CN108348459A - 靶向递送喷雾干燥制剂到肺 - Google Patents

Abstract

公开了含颗粒的干粉吸入制剂和使颗粒有效绕过口腔及喉部中不必要沉积的工艺。本发明实施方式的特征为惯性参数，其提供大于名义剂量80％的体外总肺剂量。制剂的实施方式包括仅含活性剂的净制剂；活性剂和缓冲液的制剂；以及含活性剂、玻璃质化和/或成壳赋形剂的制剂。还提供制备干粉制剂的方法。粉末制剂用于治疗疾病和病症，特别是呼吸疾病和病症。

Description

靶向递送喷雾干燥制剂到肺

发明领域

本发明涉及含颗粒的干粉吸入制剂和递送粉末制剂的工艺，其能使颗粒有效绕过口腔及喉部中的不必要沉积，从而增加体外总肺剂量(TLD)。本发明实施方式的特征为惯性参数，其提供大于名义剂量80％的体外总肺剂量(TLD)。制剂的实施方式包括仅含活性剂的净制剂；活性剂和缓冲液的制剂；以及含活性剂、缓冲液、玻璃质化和/或成壳赋形剂的制剂。还提供制备本发明干粉制剂的方法。粉末制剂用于治疗疾病和病症，特别是呼吸疾病和病症。

背景

靶向药物递送可定义为以使身体某些部分的药物浓度相对于其它部分增加的方式向患者递送药物的方法。对于经口服吸入施用的药物，可能需要改善的肺靶向，并可部分通过尽可能减少口咽(即口腔和喉部；还统称为上呼吸道或URT)中的沉积来实现。口咽中不需要的沉积能导致更高药物剂量，增加全身药物水平(对于口服生物可利用的药物)，并在一些情况中增加局部及全身副作用(例如，如吸入的皮质类固醇)。

对于具有弱口服生物利用度和体循环中所需作用位点的药物(如许多肽和蛋白)，改善药物对肺尤其是肺泡的靶向能改进全身生物利用度。药物更有效靶向肺的能力也允许从给定尺寸的粉末容器递送更大剂量(即药物浪费更少)。

口咽中的吸入粉末沉积受惯性撞击控制，沉积与惯性参数成比例，其中d_a是气体动力学直径，且Q是对象经干粉吸入器获得的容积流率。

气体动力学直径取决于颗粒的几何直径(d_g)和密度(ρ_p)，即：

对于单个颗粒，口咽中的沉积随着d_a,d_g和ρ_p减小而降低。对于多颗粒的整体，情况更复杂，因为存在大块粉末，部分作为颗粒聚集物，其必须分散成初级颗粒(primaryparticles)或细到足以能有效递送到肺的颗粒聚集物(即“可吸入聚集物”)。递送干粉气雾剂到肺取决于制剂与装置之间的相互作用。有效流化和分散干粉聚集物的能力取决于粉末中所存在颗粒间粘合力与干粉吸入器所产生的流体动力(如拖曳力和升力)之比。在小于60％的相对湿度下，颗粒间粘合力由范德华相互作用主导。

对于刚性球体，范德华力(F_vdw)与d_g和哈梅克常数(A)成正比，与分隔距离(r)的平方成反比，即：

相比之下，拖曳力和升力与成比例。随着d_g减小到有效递送入肺所需的尺寸(如d_g＝1-5μm)，粘合力通常大于流体动力导致分散较差的粉末。

颗粒工程化策略可用于通过控制颗粒表面组成和形态来尽可能减少颗粒间粘合力。在此方面，喷雾干燥是一种从下到上的(bottom-up)制造工艺，其能生成微米尺寸颗粒，控制颗粒表面组成和粉体学性质，例如尺寸、密度、孔隙率和表面粗糙度(如褶皱)。

喷雾干燥蛋白如胰岛素可采用具有高度褶皱的波纹(即葡萄干样)颗粒形态，只要其能迅速干燥。形成波纹的突起称为微凸体，通常具有小曲率半径(<0.1μm)。平均范德华力强烈依赖于颗粒表面结构，即微凸体的尺寸分布和其表面密度。为计算有高表面粗糙密度的波纹状颗粒的范德华力，不建议使用等式2中的d_g，而使用由微凸体直径给出的有效直径(d_eff)。这些情况下，范德华力可能比微米尺寸实心球体观察到的低几个数量级。

已证实随着增加表面粗糙度或波纹的形态改变，喷雾干燥颗粒的可吸入部分(即d_a<5μm的颗粒)得到改善。然而，仍观察到口咽中的显著沉积(≥30％)。

当前市售的干粉吸入产品含有乳糖混合物或滚圆(spheronized)颗粒，通常能获得名义剂量约10％-30％的体内总肺剂量。和Podhaler^TM是基于喷雾干燥的首批上市干粉产品，分别实现约40％和60％的体内总肺剂量。

因此，需要提供用于吸入的喷雾干燥颗粒，其提供以下一种或多种优势：更有效靶向肺；提供高的总肺剂量；以及有效绕过口咽中的沉积。

概述

本发明的实施方式包括可自干粉吸入器递送的无载体药物组合物，包含活性剂，其中体外总肺剂量大于递送剂量的90％，或大于名义剂量的80％，或两者皆成立，且其中所递送剂量的颗粒具有120-400μm²L/min的惯性参数。

本发明的实施方式包括可自干粉吸入器递送的无载体药物组合物，所述组合物包括多个颗粒，包含：含有活性剂和至少一种玻璃质化赋形剂的芯，以及含有疏水性赋形剂和缓冲液的壳；且其中体外总肺剂量大于递送剂量的90％w/w，或大于名义剂量的80％，或两者皆成立。

无载体药物组合物包括可自干粉吸入器递送的多个初级颗粒或颗粒聚集物，所述组合物含有活性剂，且其中体外总肺剂量(TLD)大于递送剂量的90％w/w，或大于名义剂量的80％，或两者皆成立，且其中初级颗粒的特征是波纹状形态，气体动力学中位数直径(D_a)为0.3-1.0μm，其中自干粉吸入器递送的颗粒和颗粒聚集物具有1.0-3.0μm的气体动力学质量中位数直径(MMAD)。

本发明的实施方式包括可自干粉吸入器递送的粉末药物组合物，包括含活性剂的颗粒，其中体外总肺剂量大于90％w/w递送剂量，且其中组合物包括至少一种以下特征：无载体、0.05-0.3g/cm³的颗粒密度；3-20的颗粒褶皱；通过包括从乙醇:水混合物喷雾干燥工艺制备的颗粒；通过包括从乙醇:水混合物喷雾干燥的工艺制备的颗粒，所述混合物具有1-20的乙醇:固体比。

本发明的实施方式包括向对象的肺递送含干粉的颗粒的方法，所述方法包括：制备溶于水/乙醇混合物的活性剂溶液，其中乙醇以5-20％存在，喷雾干燥溶液以获得微粒，其中初级微粒的特征为约0.05-0.3g/cm³的颗粒密度、1.0-2.5微米的几何直径和0.3-1.0微米的气体动力学直径；将喷雾干燥的粉末包装入容器；提供具有从容器提取粉末的装置的吸入器，吸入器还具有粉末流化和雾化的装置，吸入器在约2-约6kPa的患者驱动的吸气施力中可操作；吸入器和粉末共同提供120-400μm²L/min的惯性参数，其中粉末在通过吸入施用时提供至少90％肺沉积。

本发明的实施方式包括制备干粉药物制剂用于肺部递送的方法，所述方法包括制备溶于水/乙醇混合物的活性剂溶液，其中乙醇以5-20％存在，喷雾干燥溶液以获得微粒，其中初级微粒的特征为约0.05-0.3g/cm³的颗粒密度、1.0-2.5微米的几何直径和0.3-1.0微米的气体动力学直径。

本发明的实施方式包括含微粒的干粉制剂，其提供的体外总肺剂量(TLD)是名义剂量的80％-100％重量/重量(w/w)，例如85％-95％w/w。

本发明的实施方式包括含微粒的干粉制剂，其提供的体外TLD是递送剂量的90％-100％w/w，例如90％-99％w/w。

本发明的实施方式包括含微粒的干粉制剂，其提供的体外总肺剂量(TLD)是名义剂量的80％-100％重量/重量(w/w)或递送剂量的90％-100％w/w，或两者皆成立。

本发明的实施方式提供含微粒的干粉制剂，包含递送剂量，其中微粒的特征是120-400μm²L/min的惯性碰撞参数例如150-300μm²L/min。

本发明的实施方式包括含微粒的干粉制剂，所述颗粒由一种或多种粉体学性质(如d_g、d_a、ρ_p、褶皱)和一种或多种工艺参数(如颗粒群密度、乙醇/固体比)表征，其能获得名义剂量80％-95％w/w和/或递送剂量90％-100％w/w的TLD。

本发明的实施方式纳入TLD、D_a和MMAD以定义颗粒空间的新区域，其提供在肺靶向和剂量一致性方面的显著改善。D_a可计算自x50和振实密度。本发明的实施方式包括涉及降低x50和振实密度从而使小D_a值(数量级小于700nm)成为可能的工艺参数。

术语

说明书所用的术语具有以下意义：

本文所用的“活性成分”、“治疗活性成分”、“活性剂”、“药物”或“原料药”指药物的活性成分，也称为活性药物成分(API)。

本文所用的“固定剂量组合”指包含2种或更多活性成分的药品，这些活性成分一同配制成某些固定剂量中可用的单个剂型。

本文所用的“无载体”制剂指在有微粒化药物颗粒的交互式混合物中不含载体颗粒的制剂。在典型乳糖混合物中，载体颗粒由几何直径为60-200μm的粗糙乳糖一水合物载体颗粒组成。由此，保持附于载体颗粒的任何药物颗粒无法被吸入，且会在吸入期间沉积于装置和/或上呼吸道。

“超细”制剂定义为具有靶向小气道的空气动力学粒径分布。这类制剂通常具有小于约2μm的气体动力学质量中位数直径。

本文所用的“无定形”指某一状态，其中物质在分子水平上缺乏长程有序，且根据温度可显示出固体或液体的物理特性。这类物质通常不产生独特的X射线衍射图谱，且尽管显示一些固体特性仍被更正式地描述为液体。加热后，发生从固体向液体特性的变化，其特征为状态变化，通常是二级相变(“玻璃化转变”)。

本文所用的“晶体”指其中物质在分子水平上具有规律有序的内部结构，并产生有确定峰的独特X射线衍射图谱的固态。这类物质在充分加热时也会显示出液体性质，但从固体向液体变化的特征是相变，通常是一级相变(“熔点”)。在本发明上下文中，晶体活性成分指结晶度大于85％的活性成分。在某些实施方式中，结晶度适宜大于90％。在其它实施方式中，结晶度适宜大于95％。

本文所用的“载药量”指在制剂总质量中以质量为基础的活性成分百分比。

本文所用的“质量中位直径”或“MMD”或“x50”指多个颗粒的中位直径，通常在多分散颗粒群中，即由一定范围的粒径组成。除非上下文另有说明，本文报告的MMD值通过激光衍射确定(德国克劳斯塔尔的新帕泰克(Sympatec)Helos)。相比之下，d_g代表单个颗粒的几何直径。

本文所用的“振实密度”或ρ_振实根据如USP<616>《粉末的容积密度和振实密度》(Bulk Density and Tapped Density of Powders)所述的方法I测量。振实密度代表最近似的颗粒密度，测量值比实际颗粒密度小约20％。

本文所用的“帕克密度(puck density)”代表在指定压缩水平测量的粉末容积密度。出于本发明目的，帕克密度在81kPa的真空吸入压力下测定。

本文所用的“有皱褶”指有许多皱褶或皱纹，即成脊状或波纹状。

本文所用的“糙度”是工程化颗粒表面粗糙性的量度。出于本发明目的，糙度计算自获自BET测量的比表面积、获自氦比重瓶法的真实密度和由激光衍射(新帕泰克)获得的表面与体积之比，即：

糙度＝(SSA·ρ_真实)/S_v

其中S_v＝6/D₃₂，其中D₃₂是基于单位表面积的平均直径。预期表面粗糙性增加可减少颗粒间粘合力，并改善气雾剂对肺的靶向。预期改善的肺靶向可降低患者间差异性、口咽和体循环中的药物水平。在一个或多个实施方式中，糙度S_v是3-20，例如5-10。

本文所用的“初级颗粒的气体动力学中位数直径”或D_a计算自松装粉末由激光衍射测得的质量中位直径(x50)和其振实密度，即：D_a＝x50(ρ_振实)^1/2，激光衍射在足以产生初级颗粒的分散压力(如4bar)下测定。

本文所用的“气体动力学质量中位数直径”或“MMAD”指多个颗粒的气体动力学中值粒径，这些颗粒通常在多分散群体中。“气体动力学直径”是具有与粉末相同沉降速度的单位密度球体的直径，所述沉降通常是在空气中，因此在沉降性能方面是鉴定雾化粉末或其它分散颗粒或颗粒制剂的有用方式。空气动力学粒径分布(APSD)和MMAD在本文中使用NEXTGENERATION IMPACTOR^TM通过级联碰撞测定。一般，如果颗粒在空气动力学上过大，到达肺深部的颗粒会更少。如果颗粒过小，可呼出更多百分比的颗粒。相比之下，d_a代表单个颗粒的气体动力学直径。

本文所用的“名义剂量”或“ND”指加载到非储层基干粉吸入器的容器(如胶囊或泡罩)中的药物质量。ND有时也指定量剂量。

本文所用的“递送剂量”或“DD”指在来自粉末单位的驱动或分散事件后，从吸入器装置递送干粉的指示。DD定义为通过吸入装置递送的剂量与名义或定量剂量之比。DD是实验测定的参数，可用模拟患者给药的体外装置设置测定。DD有时也称为喷射剂量(ED)。

本文所用的“总肺剂量”(TLD)指以4kPa压降从干粉吸入器吸入粉末后，未在艾伯塔理想化设计喉部(AIT)中沉积而是于喉部后的滤器上捕获的活性成分的百分比。AIT代表一般成年对象上呼吸道的理想化形式。选择4kPa压降以使如何进行TLD测量标准化，所用方式与4kPa压降通常用于测量MMAD或DD的方式差不多。4kPa压降代表用干粉吸入器舒适地吸入后对象能获得的压降中值。数据能表示为名义剂量或递送剂量的百分比。除非另有说明，否则在AIT模型中测量TLD；且除非另有说明，否则在4kPa压降测量。关于AIT的信息和实验设置的详细描述可参见：www.copleyscientific.com。

本文所用的“惯性参数”指表征上呼吸道中惯性撞击的参数。所述参数来自斯托克斯定律并等于其中d_a是气体动力学直径且Q是容积流率。

本文所用的“固体含量”指溶于或分散于待喷雾干燥的液体溶液或分散液的活性成分和赋形剂浓度。

本文所用的“ALR”是定义雾化器中所采用的空气与液体比值的工艺参数。越小的ALR值通常产生越大的雾化液滴。

本文所用的“颗粒群密度”(PPD)是无量纲数，计算自固体含量和雾化器液体流速的乘积除以总干燥器气体流速。观察到PPD与初级几何粒径相关。

“初级颗粒”指聚集的松装粉末中存在的最小可分割颗粒。通过在高压力下分散松装粉末以及经激光衍射测量初级粒径分布来测定初级粒径分布。绘制尺寸随分散压力增加的函数图，直至达到恒定尺寸。在此压力测量的粒径分布代表初级颗粒的粒径分布。

在此说明书和之后的权利要求中，除非上下文另有要求，词语“包括”或如“包含”或“含有”的变化应理解为指纳入规定整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的组。

除非另有说明或从上下文中可见，数值范围包括终点和其间的任何值。

本专利说明书中提及的各美国专利和国际专利申请的完整公开内容通过引用全文纳入本文以用于所有目的。

附图简要说明

本发明的干粉制剂可参照附图描述。以下附图中：

图1是代表上呼吸道中不同沉积部分的一系列曲线。各沉积部分与惯性参数相关。曲线代表产生目标值的流速(Q)和气体动力学直径(d_a)的范围，其。阴影区代表用便携提式干粉吸入器可实现的流速范围，吸入器包括Concept1(C1)和Simoon(S)装置。

图2A-2F是在不同制剂和/或加工条件下，喷雾干燥胰岛素粉末的扫描电镜(SEM)图像。

图3显示乙醇/总固体之比对喷雾干燥胰岛素粉末的容积密度的影响。

图4显示颗粒群密度(PPD)对喷雾干燥胰岛素粉末的初级粒径的影响。

图5是显示TLD作为喷雾干燥制剂初级颗粒的计算气体动力学直径的函数，所述制剂包括单克隆抗体片段和蛋白(RLX030)。

发明详述

本发明的实施方式涉及一种制剂和工艺，其改善基于溶液喷雾干燥工艺中的无定形API的肺靶向。

维持喷雾干燥粉末的可接受的粉末流化和分散要求在一些实施方式中初级颗粒具有微米级范围的质量几何中位数直径(x50＝1.0-2.5微米)。然而，能使所有颗粒的剂量递送到肺要求初级颗粒和其颗粒聚集物都是可吸入的。这需要初级颗粒应具有纳米级范围的气体动力学直径(D_a＝200-700nm)。为实现这个目的，优选实施方式中的颗粒不含载体、有波纹状形态和低振实密度(或ρ_振实＝0.03-0.3g/cm³)。总体上，DD中的所有颗粒应具有约1.5-3微米范围的MMAD。

制剂/颗粒工程

本发明的实施方式提供含喷雾干燥颗粒和喷雾干燥颗粒聚集物的干粉制剂，其有效绕过一般成年对象口咽中的沉积，使药物能靶向递送入肺。

本发明的实施方式提供本发明干燥粉末制剂的颗粒，其适宜具有用于一般成年对象名义剂量的80-95％w/w体外总肺剂量(TLD)，例如85-90％w/w。

本发明的实施方式提供本发明干燥粉末制剂的颗粒，其适宜具有用于一般成年对象递送剂量的90-100％w/w体外总肺剂量(TLD)，例如90-99％w/w，或其间的任何值。

为达到100％或接近100％的TLD，所有颗粒和颗粒聚集物必须绕过口咽中的沉积。这对于基于载体的传统制剂而言不太可能，所述传统制剂包括粗糙乳糖载体颗粒和微粒化药物的有序混合物。在基于载体的制剂中，保持粘附于载体颗粒的药物是不可吸入的，相反会沉积于口咽。当然，本发明不局限于产生100％TLD的实施方式；提供显著高水平TLD和/或所述功能性结果的制剂也在本发明范围内。

本发明干粉制剂的实施方式包括无载体制剂，其中所述无载体颗粒用自下而上基于溶液的喷雾干燥工艺制造。重要的是，在本发明一些实施方式中，实现TLD>90％的靶向递送是任何颗粒聚集物也具有适当低惯性参数的需求。

含递送剂量的本发明干粉制剂的实施方式适宜具有120-400μm²L/min的惯性参数例如125-375或130-350或140-325或150-300(都以μm²L/min测量)。

图1是实现给定值所需的Q和d_a示范性组合的图，所述值与据Stahlhofen等就单分散液体气雾剂推导出的经验公式(J Aerosol Med.1989,2:285-308)的口咽中(即URT)所测沉积部分相关。图上的底部曲线 引起口咽中的2％颗粒沉积。原则上，这能通过Q与d_a的不同组合实现。例如，曲线预测口咽中的2％沉积(98％肺剂量)出现在d_a＝7μm，条件是Q＝3L/min。类似地，曲线预测d_a＝0.5μm的2％口咽沉积(98％肺剂量)，条件是Q＝1000L/min。目前没有一个Q值对对象使用手提式干粉吸入器吸入实用。曲线的灰色部分代表用现有干粉吸入器可实现的Q值。这对可接受d_a值的上限设定了实际的限制。为实现98％或更高的肺剂量，d_a必须为约2.0μm或更少。为实现90％肺剂量，d_a根据装置性质可以大至约3.5μm。

干粉吸入器根据其气流阻力分类：低、中和高阻力装置分别具有≤0.07,0.08-0.12和≥0.13cm H₂O^0.5/L/min的阻力。对于高阻力吸入器(如诺华(Novartis)Simoon吸入器(R＝0.19cm H₂O^0.5/L/min)-标示为曲线上的S)，含4kPa压降的患者施力的Q值显著小于低阻力装置(如诺华Concept1吸入器(R＝0.07cm H₂O^0.5/L/min)-标示为C1)。因此，实现口咽中低沉积所需的d_a值就高阻力吸入器(如Simoon装置)而言可更大。Simoon吸入器描述于例如美国专利8573197，Concept1吸入器描述于例如美国专利8479730。

在本发明的一些实施方式中，存在于递送剂量中的干粉制剂的颗粒集合和颗粒聚集物适宜具有1.0-3.0μm的气体动力学质量中位数直径(MMAD)，例如1.5-2.0μm。尤其优选约2.0μm的MMAD值，因为这在限制呼出颗粒部分的同时能提供低惯性参数值，即使对象不进行合适的屏气。

根据等式1，d_a减小能通过对应的d_g减小而实现。尽管就单一颗粒而言确实如此，但由于形成颗粒聚集物，该关系对于颗粒集合要复杂许多。采用拖曳力和升力形式的流体动力通常用于流化和分散干粉吸入器中的颗粒聚集物。这些力随着颗粒的几何尺寸减少而减少，并与成比例。因此，d_g有实际下限，低于其则几何尺寸减少会导致气体动力学直径增加，因为颗粒聚集物分散不佳。

在一些实施方式中，本发明干粉制剂的初级颗粒适宜具有一定几何尺寸，表示为0.8-2.5μm的质量中位数直径(x50)，例如0.9-2.4μm或1.0-2.3μm或1.2-2.2μm.。

在一些实施方式中，本发明干粉制剂的初级颗粒适宜具有一定几何尺寸，表示为x90在2.0μm-4.0μm，例如2.2μm-3.9μm或2.3μm-3.7μm或2.4μm-3.6μm或2.5μm-3.5μm。

尽管初级颗粒的几何中位数尺寸不能低于约1μm，初级颗粒的空气动力学粒径(D_a)必须显著小于1.0μm以使初级颗粒聚集物保持是可吸入的。这可通过降低松装粉末振实密度来实现。在一些实施方式中，从空气动力学角度而言，具有纳米初级颗粒对于实现高TLD是重要的，因为这些初级颗粒的聚集物还必须可以约2μm的MMAD被吸入。

在一些实施方式中，本发明干粉制剂的初级颗粒适宜具有0.03-0.40g/cm³的振实密度(ρ_振实)，例如0.07-0.30g/cm³。

在一些实施方式中，本发明干粉制剂的初级颗粒适宜具有0.1-1.0μm的D_a，例如0.5-0.8μm。

本发明的实施方式包括含多孔、波纹或皱褶表面的工程颗粒。相较具有差不多初级颗粒尺寸的微粒药物晶体，这类颗粒显示颗粒间粘合力降低。这引起粉末流化和分散性相对于微粒药物与粗糙乳糖的相互作用混合物有改善。在一些实施方式中，提供有高糙度的起皱颗粒对实现TLD>90％是重要的。

本发明的实施方式提供本发明干粉制剂的颗粒，其适宜具有大于1且小于30的糙度，例如1.5-20、3-15或5-10。

对于一些活性药物成分，褶皱表面通过喷雾干燥净活性剂或药物来实现。情况通常如此，其中活性剂或药物包括肽或小蛋白(如胰岛素)。在一些实施方式中，肽或小蛋白包括分子量约6000-20,000道尔顿的那些。在这种情况下，所述制剂可包括净药物，即约100％w/w的活性剂或药物。

本发明的实施方式包括药物和缓冲液的制剂，如95％或96％或97％或98％或99％或更高的药物及剩余物缓冲液。本发明的实施方式可包括70％-99％w/w药物或活性剂，如70％-95％。

对于较大尺寸的蛋白(如单克隆抗体和/或其某些片段)，喷雾干燥颗粒并不天然采用起皱形态。这些情况下，优选平台芯-壳干粉制剂。这种制剂包括成壳赋形剂以产生起皱形态，以及可任选的额外缓冲液和/或玻璃质化赋形剂以从物理和化学上稳定非晶玻璃。

本发明芯-壳干粉制剂的实施方式可包括0.1-70％w/w活性剂、或0.1-50％w/w活性成分或0.1％-30％w/w活性成分。

在本发明干粉制剂的一个或多个实施方式中，所述制剂可额外包括赋形剂以进一步提高制剂的稳定性或生物相容性。例如，考虑多种盐、缓冲液、抗氧化剂、成壳赋形剂和玻璃质化赋形剂。

在一些形式中，本发明提供系统和方法用于雾化含活性剂的粉末药物制剂以及递送药物制剂到使用者的呼吸道、尤其是使用者的肺。

在一些实施方式中，本发明提供一种制剂和工艺，其优化用于绕过上呼吸道沉积，从而尽可能减少与口腔和喉部药物沉积相关的耐受性或安全性问题。

在一些实施方式中，本发明提供一种制剂和工艺，其优化用于递送高剂量(>10mg)粉末药物制剂到肺。

在一些实施方式中，本发明提供一种制剂和工艺，其优化用于经呼吸道全身递送含大分子的粉末药物制剂。

本发明的实施方式包括含净API的喷雾干燥粉末，其中粉末颗粒有足够的糙度使产生的TLD大于名义剂量的80％或85％或90％或92％或95％或更高。本发明的实施方式包括含更复杂制剂的粉末，所述制剂包括API和用于稳定非晶固体、抵御物理和化学降解的赋形剂，其中所述粉末产生的TLD大于名义剂量的80％或85％或90％或92％或95％或更高。

活性剂

本发明的实施方式特别适合全身递送多种活性剂，包括：肽和蛋白如胰岛素和其它激素、靶向中枢神经系统的活性剂以及靶向心血管系统的活性剂。本发明的实施方式也很适合递送到外周气道以治疗呼吸疾病。由于递送高效，本发明的技术实施方式很适合递送肺剂量大于10mg的活性剂，包括抗感染药和抗体。

本文所述活性剂包括药剂、药物、化合物、组合物或其混合物，其提供一些药理学(通常是有益的)效果。本文所用的术语进一步包括任意生理或药理学活性物质，其在患者中产生局部或全身效果。纳入本文所述药物制剂的活性剂可以是无机或有机化合物，包括但不限于作用于以下的药物：外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触点、神经效应器连接点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、组胺系统和中枢神经系统。合适的活性剂可选自例如催眠药和镇静剂、镇定剂、呼吸系统药物、治疗哮喘和COPD的药物及生物制剂、抗痉挛药、骨骼肌松弛药,、抗帕金森病药(多巴胺拮抗剂)、镇痛药、抗炎药、抗焦虑药(镇静剂)、食欲抑制剂、抗偏头痛药、肌肉收缩剂、抗感染药(抗生素、抗病毒药、抗真菌药、疫苗)、抗关节炎药、抗疟疾药、抗呕剂、抗癫痫药、支气管扩张药、细胞因子、生长因子、抗癌药、抗血栓形成剂、降压药、心血管药、抗心律不齐药、抗氧化剂、抗哮喘剂、包括避孕药在内的激素类药剂、拟交感神经药、利尿剂、脂肪调节药、抗雄激素药、抗寄生虫药、抗凝血剂、肿瘤药、抗肿瘤药、降血糖剂、疫苗、抗体、诊断剂和造影剂。活性剂通过吸入施用时可局部或全身作用。

活性剂可归入一些结构类别，包括但不限于小分子、肽、多肽、抗体、抗体片段、蛋白、多糖、类固醇、能引发生理作用的蛋白、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、电解质等。

在本发明的实施方式中，所述活性剂可包括或包含任何活性药物成分，用于治疗炎性或阻塞性气道病如哮喘和/或COPD。合适的活性成分包括长效β2激动剂如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗和其盐，毒蕈碱拮抗剂如噻托溴铵和格隆铵和其盐，以及皮质类固醇包括布地奈德、环索奈德、氟替卡松、莫米松和其盐。合适的组合包括(富马酸福莫特罗和布地奈德)、(昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、(昔萘酸沙美特罗和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗和格隆溴铵)以及(茚达特罗和莫米松)。

在本发明的实施方式中，所述活性剂可包括或包含可用于治疗过敏性哮喘的抗体、抗体片段、纳米抗体和其它抗体形式，包括：抗IgE、抗TSLP、抗IL-5、抗IL-4、抗IL-13、抗CCR3、抗CCR-4、抗OX4OL。

在本发明的实施方式中，所述活性剂可包括或包含蛋白和肽，如胰岛素和其它激素；多糖，如肝素；核酸，如质粒、寡核苷酸、适体、反义或ssRNA、dsRNA、siRNA；脂质和脂多糖；和具有生物活性的有机分子，如抗生素、抗炎药、细胞毒性药物、抗病毒药、血管和神经活性剂。

肽和蛋白可包括激素和细胞因子，如胰岛素、松弛素、促滤泡激素、甲状旁腺素、血管肠肽、刺鼠肽、血凝素肽、白介素-12、降血钙素、ostabolin C、亮丙瑞林、依降钙素、催产素、卡贝缩宫素、生长激素抑制素、普兰林肽、糊精、胰高血糖素、C肽、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、红细胞生成素、干扰素α、干扰素β、白介素-1-r、白介素-2、白介素-13受体拮抗剂、白介素-4受体拮抗剂、IL-4/IL-13抑制剂、GM-CSF、因子VIII、因子IX、环孢霉素、a-1-蛋白酶抑制剂、人血清白蛋白、DNase、双库尼茨抑制剂。

在本发明的实施方式中，所述活性剂包括抗偏头痛药，包括利扎曲坦、佐米曲坦、舒马曲坦、呋罗曲坦或那拉曲坦、洛沙平、阿莫沙平、利多卡因、维拉帕米、地尔硫卓、异美汀、麦角乙脲；或抗组胺药，包括：溴苯那敏、卡比沙明、氯苯吡胺、阿扎他定、克立马丁、赛庚啶、氯雷他定、吡拉明、羟嗪、异丙嗪、苯海拉明；或抗精神病药，包括奥氮平、三氟拉嗪、氟哌啶醇、洛沙平、利培酮、氯氮平、奎硫平、普马嗪、氨砜噻吨、氯丙嗪、氟哌利多、普鲁氯嗪和氟奋乃静；或镇静剂和催眠药，包括：扎来普隆、唑吡坦、唑吡酮；或肌肉松弛剂，包括：氯唑沙宗、卡利普多、环苯扎林；或刺激剂，包括：麻黄素、氟苯丙胺；或抗抑郁药，包括：奈法唑酮、奋乃静、曲唑酮、三甲丙咪嗪、万拉法新、反苯环丙胺、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕罗西汀、舍曲林、阿莫沙平、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪、马普替林、去甲替林、丙戊酸、普罗替林、安非他酮；或镇痛药，包括：对乙酰氨基酚、邻甲苯海明和曲马朵；或抗呕剂，包括：多拉司琼、格拉司琼和胃复安；或阿片类药，包括：纳曲酮、丁丙诺啡、纳布啡、纳洛酮、布托啡诺、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、雷米芬太尼或舒芬太尼；或抗帕金森化合物，包括：苯扎托品、金刚烷胺、培高利特、司来吉兰、罗匹尼罗；或抗心律失常化合物，包括：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、tocamide、苯妥英、莫雷西嗪、美西律、氟卡胺、普罗帕酮、莫雷西嗪、心得安、醋丁洛尔、索他洛尔、艾司洛尔、噻吗心安、美托洛尔、阿替洛尔、胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、依布利特、E-4031(甲烷磺酰胺)、维纳卡兰、多非利特、苄普地尔、尼群地平、氨氯地平、依拉地平、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛和腺苷。当然，活性剂可包括上述药学上和制剂合适的组合。

药物制剂中的活性剂含量是递送治疗有效量的每单位剂量活性剂以实现理想结果所需的量。实际上，这根据具体药剂、其活性、待治疗病症的严重度、患者群体、给药需求和所需治疗效果而广泛变化。所述组合物一般包含约1％-约100％重量的活性剂，通常约2％-约95％重量的活性剂，更通常是约5％-85％重量的活性剂，且还取决于组合物所含添加剂的相对量。本发明组合物特别用于以剂量0.001mg/日-100mg/日递送的活性剂，优选0.01mg/日-75mg/日的剂量，更优选0.10mg/日-50mg/日的剂量。应理解多于一种的活性剂可纳入本文所述制剂，使用术语“药剂”绝不会排除使用2种或更多这类药剂。

在一些实施方式中，提供药物组合物，包括至少一种TSLP结合分子(如抗体片段)和至少一种药学上可接受赋形剂。在一些实施方式中，赋形剂:TSLP结合分子的质量比大于0.5。在一些实施方式中，所述TSLP结合分子是药物组合物的约40-50％(w/w)。在一些实施方式中，所述药物组合物包括成壳试剂，如三亮氨酸或亮氨酸。在一些实施方式中，所述三亮氨酸或亮氨酸是组合物的约10-75％(w/w)。在一些实施方式中，三亮氨酸是组合物的约10-30％(w/w)。在一些实施方式中，亮氨酸是组合物的约50-75％(w/w)。在一些实施方式中，所述药物组合物包括至少一种玻璃质化赋形剂，如海藻糖、甘露醇、蔗糖或柠檬酸钠。在一些实施方式中，至少一种玻璃质化赋形剂是海藻糖或海藻糖与甘露醇的混合物。在一些实施方式中，所述玻璃质化赋形剂是组合物的约15-35％(w/w)。在一些实施方式中，所述药物组合物包括缓冲剂，如组氨酸、甘氨酸、乙酸盐或磷酸盐缓冲剂。在一些实施方式中，所述缓冲剂是组合物的约5-13％。

在一些实施方式中，所述TSLP结合分子包括单克隆抗体或其抗体片段，如Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、微抗体或双体抗体，其特异结合人胸腺基质淋巴细胞生成素。

芯壳颗粒

在一些实施方式中，本发明的干粉制剂包括芯-壳颗粒，包含：成壳赋形剂以及含API、玻璃质化赋形剂和缓冲剂的芯，本文有时也称为平台制剂或壳芯平台制剂。

在一些实施方式中，本发明的干粉制剂包含药学上可接受的疏水性成壳赋形剂。疏水性成壳赋形剂可采用多种形式，这至少在一定程度上取决于干粉制剂的组成和预期用途。一般，合适的药学上可接受疏水性赋形剂可选自长链磷脂、疏水氨基酸和肽、以及长链脂肪酸皂。

在本发明的实施方式中，所述成壳赋形剂包括：二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、硬脂酸镁、亮氨酸、二亮氨酸、三亮氨酸和其组合。尤其优选亮氨酸和/或三亮氨酸。

喷雾干燥期间雾化液滴中的挥发性液体组分的蒸发能描述为耦合热质传输问题。液体蒸汽压与其气相分压之间的差异是干燥过程的驱动力。两个特征时间是关键的，决定喷雾干燥颗粒的形态和干燥颗粒内固体物质的分布。第一个是液滴干燥所需的时间τ_d，第二个是雾化液滴中物质从液滴边缘扩散到其中心所需的时间R²/D。这里，R是雾化液滴半径且D是原料中所存在溶质或乳剂液滴的扩散系数。这两个特征时间之比定义为佩克莱数，这是表征扩散和对流过程相对重要性的无量纲传质数。在雾化液滴干燥足够慢(Pe＜＜1)的限制中，所述组分有足够时间通过扩散来重分布在蒸发液滴中。最终结果是有均匀组成的相对致密的颗粒(颗粒密度≈组分真实密度)。相比之下，如果雾化液滴的干燥迅速(Pe＞＞1)，组分从液滴表面向中心扩散的时间不足，则在雾化液滴的干燥前沿附近积聚。这种情况下，可能出现组分具有芯/壳分布的低密度颗粒。

在本发明的上下文中，Pe取决于制剂组合物以及工艺，其中材料特征影响扩散速率且工艺参数影响干燥速率。尽管佩克莱数的概念用于工程颗粒设计，但必须认识到这是一种简化，因为液滴的组成以及由此各组分的Pe在干燥过程中会变化。本文公开的疏水性成壳赋形剂在干燥事件初期沉淀，形成干燥中液滴上的壳。沉淀发生后，赋形剂的扩散不再由其分子扩散系数确定，而是由相分离域的低移动性确定。

在一些实施方式中，本发明提供制剂和工艺，其中喷雾干燥颗粒的表面主要包括成壳赋形剂。表面浓度可大于70％，如大于75％或80％或85％。在一些实施方式中，所述表面由大于90％成壳赋形剂或大于95％或98％或99％疏水性赋形剂组成。对于有效API而言，表面由大于95％成壳赋形剂组成不常见。上述百分比指颗粒表面上的赋形剂质量分数。

在某些优选实施方式中，所述成壳赋形剂占大于70％的颗粒表面(质量分数)，如化学分析电子能谱(ESCA，也称为X射线光电子能谱或XPS)所测，优选大于90％或95％。

在一些实施方式中，所述成壳赋形剂促进皱褶颗粒形态的发展。这意味着颗粒形态是多孔的、起皱的、皱折的或皱褶的，而不是光滑的。因此，可吸入的颗粒(无论有或没有药物或活性剂)的外表面至少部分是粗糙的。该糙度对于通过改善粉末流化和分散性来提供剂量一致性和药物靶向是有用的。颗粒褶皱增加会引起颗粒间粘合力减少，这是颗粒无法接近到范德华接触内的结果。粘合力减少足以显著改善褶皱颗粒集合物的粉末流化和分散。

若存在，成壳赋形剂含量一般范围是总颗粒质量(如活性剂或活性剂加赋形剂)的约15-50％w/w。对于含三亮氨酸的实施方式，制剂中优选最少约15％以提供作为成壳物的可接受性能。对于含亮氨酸的实施方式，最小优选含量更高，约为30％。

使用疏水性成壳赋形剂如三亮氨酸可能受其在液体原料中溶解度的限制。通常，工程粉末中三亮氨酸的含量小于30％w/w，通常约10％w/w-20％w/w。由于其在水中有限的溶解度和其表面活性，三亮氨酸是优秀的成壳物。亮氨酸也可用作成壳赋形剂，本发明实施方式可包括实现亮氨酸浓度多至约50％的颗粒。脂肪酸皂(如硬脂酸镁)表现与亮氨酸和三亮氨酸类似，因而是合适的表面改性剂。

由于干燥事件的时间较短，溶于原料的API一般作为非晶固体存在于喷雾干燥药品中。

非晶固体的分子流动性相较其晶体对应物是显著的。分子流动性包括与分子扩散相关的长程运动以及局部运动如键旋转。无定形材料固态稳定的中心原则是分子流动性引起不需要的物理和化学变化。因此，用于无定形材料的制剂策略通常聚焦于抑制分子流动性。

本领域已熟知分子流动性与不稳定性之间存在关系。然而，颗粒工程中的一个有用概念是分子流动性必须根据所存在的运动类型仔细定义并理解。长程分子运动产生自结构松弛，称为α-松弛。随着温度在低于玻璃化转变温度(T_g)降低或相反随着T_g在固定观察温度提高，这类运动的时间量程明显增加。由于玻璃中分子的稳定性限制其长程分子流动性，这成为无定形药物固态稳定的最常见制剂策略。

需要玻璃质化试剂时，一种或多种考虑因素决定其选择。玻璃质化赋形剂的主要任务是降低药物的总体长程分子流动性。实践中，这是通过提高含药物的非晶相玻璃化转变温度来完成的。尽管一般需要具有高T_g值的赋形剂，但即使具有中等T_g的赋形剂也能适合一些制剂(如具有中等T_g的药物或如果制剂中的药物浓度较低)。为指导配方设计者，值得强调理想的玻璃质化剂的性质：生物相容性材料，具有高玻璃化转变温度、能与药物混相，形成仅被水弱增塑的单一非晶相。

抑制长程分子流动性的玻璃质化赋形剂即赋予α-松弛的那些，包括碳水化合物、氨基酸和缓冲剂。尤其优选的玻璃质化赋形剂包括蔗糖、海藻糖和柠檬酸钠，本发明含芯-壳制剂和工艺的实施方式中考虑海藻糖。

药学文献中越发认识到其它分子运动类型的重要性。用于指定分子运动类型的命名法(α,β等)源自宽频介电谱。介电松弛谱在频标上常规绘制。当解释这些谱时，最低频率处的介电损耗峰被命名为α运动，更高频率的运动命名为β运动，接着是γ等。因此，在更高频率出现的β和其它运动称为“快速”或次级运动(一些情况中的Johari-Goldstein松弛)。尽管这些次级松弛通常归因于不同分子部分(如蛋白上的侧链)的分子内运动，但其甚至也存在于刚性分子。在简单的物理图像中，β运动有时描述为困于其最近邻的物质的随机“笼摇摆(cage rattling)”。在一些点，最近邻的局部运动提供足够的自由体积以使受困物质扩散跃迁可行。这是α运动。因此，β运动能引起α运动。

次级运动(β运动)是活跃的研究领域。并且尽管许多文献涉及冻干或熔融淬冷玻璃，原理也与用于吸入的无定形工程颗粒相关(如粉末用喷雾干燥或某些其它自下而上的过程制造)。T_g附近的小分子结晶疑似产生自β运动。蛋白配方设计者认识到控制这些β运动的重要性。抑制非晶制剂中的β运动通常用小的有机赋形剂完成，如甘油、甘露醇、山梨醇和二甲亚砜。尽管这些是最频繁报道的抑制β运动的赋形剂，其它低分子量有机分子也能用于此目的(如缓冲盐或抗衡离子)。假设这些赋形剂通过提高局部粘度来抑制高移动性结构域的运动。对于熟悉大量关于玻璃稳定化文献的读者，使用这类赋形剂看似违背常理。这些和大部分其它低分子量材料具有低T_g值，并会降低制剂的T_g，此现象称为塑化。然而，这些赋形剂也能减少β运动。因此，它们被称为反增塑剂或有时被称为塑化剂，这取决于参照点；尽管其使α运动塑化，但其使β运动反塑化。应注意此术语是文献中混淆的可能来源；材料命名为塑化剂或反增塑剂取决于参考点是α还是次级(β)运动。

由于蛋白固态稳定需要配制玻璃态矩阵，对α和β运动的作用尤其感兴趣。尽管文献有许多使用玻璃质化剂来稳定蛋白的参考，但直到最近，仍少有对这些试剂影响局部运动的具体参考。尽管蛋白的玻璃化转变温度难以测量，大部分数据表明T_g>150℃。因此，最常用于稳定蛋白的赋形剂(如双糖例如蔗糖或海藻糖)也使蛋白的α运动塑化(并使次级运动反塑化)。近期工作证明β运动主要控制糖玻璃中的蛋白稳定性。因此，双糖使蛋白制剂的β运动反塑化。由此，在一些包含蛋白作为活性剂的实施方式中，双糖是优选的赋形剂。

本发明制剂的实施方式可包括具有高玻璃化转变温度(例如大于约80℃)的玻璃质化赋形剂。本发明的实施方式可包括玻璃质化剂，如蔗糖、海藻糖、甘露醇、富马酰二酮哌嗪、柠檬酸钠和其组合。本发明制剂的实施方式可包括具有中等玻璃化转变温度(例如约50℃-80℃)的玻璃质化赋形剂。应注意单独赋形剂的玻璃化转变温度次于赋形剂与目标制剂一起的玻璃化转变温度。因此，选择玻璃质化赋形剂(单独或联合)以实现制剂的目标玻璃化转变温度。

在一些实施方式中，本发明干粉制剂通过喷雾干燥含API和玻璃质化赋形剂的溶液来制备，所述赋形剂选自已知产生α松弛的那些(α玻璃质化剂)和已知产生β松弛的那些(β玻璃质化剂)。通过调整α和β松弛，可更容易获得所需吸入特性。这可通过例如采用海藻糖与甘露醇的组合来完成。

实现抑制分子流动性和实现物理及化学稳定性所需的玻璃质化剂含量取决于活性剂的性质。对于一些有喷雾干燥蛋白的实施方式，玻璃质化剂与蛋白的摩尔比范围可以是300-900。对于小分子，玻璃质化剂的所需量取决于活性剂的T_g。

缓冲剂/可任选成分

已知缓冲剂能用于pH控制，作为在生理相容pH递送药物(即提高耐受性)以及提供有利于药物化学稳定性的溶液条件的方式。在本发明制剂和工艺的实施方式中，药物的pH环境(即药物周围基质的pH，以及在一定程度上药物颗粒本身的pH)能通过在同一颗粒中共配制药物和缓冲剂来控制。

缓冲剂或pH调节剂如组氨酸或磷酸盐通常用于冻干或喷雾干燥制剂以控制溶液态和固态的蛋白化学降解。甘氨酸可用于控制pH以使喷雾干燥原料中的蛋白(如胰岛素)溶解、用于控制pH以确保固态的室温稳定性，以及提供近中性pH的粉末以帮助确保耐受性。优选的缓冲剂包括：组氨酸、甘氨酸、乙酸盐和磷酸盐。在一些实施方式中，组氨酸和/或盐酸组氨酸能额外或另外用作玻璃质化赋形剂。

可任选的赋形剂包括盐(如氯化钠、氯化钙、柠檬酸钠)、抗氧化剂(如甲硫氨酸)、降低溶液中蛋白聚集的赋形剂(如精氨酸)、掩味剂以及设计用于提高大分子吸收入体循环的试剂(如富马酰二酮哌嗪)。

工艺

本发明提供制备本文描述实施方式所述的吸入用干粉制剂的工艺。示范性制剂包括含至少一种活性剂的喷雾干燥颗粒，且具有一般成年对象所用名义剂量80-95％w/w(例如85-93％w/w)的体外总肺剂量(TLD)。

本发明提供制备吸入用干粉制剂的工艺，包括喷雾干燥颗粒，所述制剂含有至少一种活性成分，其体外总肺剂量(TLD)为一般成年对象所用递送剂量的90-100％w/w，例如90-95％w/w。

本发明实施方式提供制备吸入用干粉制剂的工艺，包括喷雾干燥颗粒的制剂，所述制剂含有至少一种适于治疗阻塞性或炎性气道疾病的活性成分，尤其是哮喘和/或COPD。

本发明实施方式提供制备吸入用干粉制剂的工艺，包括喷雾干燥颗粒的制剂，所述制剂含有至少一种适于非侵入性治疗体循环疾病的活性成分。

喷雾干燥在生成吸入用工程颗粒中具有优势，如能迅速生成干粉、控制颗粒属性，包括尺寸、形态、密度和表面组成。干燥工艺非常迅速(毫秒级)。因此，溶于液相的大部分活性成分作为非晶固体沉淀，因为其不具有足够的结晶时间。

喷雾干燥包括四个单元操作：原料制备、原料雾化以生成微米尺寸液滴、热气中干燥液滴以及用袋滤捕尘室或旋风分离器收集干燥颗粒。

本发明工艺的实施方式包括3个步骤，然而在一些实施方式中，这些步骤中的2个或甚至全部3个步骤能几乎同时完成，因此在实践中，所述工艺能实际上被视作单步工艺。仅出于描述本发明工艺的目的，所述3个步骤分开描述，但这类描述不意在限制为三步工艺。

在基本形式中，本发明产生干粉颗粒的工艺包括制备溶液原料和例如通过喷雾干燥从原料中移出溶剂，以提供活性干粉颗粒。

在本发明实施方式中，所述原料包括至少一种溶于水基液体原料的活性剂。在一些实施方式中，所述原料包括至少一种溶于水基液体原料的活性剂，所述水基液体原料包括添加的共溶剂。共溶剂可包括乙醇、链烯醇、酮醚和其混合物。一般，这类共溶剂是水溶性有机溶剂。

所述颗粒形成工艺高度复杂且取决于工艺变量(如初始液滴粒径、原料浓度和蒸发率)之间的耦合相互作用，以及制剂物理化学性质如溶解度、表面张力、粘度和形成颗粒壳的固态力学性能。

对于本发明的一些实施方式，意外发现向水性原料添加少量乙醇可产生具有显著低颗粒密度的颗粒。这可能对实现高肺靶向是重要的，因为其能降低D_a。向水溶液加入乙醇共溶剂对溶剂体系的性质有显著影响。即使以低至5％w/w的质量分数添加乙醇仍会引起粘度显著增加和表面张力减少，这些是影响雾化、液滴蒸发和颗粒起皱的因素。此外，API在原料中的溶解度可能在溶剂混合物中有减小，使得API在干燥过程中更早沉淀。

在一些实施方式中，所述原料包括至少一种溶于乙醇/水原料的活性剂，其中乙醇部分是1％-30％w/w，例如2％-20％w/w或3％-19％w/w或4％-18％w/w或5％-15％w/w或6％-12w/w。

“乙醇/固体比”指用作喷雾干燥工艺共溶剂的乙醇与溶于其中的全部固体之比。全部固体包括API和任何赋形剂。发现乙醇/固体比与本发明喷雾干燥颗粒的振实密度或帕克密度相关(见图3)。一般有利的乙醇:固体比是1-20，例如2-15或3-10。通常，喷雾干燥溶液内的固体百分比范围是约0.5-约2％w/w，更常为0.75-1.5％w/w。

对于非晶固体，控制药品的水分含量是重要的。对于非水合物的药物，粉末中的水分含量优选小于5％，更常小于3％或甚至2％w/w。然而，水分含量必须足够高以确保粉末不表现出明显的静电引力。喷雾干燥粉末的水分含量可由卡尔费休滴定法测定。

在一些实施方式中，所述原料用双流体喷嘴雾化，如美国专利8524279和8936813(Snyder等)所述。固体负荷超过约1.5％w/w时出现液滴粒径分布的明显扩大。分布尾部的大尺寸液滴在对应的粉末分布中产生更大的颗粒。因此，在本发明工艺的实施方式中，使用双流体喷嘴一般限制固体负荷为1.5％w/w或更少，如1.0％w/w或0.75％w/w。

在一些实施方式中，狭窄的液滴尺寸分布能用平面薄膜雾化器以更高固体负荷实现，所述雾化器如美国专利7967221和8616464(Snyder等)所公开。在一些实施方式中，所述原料可在2％-10％w/w的固体负荷雾化，如3％和5％w/w。

任何喷雾干燥步骤和/或所有喷雾干燥步骤可用常规设备完成，所述设备用于制备喷雾干燥颗粒以在经吸入施用的药物中应用。市售可得的喷雾干燥器包括步琦有限公司(Büchi Ltd.)和尼鲁公司(Niro Corp)制造的那些。

在一些实施方式中，所述原料喷雾到温暖的经过滤气流内，所述气流蒸发溶剂并传递干燥产物到收集器。然后，废气用溶剂耗尽。可调整喷雾干燥器的运行条件如入口和出口温度、加料速度、雾化压力、干燥空气流速和喷嘴配置，以产生所得干燥颗粒的所需粒径、水分含量和产品收率。根据本文教导，选择合适装置和工艺条件在技术人员考虑的范围内，且无需过度实验即可完成。PSD-规模干燥机的示范性设置如下：空气入口温度为约80℃-约200℃，如110℃-170℃；空气出口温度为约40℃约120℃，如约60℃-100℃；液体加料速度为约30g/min-约120g/min，如约50g/min-100g/min；总气流为约140标准立方英尺/分钟(scfm)-约230scfm，如约160scfm-210scfm；和雾化空气流速为约30scfm-约90scfm，如约40scfm-80scfm。喷雾干燥原料的固体含量通常范围是0.5％重量/体积(w/v)(5mg/ml)-10％w/v(100mg/ml)，如1.0％w/v-5.0％w/v。当然，所述设置根据所用设备的规模和类型以及所用溶剂体系性质而变化。无论如何，使用这些和类似方法能形成直径适合气雾剂沉积入肺的颗粒。

如前所讨论的，就含无定形API的颗粒而言，颗粒表面的性质和形态通过控制原料内组分的溶解度和扩散率来控制。表面活性疏水性赋形剂(如三亮氨酸、磷脂、脂肪酸皂)可在界面处浓缩，改善粉末流化和分散性，同时也推动颗粒的表面粗糙度增加。

本文所用的“颗粒群密度”(PPD)是无量纲数，计算自固体含量和雾化器液体流速的乘积除以总干燥器气体流速。观察到PPD与初级几何粒径相关(见图4)。更具体地，PPD定义为原料中固体浓度和液体加料速度的乘积除以总气流(雾化器空气加干燥空气)。对于给定系统(考虑喷雾干燥设备和制剂)，喷雾干燥粉末的粒径(如x50中值粒径)与PPD成正比。PPD是至少部分系统依赖性的，因此一个给定的PPD数字不是对于所有条件的普适值。

在一些实施方式中，颗粒群密度或PPD的值为0.01x10^-6-1.0x10^-6，如0.03x10^-6-0.2x10^-6。

递送系统

本发明还提供递送系统，包括吸入器和本发明的干粉制剂。

在一些实施方式中，本发明涉及递送系统，包括干粉吸入器和含喷雾干燥颗粒的吸入用干粉制剂，所述颗粒包含治疗活性成分，其中体外总肺剂量是名义剂量的80％-100％w/w。

在一些实施方式中，本发明涉及递送系统，包括干粉吸入器和含喷雾干燥颗粒的吸入用干粉制剂，所述颗粒包含治疗活性成分，其中体外总肺剂量是递送剂量的90％-100％w/w。

吸入器

合适的干粉吸入器(DPI)包括单位剂量吸入器，其中干粉保存于胶囊或泡罩，且患者在使用前加载一个或多个胶囊或泡罩到装置。或者，考虑多剂量干粉吸入器，其中剂量预先包装在箔-箔泡罩中，例如在药筒、条或轮中。

考虑对干粉吸入器的任何阻力，由于达到的流速更低，可能优选具有高装置阻力(>0.13cm H₂O^0.5/L/min)的装置，从而减少给定尺寸颗粒的惯性参数。

合适的干粉吸入器(DPI)包括单位剂量吸入器，其中干粉保存于胶囊或泡罩，且患者在使用前加载一个或多个胶囊或泡罩到装置。或者，考虑多剂量干粉吸入器，其中剂量预先包装在箔-箔泡罩中，例如在药筒、条或轮中。

示范性单剂量干粉吸入器包括AEROLIZER^TM(诺华(Novartis)，描述于US 3991761)和BREEZHALER^TM(诺华，描述于美国专利8479730(Ziegler等)。其它合适的单剂量吸入器包括描述于美国专利8069851和7559325的那些。

示范性单位剂量泡罩吸入器包括Axford等的美国专利8573197所述的吸入器，一些患者发现用此类吸入器递送每天需施用一次的药物更简单且方便。

治疗应用

本发明实施方式提供治疗阻塞性或炎性气道疾病尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向需要的对象施用有效量的上述干粉制剂。

本发明实施方式提供治疗全身性疾病的方法，所述方法包括向需要的对象施用有效量的上述干粉制剂。

实施例

实施例1-制备净API的喷雾干燥制剂

实施例1中，含有净重组人胰岛素的本发明干粉制剂通过喷雾干燥含有乙醇作为共溶剂的水基原料来制备。胰岛素是分子量为约5,800Da的小蛋白。此实施例的目的是生成一系列粉体学性质(如颗粒密度和颗粒直径)不同的制剂以优化体外总肺沉积。因此，颗粒性质通过改变原料组成(即溶液原料的总固体含量和乙醇与水之比)和干燥参数(如雾化器气体速度、液体加料速度、雾化器的气液比(ALR)、入口温度和干燥气体流速)来调节。研究使用重组人胰岛素(P/N 10112053,Diabel GmbH&Co KGT,法兰克福,赫希斯特工业园G680m德国HMR4006)。用于喷雾干燥的原料溶液如下制备：将胰岛素粉末溶于水或水-乙醇混合物，同时在磁力搅拌盘上轻轻混合。用盐酸(pH 3.0-3.25)降低pH以促进药物迅速溶解，随后用氢氧化钠调整以使终溶液原料回到pH 7.5-7.9。因此，尽管未定量，制剂包含少量氯化纳。

此研究使用诺华喷雾干燥器(NSD,加利福尼亚州圣卡洛斯的诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals Corp))，这是定制的实验室规模喷雾干燥器，即规模类似于市售可得的步琦191小型喷雾干燥器(步琦实验室仪器公司(Labortechnik,AG))。空气辅助雾化喷嘴是步琦191雾化器的改良版本，设计成产生具有更小且更一致液滴尺寸的喷雾。NSD干燥器的机体和旋风收集器由不锈钢制造。干燥器机体是隔热的，以提高工艺流内的温度和相对湿度控制。

就净胰岛素的7种喷雾干燥制剂而言，水性原料的组成和干燥参数如表1所示。

表1.净胰岛素制剂的原料组成和物理化学性质

实施例2-净胰岛素喷雾干燥制剂的粉体学性质

实施例1制剂的粉体学性质如表2所示。吸入胰岛素粉末的初级粒径分布(PPSD)用新帕泰克HELOS BF型激光衍射分析仪(德国新帕泰克公司(Sympatec GmbH))、RODOS-M(OASIS)干粉分散仪和ASPIROS粉末给药单元测量。仪器评估模式设置成高分辨率激光衍射(HRLD)，其基于夫琅禾费衍射理论返回尺寸分布。将5-15mg粉末的粉末样品置于1mL小瓶内并加载到速度设置为25mm·s^-1的ASPIROS给药单元。RODOS干燥分散器的注射器和初级压力设置分别是4mm和4bar。测量用R1透镜(R1:0.1/0.18-35μm)进行。在验证实现工程粉末基本完全向下分散成喷雾干燥过程中形成的初级颗粒后，选定RODOS设置。就各粉末制剂进行3次重复测量。结果以体积中值直径VMD或x50(3次重复均值)报告。

不存在对颗粒密度的直接测量。对于此实施例，测量指定压缩水平处的帕克密度，作为颗粒密度的替代。使用81kPa压力的真空抽吸，将松装粉末压入0.0136立方厘米腔工具。处理掉过量粉末。使用在5-10psig的压缩空气爆发将所得粉末球从腔中排出，粉末质量在Mettler Toledo AX206天平上测定(n＝3-5次重复)。所得帕克密度低于对应的颗粒密度，但预计数值趋势是类似的。

7种喷雾干燥粉末的体积加权中值直径(x50)在1.36-2.58μm变化，而帕克密度在0.15-0.30g/cm³变化。

初级颗粒的气体动力学中位数直径(D_a)根据x50乘以帕克密度平方根的乘积来计算。D_a值在0.58-1.41μm变化。

表2.净胰岛素喷雾干燥粉末的粉体学性质

颗粒形态通过扫描电子显微镜评价，采用飞利浦(Philips)XL 30环境扫描电子显微镜(ESEM；美国的飞利浦电子光学(Philips Electron Optics))。将松装粉末薄层置于1cm x 1cm硅晶圆盘(Omnisil,VWR IBSN3961559,美国)上，通过溅射涂覆金钯薄膜(Denton,21261冷溅射/刻蚀和DTM-100,在<100mTorr和30-42mA操作100-150秒)来制备样品用于电子显微镜。随后将涂覆的样品加载到ESEM室内，灯丝电流和加速电压分别设为1.6A和20kV。

胰岛素吸入粉末的扫描电子显微镜检查(SEM)图像如图2所示。图2A代表通过喷雾干燥没有添加乙醇的水性原料生成的对照粉末(100-03)。颗粒显示起皱葡萄干样形态，这与其它喷雾干燥蛋白制剂(如辉瑞(Pfizer))一致。颗粒显示相对高的帕克密度(0.26g/cm³)和较小的初级粒径(1.36μm)。制剂100-04(图2C)用与控制粉末相同的固体含量、ALR和干燥条件来制造，区别仅在于液相组成(原料中的5％w/w乙醇)。SEM图像显示颗粒形态类似于对照粉末。尽管x50或颗粒形态没有显著变化，100-04粉末的帕克密度明显更低(ρ_帕克＝0.17g/cm³,x50＝1.40μm)。这被认为产生自壁厚减小的颗粒形成。

制剂100-02(图2B)在低ALR(3.8x10³v/v)和高固体负荷(5.0％w/v)制造。低ALR生成相对大的液滴，高固体含量引起颗粒在干燥过程中更早沉淀。这产生具有更高帕克密度(ρ_帕克＝0.30g/cm³,x50＝2.58μm)的较大尺寸颗粒。观察到具有起皱颗粒和光滑椭圆形颗粒的混合形态。相比之下，用低ALR、低固体含量(0.75％)和快干燥速度喷雾干燥(制剂100-05)产生颗粒形态的复杂混合物(图2D)。有趣的是，此制剂显示所制备制剂的最低帕克密度(ρ_帕克＝0.15g/cm³,x50＝1.76μm)。相较对照，100-05制剂具有大0.4μm的体积中值直径。制剂100-06(图2E)和100-07(图2F)在中间固体含量下制备，并显示出介于上述那些中间的物理性质。例如，制剂100-04和100-06的差异仅在于总固体，其从0.75％增加到1.5％w/v。这引起x50从1.40增加到1.70μm以及帕克密度从0.17增加到0.21g/cm³。

实施例3-净胰岛素喷雾干燥制剂的气雾剂特性

分析6种喷雾干燥胰岛素粉末的体外气雾剂性能，所述粉末涵盖广泛范围的帕克密度(0.15-0.30g/cm³)和体积中值直径(1.36-2.58μm)。

用2种不同干粉吸入器(DPI)研究体外剂量递送性能，所述DPI用不同原理流化和分散粉末。基于泡罩的Simoon吸入器是高阻力装置(R为约0.19cm H₂O^0.5/(L min^-1))，其利用经过孔口的气流使粉末流化和解聚。相比之下，基于胶囊的T-326吸入器是低-中等阻力装置(R为约0.08cm H₂O^0.5/(L min^-1))，其依赖于与胶囊进动相关的机械运动来流化和分散松装粉末变成精细、可吸入的气雾剂。气雾剂性能用标准方波流动曲线评估，所述标准方波流动曲线在2、4和6kPa的压降下用定时器控制的真空源产生。此压降范围代表大部分对象(包括健康志愿者和阻塞性肺病患者)可实现的吸气施力范围。

测试属性包括就净胰岛素粉末重量测定的递送剂量(DD)、用下一代撞击器测量的气体动力学质量中位数直径(MMAD)以及用理想化解剖学喉部模型测定的体外测量总肺剂量(TLD)。许多研究已证明在解剖学喉部的总肺沉积中具有良好的体外-体内相关性(IVIVC)。

对于递送剂量(DD)测量，雾化后离开吸入器口的雾化剂量沉积在滤器(A/E型,美国颇尔公司(Pall Corp))上，所述滤器的直径为47mm(Simoon)或81mm(T-326)。数据表示为名义剂量(ND)的百分比。定制过滤器支架专为工程颗粒设计，可用于两种吸入器装置的重量分析。使用较大的81毫米直径过滤器可将T-326装置的过滤器压降最小化，该装置具有较低的流动阻力，因此测试过程中的气流量较高。对于DD的每个剂量驱动保持2L采样体积。结果示于表3。

表3.净胰岛素制剂的递送剂量。帕克密度(ρ)值采用g/cm³单位。

随着粉末的帕克密度减小，两种吸入器都观察到显著的DD提高。DD减小伴随着泡罩或胶囊中保留粉末量的相应增加。当帕克密度范围为0.15-0.17g/cm³时，递送剂量(ΔP＝4kPa)超过90％w/w。

在此方面，意外发现向水基原料加入少量乙醇能显著降低帕克密度，同时维持尺寸小于2μm细粒的起皱颗粒形态。

在用胶囊基T-326吸入器测试的流速范围中，多种胰岛素制剂观察到适度的DD差异。对于Simoon吸入器，在23L/min低流速注意到可变性增加。这些差异反映2种吸入器中不同的粉末流化和分散机制。尽管如此，所评价压降范围中DD合理地独立于流速。

体外估计TLD用解剖学喉部模型获得，即代表平均成人的口/喉部几何形状的艾伯塔理想喉部(AIT)。AIT由加拿大艾伯塔大学的Finlay和合作者开发。为确定体外TLD，测试吸入器与AIT入口偶联，在下游76mm直径滤器(A/E型,美国颇尔公司)收集绕过喉部撞击的气雾剂剂量。聚山梨醇酯(EMD化学公司(EMD Chemicals),Cat.#8170072,美国)湿润剂(等份的吐温20和甲醇,v/v)用于涂覆AIT内壁以防止颗粒重新夹带。实施例1的喷雾干燥胰岛素粉末结果示于表4(表示为名义剂量的百分比)和表5(表示为递送剂量的百分比)。

批次100-05和批次100-04观察到高度肺靶向(TLD>名义剂量的90％w/w)(表4)。随着帕克密度减少，观察到TLD显著增加(表4)。TLD增加似乎在很大程度上反映了上述DD增加(表3)。就T-326和Simoon吸入器而言，低密度粉末显示与DD相当的体外TLD，即AIT中的沉积可忽略(表5)。事实上，表示为DD百分比的TLD对于所有胰岛素粉末是高的，而喉部沉积非常少。也就是胰岛素颗粒绕过了喉部沉积且有效靶向到肺。

表4.表示为名义剂量百分比的净胰岛素制剂体外总肺剂量(TLD)。帕克密度(ρ)值采用g/cm³单位。

表5.表示为递送剂量百分比的净胰岛素制剂体外总肺剂量(TLD)。帕克密度(ρ)值采用g/cm³单位。

使用在4kPa压降(即，对于Simoon装置为33L/min)下操作的下一代撞击器(NGI)对选定的胰岛素粉末制剂进行质量中值空气动力学直径(MMAD)的体外测量。用重量法进行药物定量。为进行重量分析，重量型NGI杯装有直径为55mm的玻璃纤维过滤器(A/E型，PallCorp，USA)，预分离器上部和下部区室分别涂覆1ml和2ml的聚山梨醇酯润湿剂(等份的吐温20和甲醇，v/v)。结果示于表6。

表6.在33L/min(4kPa)流速从Simoon吸入器递送的喷雾干燥胰岛素粉末的气体动力学质量中位数直径

批号	100-02	100-03	100-04	100-05	100-06	100-07
							MMAD(μm)	3.14	1.90	1.78	2.02	2.00	2.26

除了100-02批次获得的大尺寸颗粒，其余净胰岛素粉末都具有约2μm的MMAD。值得注意的是，对于批次100-04和100-05，几乎全部递送剂量取样自撞击器。也就是说，非可吸入颗粒在预分离器和USP喉部中的沉积可忽略。相比之下，当前上市的产品在预分离器和USP喉部中损失30％-70％颗粒，导致严重低估粉末制剂的真实MMAD。

口-喉部中的沉积由惯性撞击控制，并因此主要取决于惯性撞击参数本领域工作人员研究了单分散液体气雾剂的变化对呼吸道区域沉积的影响。的气雾剂观察到口-喉部中可忽略的沉积。在本发明的实施方式和实施例中，批次100-04和100-05的近100％DD绕过AIT中的沉积，这意味着接近100％的TLD。采用所测MMAD值和测试流速(33L min^-1)，计算出中值分别是105和135μm²L/min。

先前已证明药物递送到肺可变性的重要组成部分产生自对象口-喉部的解剖学差异。对于平均总肺沉积为约10-30％量级的当前市售便携式吸入器，体内TLD平均变化是约30-50％。在颗粒能完全绕过口-喉部沉积的限度下，根据定义TLD可变性为0％。因此能预期剂量一致性的显著改善，因为药物/装置组合设计成尽可能减少口-喉部沉积。这可能对于治疗指数窄的药物如胰岛素或引发口咽中明显副作用的药物如吸入型皮质类固醇而言尤其重要。

最后，注意到的这些气雾剂的小MMAD表明，显著部分的DD将会沉积于外周气道。对于蛋白如胰岛素，假设肺外围的沉积对实现有效吸入进体循环很关键。使用标准沉积模型，批次100-04中多分散颗粒群体的外周沉积估计值约为85％。因此，对吸入性大分子会预期全身生物利用度显著增加。预计这将显著降低吸入大分子产品的成本。这可能使得在其他情况下可能不能开发的治疗性蛋白质的开发成为可能。

实施例4：用于胰岛素吸入粉末的工艺设计以绕过上呼吸道中的沉积

观察到的粉末特性与工艺和原料参数定量相关。图3所示结果显示通过改变溶液原料中乙醇与总固体之比可影响容积密度。当总固体浓度是0.75％w/w时，低容积密度特别有利于喷雾干燥胰岛素粉末。

根据等式3，预期喷雾干燥颗粒的直径与固体含量和初始液滴直径成比例：

其中d_d是雾化液滴的初始直径，C_s是原料中的总固体，ρ_s是原料溶液的密度，ρ_p是颗粒密度。在没有颗粒密度和雾化液滴尺寸的实验数据的情况下，已经提出了一种经验导出的颗粒直径相关性，即颗粒群密度(PPD)。PPD是等式4定义的无量纲参数：

其中Q_L是雾化器液体流速，Q_T是总干燥器气体流速。图4是显示x50与PPD相关性的图线。基于该共溶剂喷雾干燥研究结果与胰岛素的关联性表明，可以调节原料和工艺参数以实现期望的颗粒密度和粒径，以使气雾剂最大程度地靶向肺。

实施例5：制备单克隆抗体片段的简单喷雾干燥制剂

本文所述单克隆抗体片段包括抗TSLP片段并具有46.6kDa的分子量。描述了用于治疗哮喘的局部肺递送的干粉制剂。在此背景下，使用术语“简单”指仅有活性剂和缓冲剂的制剂。

含89.5％活性药物成分和10.5％组氨酸缓冲剂的一系列简单抗体制剂由含不同乙醇/水溶剂组成的原料(表7)制备。乙醇含量在5％-20％w/w之间变化。原料在NSD喷雾干燥器上喷雾干燥，入口温度是105℃，出口温度是70℃，干燥气体流速是595L/min，雾化器气体流速是20L/min，液体加料速度是8.0mL/min且ALR是2.5x10³v/v。固体含量固定为2％w/v。

表7.工艺参数对组氨酸缓冲剂中含89.5％API的简单抗体制剂的粉体学性质的影响。

实施例6：简单喷雾干燥抗体制剂的粉体学性质

实施例5的喷雾干燥抗体制剂的粉体学性质示于表7。所有仅含API和缓冲剂的简单制剂生成具有光滑颗粒表面(即没有表面皱褶)的颗粒。与实施例2中观察到的胰岛素制剂类似，向水性原料中加入少量乙醇降低了粉末的体积密度和振实密度。颗粒在其初级粒径分布(PPSD)方面显著大于胰岛素制剂颗粒。然而，如本文所述，包括糙度和颗粒密度在内的其它颗粒特征可被调节以平衡更大的粒径分布，以产生本发明的所述高总肺剂量。

实施例7：简单喷雾干燥抗体制剂的气雾剂性能

实施例6所述粉末测定的DD和TLD示于表8。初级颗粒具有0.71-0.93μm的计算气体动力学中位数直径(使用等式1由振实密度和x50测量算出)。

Concept1干粉吸入器是低阻力胶囊基装置(R＝0.07cm H₂O)^1/2/(L/min))。表8.简单抗体制剂的气雾剂性能。气雾剂性能用Concept1吸入器(20mg填充质量)在90L/min流速和2L总体积(n＝5)评价。

从表8的数据显见，在一些实施方式中，单独减少密度不足以形成能有效绕过口-喉部中沉积的颗粒。因此，在一些实施方式中，可通过改变颗粒形态以增加表面糙度(皱褶)来实现有效绕过口腔喉部沉积(增加TLD)。在一些实施方式中，增加TLD可通过初级粒径减小来获得。在一些实施方式中，可通过增加表面糙度并减小初级粒径来实现增加TLD。

值得注意的是，尽管肽和小蛋白在不存在成成壳赋形剂的情况下天然地采用起皱形态，但在一些实施方式中，抗体(和/或抗体片段)的配制需要加入成壳赋形剂以形成起皱颗粒。在这方面，成壳赋形剂和乙醇的添加在改良喷雾干燥颗粒的壁厚和密度方面起类似的作用。因此，在一些实施方式中，存在成壳剂时，加入乙醇的影响较小。

实施例8：平台喷雾干燥抗体制剂的制备和粉体学性质

在该喷雾干燥粉末系列中，喷雾干燥条件保持恒定，评估加入成壳赋形剂(即三亮氨酸,0-15％w/w)对抗体制剂的影响。这些制剂也包含作为玻璃质化剂的海藻糖(根据三亮氨酸含量约为29-44％w/w)和组氨酸缓冲剂(5.9％w/w,pH 5.0)。

粉末在定制NSD喷雾干燥器上喷雾干燥，入口温度是105℃，出口温度是70℃，干燥气体流速是595L/min，雾化器气体流速是25L/min，液体加料速度是10.0mL/min且ALR是2.5x10³v/v。固体含量恒定保持于2％w/w。除了批次761-02-12，所有粉末具有起皱形态，其在没有成壳剂的情况下喷雾干燥并生成类似于实施例7所观察到的光滑颗粒。结果示于表9。

表9.工艺参数对‘平台’抗体制剂粉体学性质的影响，所述制剂包括50.0％w/wAPI、5.9％组氨酸缓冲剂、海藻糖和三亮氨酸。

实施例9：具有不同三亮氨酸含量的‘平台’喷雾干燥抗体制剂的气雾剂性能

实施例8描绘粉末所述的DD和TLD示于表10。

表10.工艺参数对平台抗体制剂粉体学性质和气雾剂性能的影响。气雾剂性能用Concept1吸入器(20mg填充质量)在90L/min流速和2L总体积(n＝5)评价。

观察到具有起皱颗粒形态的抗体制剂的DD和TLD显著改善。在本发明的实施方式中，颗粒表面上存在成壳赋形剂三亮氨酸可引起所期望的起皱形态。

在本发明的实施方式中，颗粒表面上材料的物理化学性质影响颗粒形态。对于大蛋白(如大于20,000道尔顿的某些蛋白)，优选成壳赋形剂如三亮氨酸以实现所需形态。在本发明的实施方式中，形成制剂和组合物的颗粒必须具有起皱形态以降低颗粒间粘合力，从而聚集物的尺寸足够小以使聚集物是可吸入的。

加入乙醇时，其通过减小壁厚来降低(另外)起皱颗粒的颗粒密度。这进而降低振实密度，使更小的初级颗粒能符合所需空气动力特性。在一些实施方式中，颗粒应具有较低密度，以使初级颗粒和聚集物是可吸入的。

当乙醇含量从0％增加到10％w/w时，注意到成对制剂728-06-04和761-02-11以及728-06-02和761-02-10的振实密度显著降低。对于本实施例中的具体制剂，相对于由成壳赋形剂提供的气溶胶性能，只添加10％乙醇没有提供目标改善。TLD良好(>80％DD)，但仍低于90％w/w DD的所需目标，在很大程度上是因为颗粒过大且致密。对于起皱颗粒，计算的初级气体动力学直径D_a范围是0.77-1.38μm。

实施例10：改良工艺参数(固体含量和共溶剂添加)对平台抗体制剂粉体学性质的影响

制剂包括50.0％w/w API、5.9％w/w组氨酸缓冲剂(pH 5.0)、～14％w/w或29％w/w海藻糖和15％w/w或30％w/w三亮氨酸。粉末在定制NSD喷雾干燥器上喷雾干燥，入口温度是105℃，出口温度是70℃，干燥气体流速是595L/min，雾化器气体流速是30L/min，液体加料速度是4.0mL/min且ALR是7.5x10³v/v。固体含量降至1％w/v。设计喷雾干燥过程中的这些改进旨在降低初级粒径。实际上观察到初级粒度分布的显著降低。

表11.工艺参数对‘平台’抗体制剂粉体学性质的影响，所述制剂包括50.0％w/wAPI、5.9％组氨酸缓冲剂、海藻糖和三亮氨酸。

实施例11：改良工艺参数(固体含量和共溶剂添加)对平台抗体制剂气雾剂性能的影响

固体含量减少和ALR增加对平台抗体制剂气雾剂性能的影响示于表12。观察到初级颗粒气体动力学中位数直径相对于实施例9的颗粒显著降低。这转化为一些实施方式中的TLD值为约94％-98％DD，即在所需的、最佳的或优选的目标性能范围内。

表12.工艺参数对平台抗体制剂粉体学性质和气雾剂性能的影响。气雾剂性能用Concept1吸入器(20mg填充质量)在90L/min流速和2L总体积(n＝5)评价。

实施例12：在不同工艺条件下制备serelaxin的简单喷雾干燥制剂

Serelaxin(RLX030)是松弛素-2家族的肽激素，分子量为约6,000道尔顿。

在液体原料中不同的乙醇含量(0-20％w/w)、不同的固体含量(0.75％-1.5％w/w)以及双流体喷嘴中不同的ALR(2.5x10³-6.0x10³v/v)下制备含80.0％w/w RLX030和20.0％w/w乙酸钠缓冲剂的简单制剂。粉末在定制NSD喷雾干燥器上喷雾干燥。对于批次761-35-01到761-35-04，入口温度是105℃，出口温度是70℃，干燥气体流速是595L/min，雾化器气体流速是25L/min，液体加料速度是10.0mL/min且ALR是2.5x10³v/v。对于批次761-35-05到761-35-09，干燥参数是：入口温度是105℃，出口温度是70℃，干燥气体流速是595L/min，雾化器气体流速是30L/min，液体加料速度是5.0mL/min且ALR是6.0x10³v/v。

实施例13：RLX030简单喷雾干燥制剂的粉体学性质

实施例12所生成批次的粉体学性质详述于表13。相对于抗体制剂，RLX030制剂显示更小的振实密度。如用胰岛素制剂所观察到的，在液体原料中加入小百分比的乙醇引起振实密度显著下降。ALR增加和固体含量减少可生成初级粒径分布(PPSD)更小的颗粒。

表13.工艺参数(如乙醇含量、ALR和固体含量)变化对简单RLX030制剂粉体学性质的影响，所述制剂包括80.0％w/w RLX030、20.0％醋酸盐缓冲剂(所有批次N＝2，SD<0.05)。

实施例14：具有不同粉体学性质的RLX030简单喷雾干燥制剂的气雾剂性能

实施例13所详述喷雾干燥RLX030制剂的气雾剂性详述于表14。当用乙醇共溶剂制造时，初级颗粒具有0.5-0.6μm的计算气体动力学中位数直径。用乙醇共溶剂生成的所有批次的DD>ND的90％且TLD>DD的85％w/w，大部分粉末为DD的90％-95％。

总固体浓度越低且ALR越高，则初级粒经越小。加入少量(5-20％)乙醇有助于降低喷雾干燥颗粒的密度。较早的壳形成以及颗粒内的‘留存(trapped)蒸汽压’导致产生壳厚度减小且密度降低的中空颗粒。单单加入指定量的乙醇就有助于改善气雾剂性能。然而，更高浓度几乎没有提供额外益处。一些情况下可能需要更高浓度的乙醇或另一共溶剂，以协助药物或活性药物成分溶解。所需溶剂组合物可以容易地通过实验确定。

表14.工艺参数对简单RLX030制剂气雾剂性能的影响，所述制剂包括80.0％w/wRLX030、20.0％醋酸盐缓冲剂。气雾剂性能用Concept1吸入器(20mg填充质量)在90L/min流速和2L总体积(n＝5)评价。

实施例15：计算初级颗粒气体动力学中位数直径和颗粒形态对TLD的影响

计算初级颗粒气体动力学中位数直径D_a对TLD的影响示于图5。具有光滑形态的颗粒显示TLD<DD的70％，其随着D_a增加而迅速减少。具有波纹状形态的颗粒显示出高TLD(>DD的80％)，当D_a is<0.7μm时其增加至>DD的90％。

上文各部分中提到的本发明的各种特征和实施方式，适当时经必要的修改后适用于其他部分。因此，适当时在一个部分中指定的功能可以与其他部分中指定的功能相结合。

本领域技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文描述的本发明的具体实施方式的许多等同物。这样的等同物旨在由以下权利要求涵盖。

Claims (26)

1.一种无载体药物粉末组合物，所述组合物包括可自干粉吸入器递送的包含活性剂的颗粒，其中体外总肺剂量大于递送剂量的90％，且被递送剂量的颗粒具有120-400μm²L/min的惯性参数。

2.一种可自干粉吸入器递送的无载体药物组合物，所述组合物包括多个颗粒，包含：

含有活性剂和至少一种玻璃质化赋形剂的芯，以及含有疏水性赋形剂和缓冲液的壳；且

其中体外总肺剂量大于递送剂量的90％w/w。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述颗粒通过喷雾干燥形成。

4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述疏水性赋形剂包括三亮氨酸。

5.一种无载体药物组合物，所述组合物包括可自干粉吸入器递送的多个初级颗粒或颗粒聚集物，所述组合物含有活性剂，且其中体外总肺剂量大于名义剂量的80％，且其中初级颗粒的特征是：

起皱形态；

0.3-1.0μm的气体动力学中位数直径，和其中；

自干粉吸入器递送的颗粒和颗粒聚集物具有1.5-3.0μm的气体动力学质量中位数直径。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括容器以容纳初级颗粒，所述容器适合在颗粒于干粉吸入器内雾化前将其容纳在内，且其中所述含可吸入聚集物的气雾剂在所述雾化后形成。

7.一种用于肺部递送的药物粉末制剂，所述粉末包括含以下的颗粒：

1-100wt％的活性剂，其中粉末的特征为至少以下2项：至少50％在1-1.5微米之间的粒径分布、0.05-0.3g/cm³的粉末密度，小于2微米的气体动力学直径和1.5-20的糙度；

且其中所述粉末在经吸入施用时，提供大于80％的体外总肺剂量。

8.如权利要求7所述的药物粉末制剂，其特征在于，所述制剂无载体。

9.如权利要求8所述的药物粉末制剂，其特征在于，所述粉末包装于容器内以与干粉吸入器一起使用，且其中用所述干粉吸入器雾化时，粉末的特征为气体动力学质量中位数直径小于2微米的可吸入聚集物。

10.一种吸入用药物粉末制剂，所述制剂包括由含以下步骤的工艺制备的颗粒：

制备溶于水和乙醇混合物的活性剂溶液，其中乙醇以1-20％存在且乙醇与总固体之比为1-20；

喷雾干燥溶液以获得微粒，其中所述微粒的特征为约0.2g/cm³或更低的颗粒密度、1-3微米的几何直径和1-2微米的气体动力学直径；且其中

所述粉末经吸入施用时，提供大于约80％的体外总肺剂量。

11.如权利要求10所述的药物粉末制剂，其特征在于，所述制剂进一步包括玻璃质化赋形剂。

12.如权利要求11所述的粉末制剂，其特征在于，所述玻璃质化赋形剂包括α。

13.如权利要求11所述的粉末制剂，其特征在于，所述玻璃质化赋形剂包括β。

14.如权利要求11所述的粉末制剂，其特征在于，所述玻璃质化赋形剂包括海藻糖。

15.如权利要求1所述的粉末组合物，其特征在于，所述颗粒群密度为0.01x10^-6-1.0x10^-6。

16.一种向对象的肺递送含干粉颗粒的方法，所述方法包括：

a.制备溶于水和乙醇混合物的活性剂溶液，其中乙醇以5-20％存在，

b.喷雾干燥溶液以获得含微粒的粉末，其中所述微粒的特征为约0.05-0.3g/cm³的颗粒密度、1-3微米的几何直径和1-2微米的气体动力学直径；

c.包装喷雾干燥粉末入容器中；

d.提供具有从容器提取所述粉末的装置的吸入器，所述吸入器还具有粉末流化和雾化装置，所述吸入器在2-6kPa患者驱动吸气施力中可操作；所述吸入器和所述粉末共同提供120-400μm²L/min惯性参数，且其中所述粉末在经吸入施用时提供至少90％肺沉积。

17.一种制备粉末药物制剂用于肺部递送的方法，所述方法包括

a.制备溶于水和乙醇混合物的活性剂溶液，其中乙醇以5-20％存在，

b.喷雾干燥溶液以获得含微粒的粉末，其中所述微粒的特征为约0.05-0.3g/cm³的颗粒密度、1-3微米的几何直径和1-2微米的气体动力学直径；和

c.包装喷雾干燥粉末入容器内。

18.一种可自干粉吸入器递送的粉末药物组合物，所述组合物包括含活性剂的颗粒，其中体外总肺剂量大于递送剂量的90％w/w，且其中所述组合物包括至少一项以下特征：无载体、0.05-0.3g/cm³颗粒密度；3-20颗粒糙度；颗粒通过包括自乙醇:水混合物喷雾干燥的工艺制备；颗粒通过包括自乙醇:水混合物喷雾干燥的工艺制备，所述混合物具有1-20的乙醇:固体比。

19.如权利要求18所述的粉末药物组合物，其特征在于，所述组合物包括至少2项特征。

20.如权利要求18所述的粉末药物组合物，其特征在于，所述组合物包括至少3项特征。

21.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向需要的对象施用有效量的权利要求1所述干粉制剂。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症包括阻塞性或炎性气道疾病。

23.一种递送系统，所述系统包括吸入器和权利要求1所述的干粉制剂。

24.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述活性剂包括蛋白。

25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述蛋白包括松弛素。

26.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述活性剂包括抗体、抗体片段或纳米抗体。