末凝集体の効果的な流動化および分散が可能かどうかは、乾燥粉末吸入器に発生する流体力学的な力（例えば、抗力および揚力）に対する粉末に存在する粒子間凝集力の比に依存する。６０％未満の相対湿度では、粒子間凝集力は、ファン・デル・ワールス相互作用に支配される。

剛体球の場合、ファン・デル・ワールス力（Ｆ_ｖｄｗ）は、ｄ_ｇおよびハマカー定数（Ａ）に正比例し、分離距離（ｒ）の二乗に反比例する。すなわち、

となる。

これとは対照的に、抗力および揚力は、ｄ_ｇ ^２と釣り合っている。ｄ_ｇが肺への効率的な送達に必要なサイズにまで小さくなると（例えば、ｄ_ｇ＝１～５μｍ）、凝集力は、典型的には流体力学的な力よりも大きくなり、結果的に分散が不十分な粉末が生じる。

粒子工学的方策を利用し、粒子の表面組成および形態の制御によって粒子間凝集力を最小にしてもよい。この点に関し、噴霧乾燥は、粒子の表面組成および粉体工学的特性、例えばサイズ、密度、空隙率および表面粗さ（すなわち、皺度）の制御を伴う、ミクロンサイズの粒子の製造を可能とするボトムアップ型製造プロセスである。

インスリンのような噴霧乾燥タンパク質は、急速に乾燥させた場合、皺度の高い波状（すなわち、レーズン様）の粒子形態を取り得る。アスペリティと呼ばれる波形を形成する隆起は、典型的には小さな曲率半径（＜０．１μｍ）を有する。平均ファン・デル・ワールス力は、粒子の表面構造、すなわち、アスペリティのサイズ分布およびその表面密度に大きく依存する。表面アスペリティ密度が高い波状粒子についてファン・デル・ワールス力を計算するため、式２のｄ_ｇを使用する代わりにアスペリティの直径によって与えられる有効径（ｄ_ｅｆｆ）を使用することが提案されている。これらの条件下では、ファン・デル・ワールス力は、ミクロンサイズの固体球で観察される値よりも数桁小さい可能性がある。

表面粗さまたは波形を大きくするように形態を変化させた場合、噴霧乾燥粒子の呼吸可能画分（すなわち、ｄ_ａ＜５μｍである粒子）が向上することが実証されている。それにもかかわらず、中咽頭における著しい沈着（≧３０％）が未だに観察される。

ラクトースブレンドまたは球状化粒子を含む現在市販されている乾燥粉末吸入生成物は、典型的にはｉｎ ｖｉｖｏで名目用量の約１０％～３０％の総肺用量を達成する。Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）およびＴＯＢＩ（登録商標）Ｐｏｄｈａｌｅｒ（商標）は、最初に市販された、噴霧乾燥に基づく乾燥粉末製品であり、ｉｎ ｖｉｖｏでそれぞれ約４０％および６０％の総肺用量を達成する。

したがって、より効果的に肺を標的化すること；高総肺用量を実現すること；および中咽頭における沈着を効果的に回避することのうちの１つまたは複数の利点をもたらす吸入用噴霧乾燥粒子を提供することが望ましい。

本発明の実施形態は、乾燥粉末吸入器から送達可能な無担体医薬組成物であって、活性剤を含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が送達用量の９０％を超える、または名目用量の８０％を超える、またはその両方であり、送達用量中の粒子の慣性パラメータが１２０～４００μｍ^２Ｌ／分である、無担体医薬組成物を含む。

本発明の実施形態は、乾燥粉末吸入器から送達可能な無担体医薬組成物であって、活性剤と少なくとも１種のガラス形成賦形剤とを含むコア、および疎水性賦形剤と緩衝剤とを含むシェルを含む複数の粒子を含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が送達用量の９０％ｗ／ｗを超える、または名目用量の８０％を超える、またはその両方である、無担体医薬組成物を含む。

乾燥粉末吸入器から送達可能な複数の一次粒子と粒子凝集体とを含む無担体医薬組成物であって、活性剤を含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量（ＴＬＤ）が送達容量の９０％を超える、または名目用量の８０％を超える、またはその両方であり、一次粒子が、波状形態と、０．３～１．０μｍの空気力学的中央径（Ｄ_ａ）によって特徴付けられ、乾燥粉末吸入器から送達される粒子と粒子凝集体の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が１．０～３．０μｍである、無担体医薬組成物。

本発明の実施形態は、乾燥粉末吸入器から送達可能な粉末医薬組成物であって、活性剤を含む粒子を含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が送達用量の９０％ｗ／ｗを超え、無担体であること；０．０５～０．３ｇ／ｃｍ^３の粒子密度；３～２０の粒子皺度；エタノール：水混合物からの噴霧乾燥を含む方法によって製造された粒子であること；およびエタノール：固形物比が１～２０のエタノール：水混合物からの噴霧乾燥を含む方法によって製造された粒子であることのうちの少なくとも１つの特徴を含む、粉末医薬組成物を含む。

本発明の実施形態は、乾燥粉末を含む粒子を対象の肺に送達する方法であって、エタノールが５～２０％で存在する、水／エタノール混合物中の活性剤溶液を調製することと；溶液を噴霧乾燥し、約０．０５～０．３ｇ／ｃｍ^３の粒子密度、１．０～２．５ミクロンの幾何学的直径、および０．３～１．０ミクロンの空気力学的直径を特徴とする一次微粒子を得ることと；噴霧乾燥粉末を容器に充填することと；容器用の粉末を抽出する手段を有する吸入器であって、粉末の流動化およびエアロゾル化の手段を更に有し、患者が行う約２～約６ｋＰａの吸気努力にわたって作動可能な、吸入器を用意することを含み、吸入器と粉末は協働して約１２０～４００μｍ^２Ｌ／分の慣性パラメータを実現し、粉末は、吸入によって投与されると、少なくとも９０％の肺沈着を実現する、方法を含む。

本発明の実施形態は、肺送達用乾燥粉末医薬品製剤を調製する方法であって、エタノールが５～２０％で存在する、水／エタノール混合物中の活性剤溶液を調製することと、溶液を噴霧乾燥し、約０．０５～０．３の粒子密度、１．０～２．５ミクロンの幾何学的直径、および０．３～１．０ミクロンの空気力学的直径を特徴とする一次微粒子を得ることを含む、方法を含む。

本発明の実施形態は、名目用量の８０％～１００％重量／重量（ｗ／ｗ）、例えば８５％～９５％ｗ／ｗのｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量（ＴＬＤ）を実現する微粒子を含む乾燥粉末製剤を含む。

本発明の実施形態は、送達用量の９０％～１００％ｗ／ｗ、例えば９０％～９９％ｗ／ｗのｉｎ ｖｉｔｒｏＴＬＤを実現する微粒子を含む乾燥粉末製剤を含む。

本発明の実施形態は、名目用量の８０％～１００％重量／重量（ｗ／ｗ）、または送達用量の９０％～１００％ｗ／ｗ、またはその両方のｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量（ＴＬＤ）を実現する微粒子を含む乾燥粉末製剤を含む。

本発明の実施形態は、送達用量を含み、１２０～４００μｍ^２Ｌ／分、例えば１５０～３００μｍ^２Ｌ／分の慣性衝突パラメータ（ｄ_ａ ^２Ｑ）を特徴とする、微粒子を含む乾燥粉末製剤を提供する。

本発明の実施形態は、名目用量の８０％～９５％ｗ／ｗおよび／または送達用量の９０％～１００％ｗ／ｗのＴＬＤを達成する、１つまたは複数の粉体工学的特性（例えば、ｄ_ｇ、ｄ_ａ、ρ_ｐ、皺度）、および１つまたは複数のプロセスパラメータ（例えば、粒子集団密度、エタノール／固形物比）を特徴とする微粒子を含む乾燥粉末製剤を含む。

本発明の実施形態は、粒子空間の新たな領域を定義するために、ＴＬＤ、ｄ_ａ ^２Ｑ、Ｄ_ａ、およびＭＭＡＤを包含し、それにより、肺標的化と用量一貫性の大幅な向上がもたらされる。Ｄ_ａは、ｘ５０とタップ密度から計算できる。本発明の実施形態は、ｘ５０およびタップ密度を低下させて、小さなＤ_ａ値（７００ｎｍ未満程度）を可能とすることを企図したプロセスパラメータを含む。

用語
本明細書において使用される用語は、以下の意味を有する。

「有効成分」、「治療用有効成分」、「活性剤」、「薬物」または「薬物物質」は、本明細書において使用した場合、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としても知られる医薬品の有効成分を意味する。

「多剤混合薬」は、本明細書において使用した場合、一定の固定用量で利用可能な単一剤形において調合される２種以上の有効成分を含有する医薬生成物を指す。

「無担体」製剤は、本明細書において使用した場合、微粉化薬物粒子との相互作用混合物中に担体粒子を含有しない製剤を指す。典型的なラクトースブレンドにおいては、担体粒子は幾何学的直径が６０～２００μｍの粗ラクトース一水和物担体粒子で構成される。したがって、担体粒子に付着したままの薬物粒子はいずれも、呼吸可能ではなく、吸入時に装置および／または上気道に沈着する。

「極微細」製剤は、末梢気道を標的とする空気力学的な粒径分布を有するものであると定義される。こうした製剤は、典型的には空気力学的質量中央径が約２μｍ未満である。

「非晶質」は、本明細書において使用した場合、材料が分子レベルでの長距離秩序を欠き、温度によって固体または液体の物理的性質を呈する状態を指す。典型的には、こうした材料は、固有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記載される。加熱すると、状態の変化、典型的には二次相転移（「ガラス転移」）を特徴とする固体特性から液体特性への変化が生じる。

「結晶質」は、本明細書において使用した場合、材料が分子レベルで規則的な秩序内部構造を有し、明確なピークを有する固有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。こうした材料も、十分に加熱されると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次相転移（「融点」）を特徴とする。本発明の文脈において、結晶質有効成分は、結晶化度が８５％を超える有効成分を意味する。ある種の実施形態において、結晶化度は、９０％を超えることが適切である。他の実施形態において、結晶化度は、９５％を超えることが適切である。

「薬物負荷」は、本明細書において使用した場合、製剤の全質量における質量基準での有効成分（複数可）のパーセンテージを指す。

「質量中央径」または「ＭＭＤ」または「ｘ５０」は、本明細書において使用した場合、典型的には多分散粒子集団、すなわち、ある範囲の粒径からなる複数の粒子の中央径を意味する。本明細書において報告されるＭＭＤ値は、文脈上他様に示されない限り、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって判定される。これとは対照的に、ｄ_ｇは、単一の粒子の場合の幾何学的直径を表す。

「タップ密度」またはρ_{ｔａｐｐｅｄ}は、本明細書において使用した場合、ＵＳＰ＜６１６＞Ｂｕｌｋ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｔａｐｐｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒｓに記載の方法Ｉに従って測定されたものである。タップ密度は、粒子密度の最近近似を表し、測定値は、実際の粒子密度よりおよそ２０％小さい値となる。

「パック密度」は、本明細書において使用した場合、規定の圧縮レベルで測定された粉末のバルク密度を表す。本発明の目的のためには、パック密度は８１ｋＰａの真空吸引圧力で判定した。

「皺のある」は、本明細書において使用した場合、多数の皺またはひだを有すること、すなわち、隆条があることまたは皺がよっていることを意味する。

「皺度」は、本明細書において使用した場合、操作された粒子の表面粗さの尺度である。本発明の目的のためには、皺度は、ＢＥＴ測定から得られた比表面積、ヘリウム比重瓶法から得られた真密度、およびレーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって得られた表面積対体積比から計算される。すなわち、
皺度＝（ＳＳＡ・ρ_ｔｒｕｅ）／Ｓ_ｖ
である。式中、Ｓ_ｖ＝６／Ｄ_３２であり、ただし、Ｄ_３２は、単位表面積に基づく平均直径である。表面粗さの上昇は、粒子間凝集力を低下させ、エアロゾルの肺への標的化を向上させることが期待される。肺標的化の向上は、患者間の変動、ならびに中咽頭および体循環における薬物レベルを低下させることが期待される。１つまたは複数の実施形態において、皺度Ｓ_ｖは、３～２０、例えば５～１０である。

「一次粒子の空気力学的中央径」またはＤ_ａは、本明細書において使用した場合、一次粒子を創出するのに十分な分散圧力（例えば、４ｂａｒ）でのレーザー回折によって判定されるバルク粉末の質量中央径（ｘ５０）およびそのタップ密度から計算される。すなわち、Ｄ_ａ＝ｘ５０（ρ_{ｔａｐｐｅｄ}）^１／２である。

「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」は、本明細書において使用した場合、典型的には多分散集団における複数の粒子の空気力学的サイズの中央値を指す。「空気力学的直径」は、一般には空気中で粉末と同じ沈降速度を有する単位密度球の直径であり、したがって、エアロゾル化粉末または他の分散粒子もしくは粒子製剤をその沈降挙動に関して特徴付けるのに有用な方法である。空気力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）およびＭＭＡＤは、本明細書においてはＮＥＸＴ ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）を用いたカスケードインパクションによって判定される。一般に、粒子が空気力学的に大きすぎる場合、肺深部に到達する粒子は少なくなる。粒子が小さすぎると、吐き出される粒子のパーセンテージが増加することがある。これとは対照的に、ｄ_ａは、単一の粒子の場合の空気力学的直径を表す。

「名目用量」または「ＮＤ」は、本明細書において使用した場合、非貯蔵器ベースの乾燥粉末吸入器において容器（例えば、カプセルまたはブリスタ）に充填された薬物の質量を指す。ＮＤは、計量用量と呼ばれることもある。

「送達用量」または「ＤＤ」は、本明細書において使用した場合、粉末ユニットからの作動または分散事象後の吸入装置からの乾燥粉末の送達の指標を指す。ＤＤは、名目用量または計量用量に対する吸入装置によって送達される用量の比として定義される。ＤＤは、実験的に判定されるパラメータであり、患者への投薬を模倣するｉｎ ｖｉｔｒｏ装置設定を用いて判定できる。ＤＤは、放出用量（ＥＤ）と呼ばれることもある。

「総肺用量」（ＴＬＤ）は、本明細書において使用した場合、４ｋＰａの圧力低下で乾燥粉末吸入器から粉末を吸入した後にアルバータ理想型スロート（ＡＩＴ）に沈着せず、スロート下流のフィルタに捕捉される有効成分（複数可）のパーセンテージを指す。ＡＩＴは、平均的成人対象の上気道の理想的な形態を表す。４ｋＰａの圧力低下は、ＭＭＡＤまたはＤＤの測定には４ｋＰａの圧力低下が一般に使用されるのと同様に、ＴＬＤの測定の実施方法を標準化するために選択した。４ｋＰａの圧力低下は、乾燥粉末吸入器を用いた快適な吸入の後に対象によって達成される圧力低下の中央値を表す。データは、名目用量または送達用量のパーセンテージとして表示することができる。特に断りのない限り、ＴＬＤは、ＡＩＴモデルにおいて測定され、特に断りのない限り、４ｋＰａの圧力低下にて測定される。ＡＩＴに関する情報および実験用設定の詳細な説明は、ｗｗｗ．ｃｏｐｌｅｙｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．ｃｏｍに見出すことができる。

「慣性パラメータ」は、本明細書において使用した場合、上気道における慣性衝突を特徴付けるパラメータを指す。このパラメータは、ストークスの式から導き出され、ｄ_ａ ^２Ｑに等しい。ここで、ｄ_ａは空気力学的直径であり、Ｑは体積流量である。

「固形分」は、本明細書において使用した場合、噴霧乾燥される液体溶液または分散液に溶解または分散させた有効成分（複数可）と賦形剤の濃度を指す。

「ＡＬＲ」は、本明細書において使用した場合、噴霧器において利用される空気対液体比を定義するプロセスパラメータである。ＡＬＲ値が小さいほど典型的には噴霧された液滴は大きくなる。

「粒子集団密度」（ＰＰＤ）は、本明細書において使用した場合、乾燥機総ガス流量で割った固形分と噴霧器液体流量との積から計算される無次元数である。ＰＰＤは、一次幾何学的粒径と相関することが観察されている。

「一次粒子」は、凝集したバルク粉末中に存在する分割可能な最も小さい粒子を指す。一次粒径分布は、高圧でのバルク粉末の分散およびレーザー回折による一次粒径分布の測定によって判定される。サイズが一定になるまで、上昇する分散圧力の関数としてのサイズのプロットが行われる。この圧力で測定された粒径分布は、一次粒子の粒径分布を表す。

本明細書およびそれに続く特許請求の範囲を通じ、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された完全体もしくはステップ、または完全体もしくはステップの群を含むが、他の任意の完全体もしくはステップまたは完全体もしくはステップの群を除外しないことを意味すると理解すべきである。

特に断りのない限り、または文脈から明らかでない限り、数値範囲は、その両端と、その間の任意の値を含む。

本特許明細書に記載されている各米国特許および国際特許出願の全開示は、全ての目的のために参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。

本発明の乾燥粉末製剤は、添付の図面を参照して説明することができる。

上気道における様々な沈着画分を表す一連の曲線である。各沈着画分は、慣性パラメータｄ_ａ ^２Ｑと相関する。曲線は、ｄ_ａ ^２Ｑの目標値をもたらす流量（Ｑ）と空気力学的直径（ｄ_ａ）の範囲を表す。陰影を付けた領域は、Ｃｏｎｃｅｐｔ１（Ｃ１）装置およびＳｉｍｏｏｎ（Ｓ）装置を含む携帯型乾燥粉末吸入器で達成可能な流量の範囲を表す。 異なる調合および／または加工条件下で噴霧乾燥されたインスリン粉末の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。 異なる調合および／または加工条件下で噴霧乾燥されたインスリン粉末の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。 噴霧乾燥されたインスリン粉末の場合のバルク密度に対するエタノール／全固形物比の影響を示すグラフである。 噴霧乾燥されたインスリン粉末の場合の一次粒径に対する粒子集団密度（ＰＰＤ）の影響を示すグラフである。 モノクローナル抗体断片およびタンパク質（ＲＬＸ０３０）を含む噴霧乾燥させた製剤の場合の一次粒子の計算された空気力学的直径の関数としてのＴＬＤを示すグラフである。

本発明の実施形態は、溶液ベースの噴霧乾燥プロセスにおける非晶質ＡＰＩの肺標的化を向上させるための製剤および方法に関する。

噴霧乾燥粉末の場合、許容される粉末の流動化と分散を維持することが、一部の実施形態において、一次粒子がミクロンサイズ範囲（ｘ５０＝１．０～２．５ミクロン）の質量幾何学的中央径を有することを決定づける。しかし、全粒子の肺への用量送達を可能にするには、一次粒子およびその粒子凝集体の両方が呼吸できるものであることが必要である。これは、一次粒子がナノメートルサイズ範囲（Ｄ_ａ＝２００～７００ｎｍ）の空気力学的直径を有することを必要とする。この目的を達成するため、好適な実施形態における粒子は、波状形態を持ち、タップ密度が低い（または、ρ_{ｔａｐｐｅｄ}＝０．０３～０．３ｇ／ｃｍ^３）無担体である。全体として、ＤＤ中の粒子は全て、ＭＭＡＤが約１．５～３ミクロンの範囲である必要がある。

製剤／粒子工学
本発明の実施形態は、平均的成人対象の中咽頭における沈着を効果的に回避し、医薬品の肺への標的化送達を可能とする噴霧乾燥粒子および噴霧乾燥粒子の凝集体を含む乾燥粉末製剤を提供する。

本発明の実施形態は、平均的成人対象の場合に、名目用量の８０～９５％ｗ／ｗ、例えば８５～９０％ｗ／ｗのｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量（ＴＬＤ）を有することが適切な本発明の乾燥粉末製剤の粒子を提供する。

本発明の実施形態は、平均的成人対象の場合に、送達用量の９０～１００％ｗ／ｗ、例えば９０～９９％ｗ／ｗ、またはその間の任意の値のｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量（ＴＬＤ）有することが適切な本発明の乾燥粉末製剤の粒子を提供する。

１００％またはほぼ１００％のＴＬＤを達成するためには、粒子および粒子凝集体の全てが中咽頭における沈着を回避しなければならない。これは、粗ラクトース担体粒子と微粉化薬物との規則混合物を含む従来の担体ベースの製剤では不可能である。担体ベースの製剤では、担体粒子に付着したままの薬物は呼吸できず、その代わりに中咽頭に沈着する。当然ながら、本発明は、１００％のＴＬＤをもたらす実施形態に限定されない。言及された高レベルのＴＬＤおよび／または記載された機能的結果を提供する製剤は、本発明の範囲内である。

本発明の乾燥粉末製剤の実施形態は、無担体製剤を含み、無担体粒子は、ボトムアップ型溶液ベース噴霧乾燥プロセスを使用して製造される。本発明の一部の実施形態において、ＴＬＤ＞９０％の標的化送達の達成に重要なのは、いずれの粒子の凝集体もまた、適度に低い慣性パラメータを有することが必要であるという点である。

送達用量を含む本発明の乾燥粉末製剤の実施形態は、１２０～４００μｍ^２Ｌ／分、例えば、全てμｍ^２Ｌ／分として測定される１２５～３７５、または１３０～３５０、または１４０～３２５、または１５０～３００の慣性パラメータ（ｄ_ａ ^２Ｑ）を有することが適切である。

図１は、Ｓｔａｈｌｈｏｆｅｎらによって導き出された単分散液体エアロゾルについての経験式（J Aerosol Med. 1989, 2:285-308）に従い、中咽頭（すなわち、ＵＲＴ）において測定される沈着画分と相関する所与のｄ_ａ ^２Ｑ値を達成するのに必要なＱとｄ_ａの例示的な組合せのプロットである。プロット上の一番下の曲線（ｄ_ａ ^２Ｑ＝１４６）は、中咽頭における粒子の２％の沈着を導く。これは、原理上は、Ｑとｄ_ａの様々な組合せによって達成することができる。例えば、曲線は、ｄ_ａ＝７μｍの場合、Ｑ＝３Ｌ／分であれば、中咽頭において２％の沈着（肺用量９８％）が起こることを予測する。同様に、曲線は、ｄ_ａ＝０．５μｍの場合、Ｑ＝１０００Ｌ／分であれば、２％の口腔咽頭沈着（肺用量９８％）を予測する。Ｑの値はどちらも、現在、携帯型乾燥粉末吸入器を使用する対象による吸入には実用的ではない。曲線の灰色部分は、現在の乾燥粉末吸入器で達成可能なＱ値の範囲を表す。これにより、許容されるｄ_ａ値の上端に実用限界が設けられる。９８％以上の肺用量を達成するには、ｄ_ａは約２．０μｍ以下でなければならない。９０％の肺用量を達成するには、装置の性質にもよるが、約３．５μｍまでｄ_ａを大きくできる。

乾燥粉末吸入器は、空気流に対する抵抗の観点から分類される。低、中および高抵抗装置は、それぞれ０．０７ｃｍＨ_２Ｏ^０．５／Ｌ／分以下、０．０８～０．１２ｃｍＨ_２Ｏ^０．５／Ｌ／分、および０．１３ｃｍＨ_２Ｏ^０．５／Ｌ／分以上の抵抗を有する。高抵抗吸入器（例えば、曲線上にＳで示すＮｏｖａｒｔｉｓのＳｉｍｏｏｎ吸入器（Ｒ＝０．１９ｃｍＨ_２Ｏ^０．５／Ｌ／分））の場合、４ｋＰａの圧力低下を含む患者の努力によるＱの値は、低抵抗装置（例えば、Ｃ１で示すＮｏｖａｒｔｉｓのＣｏｎｃｅｐｔｌ吸入器（Ｒ＝０．０７ｃｍＨ_２Ｏ^０．５／Ｌ／分））の場合よりも有意に低い。結果として、中咽頭における低沈着を達成するために必要なｄ_ａの値は、Ｓｉｍｏｏｎ装置のような高抵抗吸入器の方が大きくなる場合がある。Ｓｉｍｏｏｎ吸入器は、例えば米国特許第８５７３１９７号明細書に記載されており、Ｃｏｎｃｅｐｔ１吸入器は、例えば米国特許第８４７９７３０号明細書に記載されている。

本発明の一部の実施形態において、送達用量中に存在する乾燥粉末製剤の粒子の集合体および粒子凝集体は、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が１．０～３．０μｍ、例えば１．５～２．０μｍであることが適切である。対象が適切な息止めを行わなくても吐き出される粒子の画分を制限しつつ、低い慣性パラメータ値を実現するので、２．０μｍ前後のＭＭＡＤ値が特に好適である。

式１に基づき、対応するｄ_ｇの減少によってｄ_ａの減少を達成することができる。これは、単一の粒子の場合には当てはまるが、この関係は、粒子凝集体が形成されるために粒子の集合体の場合には遙かに複雑である。乾燥粉末吸入器中で粒子凝集体を流動化させ分散させるために、多くの場合、抗力および揚力の形態の流体力学的な力が使用される。こうした力は、粒子の幾何学的サイズを小さくすると減少し、ｄ_ｇ ^２に比例する。結果として、ｄ_ｇに対する実用下限が存在し、幾何学的サイズがそれよりも小さくなると、粒子凝集体の分散が不十分となるため、結果的に空気力学的直径が大きくなる。

一部の実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤の一次粒子は、質量中央径（ｘ５０）で表した幾何学的サイズが０．８～２．５μｍ、例えば０．９～２．４μｍ、または１．０～２．３μｍ、または１．２～２．２μｍであることが適切である。

一部の実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤の一次粒子は、ｘ９０で表した幾何学的サイズが２．０～４．０μｍ、例えば２．２～３．９μｍ、または２．３～３．７μｍ、または２．４～３．６μｍ、または２．５～３．５μｍであることが適切である。

一次粒子の幾何学的サイズの中央値は約１μｍを下回ることはできないが、一次粒子の凝集体が呼吸可能なままであるためには、一次粒子の空気力学的なサイズ（Ｄ_ａ）は、１．０μｍよりもかなり小さくなければならない。これは、バルク粉末のタップ密度を低下させることによって達成することができる。一部の実施形態において、空気力学的な観点からナノサイズの一次粒子を有することは、これらの一次粒子の凝集体もＭＭＡＤが約２μｍで呼吸可能でなければならないため、高ＴＬＤを達成するために重要である。

一部の実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤の一次粒子は、タップ密度（ρ_{ｔａｐｐｅｄ}）が０．０３～０．４０ｇ／ｃｍ^３、例えば０．０７～０．３０ｇ／ｃｍ^３であることが適切である。

一部の実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤の一次粒子は、Ｄ_ａが０．１～１．０μｍ、例えば０．５～０．８μｍであることが適切である。

本発明の実施形態は、多孔質、波状、または皺のある表面を含む操作された粒子を含む。こうした粒子は、同等の一次粒径の微粉化薬物結晶と比較して、粒子間凝集力が低下していることを示す。これは、微粉化薬物と粗ラクトースの規則混合物または相互作用混合物と比べて粉末の流動化および分散性の向上をもたらす。一部の実施形態において、皺度の程度が高い波状粒子を提供することが、ＴＬＤ＞９０％を達成するために重要である。

本発明の実施形態は、皺度が１を超え、３０より小さい、例えば１．５～２０、３～１５、または５～１０であることが適切な本発明の乾燥粉末製剤の粒子を提供する。

一部の医薬品有効成分の場合、皺のある表面は、純粋な活性剤または薬物の噴霧乾燥によって達成される。それは、多くの場合、活性剤または薬物がペプチドまたは小タンパク質（例えば、インスリン）を含む場合に当てはまる。一部の実施形態において、ペプチドまたは小タンパク質としては、分子量が約６０００～２０，０００ダルトンのものが挙げられる。こうした場合、製剤は、純粋な薬物、すなわち、約１００％ｗ／ｗの活性剤または薬物を含んでもよい。

本発明の実施形態は、薬物と緩衝剤、例えば９５％または９６％または９７％または９８％または９９％またはそれ以上の薬物と残部である緩衝剤との製剤を含む。本発明の実施形態は、７０％～９９％ｗ／ｗ、例えば７０％～９５％の薬物または活性剤を含んでもよい。

よりサイズの大きいタンパク質（例えば、モノクローナル抗体および／またはある種のその断片）の場合、噴霧乾燥粒子は、本来波状形態を取らない。こうした状況下では、プラットフォームコアシェル乾燥粉末製剤が好適である。こうした製剤は、波状形態を生じさせるためのシェル形成賦形剤を含み、場合によって非晶質ガラスを物理的および化学的に安定化させるための追加の緩衝剤および／またはガラス形成賦形剤を含む。

本発明のコアシェル乾燥粉末製剤の実施形態は、０．１～７０％ｗ／ｗの活性剤、または０．１～５０％ｗ／ｗの有効成分（複数可）、または０．１％～３０％ｗ／ｗの有効成分（複数可）を含んでもよい。

本発明の乾燥粉末製剤の１つまたは複数の実施形態において、製剤は、製剤の安定性または生体適合性を更に高めるための賦形剤を更に含んでもよい。例えば、様々な塩、緩衝剤、酸化防止剤、シェル形成賦形剤、およびガラス形成賦形剤が考えられる。

一部の形態では、本発明は、活性剤を含む粉末医薬製剤をエアロゾル化すると共に、医薬製剤を使用者の気道、特に使用者の肺に送達する系（システム）および方法を提供する。

一部の実施形態において、本発明は、上気道における沈着を回避するために最適化され、それにより口および咽喉における薬物沈着に関連する忍容性または安全性の問題を最小限に抑える製剤および方法を提供する。

一部の実施形態において、本発明は、高用量（＞１０ｍｇ）の粉末医薬製剤を肺に送達するために最適化された製剤および方法を提供する。

一部の実施形態において、本発明は、巨大分子を含む粉末医薬製剤の気道を介した全身送達ために最適化された製剤および方法を提供する。

本発明の実施形態は、純粋なＡＰＩを含む噴霧乾燥粉末を含み、粉末の粒子は、名目用量の８０％もしくは８５％もしくは９０％もしくは９２％を超えるＴＬＤ、または名目用量の９５％以上のＴＬＤをもたらすのに十分な皺度を有する。本発明の実施形態は、ＡＰＩと、非晶質固体を物理的および化学的劣化の両方に対して安定化させるために利用される賦形剤とを含むより複雑な製剤を含む粉末を含み、粉末は、名目用量の８０％もしくは８５％もしくは９０％もしくは９２％を超えるＴＬＤ、または名目用量の９５％以上のＴＬＤをもたらす。

活性剤
本発明の実施形態は、とりわけ、インスリンおよび他のホルモンなどのペプチドおよびタンパク質、中枢神経系を標的とする活性剤、ならびに心臓血管系を標的とする活性剤を含む様々な活性剤の全身送達に適している。本発明の実施形態は更に、呼吸器疾患の治療のための末梢気道への送達に非常に適している。高い送達効率のため、本発明の技術的実施形態は、抗感染薬および抗体を含む活性剤を、１０ｍｇを超える肺用量で送達するのに非常に適している。

本明細書に記載の活性剤は、何らかの薬理学的な、多くの場合有益な効果を提供する薬剤、薬物、化合物、組成物またはそれらの混合物を含む。本明細書において使用した場合、これらの用語は、患者において局所的または全身的作用を生じる生理学的または薬理学的に活性のある任意の物質を更に含む。本明細書に記載の医薬製剤に組み込むための活性剤は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血管系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌系およびホルモン系、免疫系、生殖器系、ヒスタミン系、ならびに中枢神経系に作用する薬物を含むがこれらに限定されない無機または有機化合物であってもよい。適切な活性剤は、例えば、睡眠薬および鎮静薬、精神安定薬、呼吸器薬、ぜんそくおよびＣＯＰＤを治療するための薬物および生物製剤、鎮痙薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン剤（ドパミン拮抗薬）、鎮痛薬、抗炎症薬、抗不安薬（不安緩解剤）、食欲抑制薬、抗片頭痛剤、筋収縮薬、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、ワクチン）、抗関節炎薬、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗がん剤、抗血栓剤、抗高血圧薬、心臓血管薬物、抗不整脈薬、抗酸化薬、抗ぜんそく剤、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経様作用薬、利尿薬、脂質調整剤、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、抗凝血薬、新生物薬、抗新生物薬、血糖降下薬、ワクチン、抗体、診断剤、ならびに造影剤から選択されてもよい。活性剤は、吸入によって投与される場合には、局所的または全身的に作用してもよい。

活性剤は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体断片、タンパク質、多糖類、ステロイド、生理作用を誘発することのできるタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などを含むがこれらに限定されない幾つかの構造的分類の１つに分類することができる。

本発明の実施形態において、活性剤は、ぜんそくおよび／またはＣＯＰＤなどの炎症性または閉塞性気道疾患の治療に有用な任意の医薬品有効成分を含んでもよく、それらで構成されてもよい。適切な有効成分としては、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロールおよびそれらの塩などの長時間作用型ベータ２作動薬、チオトロピウムおよびグリコピロニウムならびにそれらの塩などのムスカリン拮抗薬、ならびにブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、モメタゾンおよびそれらの塩を含むコルチコステロイドが挙げられる。適切な組合せとしては、（フマル酸ホルモテロールとブデソニド）、（キシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾン）、（キシナホ酸サルメテロールと臭化チオトロピウム）、（マレイン酸インダカテロールと臭化グリコピロニウム）、および（インダカテロールとモメタゾン）が挙げられる。

本発明の実施形態において、活性剤は、抗ＩｇＥ、抗ＴＳＬＰ、抗ＩＬ－５、抗ＩＬ－４、抗ＩＬ－１３、抗ＣＣＲ３、抗ＣＣＲ－４、抗ＯＸ４ＯＬを含む、アレルギー性ぜんそくの治療に使用し得る抗体、抗体断片、ナノボディおよび他の抗体フォーマットを含んでもよく、それらで構成されてもよい。

本発明の実施形態において、活性剤は、インスリンおよび他のホルモンなどのタンパク質およびペプチド；ヘパリンなどの多糖類；プラスミド、オリゴヌクレオチド、アプタマー、アンチセンス、またはｓｓＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどの核酸；脂質およびリポ多糖類；ならびに抗生物質、抗炎症薬、細胞毒性剤、抗ウイルス薬、血管作用剤および神経活性剤などの生物活性を有する有機分子を含んでもよく、それらで構成されてもよい。

ペプチドおよびタンパク質は、インスリン、レラキシン、卵胞刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、アグーチペプチド、赤血球凝集ペプチド、インターロイキン１２、カルシトニン、オスタボリンＣ（ostabolin C）、ロイプロリド、エルシトニン、オキシトシン、カルベトシン、ソマトスタチン、プラムリンチド、アミリン、グルカゴン、Ｃ－ペプチド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）、エリスロポエチン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターロイキン－１－ｒ、インターロイキン－２、インターロイキン－１３受容体拮抗薬、インターロイキン－４受容体拮抗薬、ＩＬ－４／ＩＬ－１３阻害剤、ＧＭ－ＣＳＦ、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、シクロスポリン、ａ－１－プロテイナーゼ阻害剤、ヒト血清アルブミン、ＤＮａｓｅ、ビクニンなどのホルモンおよびサイトカインを含んでもよい。

本発明の実施形態において、活性剤は、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、フロバトリプタンもしくはナラトリプタン、ロキサピン、アモキサピン、リドカイン、ベラパミル、ジルチアゼム、イソメテプテン、リスリドを含む抗片頭痛薬；またはブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、アザタジン、クレマスチン、シプロヘプタジン、ロラタジン、ピリラミン、ヒドロキシジン、プロメタジン、ジフェンヒドラミンを含む抗ヒスタミン薬：またはオランザピン、トリフルオロペラジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、クロザピン、クエチアピン、プロマジン、チオチキセン、クロルプロマジン、ドロペリドール、プロクロルペラジンおよびフルフェナジンを含む抗精神病薬；またはザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンを含む鎮静薬および睡眠薬；またはクロルゾキサゾン、カリソプロドール、シクロベンザプリンを含む筋弛緩薬；またはエフェドリン、フェンフルラミンを含む興奮薬；またはネファゾドン、ペルフェナジン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、トラニルシプロミン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルタザピン、パロキセチン、セルトラリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、バルプロ酸、プロトリプチリン、ブプロピオンを含む抗鬱薬；またはアセトアミノフェン、オルフェナドリンおよびトラマドールを含む鎮痛剤；またはドラセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドを含む制吐薬；またはナルトレキソン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、ナロキソン、ブトルファノール、ヒドロモルホン、オキシコドン、メタドン、レミフェンタニルもしくはスフェンタニルを含むオピオイド；またはベンゾトロピン（benzotropine）、アマンタジン、ペルゴリド、デプレニル、ロピニロールを含む抗パーキンソン化合物；またはキニジン、プロカインアミド、およびジソピラミド、リドカイン、トカミド（tocamide）、フェニロイン（phenyloin）、モリシジン、およびメキシレチン、フレカイニド、プロパフェノン、およびモリシジン、プロプラノロール、アセブトロール、ソタロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、およびアテノロール、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、イブチリド、Ｅ－４０３１（メタンスルホンアミド）、ベルナカラント、およびドフェチリド、ベプリジル、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、およびジルチアゼム、ジゴキシンおよびアデノシンを含む抗不整脈化合物を含む。当然ながら、活性剤は、上記活性剤の薬学的および処方的に適切な組合せを含んでもよい。

医薬製剤中の活性剤の量は、所望の結果を達成するために、単位用量当たりで治療に有効な量の活性剤を送達するのに必要な量である。実際には、これは、特定の薬剤、その活性、治療すべき状態の重症度、患者集団、投薬要件、および所望の治療効果に応じて大きく変動する。組成物は一般に、約１重量％～約１００重量％の任意の範囲の活性剤、典型的には約２％～約９５重量％の任意の範囲の活性剤、より典型的には約５％～８５重量％の任意の範囲の活性剤を含有し、組成物に含有される添加剤の相対量にも依存する。本発明の組成物は、０．００１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の用量で、好ましくは０．０１ｍｇ／日～７５ｍｇ／日の用量で、より好ましくは０．１０ｍｇ／日～５０ｍｇ／日の用量で送達される活性剤の場合に特に有用である。当然のことであるが、２種以上の活性剤を本明細書に記載の製剤に組み込んでもよく、「薬剤」という用語の使用は、２種以上のそうした薬剤の使用を排除するものではない。

一部の実施形態において、少なくとも１種のＴＳＬＰ結合分子（例えば、抗体断片）と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態において、賦形剤：ＴＳＬＰ結合分子質量比は、０．５を超える。一部の実施形態において、ＴＳＬＰ結合分子は医薬組成物の約４０～５０％（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態において、医薬組成物は、トリロイシンまたはロイシンなどのシェル形成薬剤を含む。一部の実施形態において、トリロイシンまたはロイシンは、組成物の約１０～７５％（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態において、トリロイシンは、組成物の約１０～３０％（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態において、ロイシンは、組成物の約５０～７５％（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態において、医薬組成物は、トレハロース、マンニトール、スクロース、またはクエン酸ナトリウムなどの少なくとも１種のガラス形成賦形剤を含む。一部の実施形態において、少なくとも１種のガラス形成賦形剤は、トレハロース、またはトレハロースとマンニトールの混合物である。一部の実施形態において、ガラス形成賦形剤は、組成物の約１５～３５％（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態において、医薬組成物は、ヒスチジン、グリシン、酢酸またはリン酸緩衝剤などの緩衝剤を含む。一部の実施形態において、緩衝剤は、組成物の約５～１３％である。

一部の実施形態において、ＴＳＬＰ結合分子は、ヒト胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）に特異的に結合する、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディまたはダイアボディなどのモノクローナル抗体またはその抗体断片を含む。

コアシェル粒子
一部の実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、シェル形成賦形剤と、ＡＰＩ、ガラス形成賦形剤、および緩衝剤を含むコアとを含むコアシェル粒子を含み、これは、本明細書においてはプラットフォーム製剤、またはシェルコアプラットフォーム製剤と称されることもある。

一部の実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、薬学的に許容される疎水性シェル形成賦形剤を含有する。疎水性シェル形成賦形剤は、乾燥粉末製剤の組成および意図した使用に少なくともある程度依存する様々な形態を取り得る。適切な薬学的に許容される疎水性賦形剤は、一般に、長鎖リン脂質、疎水性アミノ酸およびペプチド、ならびに長鎖脂肪酸石鹸からなる群から選択されてもよい。

本発明の実施形態において、シェル形成賦形剤としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、およびそれらの組合せが挙げられる。特に好適なのは、ロイシンおよび／またはトリロイシンである。

噴霧乾燥時の噴霧された液滴における揮発性液体成分の蒸発は、熱質量輸送連成問題として説明することができる。液体の蒸気圧と気相におけるその分圧との差は、乾燥プロセスのための推進力である。２つの特徴的な時間が非常に重要であり、噴霧乾燥粒子の形態および乾燥粒子内の固体材料の分布を決定する。第１は、液滴が乾燥するのに必要な時間τ_ｄであり、第２は、噴霧された液滴中の材料が液滴の縁からその中心へと拡散するのに必要な時間Ｒ^２／Ｄである。ここで、Ｒは噴霧された液滴の半径であり、Ｄは供給原料中に存在する溶質またはエマルション滴の拡散係数である。これら２つの特徴的な時間の比が、拡散と対流プロセスの相対的重要性を特徴付ける無次元質量輸送数であるペクレ数

を定義する。噴霧された液滴の乾燥が十分に遅い（Ｐｅ≪１）境界では、液滴を蒸発させる間に拡散により成分が再分布するための時間が十分にある。最終結果は、均一な組成を有する、比較的高密度の粒子（粒子密度≒成分の真密度）である。対照的に、噴霧された液滴の乾燥が急速（Ｐｅ≫１）な場合、液滴の表面から中心部へと成分が拡散する時間が不十分であり、代わりに、成分が噴霧された液滴の乾燥前面近辺に蓄積する。こうした場合、成分のコア／シェル分布を有する低密度粒子が発生し得る。

本発明の文脈において、Ｐｅは、製剤組成とプロセスの両方に依存し、材料特性が拡散速度に影響を及ぼし、プロセスパラメータが乾燥速度に影響を及ぼす。ペクレ数の概念は操作された粒子の設計に有用であるが、液滴の組成、したがって各成分のＰｅが乾燥プロセスを通じて変化すると仮定した場合の単純化であることを認識しなければならない。本明細書において開示される疎水性シェル形成賦形剤は、乾燥事象において早期に沈殿し、乾燥しつつある液滴上にシェルを形成する。沈殿が生じた後、賦形剤の拡散はもはやその分子拡散率によって決定されず、相分離したドメインの低下した運動性によって決定される。

一部の実施形態において、本発明は、噴霧乾燥粒子の表面が主にシェル形成賦形剤で構成される製剤および方法を提供する。表面濃度は７０％を超えてもよく、例えば７５％または８０％または８５％を超えてもよい。一部の実施形態において、表面は、９０％を超えるシェル形成賦形剤で、または９５％もしくは９８％もしくは９９％を超える疎水性賦形剤で構成される。強力なＡＰＩの場合、表面が９５％を超えるシェル形成賦形剤で構成されることは珍しいことではない。上記のパーセンテージは、粒子表面における賦形剤の質量分率を指す。

ある種の好適な実施形態において、シェル形成賦形剤は、化学分析用電子分光法（Ｘ線光電子分光法またはＸＰＳとしても知られるＥＳＣＡ）によって測定した場合、粒子表面（質量分率）の７０％超、好ましくは９０％または９５％超を構成する。

一部の実施形態において、シェル形成賦形剤は、皺のある粒子形態の成長を促進する。これは、粒子形態が平滑ではなく、多孔質である、皺がある、波状である、またはひだがあることを意味する。したがって、吸入可能な粒子の外面（薬物または活性剤の有無にかかわらず）は、少なくとも部分的に皺がある。この皺度は、粉末の流動化および分散性を向上させることにより用量の一貫性および薬物の標的化を実現するために有用である。粒子の皺度が上昇すると、粒子がファン・デル・ワールス接触以内に近づくことができないことから、粒子間凝集力の低下がもたらされる。凝集力の低下は、皺のある粒子の集合体における粉末の流動化および分散を劇的に向上させるのに十分である。

存在する場合、シェル形成賦形剤の含有量は一般に、全粒子質量（例えば、活性剤、または活性剤プラス賦形剤）の約１５～５０％ｗ／ｗの範囲である。トリロイシンを含む実施形態の場合、シェル形成剤としての許容される性能を発揮するには、製剤において最低約１５％が好適である。ロイシンを含む実施形態の場合、最低の好適な含有量はそれよりも高く、約３０％である。

トリロイシンなどの疎水性シェル形成賦形剤の使用は、液体供給原料中でのその溶解度によって制限される場合がある。典型的には、操作された粉末におけるトリロイシンの含有量は、３０％ｗ／ｗ未満であり、大抵は１０％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ程度である。限られた水への溶解性および表面活性のために、トリロイシンは優れたシェル形成剤である。ロイシンもシェル形成賦形剤として使用でき、本発明の実施形態は、最大約５０％のロイシン濃度を達成する粒子を含んでもよい。脂肪酸石鹸（例えば、ステアリン酸マグネシウム）はロイシンおよびトリロイシンと同様の挙動を示し、したがって、適切な表面改質剤である。

乾燥事象の時間スケールが短いため、供給原料中に溶解させたＡＰＩは一般に、噴霧乾燥した薬物生成物中に非晶質固体として存在することになる。

非晶質固体の分子運動性は、結晶質のものと比較した場合に有意である。分子運動性は、分子拡散に関連する長距離運動および結合回転などの局所運動を含む。非晶質材料の固体状態安定化の中心的原理は、分子運動性が望ましくない物理的および化学的変化をもたらすことである。したがって、非晶質材料の製剤方策は、通常、分子運動性の抑制に焦点を当てている。

分子運動性と不安定性との関係の存在は、当該技術分野において周知である。しかしながら、粒子工学において有用な概念であるためには、存在する運動の種類に関して分子運動性を慎重に定義し、理解しなければならない。長距離分子運動は、α緩和として知られる構造的緩和から生じる。このような運動の時間スケールは、温度がガラス転移温度（Ｔ_ｇ）未満に低下すると、逆に言うと、Ｔ_ｇが一定の観察温度で上昇すると、顕著に増加する。ガラス中の分子の安定化はその長距離分子運動性を制限するので、これは非晶質薬物の固体状態安定化のための最も一般的な製剤方策となっている。

ガラス形成薬剤が必要な場合、１つまたは複数の考慮事項がその選択を支配する。ガラス形成賦形剤の主な役割は、薬物の全体的な長距離分子運動性を低下させることである。実際には、これは薬物を含有する非晶質相のガラス転移温度を上昇させることによって達成される。高Ｔ_ｇ値を有する賦形剤が一般的に望ましい一方で、Ｔ_ｇが中程度の賦形剤であっても、一部の製剤（例えば、Ｔ_ｇが中程度の薬物、または製剤中の薬物濃度が低い場合）には適する場合もある。調合者を導くため、理想的なガラス形成剤、すなわち、水によってわずかにしか可塑化されない単一の非晶質相を形成する、薬物と混和するガラス転移温度が高い生体適合性材料の特性を強調することは意味がある。

長距離分子運動性を抑制するガラス形成賦形剤、すなわちアルファ緩和を与えるものとしては、炭水化物、アミノ酸および緩衝剤が挙げられる。特に好適なガラス形成賦形剤としては、コアシェル製剤およびプロセスを含む本発明の実施形態において企図されているトレハロースと共に、スクロース、トレハロース、およびクエン酸ナトリウムが挙げられる。

他の種類の分子運動の重要性は、医薬文献において益々認識されるようになっている。分子運動の種類を指定するために使用される命名法（α、βなど）は、広帯域誘電分光法に由来する。誘電緩和スペクトルは、従来から周波数スケールでプロットされている。これらのスペクトルを解釈すると、最低周波数での誘電損失ピークがα運動として指定され、それより高い周波数の動きがβ運動として指定され、次いでγなどが指定されている。したがって、より高い周波数で生じるβ運動および他の運動は、「高速」または二次運動（および場合によっては、ヨハリ・ゴールドスタイン緩和）と呼ばれる。これらの二次緩和は、異なる分子部分（例えば、タンパク質上の側鎖）の分子内運動に起因することが多いが、剛体分子の場合にも存在する。単純な物理像では、β運動は、時には、最隣接格子の間に閉じ込められた種のランダムな「ケージ・ラットリング」として記述される。ある時点では、最隣接格子の局所的運動が、閉じ込められた種の拡散的跳躍を可能にするのに十分な自由体積を提供する。これがα運動である。したがって、β運動はα運動につながる可能性がある。

二次運動（β運動）は、積極的な研究の領域である。文献の多くは凍結乾燥または溶融急冷ガラスに関係するものであるが、原理は吸入用の非晶質の操作された粒子（例えば、噴霧乾燥またはある種の他のボトムアッププロセスを用いて製造された粉末）にも関連する。Ｔ_ｇ付近での小分子の結晶化は、β運動から生じると考えられてきた。タンパク質の調合者は、こうしたβ運動を制御することの重要性を認識している。非晶質の製剤におけるβ運動の抑制は、典型的には、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、およびジメチルスルホキシドなどの低分子有機賦形剤を用いて行われる。これらはβ運動を抑制するために最も頻繁に報告される賦形剤であるが、他の低ＭＷ有機分子（例えば、緩衝塩または対イオン）もこの目的に役立つ可能性がある。これらの賦形剤は、局所粘度を上昇させることによって高運動性ドメインの運動を抑制すると仮定される。ガラス安定化に関する膨大な文献に精通した読者には、そのような賦形剤の使用は経験にそぐわないように見えるかもしれない。これらの低分子量材料およびほとんどの他の低分子量材料は、Ｔ_ｇ値が低く、可塑化として知られている現象である製剤のＴ_ｇの低下を招く。しかし、これらの賦形剤は、β運動を軽減させることもできる。したがって、これらは、評価基準に応じて、逆可塑剤と呼ばれ、時には可塑剤とも呼ばれる。これらは、α運動を可塑化する一方で、β運動を逆可塑化する。この用語は文献における混乱の潜在的な原因であることに留意すべきである。可塑剤または逆可塑剤としての材料の指定は、評価基準がα運動であるか二次（β）運動であるかに依存する。

タンパク質の固体状態安定化はガラス質マトリクスの調合を必要とするので、α運動およびβ運動の寄与は特に興味深い。文献には、タンパク質を安定化するためのガラス形成薬剤の使用に関する多くの言及があるが、最近まで、これらの薬剤が局所的な運動に及ぼす影響に関する具体的な言及はほとんどなかった。タンパク質のガラス転移温度は測定が困難であるが、ほとんどのデータはＴ_ｇ＞１５０℃であることを示唆している。したがって、タンパク質を安定化するために最も一般的に使用される賦形剤（例えば、スクロースまたはトレハロースなどの二糖類）もまた、タンパク質におけるα運動を可塑化する（と共に二次運動を逆可塑化する）。最近の研究では、β運動が糖質ガラス中のタンパク質の安定性を大きく支配していることが実証されている。したがって、二糖類は、タンパク質製剤におけるβ運動を逆可塑化する。それ故、活性剤としてのタンパク質を含む一部の実施形態においては、二糖類が好適な賦形剤である。

本発明の製剤の実施形態は、ガラス転移温度が高い、例えば約８０℃を超えるガラス形成賦形剤を含んでもよい。本発明の実施形態は、スクロース、トレハロース、マンニトール、フマリルジケトピペラジン、クエン酸ナトリウム、およびそれらの組合せなどのガラス形成薬剤を含んでもよい。本発明の製剤の実施形態は、ガラス転移温度が中程度、例えば約５０～８０℃のガラス形成賦形剤を含んでもよい。なお、賦形剤のみのガラス転移温度は、対象製剤を含む賦形剤のガラス転移温度よりも重要度が低い。したがって、ガラス形成賦形剤は、製剤の目標ガラス転移温度を達成するように選択（単独で、または組み合わせて）される。

一部の実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、ＡＰＩと、アルファ緩和をもたらすことが知られているガラス形成賦形剤（アルファガラス形成剤）およびベータ緩和をもたらすことが知られているガラス形成賦形剤（ベータガラス形成剤）から選択されるガラス形成賦形剤とを含む溶液を噴霧乾燥することにより調製される。アルファ緩和およびベータ緩和を調節することにより、所望の吸入特性をより容易に得ることができる。これは、例えばトレハロースとマンニトールの組合せを利用することによって行ってもよい。

分子運動性を抑制し物理的および化学的安定性を達成するのに必要なガラス形成剤の量は、活性剤の性質に依存する。噴霧乾燥タンパク質を用いる一部の実施形態の場合、タンパク質に対するガラス形成剤のモル比は、３００～９００の範囲であってもよい。小分子の場合、ガラス形成剤の必要量は、活性剤のＴ_ｇに依存する。

緩衝剤／任意選択の原材料
緩衝剤は、生理学的に適合するｐＨで薬物を送達する（すなわち、忍容性を向上させる）だけでなく、薬物の化学的安定性にとって好ましい溶液条件を実現する手段としてｐＨを制御することでよく知られている。本発明の製剤および方法の実施形態において、薬物のｐＨ環境（すなわち、薬物を取り囲むマトリクス中のｐＨ、およびある程度までは薬物粒子自体のｐＨ）は、薬物と緩衝剤を共に同じ粒子に合剤化することによって制御可能である。

ヒスチジンまたはリン酸塩などの緩衝剤またはｐＨ調整剤は、タンパク質の溶液状態および固体状態の化学分解を制御するために、凍結乾燥または噴霧乾燥製剤に一般的に使用される。ｐＨを制御して噴霧乾燥された供給原料中のタンパク質（例えばインスリン）を可溶化するために、ｐＨを制御して固体状態での室温安定性を確保するために、および粉末を中性付近のｐＨで提供して忍容性の確保に役立てるために、グリシンを使用してもよい。好適な緩衝剤としては、ヒスチジン、グリシン、酢酸塩、およびリン酸塩が挙げられる。これに加え、またはこれに代えて、一部の実施形態において、ヒスチジンおよび／またはヒスチジンＨＣＬがガラス形成賦形剤として機能し得る。

任意選択の賦形剤としては、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸ナトリウム）、酸化防止剤（例えば、メチオニン）、溶液中のタンパク質凝集を軽減する賦形剤（例えば、アルギニン）、矯味剤、および巨大分子の体循環への吸収を向上させるように設計された薬剤（例えば、フマリルジケトピペラジン）が挙げられる。

方法
本発明は、本明細書に記載の実施形態による吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法を提供する。例示的製剤は、少なくとも１種の活性剤を含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量（ＴＬＤ）が平均的成人対象の場合、名目用量の８０～９５％ｗ／ｗ、例えば８５～９３％ｗ／ｗである、噴霧乾燥粒子を含む。

本発明は、噴霧乾燥粒子を含む吸入用乾燥粉末製剤であって、少なくとも１種の有効成分を含有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量（ＴＬＤ）が平均的成人対象の場合、送達用量の９０～１００％ｗ／ｗ、例えば９０～９５％ｗ／ｗである、製剤を調製する方法を提供する。

本発明の実施形態は、噴霧乾燥粒子の製剤であって、閉塞性または炎症性気道疾患、特にぜんそくおよび／またはＣＯＰＤの治療に適する少なくとも１種の有効成分を含有する製剤を含む吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法を提供する。

本発明の実施形態は、噴霧乾燥粒子の製剤であって、体循環における疾患の非侵襲的治療に適する少なくとも１種の有効成分を含有する製剤を含む吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法を提供する。

吸入用の操作された粒子を製造する際に噴霧乾燥がもたらす利点は、急速に乾燥粉末を製造できること、ならびにサイズ、形態、密度、および表面組成を含む粒子属性の制御ができることなどである。乾燥プロセスは非常に迅速（数ミリ秒程度）である。結果として、液相に溶解させた有効成分の大部分は、結晶化する十分な時間がないため、非晶質固体として沈殿する。

噴霧乾燥は、供給原料を調製する操作、供給原料を噴霧してミクロンサイズの液滴を生成する操作、高温ガス中で液滴を乾燥する操作、およびバグハウスまたはサイクロン分離器により乾燥粒子を収集する操作という、４つの単位操作を含む。

本発明の方法の実施形態は、３つのステップを含むが、一部の実施形態において、これらのステップの２つ、または３つ全てでも実質的に同時に行うことが可能であり、そのため、実施面では、本方法は、実際には単一ステップ方法と見なすことができる。本発明の方法を記載する目的のためだけに、これら３つのステップを個別に記載するが、こうした説明は、３ステップ方法に限定することを意図したものではない。

乾燥粉末粒子を生成する本発明の方法は、その基本的な形態において、溶液供給原料を調製し、例えば噴霧乾燥により供給原料から溶媒を除去して活性乾燥粉末粒子を提供することを含む。

本発明の実施形態において、供給原料は、水性液体供給原料に溶解させた少なくとも１種の活性物質を含む。一部の実施形態において、供給原料は、添加された共溶媒を含む水性供給原料に溶解させた少なくとも１種の活性剤を含む。共溶媒は、エタノール、アルカノール、エーテルケトンおよびそれらの混合物を含んでもよい。一般に、そのような共溶媒は水混和性有機溶媒である。

粒子形成プロセスは非常に複雑であり、製剤の物理化学的特性、例えば溶解度、表面張力、粘度、および形成される粒子シェルの固体機械的特性と共に、初期液滴サイズ、供給原料濃度、および蒸発速度などのプロセス変数間の相互作用の組合せに依存する。

本発明の一部の実施形態の場合、驚くべきことに、少量のエタノールを水性供給原料に添加すると、著しく粒子密度が低い粒子となることが発見されている。これは、Ｄ_ａの低下を可能にするので、高肺標的化の達成にとって重要となり得る。エタノール共溶媒の水溶液への添加は、溶媒系の性質に重大な影響を及ぼす。５％ｗ／ｗという低い質量分率であっても、エタノールの添加は粘度の著しい上昇と表面張力の低下をもたらし、噴霧、液滴蒸発、および粒子波形に影響を与える要因となる。更に、供給原料中のＡＰＩの溶解度は、溶媒混合物中では低下し、その結果、乾燥プロセスの初期にＡＰＩの沈殿が生じる可能性がある。

一部の実施形態において、供給原料は、エタノール／水供給原料に溶解させた少なくとも１種の活性剤を含み、エタノールの画分は、１％～３０％ｗ／ｗ、例えば２％～２０％ｗ／ｗ、または３％～１９％ｗ／ｗ、または４％～１８％ｗ／ｗ、または５％～１５％ｗ／ｗ、または６％～１２ｗ／ｗである。

「エタノール／固形物比」は、噴霧乾燥プロセスのための共溶媒として使用されるエタノールに溶解させた全固形物に対するエタノールの比を指す。全固形物には、ＡＰＩと任意の賦形剤が含まれる。エタノール／固形物比は、本発明の噴霧乾燥粒子のタップ密度またはパック密度と相関することが見出されている（図３参照）。一般に好ましいエタノール：固形物比は１～２０、例えば２～１５、または３～１０である。典型的には、噴霧乾燥される溶液中の固形物のパーセンテージは、約０．５～約２％ｗ／ｗ、より典型的には０．７５～１．５％ｗ／ｗの範囲である。

非晶質固体の場合、薬物生成物の水分含量を制御することが重要である。水和物ではない薬物の場合、粉末中の水分含量は、好ましくは５％未満、より典型的には３％未満、更には２％ｗ／ｗである。しかしながら、粉末が顕著な静電引力を示さないように、水分含量は十分に高くなければならない。噴霧乾燥粉末中の水分含量は、カールフィッシャー滴定法によって判定できる。

一部の実施形態において、供給原料は、米国特許第８５２４２７９号明細書および同第８９３６８１３号明細書（共にＳｎｙｄｅｒら）に記載されているような２流体ノズルで噴霧される。約１．５％ｗ／ｗの固形物充填量を超えると液滴の粒径分布の顕著な広がりが生じる。分布末端のより大きなサイズの液滴は、対応する粉末分布により大きな粒子をもたらす。結果として、２流体ノズルを採用する本発明の方法の実施形態は、一般に、固形物充填量を１．５％ｗ／ｗ以下、例えば１．０％ｗ／ｗまたは０．７５％ｗ／ｗに制限する。

一部の実施形態において、狭い液滴サイズ分布は、例えば、米国特許第７９６７２２１号明細書および同第８６１６４６４号明細書（共にＳｎｙｄｅｒら）に開示されているような、より高い固形物充填量での平面フィルム噴霧器によって達成することができる。一部の実施形態において、供給原料は、２％～１０％ｗ／ｗ、例えば３％～５％ｗ／ｗの固形物充填量で噴霧されてもよい。

任意の噴霧乾燥ステップおよび／または全ての噴霧乾燥ステップは、吸入によって投与される医薬品に使用する噴霧乾燥粒子の調製に使用される従来の設備を使用して行うことができる。市販の噴霧乾燥機としては、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．が製造するものが挙げられる。

一部の実施形態において、供給原料は、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を収集器へと運ぶろ過温風の気流の中に噴霧される。次いで、使用済みの空気を溶媒と共に排出する。入口温度および出口温度、供給速度、噴霧圧力、乾燥空気の流量、ならびにノズル構成などの噴霧乾燥機の運転条件は、結果として得られる乾燥粒子の必要な粒径、水分含量および製造収率を得るために調節することができる。適切な装置および処理条件の選択は、本明細書の教示を考慮した当業者の管理権限内であり、過度の実験をすることなく達成することができる。ＮＩＲＯ（登録商標）ＰＳＤ－１（登録商標）規模の乾燥機の例示的設定は、以下の通りである：約８０～約２００℃、例えば１１０～１７０℃の空気入口温度；約４０～約１２０℃、例えば約６０～１００℃の空気出口；約３０ｇ／分～約１２０ｇ／分、例えば約５０ｇ／分～１００ｇ／分の液体供給速度；約１４０標準立方フィート毎分（ｓｃｆｍ）～約２３０ｓｃｆｍ、例えば約１６０ｓｃｆｍ～２１０ｓｃｆｍの総空気流量；および約３０～約９０ｓｃｆｍ、例えば約４０～８０ｓｃｆｍの噴霧空気流量。噴霧乾燥供給原料中の固形分は、典型的には０．５％重量／体積（ｗ／ｖ）（５ｍｇ／ｍｌ）～１０％ｗ／ｖ（１００ｍｇ／ｍｌ）、例えば１．０％ｗ／ｖ～５．０％ｗ／ｖの範囲である。当然ながら、設定は、使用される設備の規模と種類、および採用される溶媒系の性質によって変わる。いずれにしても、これらの方法および同様の方法の使用により、肺へのエアロゾル沈着に適した直径を有する粒子の形成が可能になる。

非晶質のＡＰＩを含む粒子について先に述べたように、粒子の表面および形態の性質は、供給原料中の成分の溶解度および拡散性を制御することによって制御される。界面活性疎水性賦形剤（例えば、トリロイシン、リン脂質、脂肪酸石鹸）は、界面で濃縮され、粉末の流動化および分散性を向上させ、同時に粒子の表面粗さの上昇をもたらす。

「粒子集団密度」（ＰＰＤ）は、本明細書において使用した場合、乾燥機総ガス流量で割った固形分と噴霧器液体流量との積から計算される無次元数である。ＰＰＤは、一次幾何学的粒径と相関することが観察されている（図４参照）。より具体的には、ＰＰＤは、総空気流量（噴霧器空気＋乾燥用空気）で割った供給原料中の固形物濃度と液体供給速度との積として定義される。所与の系（噴霧乾燥設備および製剤を考慮した）の場合、噴霧乾燥粉末の粒径、例えばｘ５０中央径はＰＰＤに正比例する。ＰＰＤは少なくとも部分的に系に依存するため、所与のＰＰＤ数は全ての条件に対して普遍的な値ではない。

一部の実施形態において、粒子集団密度またはＰＰＤの値は、０．０１×１０^－６～１．０×１０^－６、例えば０．０３×１０^－６～０．２×１０^－６である。

送達システム（送達系）
本発明は更に、吸入器と本発明の乾燥粉末製剤とを含む送達システムを提供する。

一部の実施形態において、本発明は、乾燥粉末吸入器と、治療用有効成分を含有する噴霧乾燥粒子を含む吸入用乾燥粉末製剤とを含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が名目用量の８０％～１００％ｗ／ｗである、送達システムに関する。

一部の実施形態において、本発明は、乾燥粉末吸入器と、治療用有効成分を含有する噴霧乾燥粒子を含む吸入用乾燥粉末製剤とを含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が送達用量の９０％～１００％ｗ／ｗである、送達システムに関する。

吸入器
適切な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、単位用量吸入器を含み、ここで、乾燥粉末はカプセルまたはブリスタに貯蔵され、患者は使用前に装置に１つまたは複数のカプセルまたはブリスタを装填する。あるいは、用量がホイル－ホイルブリスタ、例えばカートリッジ、ストリップまたはホイールに予め包装されている複数回用量の乾燥粉末吸入器が考えられる。

乾燥粉末吸入器の抵抗はいずれも考慮されているが、高装置抵抗（＞０．１３ｃｍＨ_２Ｏ^０．５／Ｌ／分）の装置が、達成されるより低い流速のために好適なことがあり、それにより、所与のサイズの粒子に対する慣性パラメータの低下がもたらされる。

適切な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、単位用量吸入器を含み、ここで、乾燥粉末はカプセルまたはブリスタに貯蔵され、患者は使用前に装置に１つまたは複数のカプセルまたはブリスタを装填する。あるいは、用量がホイル－ホイルブリスタ、例えばカートリッジ、ストリップまたはホイールに予め包装されている複数回用量の乾燥粉末吸入器が考えられる。

例示的単回用量乾燥粉末吸入器としては、ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、米国特許第３９９１７６１号明細書に記載）、およびＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、米国特許第８４７９７３０号明細書（Ｚｉｅｇｌｅｒら）に記載）が挙げられる。他の適切な単回用量吸入器としては、米国特許第８０６９８５１号明細書および同第７５５９３２５号明細書に記載されたものが挙げられる。

一部の患者が一日一回の投与を必要とする医薬品を送達するために使用するのにより容易でより便利であると感じる例示的単位用量ブリスタ吸入器としては、Ａｘｆｏｒｄらの米国特許第８５７３１９７号明細書に記載の吸入器が挙げられる。

療法での使用
本発明の実施形態は、閉塞性または炎症性気道疾患、とりわけぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、前述の乾燥粉末製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

本発明の実施形態は、全身性疾患の治療方法であって、前述の乾燥粉末製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
[実施例]

純粋なＡＰＩの噴霧乾燥製剤の調製
実施例１において、純粋な組換えヒトインスリンを含有する本発明の乾燥粉末製剤を、エタノールを共溶媒として含有する水性供給原料を噴霧乾燥することにより調製した。インスリンは分子量が約５，８００Ｄａの小タンパク質である。本実施例の目的は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺沈着を最適化するために粉体工学的特性（例えば、粒子密度および粒子径）が様々な一連の製剤を製造することであった。それ故、供給原料組成（すなわち、全固形分、および溶液供給原料のエタノール対水比）、および乾燥パラメータ（例えば、噴霧器ガス流量、液体供給速度、噴霧器における空気対液体比（ＡＬＲ）、入口温度、および乾燥ガス流量）を変化させることにより粒子特性を調節した。本研究では、組換えヒトインスリン（Ｐ／Ｎ１０１１２０５３、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ Ｈｏｃｈｓｔ Ｇ６８０ｍ Ｇｅｒｍａｎｙ ＨＭＲ４００６のＤｉａｂｅｌ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ ＫＧＴ）を使用した。噴霧乾燥のための供給原料溶液は、磁気撹拌プレート上で穏やかに混合しながらインスリン粉末を水または水エタノール混合物に溶解することによって調製した。ｐＨを塩酸（ｐＨ３．０～３．２５）で低下させて薬物物質の急速溶解を促進し、次いで水酸化ナトリウムで調節して最終溶液供給原料をｐＨ７．５～７．９に戻した。そのため、定量していないが、製剤は少量の塩化ナトリウムを含有していた。

この調査では、市販のＢｕｃｈｉ １９１小型噴霧乾燥機（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、ＡＧ）と同規模の特注ベンチスケール噴霧乾燥機であるＮｏｖａｒｔｉｓ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（ＮＳＤ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ、Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）を使用した。エアアシスト噴霧ノズルはＢｕｃｈｉ １９１噴霧器の改良版であり、より小さく均一な液滴サイズの噴霧を生成するように設計されている。ＮＳＤ乾燥機本体とサイクロン収集器はステンレス鋼で作られている。乾燥機本体は、プロセス流内の温度および相対湿度制御を向上させるために断熱されている。

純粋なインスリンの７種の噴霧乾燥製剤について、水性供給原料の組成および乾燥パラメータを表１に示す。

純粋なインスリンの噴霧乾燥製剤の粉体工学的特性
実施例１の製剤の粉体工学的特性を表２に示す。Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳタイプＢＦモデルレーザー光回折分析器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＲＯＤＯＳ－Ｍ（ＯＡＳＩＳ）乾燥粉末分散機、およびＡＳＰＩＲＯＳ粉末投薬ユニットを用いて、吸入されたインスリン粉末の一次粒径分布（ＰＰＳＤ）を測定した。器具評価モードは、フラウンホーファー回折理論に基づいてサイズ分布を返す高分解能レーザー回折（ＨＲＬＤ）に設定した。粉末の５～１５ｍｇの粉末サンプルを１ｍＬのバイアルに入れ、２５ｍｍ・ｓ^－１の速度に設定したＡＳＰＩＲＯＳ投薬ユニットに装填した。ＲＯＤＯＳ乾式分散機のインジェクタおよび一次圧力設定は、それぞれ４ｍｍおよび４ｂａｒであった。測定は、Ｒ１レンズ（Ｒ１：０．１／０．１８～３５μｍ）を用いて実施した。ＲＯＤＯＳの設定は、操作された粉末が噴霧乾燥プロセス時に形成された一次粒子に本質的に完全に分散したことを確認した後に選択した。各粉末製剤について３回の反復測定を実施した。結果は、体積中央径、ＶＭＤまたはｘ５０（３回の反復の平均）について報告される。

粒子密度の直接的な測定値は存在しない。本実施例の場合、特定の圧縮レベルでのパック密度を粒子密度の代用として測定した。バルク粉末を、８１ｋＰａの圧力での真空吸引を使用して０．０１３６立方センチメートルのキャビティツール内に圧縮した。余分な粉末は削ぎ落とした。結果として得られた粉末パックを、５～１０ｐｓｉｇの圧縮空気の噴出によりキャビティから押し出し、粉末の質量をＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＡＸ２０６天秤で測定した（ｎ＝３～５回反復）。結果として得られたパック密度は、対応する粒子密度よりも低かったが、値の傾向は同様であると予想される。

７種の噴霧乾燥粉末の体積加重中央径（ｘ５０）は、１．３６から２．５８μｍまで幅があったが、パック密度は０．１５から０．３０ｇ／ｃｍ^３までの幅であった。

一次粒子の空気力学的中央径（Ｄ_ａ）は、ｘ５０にパック密度の平方根を掛けた積に基づいて計算した。Ｄ_ａの値は０．５８から１．４１μｍまで幅があった。

Ｐｈｉｌｉｐｓ ＸＬ３０環境制御型走査電子顕微鏡（ＥＳＥＭ；Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｏｐｔｉｃｓ、ＵＳ）を用いた走査電子顕微鏡法によって粒子形態を評価した。バルク粉末の薄層を１ｃｍ×１ｃｍのシリコンウエハーディスク（Ｏｍｎｉｓｉｌ、ＶＷＲ ＩＢＳＮ３９６１５５９、ＵＳ）上に置き、金およびパラジウム薄膜をスパッタコーティングする（Ｄｅｎｔｏｎ、２１２６１ Ｃｏｌｄ Ｓｐｕｔｔｅｒ／ＥｔｃｈおよびＤＴＭ－１００、１００ｍＴｏｒｒ未満および３０～４２ｍＡで１００～１５０秒間作動）ことによりサンプルを電子顕微鏡検査用に調製した。次いで、コーティングしたサンプルをＥＳＥＭチャンバに装填し、フィラメント電流および加速電圧をそれぞれ１．６Ａおよび２０ｋＶに設定した。

インスリン吸入粉末の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を図２に示す。図２Ａは、エタノールを添加しない水性供給原料（１００－０３）を噴霧乾燥することによって製造された対照粉末を示す。粒子は、噴霧乾燥されたタンパク質の他の製剤（例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）と一致する波状のレーズン様形態を示す。粒子は、比較的高いパック密度（０．２６ｇ／ｃｍ^３）および小さな一次粒径（１．３６μｍ）を示す。固形分、ＡＬＲ、および乾燥条件を対照粉末と同じとし、液相の組成のみが異なる（供給原料中エタノールが５％ｗ／ｗ）製剤１００－０４（図２Ｃ）を製造した。ＳＥＭ画像は、対照粉末について得られたものと同様の粒子形態を示す。ｘ５０または粒子形態の有意な変化の欠如にもかかわらず、１００－０４粉末のパック密度は有意に低かった（ρ_ｐｕｃｋ＝０．１７ｇ／ｃｍ^３、ｘ５０＝１．４０μｍ）。これは、壁厚が薄くなった粒子が形成されたことに起因すると考えられる。

低ＡＬＲ（３．８×１０^３ｖ／ｖ）および高固形物充填量（５．０％ｗ／ｖ）で製剤１００－０２（図２Ｂ）を製造した。ＡＬＲが低ければ比較的大きな液滴が生成され、固形分が高いと乾燥プロセス時の粒子の沈殿がより早期になる。これにより、より大きなパック密度（ρ_ｐｕｃｋ＝０．３０ｇ／ｃｍ^３、ｘ５０＝２．５８μｍ）を有する、よりサイズが大きい粒子が得られる。波状粒子と滑らかな卵形の粒子との混合形態が観察される。これとは対照的に、低ＡＬＲ、低固形分（０．７５％）、および速い乾燥速度での噴霧乾燥（製剤１００－０５）では、粒子形態の複雑な混合物が生じる（図２Ｄ）。興味深いことに、この製剤は、調製された製剤の中で最も低いパック密度を示す（ρ_ｐｕｃｋ＝０．１５ｇ／ｃｍ^３，ｘ５０＝１．７６μｍ）。対照と比較して、１００－０５製剤は体積中央径が０．４μｍ大きい。製剤１００－０６（図２Ｅ）および１００－０７（図２Ｆ）は、中程度の固形分で調製され、上記の中間の物理的性質を示す。例えば、製剤１００－０４および１００－０６は、全固形物のみが異なり、０．７５％から１．５％ｗ／ｖに増加している。これにより、ｘ５０は１．４０から１．７０μｍに増加し、パック密度は０．１７から０．２１ｇ／ｃｍ^３に増加している。

純粋なインスリンの噴霧乾燥製剤のエアロゾル特性
広範なパック密度（０．１５～０．３０ｇ／ｃｍ^３）および体積中央径（１．３６～２．５８μｍ）をカバーする６種の噴霧乾燥インスリン粉末をｉｎ ｖｉｔｒｏエアロゾル性能について分析した。

異なる原理を使用して粉末を流動化させ分散させる２つの異なる乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ用量送達性能を調べた。ブリスタベースのＳｉｍｏｏｎ吸入器は、粉末を流動化させ解砕するためにオリフィスを通る空気流を利用する高抵抗装置（Ｒが約０．１９ｃｍＨ_２Ｏ^０．５／（Ｌｍｉｎ^－１））である。これとは対照的に、カプセルベースのＴ－３２６吸入器は、低～中抵抗装置（Ｒが約０．０８ｃｍＨ_２Ｏ^０．５／（Ｌｍｉｎ^－１））であり、カプセルの歳差運動に関連する機械的運動に依存して、バルク粉末を流動化して微細な吸入できるエアロゾルに分散させる。エアロゾル性能は、２、４および６ｋＰａの圧力低下でタイマー制御された真空源を用いて発生された標準方形波流プロファイルを用いて評価した。この圧力低下の範囲は、健康なボランティアおよび閉塞性肺疾患を有する患者の両方を含むほとんどの対象によって達成可能な吸気努力の範囲を表す。

試験属性には、純粋なインスリン粉末について重量測定法で測定した送達用量（ＤＤ）、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒで測定した空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および理想的な解剖学的咽喉モデルを用いて判定した総肺用量（ＴＬＤ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ測定値が含まれる。多数の研究が、解剖学的な咽喉の場合の総肺沈着における良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ－ｉｎ ｖｉｖｏ相関（ＩＶＩＶＣ）を実証している。

送達用量（ＤＤ）の測定のため、エアロゾル化後に吸入器のマウスピースを離れるエアロゾル化用量を、直径４７ｍｍ（Ｓｉｍｏｏｎ）または８１ｍｍ（Ｔ－３２６）のフィルタ（Ａ／Ｅ型、Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ、ＵＳ）に沈着させる。データは、名目用量（ＮＤ）のパーセンテージとして表される。操作された粒子用に両方の吸入装置で重量分析が可能な専用のフィルタホルダを設計した。直径が大きい８１ｍｍのフィルタを使用して、Ｔ－３２６装置のフィルタの圧力低下を最小限に抑えた。Ｔ－３２６装置は、流れ抵抗が低く、したがって試験中の空気流量がより高くなる。ＤＤの各用量作動に対して２Ｌのサンプリング容積を維持した。結果を表３に示す。

両方の吸入器について、粉末のパック密度が低下するにつれて、ＤＤの有意な向上が観察される。ＤＤの低下には、ブリスタまたはカプセルに保持される粉末の量の対応する増加が伴っている。パック密度が０．１５～０．１７ｇ／ｃｍ^３の範囲にある場合、送達用量（ΔＰ＝４ｋＰａ）は９０％ｗ／ｗを超える。

これに関し、驚くべきことに、水性供給原料に少量のエタノールを添加することにより、サイズが２μｍ未満の微細粒子の波状粒子形態を維持しながら、パック密度を有意に低下させることが可能であることが発見されている。

カプセルベースのＴ－３２６吸入器で試験された流量範囲全体に亘り、様々なインスリン製剤についてＤＤのわずかな違いが観察された。Ｓｉｍｏｏｎ吸入器の場合、２３Ｌ／分の低流量でばらつきの増加が認められる。こうした違いは、２つの吸入器における粉末の流動化および分散のメカニズムの違いを反映している。それにもかかわらず、ＤＤは、評価した圧力低下の範囲全体に亘り、流量とあまり関係がない。

ＴＬＤのＩｎ ｖｉｔｒｏ評価は、解剖学的な咽頭モデル、すなわち平均的ヒト成人の口／咽喉の幾何学的形状を表すアルバータ理想型スロート（ＡＩＴ）を用いて得られた。ＡＩＴはカナダのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＡｌｂｅｒｔａのＦｉｎｌａｙと共同研究者によって開発された。ｉｎ ｖｉｔｒｏＴＬＤの判定のために、試験吸入器をＡＩＴの入口に連結し、咽喉における衝突を回避するエアロゾル用量を下流で直径７６ｍｍのフィルタ（Ａ／Ｅ型、Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．、ＵＳ）上に収集した。ポリソルベート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号８１７００７２、ＵＳ）湿潤剤（等量部のＴｗｅｅｎ２０とメタノール、ｖ／ｖ）を使用してＡＩＴの内壁をコーティングし、粒子の再飛散を防止した。実施例１の噴霧乾燥インスリン粉末の場合の結果を表４（名目用量のパーセンテージとして表す）および表５（送達用量のパーセンテージとして表す）に示す。

ロット１００－０５およびロット１００－０４では、高度の肺標的化（ＴＬＤ＞名目用量の９０％ｗ／ｗ）が観察された（表４）。パック密度の低下と共に、ＴＬＤの有意な増加が観察された（表４）。ＴＬＤの増加は、先に説明したＤＤの増加を大きく反映しているように見える（表３）。低密度粉末は、Ｔ－３２６およびＳｉｍｏｏｎ吸入器の場合、ＤＤに匹敵するｉｎ ｖｉｔｒｏＴＬＤを示した。すなわち、ＡＩＴにおける沈着は無視できる程度であった（表５）。実際、ＤＤのパーセンテージとして表されるＴＬＤは、全てのインスリン粉末の場合で高く、咽喉沈着は非常に少ない。すなわち、インスリン粒子は、咽喉内での沈着を回避し、効果的に肺を標的とする。

４ｋＰａの圧力低下（すなわち、Ｓｉｍｏｎ装置の場合、３３Ｌ／分）で作動させたＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を用い、選択したインスリン粉末製剤について、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ測定を行った。薬物定量は重量測定法で行った。重量分析を可能にするために、重量ＮＧＩカップに直径５５ｍｍのガラス繊維フィルタ（Ａ／Ｅ型、Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ、ＵＳＡ）を取り付け、前置式分離器の上部および下部区画をそれぞれ１ｍｌおよび２ｍｌのポリソルベート湿潤剤（等量部のＴｗｅｅｎ２０とメタノール、ｖ／ｖ）でコーティングした。結果を表６に示す。

１００－０２ロットで得られたより大きいサイズの粒子を除き、残りの純粋なインスリン粉末は、ＭＭＡＤが約２μｍである。ロット１００－０４と１００－０５では、事実上、全送達用量体がインパクタ上でサンプリングされることは注目に値する。すなわち、前置式分離器およびＵＳＰスロートにおける非呼吸性粒子の沈着は無視できる。これとは対照的に、現在販売されている製品は、前置式分離器およびＵＳＰスロートにおいて粒子の３０％～７０％を失い、粉末製剤の真のＭＭＡＤの著しい過小評価という結果をもたらす。

口～咽喉における沈着は、慣性衝突によって支配され、そのため、慣性衝突パラメータｄ_ａ ^２Ｑに大きく依存する。単分散液体エアロゾルの気道における局所沈着に対するｄ_ａ ^２Ｑの変動の影響は、当業者によって研究されている。口～咽喉での無視できる程度の沈着が、ｄ_ａ ^２Ｑ＜１２０μｍ^２Ｌ／分のエアロゾルの場合に観察された。本発明の実施形態および実施例において、ロット１００－０４および１００－０５のＤＤのほぼ１００％がＡＩＴにおける沈着を回避する。これは、ほぼ１００％のＴＬＤを意味する。測定されたＭＭＡＤ値および試験流量（３３Ｌｍｉｎ^－１）を利用すると、計算されるｄ_ａ ^２Ｑ中央値はそれぞれ１０５および１３５μｍ^２Ｌ／分である。

肺への薬物送達のばらつきの重要な要素は、対象の口～咽喉における解剖学的な相違に起因することが以前に実証されている。現在市販されている、平均総肺沈着量が１０～３０％程度の携帯型吸入器の場合、ｉｎ ｖｉｖｏでのＴＬＤのばらつきの平均は約３０～５０％である。粒子が口～咽喉の沈着を完全に回避することができる限界において、ＴＬＤのばらつきは定義上０％である。したがって、薬物／デバイスの組合せが口～咽喉における沈着を最小限に抑えるように設計されていれば、用量一貫性の大幅な向上が期待される。これは、インスリンのような治療指数が狭い薬物、または吸入コルチコステロイドのような中咽頭において重大な副作用を誘発する薬物の場合に特に重要となり得る。

最後に、これらのエアロゾルについて記載された小さなＭＭＡＤは、ＤＤのかなりの部分が末梢気道に沈着することを示唆している。インスリンのようなタンパク質の場合、体循環への効果的な吸収を達成するためには、肺周辺における沈着が重要であると仮定されている。標準的な沈着モデルを用いると、ロット１００－０４の多分散粒子集団の場合、末梢沈着の推定値が約８５％となる。その結果、吸入巨大分子について全身的生物学的利用能の有意な増加が予想される。これは、吸入巨大分子の商品コストを大幅に削減することが期待される。これにより、別の方法では開発し得ない治療用タンパク質の開発が可能になり得る。

インスリン吸入粉末が上気道における沈着を回避するプロセスの設計
観察された粉末の特性は、プロセスおよび供給原料のパラメータと定量的に相関していた。図３に示す結果は、溶液供給原料中のエタノール対全固形物比を変化させることによってバルク密度が影響を受ける可能性があることを示している。噴霧乾燥されたインスリン粉末では、全固形物濃度が０．７５％ｗ／ｗである場合に低いバルク密度が特に有利であった。

噴霧乾燥粒子の直径は、式３従い、固形分と初期液滴直径に対応すると予想される。

式中、ｄ_ｄは噴霧された液滴の初期直径であり、Ｃ_ｓは供給原料中の全固形物であり、ρ_ｓは供給原料溶液の密度であり、ρ_ｐは粒子密度である。粒子密度および噴霧された液滴サイズに関する実験データが存在しない場合には、実験的に導き出される粒子径についての相関関係、すなわち、粒子集団密度（ＰＰＤ）が提案されている。ＰＰＤは、式４で定義される無次元パラメータである。

式中、Ｑ_Ｌは噴霧器液体流量であり、Ｑ_Ｔは乾燥機総ガス流量である。図４は、ｘ５０とＰＰＤの相関関係を示すプロットである。インスリンを用いたこの共溶媒噴霧乾燥研究の結果に基づく相関は、エアロゾルの肺への最大限の標的化を可能にするために、供給原料およびプロセスパラメータを調節して所望の粒子密度およびサイズを達成できることを示唆する。

モノクローナル抗体断片の単純な噴霧乾燥製剤の調製
本明細書に記載のモノクローナル抗体断片は、抗ＴＳＬＰ断片を含み、分子量が４６．６ｋＤａである。乾燥粉末製剤は、ぜんそくの治療における局所肺送達用と記載されている。この文脈において、「単純」という用語の使用は、活性物質および緩衝剤のみの製剤を指す。

８９．５％の医薬品有効成分と１０．５％のヒスチジン緩衝剤を含む一連の単純な抗体製剤を、様々なエタノール／水溶媒組成物を含む供給原料から製造した（表７）。エタノール含量は５％～２０％ｗ／ｗで変化させた。供給原料を、ＮＳＤ噴霧乾燥機で、入口温度１０５℃、出口温度７０℃、乾燥ガス流量５９５Ｌ／分、噴霧ガス流量２０Ｌ／分、液体供給速度８．０ｍＬ／分、およびＡＬＲ２．５×１０^３ｖ／ｖで噴霧乾燥した。固形分は２％ｗ／ｖに固定した。

抗体の単純な噴霧乾燥製剤の粉体工学的特性
実施例５の噴霧乾燥抗体製剤の粉体工学的特性を表７に示す。ＡＰＩと緩衝剤のみを含む単純な製剤は全て、滑らかな粒子表面を有する（すなわち、表面波形のない）粒子を生成した。少量のエタノールを水性供給原料に添加すると、実施例２のインスリン製剤で観察されたのと同様に、粉末のバルク密度およびタップ密度が低下した。粒子は更に、インスリン製剤の粒子よりも一次粒径分布（ＰＰＳＤ）が有意に広かった。しかし、本明細書に記載するように、皺度および粒子密度を含む他の粒子特性を調整し、広い粒径分布とバランスを取って本発明の記載される高総肺用量を達成することができる。

抗体の単純な噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能
実施例６で説明した粉末について判定したＤＤおよびＴＬＤを表８に示す。一次粒子の計算された空気力学的中央径Ｄ_ａ（式１を用いてタップ密度とｘ５０測定値から計算）は、０．７１～０．９３μｍであった。

Ｃｏｎｃｅｐｔ１乾燥粉末吸入器は、低抵抗カプセルベース装置（Ｒ＝０．０７ｃｍＨ_２Ｏ）^１／２／（Ｌ／分））である。

表８のデータから明らかなように、一部の実施形態において、密度を低下させるだけでは、口～咽喉における沈着を効果的に回避する粒子の形成を可能にするには不十分である。したがって、一部の実施形態において、口咽喉沈着の効果的な回避（ＴＬＤの増加）は、粒子形態を変更して表面皺度（波形）を上昇させることにより達成し得る。一部の実施形態において、ＴＬＤの増加は、一次粒径の縮小によって達成し得る。一部の実施形態において、ＴＬＤの増加は、表面の皺度の上昇と一次粒径の縮小の両方によって達成し得る。

興味深いことに、ペプチドおよび小タンパク質は、シェル形成賦形剤の非存在下で本来波状形態を取るが、抗体（および／または抗体断片）の製剤は、一部の実施形態において、波状粒子の形成を可能にするためのシェル形成賦形剤の添加を必要とする。この点に関し、シェル形成賦形剤、およびエタノールの添加は、噴霧乾燥粒子の壁厚および密度を変更する際に同様の機能を果たす。したがって、エタノール添加の影響は、一部の実施形態において、シェル形成剤の存在下では小さくなる。

抗体のプラットフォーム噴霧乾燥製剤の調製および粉体工学的特性
この一連の噴霧乾燥粉末では、噴霧乾燥条件を一定に保ち、シェル形成賦形剤（すなわち、トリロイシン、０～１５％ｗ／ｗ）の添加の影響を抗体製剤について評価した。これらの製剤は、ガラス形成剤（トリロイシン含有量に応じて約２９～４４％ｗ／ｗ）およびヒスチジン緩衝剤（５．９％ｗ／ｗ、ｐＨ５．０）としてのトレハロースを更に含む。

粉末を、特注のＮＳＤ噴霧乾燥機で、入口温度１０５℃、出口温度７０℃、乾燥ガス流量５９５Ｌ／分、噴霧器流量２５Ｌ／分、液体供給速度１０．０ｍＬ／分、およびＡＬＲ２．５×１０^３ｖ／ｖで噴霧乾燥した。固形分は２％ｗ／ｗで一定に保持した。シェル形成剤の非存在下で噴霧乾燥し、実施例７で観察されたものと同様の滑らかな粒子を生成したロット７６１－０２－１２を除き、粉末は全て波状形態を有していた。結果を表９に示す。

トリロイシン含有量の異なる抗体の「プラットフォーム」噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能
実施例８で説明した粉末について記載したＤＤおよびＴＬＤを表１０に示す。

波状粒子形態を有する抗体製剤の場合、ＤＤおよびＴＬＤの顕著な向上が観察される。本発明の実施形態において、所望の波状形態は、粒子表面上のシェル形成賦形剤トリロイシンの存在に起因する。

本発明の実施形態において、粒子の表面上の材料の物理化学的特性が粒子形態に影響を与える。巨大タンパク質（例えば、２０，０００ダルトンを超えるある種のタンパク質）の場合、所望の形態を得るためには、トリロイシンなどのシェル形成賦形剤が好適である。本発明の実施形態において、製剤および組成物を形成する粒子は、凝集体が呼吸可能なほど十分に小さなサイズとなるよう、粒子間の凝集力を低下せるために波状形態を有していなければならない。

エタノールを添加すると、壁厚を薄くすることによって（他の場合における）波状粒子の粒子密度を低下させる。これは、タップ密度を低下させ、所望の空力特性に応じたより小さい一次粒子を可能にする。一部の実施形態において、粒子は、一次粒子および凝集体が呼吸可能となるように、低密度でなければならない。

エタノール含有量を０％から１０％ｗ／ｗに増加させた場合、タップ密度の有意な低下が、対をなす製剤７２８－０６－０４と７６１－０２－１１、および７２８－０６－０２と７６１－０２－１０に認められる。この実施例の特定の製剤の場合、１０％のエタノールを添加するだけでは、シェル形成賦形剤によって実現されるものを超えるエアロゾル性能の向上目標は達成されなかった。ＴＬＤは非常に良好（ＤＤの８０％を超える）であるが、主に粒子のサイズと密度が大きすぎるため、ＤＤの９０％ｗ／ｗという所望の目標を下回っている。波状粒子の場合、計算された一次空気力学的直径Ｄ_ａは０．７７～１．３８μｍの範囲である。

プラットフォーム抗体製剤の粉体工学的特性に対する修正されたプロセスパラメータ（固形分および共溶媒添加）の影響
ＡＰＩ５０．０％ｗ／ｗ、ヒスチジン緩衝剤（ｐＨ５．０）５．９％ｗ／ｗ、トレハロース約１４％ｗ／ｗまたは２９％ｗ／ｗ、およびトリロイシン１５％ｗ／ｗまたは３０％ｗ／ｗを含む製剤。粉末を、特注のＮＳＤ乾燥機で、入口温度１０５℃、出口温度７０℃、乾燥ガス流量５９５Ｌ／分、噴霧器ガス流量３０Ｌ／分、液体供給速度４．０ｍＬ／分、およびＡＬＲ７．５×１０^３ｖ／ｖで噴霧乾燥した。固形分は１％ｗ／ｗに減少させた。噴霧乾燥プロセスにおけるこれらの修正は、一次粒径を低下させるように設計した。実際、一次粒度分布の有意な低下が観察される。

プラットフォーム抗体製剤のエアロゾル性能に対する修正されたプロセスパラメータ（固形分および共溶媒添加）の影響
プラットフォーム抗体製剤のエアロゾル性能に対する固形分の減少およびＡＬＲの増加の影響を表１２に示す。実施例９の粒子と比較して一次粒子の空気力学的中央径の有意な減少が観察される。これは、一部の実施形態において、ＤＤの約９４％～９８％のＴＬＤ値、すなわち、所望の、最適な、または好適な目標範囲内の性能につながる。

様々なプロセス条件下でのセレラキシンの単純な噴霧乾燥製剤の調製
セレラキシン（ＲＬＸ０３０）は、約６，０００ダルトンの分子量を有するレラキシン２ファミリーのペプチドホルモンである。

液体供給原料中のエタノール含量（０～２０％ｗ／ｗ）、固形分（０．７５～１．５％ｗ／ｗ）、および２流体噴霧器におけるＡＬＲ（２．５×１０^３～６．０×１０^３ｖ／ｖ）を変化させて、８０．０％ｗ／ｗのＲＬＸ０３０と２０．０％ｗ／ｗの酢酸ナトリウム緩衝剤を含む単純な製剤を調製した。粉末を特注のＮＳＤ噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。ロット７６１－３５－０１～７６１－３５－０４については、入口温度は１０５℃、出口温度は７０℃、乾燥ガス流量は５９５Ｌ／分、噴霧器ガス流量は２５Ｌ／分、液体供給速度は１０．０ｍＬ／分、ＡＬＲは２．５×１０^３ｖ／ｖであった。ロット７６１－３５－０５～７６１－３５－０９については、乾燥パラメータは、入口温度１０５℃、出口温度７０℃、乾燥ガス流量５９５Ｌ／分、噴霧器流量３０Ｌ／分、液体供給速度５．０ｍＬ／分、およびＡＬＲ６．０×１０^３ｖ／ｖであった。

ＲＬＸ０３０の単純な噴霧乾燥製剤の粉体工学的特性
実施例１２で製造されたロットの粉体工学的特性を表１３に詳しく記載する。抗体製剤と比較して、ＲＬＸ０３０製剤は、低いタップ密度を示す。インスリン製剤で観察されたように、液体供給原料に少量のエタノールを添加すると、タップ密度が有意に低下する。ＡＬＲの増加および固形分の減少は、一次粒径分布（ＰＰＳＤ）がより小さい粒子を生成する。

粉体工学的特性が異なるＲＬＸ０３０の単純な噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能。
実施例１３に詳述した噴霧乾燥ＲＬＸ０３０製剤のエアロゾル性能を表１４に詳しく記載する。エタノール共溶媒を用いて製造した場合、一次粒子の計算された空気力学的中央径は０．５～０．６μｍであった。エタノール共溶媒を用いて製造されたロットは全て、ＤＤがＮＤの９０％を超えており、ＴＬＤはＤＤの８５％ｗ／ｗを超え、ほとんどの粉末でＤＤの９０％～９５％であった。

全固形物濃度が低く、ＡＬＲが高いほど、一次粒径は小さくなる。少量（５～２０％）のエタノールの添加は、噴霧乾燥粒子の密度を低下させるのに役立つ。早期のシェル形成に加えて、粒子内部に「閉じ込められた蒸気圧」が、シェルの厚さが小さい低密度の中空粒子を創出する。指定された量のエタノールを添加するだけでも、エアロゾル性能の向上に役立つ。しかしながら、それ以上濃度を高くしても、更なる利点はほとんど得られなかった。薬物または医薬品有効成分の溶解を容易にするためには、更に高濃度のエタノールまたは別の共溶媒が望ましい場合もある。所望の溶媒組成は、実験によって容易に決定することができる。

ＴＬＤに対する一次粒子の計算された空気力学的中央径および粒子形態の影響
ＴＬＤに対する一次粒子の計算された空気力学的中央径Ｄ_ａの影響を、図５に示す。滑らかな形態の粒子は、ＤＤの７０％未満であって、Ｄ_ａの上昇と共に急速に低下するＴＬＤを示す。波状形態の粒子は、高いＴＬＤ（ＤＤの８０％を超える）を示し、Ｄ_ａが０．７μｍ未満になると、ＤＤの９０％超に上昇する。

上記の個々の節で言及した本発明の様々な特徴および実施形態は、必要に応じて他の節に準用される。結果として、１つの節で明記された特徴は、必要に応じて、他の節で明記された特徴と組み合わせることができる。

当業者であれば、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．乾燥粉末吸入器から送達可能な粒子を含む無担体医薬粉末組成物であって、活性剤を含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が送達用量の９０％を超え、前記送達用量中の粒子の慣性パラメータが１２０～４００μｍ ^２ Ｌ／分である、無担体医薬粉末組成物。
２．乾燥粉末吸入器から送達可能な無担体医薬組成物であって、
活性剤と少なくとも１種のガラス形成賦形剤とを含むコア、および疎水性賦形剤と緩衝剤とを含むシェルを含む複数の粒子を含み、
ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が送達用量の９０％ｗ／ｗを超える、無担体医薬組成物。
３．前記粒子が噴霧乾燥によって形成される、上記２に記載の医薬組成物。
４．前記疎水性賦形剤がトリロイシンを含む、上記２に記載の医薬組成物。
５．乾燥粉末吸入器から送達可能な複数の一次粒子と粒子凝集体とを含む無担体医薬組成物であって、活性剤を含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が名目用量の８０％を超え、前記一次粒子が、
波状形態と；
０．３～１．０μｍの空気力学的中央径によって特徴付けられ、
乾燥粉末吸入器から送達される前記粒子と粒子凝集体の空気力学的質量中央径が１．５～３．０μｍである、無担体医薬組成物。
６．前記一次粒子を収容する容器であって、乾燥粉末吸入器内での粒子のエアロゾル化前に前記粒子を収容するのに適し、前記エアロゾル化時に、呼吸できる凝集体を含むエアロゾルが形成される、容器を更に含む、上記５に記載の医薬組成物。
７．肺送達用医薬粉末製剤であって、粉末は１～１００ｗｔ％の活性剤を含む粒子を含み、
前記粉末は、１～１．５ミクロンの少なくとも５０％の粒径分布、０．０５～０．３ｇ／ｃｍ ^３ の粉末密度、２ミクロン未満の空気力学的直径、および１．５～２０の皺度のうちの少なくとも２つによって特徴付けられ；
前記粉末は、吸入によって投与されると、８０％を超えるｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量を実現する、肺送達用医薬粉末製剤。
８．無担体である、上記７に記載の医薬粉末製剤。
９．前記粉末は、乾燥粉末吸入器と共に使用する容器に充填され、前記乾燥粉末吸入器を使用してエアロゾル化された場合、前記粉末は、空気力学的質量中央径が２ミクロン未満の呼吸できる凝集体によって特徴付けられる、上記８に記載の医薬粉末製剤。
１０．エタノールが１～２０％で存在し、全固形物に対するエタノールの比が１～２０である、水とエタノールの混合物中の活性剤溶液を調製することと；
前記溶液を噴霧乾燥し、０．２ｇ／ｃｍ ^３ 以下の粒子密度、１～３ミクロンの幾何学的直径、および１～２ミクロンの空気力学的直径を特徴とする微粒子を得ること
を含む方法によって製造される粒子を含む、吸入用医薬粉末製剤であって、
粉末は、吸入によって投与されると、約８０％を超えるｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量を実現する、吸入用医薬粉末製剤。
１１．ガラス形成賦形剤を更に含む、上記１０に記載の医薬粉末製剤。
１２．前記ガラス形成賦形剤がアルファを含む、上記１１に記載の粉末製剤。
１３．前記ガラス形成賦形剤がベータを含む、上記１１に記載の粉末製剤。
１４．前記ガラス形成賦形剤がトレハロースを含む、上記１１に記載の粉末製剤。
１５．粒子集団密度が０．０１×１０ ^－６ ～１．０×１０ ^－６ である、上記１に記載の粉末組成物。
１６．乾燥粉末を含む粒子を対象の肺に送達する方法であって、
ａ．エタノールが５～２０％で存在する、水とエタノールの混合物中の活性剤溶液を調製することと；
ｂ．前記溶液を噴霧乾燥し、約０．０５～０．３ｇ／ｃｍ ^３ の粒子密度、１～３ミクロンの幾何学的直径、および１～２ミクロンの空気力学的直径を特徴とする微粒子を含む粉末を得ることと；
ｃ．噴霧乾燥粉末を容器に充填することと；
ｄ．前記粉末を前記容器から抽出する手段を有する吸入器であって、粉末の流動化およびエアロゾル化の手段を更に有し、患者が行う２～６ｋＰａの吸気努力にわたって作動可能な、吸入器を用意すること
を含み、
前記吸入器と粉末は協働して１２０～４００μｍ ^２ Ｌ／分の慣性パラメータを実現し、前記粉末は、吸入によって投与されると、少なくとも９０％の肺沈着を実現する、方法。
１７．肺送達用乾燥粉末医薬品製剤を調製する方法であって、
ａ．エタノールが５～２０％で存在する、水とエタノールの混合物中の活性剤溶液を調製することと；
ｂ．前記溶液を噴霧乾燥し、約０．０５～０．３の粒子密度、１～３ミクロンの幾何学的直径、および１～２ミクロンの空気力学的直径を特徴とする微粒子を含む粉末を得ることと；
ｃ．噴霧乾燥粉末を容器に充填すること
を含む、方法。
１８．乾燥粉末吸入器から送達可能な粉末医薬組成物であって、活性剤を含む粒子を含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏ総肺用量が送達用量の９０％ｗ／ｗを超え、前記組成物が、
無担体であること；
０．０５～０．３ｇ／ｃｍ ^３ の粒子密度であること；
３～２０の粒子皺度であること；
エタノール：水混合物からの噴霧乾燥を含む方法によって製造された粒子であること；および
１～２０のエタノール：固形物比を有するエタノール：水混合物からの噴霧乾燥を含む方法によって製造された粒子であること
のうちの少なくとも１つの特徴を含む、粉末医薬組成物。
１９．前記特徴のうちの少なくとも２つを含む、上記１８に記載の粉末医薬組成物。
２０．前記特徴のうちの少なくとも３つを含む、上記１８に記載の粉末医薬組成物。
２１．上記１に記載の乾燥粉末製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患または状態を治療する方法。
２２．前記疾患または状態が、閉塞性または炎症性気道疾患を含む、上記２１に記載の方法。
２３．吸入器と、上記１に記載の乾燥粉末製剤を含む、送達システム。
２４．前記活性剤がタンパク質を含む、上記１に記載の組成物。
２５．前記タンパク質がレラキシンを含む、上記２４に記載の組成物。
２６．前記活性剤が、抗体、抗体断片またはナノボディを含む、上記１に記載の組成物。

Claims (19)

1. 医薬有効成分を含む肺送達用無担体医薬粉末組成物であって、送達用量中の粒子の慣性パラメータが１２０～４００μｍ^２Ｌ／分であり、４ｋＰａの圧力低下でアルバータ理想型スロートにおいて測定した総肺用量が送達用量の８０％を超える、無担体医薬粉末組成物。
2. 請求項１に記載の無担体医薬粉末組成物であって、
   コアが医薬有効成分と少なくとも１種のガラス形成賦形剤とを含み、およびシェルが疎水性賦形剤と緩衝剤とを含む、
   無担体医薬粉末組成物。
3. 前記粒子が乾燥粒子である、請求項２に記載の無担体医薬粉末組成物。
4. 前記疎水性賦形剤がトリロイシンを含む、請求項２に記載の無担体医薬粉末組成物。
5. 乾燥粉末吸入器から送達可能な複数の一次粒子と粒子凝集体とを含む請求項１に記載の無担体医薬粉末組成物であって、前記一次粒子が、
   １．５～２０の皺度を有する波状形態と；
   ０．３～１．０μｍの空気力学的中央径によって特徴付けられ、
   乾燥粉末吸入器から送達される前記粒子と粒子凝集体の空気力学的質量中央径が１．５～３．０μｍである、無担体医薬粉末組成物。
6. 前記一次粒子を収容する容器であって、乾燥粉末吸入器内での粒子のエアロゾル化前に前記粒子を収容するのに適し、前記エアロゾル化時に、呼吸できる凝集体を含むエアロゾルが形成される、容器を更に含む、請求項５に記載の無担体医薬粉末組成物。
7. 請求項１に記載の無担体医薬粉末組成物であって、前記粒子が１～１００ｗｔ％の活性剤を含み、
   前記粉末は、１～１．５ミクロンの少なくとも５０％の粒径分布、０．０５～０．３ｇ／ｃｍ^３の粒子密度、および２ミクロン未満の空気力学的直径のうちの少なくとも２つによって特徴付けられる、
   無担体医薬粉末組成物。
8. 前記粉末は、乾燥粉末吸入器と共に使用する容器に充填され、前記乾燥粉末吸入器を使用してエアロゾル化された場合、前記粉末は、空気力学的質量中央径が２ミクロン未満の呼吸できる凝集体によって特徴付けられる、請求項７に記載の無担体医薬粉末組成物。
9. 粒子を含む、吸入用医薬粉末製剤を製造する方法であって、
   エタノールが１～２０％で存在し、全固形物に対するエタノールの比が１～２０である、水とエタノールの混合物中の活性剤溶液を調製することと；
   前記溶液を噴霧乾燥し、０．２ｇ／ｃｍ^３以下の粒子密度、１～３ミクロンの幾何学的直径、および１～２ミクロンの空気力学的直径を特徴とする微粒子を得ること
   を含み、
   送達用量中の粒子の慣性パラメータが１２０～４００μｍ^２Ｌ／分であり、４ｋＰａの圧力低下でアルバータ理想型スロートにおいて測定した総肺用量が送達用量の８０％を超える、方法。
10. 粉末製剤がガラス形成賦形剤を更に含む、請求項９に記載の方法。
11. 前記ガラス形成賦形剤がアルファガラス形成剤を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記ガラス形成賦形剤がベータガラス形成剤を含む、請求項１０に記載の方法。
13. 前記ガラス形成賦形剤がトレハロースを含む、請求項１０に記載の方法。
14. 粒子集団密度が０．０１×１０^－６～１．０×１０^－６である、請求項１に記載の無担体医薬粉末組成物。
15. 肺送達用乾燥粉末医薬品製剤を調製する方法であって、
    エタノールが５～２０％で存在する、水とエタノールの混合物中の活性剤溶液を調製することと；
    前記溶液を噴霧乾燥し、０．０５～０．３ｇ／ｃｍ^３の粒子密度、１～３ミクロンの幾何学的直径、および１～２ミクロンの空気力学的直径を特徴とする微粒子を含む粉末を得ることであって、送達用量中の粒子の慣性パラメータが１２０～４００μｍ^２Ｌ／分であり、４ｋＰａの圧力低下でアルバータ理想型スロートにおいて測定した総肺用量が送達用量の８０％を超える、ことと；
    噴霧乾燥粉末を容器に充填すること
    を含む、方法。
16. 吸入器と、請求項１に記載の無担体医薬粉末組成物を含む、送達システム。
17. 前記医薬有効成分がタンパク質を含む、請求項１に記載の無担体医薬粉末組成物。
18. 前記タンパク質がレラキシンを含む、請求項１７に記載の無担体医薬粉末組成物。
19. 前記医薬有効成分が、抗体、抗体断片またはナノボディを含む、請求項１に記載の無担体医薬粉末組成物。
    

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