JP2021510723A - 吸入型治療薬の高用量送達 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される「活性成分(active)」、「活性成分(active ingredient)」、「治療活性成分」、「活性剤」、「薬物」又は「薬物物質」は、活性医薬成分(API)としても知られる医薬の活性成分を意味する。
C=100(1−ρT/ρP) 式2
(式中、ρTはタップ密度であり、ρPはパック密度である)。これは、カー指数とは異なっており、注がれる嵩密度及びタップ密度を利用する。圧縮性指数は、本明細書中に記載のように、粉末圧縮を使用して粉末パックを生成させるドラム充填機に対して充填される粉末に対する良好な相関物である。
(式中、kは溶媒蒸発速度であり、Dは溶質分散性である)。明確にするために、ペクレ数は、生産プロセスの態様を指す粉末と一緒に本明細書中で言及され、粉末そのものではない。
本発明の実施形態は、ブリスター又はカプセルなどの容積が小さい容器中で高用量のAPIを調製するための、及びこのようなプロセスにより作製される粉末の製剤のための方法及び材料を含む。
噴霧乾燥プロセス中、ノズルを使用して、バルク原料を液滴の水路に霧状化して噴霧する。液滴サイズ分布の制御は、吸入薬物送達のための噴霧乾燥粒子の一貫し、効率的な産生に必須である。最終生成物の粒子サイズは、乾燥粒子の質量に対して溶解固体の質量を等式化することによって、推定され得、次の式4が得られる:
(式中、dparticleは粒子直径であり;ddropletは液滴直径であり;Csは溶液濃度又は総固体であり;ρparticleは粒子密度であり;ρsolutionは溶液密度である。故に、最終生成物の粒子サイズは、主に最初の液体の液滴サイズ及び溶液濃度により制御される。
本明細に記載される活性剤は、ある薬理学的な、多くの場合、有益な、効果を提供する薬剤、薬物、化合物、物質の組成物、又はそれらの混合物を含み得る。本明細書で使用される場合、この用語は、患者において局所的又は全身的効果を生じる任意の生理学的又は薬理学的に活性な物質をさらに含む。本明細書に記載される医薬製剤に組み込むための活性剤は、無機又は有機化合物であってもよく、当該化合物は、限定されるものではないが、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位(synoptic site)、神経効果器接合部、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排泄系、ヒスタミン系、並びに中枢神経系に作用する薬物を含む。適切な活性剤は、例えば、睡眠薬及び鎮静薬、トランキライザー、呼吸器薬、喘息及びCOPDを処置するための薬物、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬(ドーパミンアンタゴニスト)、鎮痛薬、抗炎症薬、抗不安薬(antianxiety drug)(抗不安薬(anxiolytics))、食欲抑制薬、抗片頭痛薬、筋収縮薬(muscle contractant)、抗感染薬(抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、ワクチン)抗関節炎薬、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗癌薬、抗血栓薬、降圧薬、心血管治療薬、抗不整脈薬、抗酸素薬、抗喘息薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経作動薬、利尿薬、脂質調節薬、抗アンドロゲン剤、抗寄生虫薬、抗凝固薬、腫瘍剤、抗悪性腫瘍薬、血糖降下薬、栄養剤及びサプリメント、成長サプリメント、抗腸炎薬、ワクチン、抗体、診断薬、並びに造影剤から選択され得る。活性剤は、吸入によって投与される場合、局所的又は全身的に作用し得る。いくつかの実施形態では、活性物質はプラセボであり得る。
緩衝剤は、生理学的に適合するpHで薬物を送達するための手段(即ち、耐容性を改善するための手段)として、並びに薬物の化学的安定性に好ましい溶液条件を提供するための両方として、pH制御について周知である。本発明の製剤及び方法の実施形態では、薬物のpH環境は、薬物及び緩衝剤を同じ粒子中で一緒に共製剤化することによって制御することができる。
本発明はまた、本発明の吸入器及び乾燥粉末製剤を含む送達システムを提供する。
適切な乾燥粉末吸入器(DPI)は単位用量吸入器を含み、乾燥粉末は、カプセル又はブリスター中に保存され、患者は、使用前に、1つ以上のカプセル又はブリスターをデバイス中に装填する。或いは、用量が箔ブリスター、例えばカートリッジ、ストリップ又はホイールに予め包装される多用量乾燥粉末吸入器が企図される。本発明の製剤は、広範囲のデバイス、デバイス抵抗、及びデバイス流量での使用に適している。本発明の実施形態では、本発明の製品及び製剤は、向上したバイオアベイラビリティを提供する。
本発明の実施形態は、吸入投与が適切である何らかの疾患又は状態の処置のための方法を提供する。本発明の実施形態は、送達装置をより小さくすることが所望されるか又は有利である、薬物/装置の組み合わせでの吸入送達及び/又は高ペイロードの送達を求める分子に特に適切である。このように、本発明の実施形態は、一連のAPI効力にわたり適用性がある。特に本発明の実施形態は、抗生物質及び抗体(又は抗体断片)など、より高い及び/又は一定の投与を求めるAPIに有用である。非限定例としては、化学療法薬、ホルモン、吸入タンパク質、siRNA及び他のポリヌクレオチド及び賦形剤含有量が多い薬物製剤(制御放出製剤など)が挙げられる。本発明の製剤及び方法の有用性のさらなる具体例は、感染性疾患の処置のための粉末の吸入投与である。
比較例1
Novartis Podhaler(登録商標)装置は単位用量の、低〜中抵抗性のカプセルに基づく乾燥粉末インヘラーである(R=0.08cmH2O1/2L−1min)。TOBI(登録商標)Podhaler(登録商標)治療用量は、それぞれが約50mgの噴霧乾燥PulmoSphere(商標)粉末(約200mg粉末/治療用量)を含有する4個のサイズ2ヒプロメロースカプセルの内容物を吸入することからなる。原薬、トブラマイシン硫酸塩は、約85%w/wの粉末組成物(即ち約170mgトブラマイシン硫酸塩/治療用量又はトブラマイシンとして112mg/治療用量)を含む。インビトロ実験から、CF患者の肺に粉末質量の約60%(即ち約100mgトブラマイシン硫酸塩)が送達されることが明らかになっている。
Colobreatheは、サイズ2カプセル中に125mgのニートの微小化コリスチメテートを含有する。これは、Turbospin(登録商標)(PH&T,Milan,Italy)装置を用いて3回以上の吸入にわたり投与される。Colbreathe薬物装置の組み合わせは、市販の装置中の最大薬物ペイロードに相当するとみなされ得る。しかし、1個のカプセル中で送達される総用量では低TLDとなり、その結果、生成物密度が低くなる(表4参照)。結果として、治療用量を投与するために少なくとも3回の吸入が求められる。
実施例1.抗体断片を含む噴霧乾燥粉末
sNSD噴霧乾燥機を使用して、抗体断片(CSJ−117)を含む噴霧乾燥粉末製剤を調製した。本製剤は、50%w/w CSJ−117と、0〜15%w/wのトリロイシン(シェル形成剤として)と、25〜35%w/wサッカライドと、3〜10%w/w緩衝剤と、を含有した。低密度粒子を作製するために、一部の試料を速乾条件下で噴霧乾燥した。速乾条件と一致する噴霧乾燥機パラメータは、固体含有量1〜2%;液体供給速度5〜10mL/分;乾燥気流速度500〜600L/分;霧状化気流速度20〜30L/分及び出口温度60〜70℃(及び入口温度は指定の出口温度になるように設定)を含む。高密度粒子を作製するために、他の試料を遅乾条件下で噴霧乾燥した。遅乾条件と一致する噴霧乾燥機パラメータは、固体含有量1〜3.5%、液体供給速度2.5〜5mL/分;乾燥気流速度200〜400L/分;霧状化気流速度20〜30L/分及び出口温度50〜55℃(及び入口温度は指定の出口温度になるように設定)を含む。
ラボスケールの噴霧乾燥機(特注のsuper Novartis Spray Dryer、sNSD)を使用して、2種類の抗生物質、レボフロキサシン及びゲンタマイシン硫酸塩及びβ2−アドレナリンアゴニスト、アルブテロール硫酸塩の噴霧乾燥製剤を調製した。
高密度の塩を利用して粒子密度を上昇させ、高用量送達を可能にする、第三者の専売の(proprietary)塩処方技術に対するデータのように、いくつかの現在市販されている高用量製剤(10mgより多いTLDにより定義される場合)に対する生成物密度データを以下の表4で示す。現在市販されている、TLDが10mgを超える高用量製剤としては、TOBI Podhaler(Novartis)及びColobreathe(Forest)が挙げられる。これらの製品は、本明細書中の方法により測定した場合、生成物密度が約30〜50mg/mLとなる。公式に報告されているデータに基づき、専売の塩処方技術を使用して処方されるレボフロキサシンの生成物密度を計算した。
Claims (24)
- 乾燥粉末インヘラーから送達可能な粒子を含む噴霧乾燥医薬粉末組成物であって、
前記組成物が、活性物質と、約0.5〜10重量%のシェル形成賦形剤とを含み、
前記粉末が、50mg/mLを超える生成物密度を特徴とする、
噴霧乾燥医薬粉末組成物。 - 容器が、0.05〜0.2mLの容積容量を有するブリスターを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記容器が、0.21〜0.5mLの容積容量を有するカプセルを含み、前記粉末が、80mg/mLを超える生成物密度を特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記シェル形成賦形剤が、ロイシン又はトリロイシンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子が、1〜3のルゴシティーを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記生成物密度が100mg/mLを超える、請求項1に記載の組成物。
- 前記粉末が、0.5〜3のペクレ数を特徴とするプロセス条件下で噴霧乾燥される、請求項1に記載の組成物。
- 前記シェル形成賦形剤存在下での前記粒子の比表面積がシェル形成剤不含の同様のサイズの粒子と同等となるような量で前記シェル形成賦形剤が存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記粉末が、20未満の圧縮性指数を特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 溶媒、活性物質及び0.5〜10%のシェル形成賦形剤を含む原料を調製し;
0.5〜3のペクレ数を特徴とするプロセス条件下で前記原料を噴霧乾燥し;
生じる粉末を回収し、前記粉末が、50mg/mLを超える生成物密度及び20未満の圧縮性指数を特徴とすること
を含むプロセスにより作製される粒子を含む粉末を含む、噴霧乾燥医薬組成物。 - 前記原料が、1つ以上の緩衝液と、ガラス形成剤と、pH調製剤と、賦形剤と、をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記シェル形成賦形剤が、ロイシン又はトリロイシンを含む、請求項10に記載の粉末製剤。
- 前記シェル形成賦形剤の存在下での粒子の比表面積がシェル形成賦形剤不含の同様のサイズの粒子と同等となるような量で前記シェル形成賦形剤が存在する、請求項10に記載の粉末。
- 活性医薬物質の治療用量を含む複数の粒子を対象の肺に送達する方法であって、
a.溶媒中で活性物質及びシェル形成賦形剤の溶液を調製し、その中に前記シェル形成賦形剤が2〜5%存在し、
b.微粒子を含む粉末を得るために前記溶液を噴霧乾燥し、前記粉末が少なくとも約80mg/mLの生成物密度を特徴とし、
c.噴霧乾燥粉末を容器中に納め;
d.前記容器から前記粉末を引き出すための手段を有するインヘラーを提供し、前記粉末が、吸入により投与される場合、少なくとも70%の肺沈着をもたらすこと、
を含む方法。 - 疾患又は状態の処置のための方法であって、それを必要とする患者に請求項1に記載の乾燥粉末製剤の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記疾患又は状態が、閉塞性又は炎症性の気道疾患を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が感染性疾患を含み、治療用量が1個のサイズ2又はより小さい容器で送達される、請求項15に記載の方法。
- インヘラーと、請求項1に記載の乾燥粉末製剤と、を含む、送達システム。
- 前記インヘラーが、複数回用量ブリスターインヘラーを含む、請求項18に記載の送達システム。
- 前記活性物質が抗生物質を含む、請求項1に記載の組成物。
- 内部空洞を含む筐体と、前記筐体の前記内部空洞に取り外し可能に挿入可能であるカートリッジ(前記カートリッジは、エアロゾル化粉末薬剤が使用者に送達され得るマウスピースを含み、前記カートリッジは容器の帯片を収容し、各容器は粉末薬剤の1回分を含有するように構成される)と、各ブリスターを開けるための穿孔機序と、エアロゾルエンジンと、を含み、
粉末薬剤が各容器内に含有され、前記粉末薬剤が乾燥粉末インヘラーから送達可能な粒子を含む噴霧乾燥医薬粉末組成物を含み、前記組成物が、活性物質と、約0.5〜10重量%のシェル形成賦形剤と、を含み、前記粉末が、50mg/mLを超える生成物密度を特徴とする、
複数回投与粉末吸入装置と薬物との組み合わせ。 - 総薬物送達能が約300mgを超える、請求項21に記載の吸入装置と薬物との組み合わせ。
- 前記容器が、0.95mL未満の容積を有するブリスターである、請求項21に記載の吸入装置と薬物との組み合わせ。
- 容器が、0.95mL未満の容積を有するブリスターであり、少なくとも5mgの総肺用量が前記ブリスターから送達され得る、請求項21に記載の吸入装置と薬物との組み合わせ。
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