JP7048642B2 - 肺、鼻、舌下および/または咽頭への送達に適した、少なくとも1つの生物活性化合物をロードした多孔質シリカ粒子の製造方法 - Google Patents
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Description
- シリカ粒子を提供し、
- 前記粒子を分離して2.5未満のGSDで0.5~15μmのMMADを有する粒子を取得し、
- 得られた前記粒子に少なくとも1つの生物活性化合物をロードし、そして
- 所望により、前記粒子に追加の生物活性化合物をロードする
を含むまたはそれから成る方法により達成される。
- シリカ粒子を提供し、
- 該粒子を分離して、2.5未満のGSDで0.5~15μmのMMADを有する粒子を得る
工程を含むまたはから成る。
- 好ましくはゾル-ゲル法によりまたは噴霧乾燥法によって製造することにより、多孔質粒子を提供し、
該粒子は1~100 nmの細孔径、0.1~3 cm3/gの細孔容積および40~1200 m2/gの表面積を有し、そして該粒子は擬球または円筒状であり、
- 好ましくは空気分級機、サイクロン分粒、沈降および/または篩分けを使うことにより、より好ましくは空気分級機を使うことにより、ロードする前に前記粒子を分離し、
それにより2.5未満のGSDで0.5~15μmのMMADおよび少なくとも99.0%のFPFを有する粒子を得、
- 好ましくは溶媒蒸発、含侵、噴霧乾燥、溶融、超臨界CO2充填または凍結乾燥、より好ましくは溶媒蒸発により、前記粒子に少なくとも1つの生物活性化合物をロードし、
それにより多孔質シリカ粒子に5%(w/w)以上の少なくとも1つの生物活性化合物がロードされ、
- 場合により前記粒子の表面を、好ましくは細孔を塞ぐことなく、好ましくはエッチングおよび/またはコーティングにより改質し、
- 場合により前記粒子に追加の生物活性化合物をロードし、
それにより医薬組成物中の多孔質シリカ粒子の濃度が、前記医薬組成物の総重量に基づいて5%(w/w)である
ことにより製造されている、前記乾燥粉末デバイスに関する。
本明細書中で用いる場合、「生物活性化合物」は、ヒトなどの哺乳動物の体に対して抑制、予防または治療効果を有する医薬(生物)活性化合物を意味する。生物活性化合物は、タンパク質、ペプチド、抗体等のような生物学的に活性な化合物でありうる。
第2工程では、粒子を分離して、2.5未満のGSDで0.5~15μmのMMADを有する粒子を得る。
組換えヒトDNase、高張食塩水吸入液、クロモグリク酸ナトリウムまたはN-アセチルシステイン、またはそれらの混合物。
イロプロスト、メトプロロール、プロプラノロール、ペンタミジン、ニコチン、ロサルタン、セボフルラン、デスフルラン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、またはそれらの混合物。
粒子の製造
ナノポーラスシリカの典型的合成は次の通りである:鋳型(テンプレート)としてのプルロニック123(トリブロック共重合体、E020P070E020、Sigma-Aldrich)(4 g)および膨張剤としての1,3,5-トリメチルベンゼン(TMB)(メシチレン、Sigma-Aldrich)(3.3 g)を、室温(RT)で3日間攪拌しながら127 mLの蒸留水と20 mLの塩酸(HCl、37%、Sigma-Aldrich)に溶かした。その溶液を40℃に予熱した後、9.14 mLのTEOS(オルトケイ酸テトラエチル、Sigma-Aldrich)を添加した。その混合物を500 rpmの速度で更に10分間攪拌し、次いで40℃で24時間維持した後、100℃のオーブン中で更に24時間熱水処理した。最後に、混合物を濾過し、洗浄し、室温で乾燥した。生成物をか焼して界面活性剤鋳型と膨張剤を除去した。1.5℃/分の昇温速度で600℃に加熱することによりか焼を行い、600℃で6時間維持した後、周囲条件にまで冷却した。得られる生成物は多孔質シリカ粒子を含む白色粉末である。
100 gの原料のナノポーラスシリカを、53~42 m3/hに空気流が調整されそして2475~13500 rpmの速度に調整された空気分級機に供給し、11 gの微粒子(GSDの約10%未満のサイズを有する粒子)および8 gの粗粒子(GSDの約90%より上のサイズを有する粒子)を収集した。粒度分布D90/D10が4.5から1.8に狭められた。
2 gのナノポーラスシリカを、2 gのNLAB化合物NC026を含む100 mLの濃メタノール溶液中に添加した。その混合物を40℃に加熱し、30分間攪拌した。メタノールを真空下で蒸発させた。質量でのローディング濃度は50%であった。
100 mgのNLAB-シリカ粒子を、100 rpmの振盪速度で37℃にて浸透しながら500 mLの模擬肺液(SLF)に添加した。幾つかの時点でサンプルを採取し、ろ過した。Siの濃度を誘導結合プラズマ-原子発光分析法(ICP-AES)により測定した。
500 mgのNLAB-シリカ粒子を、100 rpmの振盪速度で37℃にて浸透しながら500 mLの模擬肺液(SLF)に添加した。幾つかの時点でサンプルを採取し、ろ過した。Siの濃度を誘導結合プラズマ-原子発光分析法(ICP-AES)により測定した。
5~20 mgのロードした粒子または未ロードの粒子に、1つの1回分吸入器中に充填し、次いで模擬吸入デバイスにおいて吸引を行った。吸引前後にカプセル質量を量り、カプセル中に付着している粒子の残量を調べた。表2に示す通り、アミノ酸でコーティング(被覆)された粒子は、カプセル中に残存する粒子の量を大幅に減少させた。
Claims (19)
- 少なくとも1つの生物活性化合物がロードされている多孔質シリカ粒子の製造方法であって、
a)シリカ粒子を提供する工程、ここで前記シリカ粒子は、窒素吸着等温線により測定しそしてBET(Brunauer-Emmett-Teller)モデルを使って細孔容積と細孔径を算出した時に、1~100nmの細孔径、0.1~3cm3/gの細孔容積、および40~1200m2/gの表面積を有することを特徴とする、
b)前記粒子を分画して、0.5~15μmの空気力学的質量中央粒子径(MMAD)と2.5未満の幾何学的標準偏差(D84.1/D15.9)1/2(GSD)を有する粒子を取得する工程、
c)得られた前記粒子に少なくとも1つの生物活性化合物をロードする工程、ここで前記生物活性化合物は、結晶、又は非結晶又は油性化合物である、および
・前記粒子に追加の生物活性化合物をロードする工程
を含む方法。 - 前記粒子が1.5未満のGSDで0.5~3.5μmのMMADを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が2未満のGSDで8~12μmのMMADを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子の微粒子画分(FPF)が60%以上である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記粒子を分画する前又はロードする前に前記粒子の表面を改質する追加の工程を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 不混和性有機溶液、油または液体ポリマーを用いたシリカ前駆体溶液の縮合反応を含むゾルゲル法によりシリカ粒子が製造され、当該ゾルゲル法において、前記溶液を攪拌または噴霧することにより液滴が形成され、次いで水性相のpHの変化および/または蒸発によりシリカがゲル化される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シリカ粒子が擬球状または円筒状である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シリカ粒子が、窒素吸着等温線により測定しそしてBET(Brunauer-Emmett-Teller)モデルを使って細孔容積と細孔径を算出した時に、2~50 nmの細孔径、0.5~1.5 cm3/gの細孔容積、および50~800 m2/gの表面積を有することを特徴とする、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 生物活性化合物の肺への送達に適した医薬組成物であって、ロードされた粒子の総重量の0.1~80%に少なくとも1つの生物活性化合物がロードされている複数の多孔質シリカ粒子、および場合により他の医薬賦形剤、希釈剤または添加剤を含み、そして場合により表面改質されており、前記粒子が、0.5~5μmの空気力学的質量中央粒子径(MMAD)と2.5未満の幾何学的標準偏差(D84.1/D15.9)1/2(GSD)を有することにより、前記粒子が、窒素吸着等温線により測定しそしてBET(Brunauer-Emmett-Teller)モデルを使って細孔容積と細孔径を算出した時に、1~100nmの細孔径、0.1~3cm3/gの細孔容積、および40~1200m2/gの表面積を有すること、並びに前記生物活性化合物が、結晶、又は非結晶又は油性化合物であることを特徴とする医薬組成物。
- 前記粒子が1.5未満のGSDで0.5~3.5μmのMMADを有する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 生物活性化合物の舌下、鼻および/または咽頭への送達に適した医薬組成物であって、ロードされた粒子の総重量の0.1~80%に少なくとも1つの生物活性化合物がロードされた複数の多孔質シリカ粒子、および場合により他の医薬賦形剤、希釈剤または添加剤を含み、そして場合により表面改質されており、前記粒子が、5~15μmの空気力学的質量中央粒子径(MMAD)と2.5未満の幾何学的標準偏差(D84.1/D15.9)1/2(GSD)を有することにより、前記粒子が、窒素吸着等温線により測定しそしてBET(Brunauer-Emmett-Teller)モデルを使って細孔容積と細孔径を算出した時に、1~100nmの細孔径、0.1~3cm3/gの細孔容積、および40~1200m2/gの表面積を有すること、並びに前記生物活性化合物が、結晶、又は非結晶又は油性化合物であることを特徴とする医薬組成物。
- 前記粒子が2未満のGSDで8~12μmのMMADを有する、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記粒子の微粒子画分(FPF)が60%以上である、請求項9~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 感染、炎症、COPD、喘息、癌、結核、重症急性呼吸器症候群、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、天然痘および薬物耐性呼吸器感染を含む群より選択された、肺、鼻、舌下または咽頭の疾患の診断、予防および/または治療用途のための、請求項9~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記生物活性化合物が、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、肺表面活性剤、鎮痛薬、抗生物質、抗感染症薬、ロイコトリエン阻害薬または拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗癌剤、抗コリン作動薬、麻酔薬、抗結核薬、心血管作動薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせを含む群より選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物活性化合物が、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、肺表面活性剤、鎮痛薬、抗生物質、抗感染症薬、ロイコトリエン阻害薬または拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗癌剤、抗コリン作動薬、麻酔薬、抗結核薬、心血管作動薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、タンパク質、ペプチドおよびそれらの組み合わせを含む群より選択される、請求項9~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記生物活性化合物が、ゲフィニチブ、ダサチニブ、イマチニブ、ボスチニブ、ジクロフェナク(ナトリウム)、フェロジピン、インダパミド、イトラコナゾール、ケチナピン、クロファジミン(NC009)、OSU-03021(NC023)および葉酸(NC026)を含む群より選択される、請求項1~8及び15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物活性化合物が、ゲフィニチブ、ダサチニブ、イマチニブ、ボスチニブ、ジクロフェナク(ナトリウム)、フェロジピン、インダパミド、イトラコナゾール、ケチナピン、クロファジミン(NC009)、OSU-03021(NC023)および葉酸(NC026)を含む群より選択される、請求項9~14及び16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 肺、鼻、舌下および/または咽頭投与に適した乾燥粉末医薬組成物を充填したデバイスを生産する方法であって、前記医薬組成物が、場合により噴射剤と混合された、少なくとも1つの生物活性化合物および場合により他の医薬賦形剤、希釈剤または添加剤がロードされている複数の多孔質シリカ粒子を含み、ここで前記粒子が
a)ゾル-ゲル法によりまたは噴霧乾燥法により製造することによって多孔質シリカ粒子を提供し、
ここで該粒子は1~100 nmの細孔径、0.1~3 cm3/gの細孔容積および40~1200 m2/gの表面積を有し、そして該粒子は擬球または円筒状であり、
b)好ましくは空気分級機、サイクロン分粒、水簸、沈降および/または篩分けを使うことにより、より好ましくは空気分級機を使うことにより、ローディング前に前記粒子を分画し、
それにより2.5未満の幾何学的標準偏差(D84.1/D15.9)1/2(GSD)で0.5~15μmの空気力学的質量中央粒子径(MMAD)および少なくとも99.0%の微粒子画分(FPF)を有する粒子を得、
c)好ましくは溶媒蒸発、含侵、噴霧乾燥、溶融、超臨界CO2充填または凍結乾燥により、より好ましくは溶媒蒸発により、前記粒子に少なくとも1つの生物活性化合物をロードし、ここで前記生物活性化合物が、結晶、又は非結晶又は油性化合物である、
それにより多孔質シリカ粒子に5%(w/w)以上の少なくとも1つの生物活性化合物がロードされ、
d)場合により前記粒子の表面を、好ましくは細孔を塞ぐことなく、好ましくはエッチングおよび/またはコーティングにより改質し、
e)場合により前記粒子に追加の生物活性化合物をロードし、
それにより医薬組成物中の多孔質シリカ粒子の濃度が、前記医薬組成物の総重量に基づいて5%(w/w)である
ことにより製造されていることを特徴とする、生産方法。
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