JP2014507432A - 閉塞性または炎症性気道疾患を治療するための２種以上の活性成分を含有する粒子の乾燥粉末製剤 - Google Patents

Abstract

噴霧乾燥粒子を含む吸入のための乾燥粉末製剤、および閉塞性または炎症性気道疾患の治療におけるこれらの使用。各粒子は、薬学的に許容可能な疎水性賦形剤に分散している実質的にアモルファス形態の第２の活性成分の層でコーティングされている、実質的に結晶形態の第１の活性成分のコアを有する。このような製剤を調製する方法も記載する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、有機化合物、および医薬品としてのこれらの使用、さらに具体的には、閉塞性または炎症性気道疾患、特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するのに有用な、２種以上の活性成分の固定用量の組合せを含有する噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関する。

呼吸器疾患を治療するのに有用な活性医薬成分（ＡＰＩ）は一般に、携帯型吸入器による吸入による投与のために製剤化される。２つの最も一般的なクラスの携帯型吸入器は、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）である。

乾燥粉末吸入器の大多数は、薬物粒子を流動化および分散させるのに患者の吸気労力に依存している。薬物が肺中に効果的に沈着するために、粒子の空気力学的直径が１μｍ〜５μｍでなくてはならないことは一般に受け入れられている。その結果、ＡＰＩは典型的には微粒子化され、このサイズ範囲の質量中央径（レーザー回折によって決定する）を有する微粒子が達成される。残念なことに、微粒子化された薬物粒子は一般に、乏しい粉体流、流動化および分散特性を示す。粉体流または「粉末流動性」は、粉末が流れる能力である。レザバーから、または事前パッケージされた単位用量容器（例えば、カプセルもしくはブリスター）中へ、薬物粒子を単位用量に計量することに関して、これは重要である。患者の吸気の間の、気流への粉末の可動化である粉末流動化は、吸入器から送達される用量に影響を与える。最後に、粉末分散は、薬物一次粒子への粉末凝集物の崩壊である。乏しい粉末分散は、空気力学的粒径分布、および究極的に肺へのＡＰＩの送達にマイナスの影響を与える。

薬物微粒子の流れ、流動化および分散を改善するために、２つのアプローチが現在市販されている製品において用いられてきた。

第１のアプローチは、軽く接着したペレットを形成するための無希釈薬物の制御された凝集を含む。凝集体は、回転ブレンダー中で形成され、結果として生じた大きな粒径分布を伴い、正確な計量および改善された粉末流動化のために必要である、必要とされる流れ特性を実現する。ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）装置において、凝集体の分散は、乱流混合によって行う。分散エネルギーは、最適な吸気流量下で、微粒子化された粒子を一緒に保持する粒子間凝集力を乗り越えるのに十分である。粉末の分散は凝集体を崩壊させるのに利用されるエネルギーによって決定的に決まるため、ペレット化製剤のエアゾール性能は一般に、患者の吸気流量への強い依存を示す。１つの研究において、ペレット化ブデソニドについての総肺沈着は、患者がＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）装置を通して速く呼吸するように求められたとき２８％であり、患者がＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）装置を通してよりゆっくりと呼吸するように求められたとき１５％であった（Borgstrom L, Bondesson E, Moren F et al: Lung deposition of budesonide inhaled via TURBUHALER: a comparison with terbutaline sulphate in normal subjects, European Respiratory Journal, 1994, 7, 69-73を参照されたい）。

第２のアプローチは、粗い担体粒子とブレンドした薬物微粒子を含む２成分のオーダードミクスチャー（ordered mixture）を利用する。α−ラクトース一水和物は、担体として最も高い頻度で用いられてきており、典型的には３０〜９０μｍの粒径を有する。大部分の乾燥粉末製剤において、薬物粒子は低濃度で存在し、１：６７．５（ｗ／ｗ）の薬物と担体の比が典型的である。ミクロンサイズの結晶は、結晶のサイズ、形状、および化学的性質（例えば、表面エネルギー）の影響を受ける、ファンデルワールス力、静電気力、および毛管力によって主として決定される引力を示す。残念なことに、薬物結晶と担体との間の接着力は予測するのが困難であり、固定用量の組合せにおいて異なる薬物について異なり得る。吸入の間、薬物粒子は、吸入される気流のエネルギーによって担体粒子の表面から分散する。より大きな担体粒子は、中咽頭（すなわち、口の背面にある咽頭の領域）において主として衝突し、一方、小さな薬物粒子は肺に浸透する。

オーダードミクスチャーにおけるブレンドの均一性のための重要な必要条件は、薬物および担体粒子が十分に相互作用して分離を防止することである。残念なことに、これは、担体からの薬物の乏しい分散によって薬物の肺沈着を減少し得る。オーダードミクスチャー中の薬物についての平均肺沈着は典型的には、計量された用量の１０〜３０％である。オーダードミクスチャーにおいて観察される乏しい肺へのターゲッティングは、中咽頭への高い沈着、局所的副作用の可能性、およびばらつきの増加をもたらす。観察される肺送達における高いばらつきは、中咽頭内の慣性衝突におけるばらつきの結果であり、これは粉末特性および対象間の解剖学的な違いの結果である。微粉化した薬物粒子ブレンド製剤についての肺用量における平均ばらつきは典型的には、約３０％〜５０％である（Olsson B, Borgstrom L: Oropharyngeal deposition of drug aerosols from inhalation products. Respiratory Drug Delivery, 2006, pages 175-182を参照されたい）。エアゾール送達が患者のピーク吸気流量に依存しているとき、これはさらに悪化する。

上記の問題は、固定用量の組合せにおいて２種以上の活性成分を含有する医薬品を製剤化するときに特に深刻となる。

これは、Taki et al, Respiratory Drug Delivery 2006, pages 655-657による最近公表された研究において例証された。この研究は、ＡＮＤＥＲＳＥＮ（商標）カスケードインパクター（ＡＣＩ）における流量に応じた、ＳＥＲＥＴＩＤＥ（商標）の２種の活性成分、すなわち、サルメテロールキシナホエート（ＳＸ）およびフルチカゾンプロピオネート（ＦＰ）の空気力学的粒径分布を測定した。試験したＳＥＲＥＴＩＤＥ（商標）の２種の製剤（Ｓ１００およびＳ５００）は、吸入コルチコステロイド剤（ＩＣＳ）であるフルチカゾンプロピオン酸エステルの強度の差異を指す（すなわち、１００μｇおよび５００μｇ）。長時間作用性β_２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）であるサルメテロールキシナホエートの用量は、７２．５μｇで一定に保った。空気力学的粒径分布（ａＰＳＤ）は、ブレンド製剤中の２種の活性成分について有意に異なった（表１を参照されたい）。さらに、ａＰＳＤは、２種の製剤について劇的に異なった。空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は１．８μｍ〜３．６μｍ、幾何学的標準偏差は１．７〜３．９の範囲であった。微粒子画分における２種の活性成分の比（ＦＰＦ_＜３μｍおよびＦＰＦ_＜５μｍはまた、試験した２つの流量において有意に異なった。したがって、薬物と担体との間の接着特性は、各活性成分について、および製剤間でも有意に異なった。Ｓ１００におけるＳＸ／ＦＰ（ｗ／ｗ）の公称比は０．７２５であり、Ｓ５００において０．１４５である。微粒子量におけるＳＸ／ＦＰの比は、公称比と有意に異なり、一般に、ＦＰ構成要素に富んでいる。ＳＸ／ＦＰ比は、流量およびブレンド比によって公称用量比の＋３．５％〜−２８％で変化する。観察された差異は、恐らく不適切な混合がもたらし得るＡＰＩ粒径分布の差異および用量比の差異の結果である。さらに、１種のＡＰＩは、担体へのより低い親和性を有し得、製造工程の任意の段階にて製剤中で分離し得る。吸湿がまた２種のＡＰＩについて異なり、貯蔵によって集塊における差異をもたらし得る。これらの要因の全ては全体で、開発過程の複雑さ、および薬物送達における全体的なばらつきを劇的に増加させる。

単一のブレンドにおける複数の活性成分の製剤の問題を回避するために、それぞれの独立した薬物ブレンドを含有する２つの別々のブリスターを組み込み、次いで併行的に作動させる装置（例えば、ＷＯ０５／１４０８９のＧＥＭＩＮＩ装置）が公知である。併用療法のためのこのような装置のオプションは活性成分と装置の構成要素との間の潜在的な相互作用を最小化し得る一方、これらはラクトースブレンドと関連する他の固有の薬物ターゲッティングおよびばらつきの問題を解決するのに役に立たない。したがって、複数の活性成分のブレンドと関連する投与の問題を克服し、かつ用量の一貫性および肺へのターゲッティングにおける改善を実現する改善された製剤が必要とされている。この必要性は、粒子設計のための共通の溶媒を見出すことが問題をはらんでいる非常に異なる物理化学的特性（例えば、溶解度）を有するＡＰＩについて特に深刻である。

２種以上の活性成分を含有し、薬物粒子の望ましい流動化および分散特性をまだ有する吸入可能な乾燥粉末製剤は、吸入可能な噴霧乾燥粒子内で活性成分を設計することによって調製し得ることが今や見出された。

第１の態様において、本発明は、薬学的に許容可能な疎水性賦形剤に分散している実質的にアモルファス形態の第２の活性成分の層でコーティングされている、実質的に結晶形態の第１の活性成分のコアを含む、噴霧乾燥粒子を含む、吸入のための乾燥粉末製剤に関する。

第１の活性成分、第２の活性成分および疎水性賦形剤は、噴霧乾燥粒子において実質的に相分離している。

このように構造化または「設計（engineered）」されている粒子を有するこのような製剤は、同じ活性成分をオーダードミクスチャーとして製剤化するときに生じる空気力学的粒径分布および微粒子量における有意差を排除する。粒子はまた、標準的ラクトースブレンドおよびペレット化製剤に対して、改善された肺へのターゲッティング（例えば、より高い肺送達の効率性、中咽頭および全身性沈着の減少）、ならびに改善された用量の一貫性（患者間のばらつきおよび流量依存性の減少による）を示す。

活性成分は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に、喘息およびＣＯＰＤの治療に有用な任意の活性医薬成分でよい。適切な活性成分には、長時間作用性β_２−アゴニスト、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロールおよびその塩、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、チオトロピウムおよびグリコピロニウムおよびその塩、ならびにコルチコステロイド（ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンおよびその塩を含む）が含まれる。適切な組合せには、（ホルモテロールフマレートおよびブデソニド）、（サルメテロールキシナホエートおよびフルチカゾンプロピオネート）、（サルメテロールキシナホエートおよび臭化チオトロピウム）、ならびに（インダカテロールマレエートおよび臭化グリコピロニウム）が含まれる。

吸入のための結晶性微粉化薬物におけるアモルファス薬物ドメインの存在は、一般に、望ましくないと考えられる。アモルファスドメインは熱力学的に不安定であり、時間と共に安定的な結晶性多形に変換し得る。再結晶化過程は、微粉化した薬物粒子の粗大化およびエアゾール性能の低下をもたらすことが多い。より高いエネルギーのアモルファスドメインはまた、結晶性薬物と比較してより大きな溶解度、より急速な溶解、および化学的安定性の減少を示し得る。このため、微粉化した薬物粒子におけるアモルファス含量を減少させる試みは一般的なやり方であり、企業は、粉末の「コンディションを調節」してアモルファス含量を減少させるために、非常に長い時間を費やす。

噴霧乾燥は、熱い気体と共に急速に乾燥させることによって、液体または液体中の分散物から乾燥粉末を生成する方法である。吸入用の設計された粒子を生成するための主要な利点は、乾燥粉末を迅速に生成する能力、ならびにサイズ、形態、密度、および表面組成を含む粒子性状を制御する能力を含む。乾燥工程は非常に速い（ミリ秒程度）。その結果、液相に溶解している大部分の活性医薬成分は結晶化する時間がないため、アモルファス固体として沈殿する。

固定用量の組合せについて、両方の薬物が可溶性である共通の溶媒を見出す試みが一般に行なわれる。単一のアモルファス相において２種の薬物を製剤化することは、潜在的な不適合性の問題を招く。薬物の１つは、改善された物理的および化学的安定性を有する可能性が高く、一方、他方は低下した安定性を有する。

２種以上の薬物の固定用量の組合せを含むエアゾール製剤を設計するとき、各薬物が混和性または非混和性である溶媒を同定することは常に可能というわけではない。したがって、これらの薬物の固定用量の組合せを製剤化するために、溶液中の１つの薬物および懸濁液中の別の薬物の複合分散物を、噴霧乾燥させることが必要であり得る。これによって、噴霧乾燥製剤における結晶性およびアモルファスドメインがもたらされる。驚くべきことに、これらの結晶性およびアモルファス薬物ドメインを含む安定的な製剤を達成できることが発見された。粒子界面において効果的に濃縮されている疎水性賦形剤を組み込むことによって、噴霧乾燥粒子の表面エネルギーおよび形態を制御することも可能となり、粒子間凝集力の減少およびエアゾール性能の増強がもたらされる。

第３の活性成分を、さらなる不溶性結晶性活性成分として、またはさらなるアモルファス活性成分として、粒子中に導入し得る。第３の活性成分は、例えば、気管支拡張剤、抗炎症剤、およびこれらの混合物、特に、β_２−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ステロイド、デュアルβ_２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ_２Ａアゴニスト、カルシウムブロッカーおよびこれらの混合物から選択し得る。適切な三種の組合せには、（サルメテロールキシナホエート、フルチカゾンプロピオネートおよび臭化チオトロピウム）、（インダカテロールマレエート、モメタゾンフロエートおよび臭化グリコピロニウム）、および（インダカテロールアセテート、モメタゾンフロエートおよび臭化グリコピロニウム）が含まれる。

第２の態様において、本発明は、第１の活性成分および第２の活性成分を含有する噴霧乾燥粒子の乾燥粉末製剤を調製する方法に関し、この方法は、
（ａ）溶媒相に溶解した第２の活性成分と、疎水性賦形剤と、第１の活性成分の結晶状粒子とを含む供給原料を調製するステップであって、前記結晶状粒子は、前記溶媒相に実質的に不溶性であるステップと、
（ｂ）前記供給原料を噴霧乾燥して、製剤を提供するステップを含み、
前記粒子は、薬学的に許容可能な疎水性賦形剤に分散している実質的にアモルファス形態の第２の活性成分の層でコーティングされている、実質的に結晶形態の第１の活性成分のコアを含む。

好ましい実施形態において、溶媒相は、水、またはエタノールおよび水の混合物である。

第３の態様において、本発明は、それを必要としている対象に有効量の上記の乾燥粉末製剤を投与することを含む、閉塞性または炎症性気道疾患を治療する方法に関する。閉塞性または炎症性気道疾患は、適切には喘息またはＣＯＰＤである。

第４の態様において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の治療のための医薬の製造における上記の乾燥粉末製剤の使用に関する。閉塞性または炎症性気道疾患は、適切には喘息またはＣＯＰＤである。

第５の態様において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の治療において使用するための上記の乾燥粉末製剤に関する。閉塞性または炎症性気道疾患は、適切には喘息またはＣＯＰＤである。

第６の態様において、本発明は、上記の乾燥粉末製剤を含有する吸入器を含む送達システムに関する。

本発明の第７の態様は、上記の態様、実施形態または特色のいずれか２つ以上を含む。

用語
明細書において使用される用語は、下記の意味を有する。

「活性成分」または「薬物」とは、本明細書において使用する場合、活性医薬成分（ＡＰＩ）としても公知である医薬の活性成分を意味する。

「アモルファス」とは、本明細書において使用する場合、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いており、かつ、温度によって、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。典型的には、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示す一方で、液体としてより正式に記載される。加熱によって、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）によって特徴付けられる固体から液体特性への変化が起こる。

「結晶」とは、本明細書において使用する場合、材料が分子レベルで通常の規則的な内部構造を有し、かつ明確なピークを有する特有のＸ線回折パターンを生じさせる固相を指す。このような材料はまた、十分に加熱されたとき、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）によって特徴付けられる。本発明の状況において、結晶性活性成分とは、８５％超の結晶化度を有する活性成分を意味する。特定の実施形態において、結晶化度は、適切には９０％超である。他の実施形態において、結晶化度は、適切には９５％超である。

「送達される用量」または「ＤＤ」とは、本明細書において使用する場合、粉末ユニットからの作動または分散事象後の、吸入器装置からの乾燥粉末の送達の表示を指す。ＤＤは、吸入器装置によって送達される用量と公称用量または計量された用量との比と定義される。ＤＤは、実験的に決定されるパラメーターであり、患者への投与を模倣するインビトロの装置設定を使用して決定し得る。これは、放出用量（ＥＤ）と称されることもしばしばある。

「微粒子画分」または「ＦＰＦ」とは、本明細書において使用する場合、公称用量に関連して特定の最小空気力学的サイズ未満の活性成分の質量を意味する。例えば、ＦＰＦ_{＜３．３μｍ}とは、３．３μｍ未満の空気力学的粒径を有する公称用量の百分率を指す。ＦＰＦ値は、カスケードインパクション（ＡＮＤＥＲＳＥＮ（商標）カスケードインパクター、またはＮＥＸＴ ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）カスケードインパクターによる）を使用して決定する。患者間のばらつきを最小化し、肺へのターゲッティングを改善するために、公称用量の４０％ｗ／ｗ超の、３．３μｍ未満の微粒子画分（ＦＰＦ_{＜３．３μｍ}）が達成されることが好ましい。

「固定用量の組合せ」とは、本明細書において使用する場合、特定の固定用量で利用可能な単一の剤形で一緒に製剤化される２種以上の活性成分を含有する医薬品を指す。

「質量中央径」または「ＭＭＤ」または「ｘ５０」とは、本明細書において使用する場合、典型的にはすなわち、一連の粒径で構成される多分散粒子集団中の、複数の粒子の中央径を意味する。ＭＭＤ値は、本明細書において報告されるように、文脈上他に示さない限り、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって決定する。本発明の特定の実施形態において、吸入可能な医薬粒子は、１〜１０ミクロンのＭＭＤを有する。

「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」とは、本明細書において使用する場合、典型的には多分散集団における、複数の粒子の空気力学的サイズ中央値を指す。「空気力学的直径」は、一般に空中での、粉末としての同じ沈降速度を有する単位密度球の直径であり、したがって、その沈降挙動に関して、エアゾール化した粉末または他の分散した粒子もしくは粒子製剤を特性決定する有用な方法である。ＭＭＡＤは、本明細書においてカスケードインパクションによって決定する。１つ以上の実施形態において、本発明の粉末は、約１μｍ〜５μｍ、例えば、約１．５μｍ〜約４．０μｍ、または約２．０μｍ〜４．０μｍの空気力学的質量中央径を含む。一般に、粒子が大きすぎる場合、肺深部に到達する粒子はより少ない。粒子が小さすぎる場合、より大きなパーセンテージの粒子を吐き出し得る。本発明の特定の実施形態において、吸入可能な医薬粒子は、１〜５ミクロンのＭＭＡＤを有する。

「しわ状の凹凸を有する」とは、本明細書において使用する場合、多数のしわまたはヒダを有する、すなわち、うねっている、またはしわがよっていることを意味する。

「ルゴシティ（rugosity）」とは、本明細書において使用する場合、設計された粒子の表面粗さの尺度である。本発明の目的のために、ルゴシティは、ＢＥＴ測定から得た比表面積、ヘリウム比重びん法から得た真密度、およびレーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって得た表面積対体積比から計算する。すなわち、
ルゴシティ＝（ＳＳＡ・ρ_ｔｒｕｅ）／Ｓ_Ｖ
（式中、Ｓ_ｖ＝６／Ｄ_３２、Ｄ_３２は、単位表面積に基づいた平均直径である）。表面粗さの増加は、粒子間凝集力を低下させ、肺へのエアゾールのターゲッティングを改善することが予想される。改善された肺へのターゲッティングは、患者間のばらつき、ならびに中咽頭および体循環における薬物のレベルを減少させることが予想される。１つ以上の実施形態において、ルゴシティＳ_ｖは、３〜２０、例えば、５〜１０である。

「不溶性」とは、本明細書において使用する場合、１ｍｇ／ｍｌ未満の溶媒中の溶解度を有することを意味する。本発明の特定の実施形態において、例えば活性成分の溶解度は、適切には０．１ｍｇ／ｍｌ未満、または好ましくは０．０１ｍｇ／ｍｌ未満である。

「可溶性」とは、本明細書において使用する場合、１ｍｇ／ｍｌ以上の溶媒中の溶解度を有することを意味する。本発明の特定の実施形態において、例えば、活性成分の溶解度は、適切には１０ｍｇ／ｍｌ超、または好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ超である。

この明細書および下記の特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語、または変形、例えば、「含む」または「含むこと」は、言及した整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を排除しないことを暗示すると理解すべきである。

本特許明細書において言及した各米国特許および国際特許出願の全開示は、本明細書において全ての目的のために参照により完全に組み込まれている。

本発明の乾燥粉末製剤は、添付図面を参照して記載されてよい。

図１は、薬物負荷および固体含量の関数としての、「不溶性」ＡＰＩが供給原料中の５％ｗ／ｖ未満の総溶解画分を達成するために必要とされる薬物溶解度のプロットである。可溶性薬物は、噴霧乾燥粒子においてアモルファス固体に変換されることが予想される。 図２は、薬物負荷および固体含量における変化の関数としての、「可溶性」ＡＰＩが供給原料中で完全に混和性であるのに必要とされる薬物溶解度のプロットである。 図３は、（ａ）２：１のモル：モル比のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ_２を含む噴霧乾燥ビヒクル製剤；（ｂ）微粉化結晶性インダカテロールＡＰＩ（ＱＡＢ１４９）；（ｃ）６％ｗ／ｗのインダカテロール（ＱＡＢ１４９）および２％ｗ／ｗのグリコピロレート（ＮＶＡ２３７）を含む噴霧乾燥製剤；（ｄ）４５％インダカテロール（ＱＡＢ１４９）および１５％グリコピロレート（ＮＶＡ２３７）を含む噴霧乾燥製剤の、広角Ｘ線粉末回折パターンを示す。噴霧乾燥された固定用量の組合せ生成物の粉末パターンは、２種の薬物および疎水性賦形剤が、別個のドメインにおいて相分離していることを例証する。インダカテロールは、結晶形態で存在し、グリコピロレートは、アモルファス固体として存在し、ＤＳＰＣは、リン脂質ゲル相中に存在する。

本発明は、噴霧乾燥粒子を含む、吸入のための乾燥粉末製剤に関する。これらの噴霧乾燥粒子は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に、喘息およびＣＯＰＤを治療するのに適した２種以上の活性成分の固定用量の組合せを含む。

一態様または実施形態において、噴霧乾燥粒子は、実質的に結晶形態の第１の活性成分、実質的にアモルファス形態の第２の活性成分、および薬学的に許容可能な疎水性賦形剤を含み、３種の材料は、噴霧乾燥粒子において実質的に相分離している。したがって、粒子は、「構造化」または「設計」されていると記載することができる。

活性成分は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に、喘息およびＣＯＰＤの治療に有用な任意の活性医薬成分でよい。活性成分は、例えば、気管支拡張剤、抗炎症剤、およびこれらの混合物、特に、β_２−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ステロイド、デュアルβ_２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ_２Ａアゴニスト、カルシウムブロッカーおよびこれらの混合物から選択し得る。

適切な活性成分は、β_２−アゴニストを含む。適切なβ_２−アゴニストには、アルホルモテロール（例えば、タートレート）、アルブテロール／サルブタモール（例えば、ラセミ化合物または単一のエナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマー、またはその塩、特に、スルフェート）、ＡＺＤ３１９９、バンブテロール、ＢＩ−１７１８００、ビトルテロール（例えば、メシレート）、カルモテロール、クレンブテロール、エタンテロール、フェノテロール（例えば、ラセミ化合物または単一のエナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマー、またはその塩、特に、ヒドロブロミド）、フレルブテロール（flerbuterol）、ホルモテロール（例えば、ラセミ化合物または単一のジアステレオマー、例えば、Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー、またはその塩、特に、フマレートまたはフマレート二水和物）、ＧＳＫ−１５９８０２、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、インダカテロール（例えば、ラセミ化合物または単一のエナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマー、またはその塩、特に、マレエート、アセテートまたはキシナホエート）、ＬＡＳ１００９７７、メタプロテレノール、ミルベテロール（例えば、塩酸塩）、ナミンテロール、オロダテロール（例えば、ラセミ化合物または単一のエナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマー、またはその塩、特に、塩酸塩）、ＰＦ−６１０３５５、ピルブテロール（例えば、アセテート）、プロカテロール、レプロテロール、サルメファモール、サルメテロール（例えば、ラセミ化合物または単一のエナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマー、またはその塩、特に、キシナホエート）、テルブタリン（例えば、スルフェート）およびビランテロール（またはその塩、特に、トリフェナテートが含まれる。特定の好ましい実施形態において、β_２−アゴニストは、超長時間作用性β_２−アゴニスト、例えば、インダカテロール、または潜在的にカルモテロール、ＬＡＳ−１００９７７、ミルベテロール、オロダテロール、ＰＦ−６１０３５５またはビランテロールである。

好ましい実施形態において、活性成分の１つは、インダカテロール（すなわち、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）またはその塩である。これは、特に長時間作用性（すなわち、２４時間にわたる）および短い作用発現（すなわち、約１０分）を有するβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである。この化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４およびＷＯ２００５／１２３６８４に記載されている方法によって調製される。この化合物は、酸付加塩、特に、薬学的に許容可能な酸付加塩を形成させることが可能である。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩には、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えば、フマル酸、マレイン酸またはコハク酸、およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸の塩が含まれる。これらの塩は、公知の塩形成手順によって化合物から調製し得る。（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの好ましい塩は、マレエートである。別の好ましい塩は、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテートである。別の好ましい塩は、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホエートである。他の有用な塩には、コハク酸水素塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、メシル酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ギ酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、グリコール酸塩およびマロン酸塩が含まれ、これらは、酢酸塩およびキシナホ酸塩のように、国際特許出願ＷＯ２００８／０００８３９においてこれらのそれぞれの調製方法と一緒に開示されている。

適切な活性成分には、ムスカリンアンタゴニストまたは抗ムスカリン作用剤が含まれる。適切なムスカリンアンタゴニストには、アクリジニウム（例えば、臭化物）、ＢＥＡ−２１０８（例えば、臭化物）、ＢＥＡ−２１８０（例えば、臭化物）、ＣＨＦ−５４０７、ダリフェナシン（例えば、臭化物）、ダロトロピウム（例えば、臭化物）、グリコピロレート（例えば、ラセミ化合物または単一のエナンチオマー、またはその塩、特に、臭化物）、デキスピロニウム（dexpirronium）（例えば、臭化物）、ｉＧＳＫ−２０２４０５、ＧＳＫ−２０３４２３、ＧＳＫ−５７３７１９、ＧＳＫ−６５６３９８、イプラトロピウム（例えば、臭化物）、ＬＡＳ３５２０１、ＬＡＳ１８６３６８、オチロニウム（例えば、臭化物）、オキシトロピウム（例えば、臭化物）、オキシブチニン、ＰＦ−３７１５４５５、ＰＦ−３６３５６５９、ピレンゼピン、レバトロペート（revatropate）（例えば、ヒドロブロミド）、ソリフェナシン（例えば、スクシネート）、ＳＶＴ−４０７７６、ＴＤ−４２０８、テロジリン、チオトロピウム（例えば、臭化物）、トルテロジン（例えば、タートレート）、およびトロスピウム（例えば、クロリド）が含まれる。特定の好ましい実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト、例えば、臭化ダロトロピウム、グリコピロレートまたは臭化チオトロピウムである。

好ましい実施形態において、活性成分の１つは、グリコピロニウム塩である。グリコピロニウム塩は、有効な抗ムスカリン作用薬であることが公知であるグリコピロレートとしても公知である臭化グリコピロニウムを含む。さらに具体的には、これはＭ３ムスカリン受容体へのアセチルコリン結合を阻害し、それによって気管支収縮を阻害する。グリコピロレートは、第四級アンモニウム塩である。適切な対イオンは、例えば、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、シトレート、タートレート、マレート、マレエート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、ジフェニルアセテートまたはトリフェニルアセテート、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼンスルホネートを含む薬学的に許容可能な対イオンである。グリコピロレートは、米国特許ＵＳ２９５６０６２に記載されている手順を使用して調製することができる。これは、２つの不斉中心を有し、したがって、米国特許明細書ＵＳ６３０７０６０およびＵＳ６，６１３，７９５に記載されているように、４つの異性体形態、すなわち、（３Ｒ，２’Ｒ）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）−および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドで存在する。乾燥粉末製剤の医薬品成分がグリコピロレートであるとき、グリコピロレートはこれらの異性体形態の１つ以上、特に、３Ｓ，２’Ｒ異性体、３Ｒ，２’Ｒ異性体または２Ｓ，３’Ｒ異性体でよい（したがって、単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ化合物、特に、（３Ｓ，２’Ｒ／３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドを含む）。Ｒ，Ｒ−グリコピロレートは、デキスピロニウム（dexpirronium）としても公知である。

適切な活性成分は、二官能性活性成分、例えば、デュアルβ_２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニストを含む。適切なデュアルβ_２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニストは、ＧＳＫ−９６１０８１（例えば、スクシネート）を含む。

適切な活性成分は、ステロイド、例えば、コルチコステロイドを含む。適切なステロイドには、ブデソニド、ベクラメタゾン（beclamethasone）（例えば、ジプロピオネート）、ブチキソコルト（例えば、プロピオネート）、ＣＨＦ５１８８、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン（例えば、プロピオネートまたはフロエート）、ＧＳＫ−６８５６９８、ＧＳＫ−８７００８６、ＬＡＳ４０３６９、メチルプレドニゾロン、モメタゾン（例えば、フロエート）、プレドニゾロン、ロフレポニド、およびトリアムシノロン（例えば、アセトニド）が含まれる。特定の好ましい実施形態において、ステロイドは、長時間作用性コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンまたはモメタゾンである。

好ましい実施形態において、活性成分の１つは、モメタゾン（すなわち、（１１β、１６α）−９，２１−ジクロロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、代わりに９α，２１−ジクロロ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−１１β，１７α−ジオール−３，２０−ジオン１７−（２’−フロエート）と称される）またはその塩、例えば、モメタゾンフロエートおよびモメタゾンフロエート一水和物である。モメタゾンフロエートおよびその調製は、ＵＳ４４７２３９３に記載されている。喘息の治療におけるその使用は、ＵＳ５８８９０１５に記載されている。他の呼吸器疾患の治療におけるその使用は、ＵＳ５８８９０１５、ＵＳ６０５７３０７、ＵＳ６０５７５８１、ＵＳ６６７７３２２、ＵＳ６６７７３２３およびＵＳ６３６５５８１に記載されている。

上記の治療剤の薬学的に許容可能なエステル、アセタール、および塩が意図される。適当なエステル、アセタール、または塩の形態の決定は、作用持続時間および忍容性／安全性データによって行われる。同様に、ＡＰＩの選択は、本発明の実施形態を達成するための適当な物理的性質（例えば、溶解度）を有する治療剤を選択する観点からすれば重要であり得る。

適切な組合せには、β_２−アゴニストおよびコルチコステロイドを含有するもの、例えば、（カルモテロールおよびブデソニド）、（ホルモテロールおよびベクロメタゾン）、（ホルモテロールフマレートおよびブデソニド）、（ホルモテロールフマレート二水和物およびモメタゾンフロエート）、（ホルモテロールフマレートおよびシクレソニド）、（インダカテロールマレエートおよびモメタゾンフロエート）、（インダカテロールアセテートおよびモメタゾンフロエート）、（インダカテロールキシナホエートおよびモメタゾンフロエート）、（ミルベテロール塩酸塩およびフルチカゾン）、（オロダテロール塩酸塩およびフルチカゾンフロエート）、（オロダテロール塩酸塩およびモメタゾンフロエート）、（サルメテロールキシナホエートおよびフルチカゾンプロピオネート）、（ビランテロールトリフェナテートおよびフルチカゾンフロエート）、ならびに（ビランテロールトリフェナテートおよびモメタゾンフロエート）；β_２−アゴニストおよびムスカリンアンタゴニスト、例えば、（ホルモテロールおよび臭化アクリジニウム）、（インダカテロールおよびダロトロピウム）、（インダカテロールマレエートおよびグリコピロレート）；（インダカテロールマレエートおよびＧＳＫ５７３７１９）、（ミルベテロール塩酸塩およびグリコピロレート）、（ミルベテロール塩酸塩および臭化チオトロピウム）、オロダテロール塩酸塩およびグリコピロレート）、（オロダテロール塩酸塩および臭化チオトロピウム）、（サルメテロールキシナホエートおよび臭化チオトロピウム）、（ビランテロールトリフェナテートおよびダロトロピウム）、（ビランテロールトリフェナテートおよびグリコピロレート）、（ビランテロールトリフェナテートおよびＧＳＫ５７３７１９）、および（ビランテロールトリフェナテートおよび臭化チオトロピウム）；ならびにムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイド、例えば、（グリコピロレートおよびモメタゾンフロエート）、および（グリコピロレートおよびシクレソニド）；またはデュアルβ_２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイド、例えば、（ＧＳＫ−９６１０８１スクシネートおよびモメタゾンフロエート）、（ＧＳＫ−９６１０８１スクシネートおよびモメタゾンフロエート一水和物）、および（ＧＳＫ−９６１０８１スクシネートおよびシクレソニド）が含まれる。

本発明の乾燥粉末製剤の噴霧乾燥粒子は、３種の活性成分を含有し得る。適切な実施形態において、これらの粒子における第３の活性成分は、実質的に結晶性である。他の適切な実施形態において、これらの粒子における第３の活性成分は実質的にアモルファスであり、第２の活性成分のアモルファス相と混合する。

適切な三種の組合せには、β_２−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイドを含有するもの、例えば、（サルメテロールキシナホエート、フルチカゾンプロピオネートおよび臭化チオトロピウム）、（インダカテロールマレエート、モメタゾンフロエートおよびグリコピロレート）ならびに（インダカテロールアセテート、モメタゾンフロエートおよびグリコピロレート）が含まれる。

活性成分は、完全にアモルファスから完全に結晶性までの範囲の固体状態の連続体で存在し得る。本発明の目的のために、活性成分は、８５％超の結晶化度を有するとき、実質的に結晶形態である。特定の実施形態において、結晶化度は、適切には９０％超である。他の実施形態において、結晶化度は、適切には９５％超、例えば、９９％超である。

第１の活性成分は、実質的に結晶性である。第１の活性成分はまた、噴霧乾燥して粒子を形成する供給原料を調製するために使用される溶媒中で実質的に不溶性であるべきである。本発明の目的のために、第１の活性成分は、約１ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、０．０５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。特定の実施形態において、第１の活性成分は、０．０１ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、０．００５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。溶解度に対する提案される制限は、溶媒相に溶解して、引き続いて噴霧乾燥された粉末において最後にはアモルファス固体となる薬物のパーセンテージを最小化する願望によって決定される。

噴霧乾燥される溶媒中で可溶性である第２の活性成分は、噴霧乾燥粒子中で、実質的にアモルファス形態で存在する。第２の活性成分は、粒子が形成されたときにこの形態であることに留意すべきである。第２の活性成分は、活性成分が受け入れられたときに、実質的にアモルファスまたは実質的に結晶形態を有することができる。供給原料を調製するときに、第２の活性成分は溶媒に溶解するため、第２の活性成分の物理的形態とその成分の粒径とは関連性がない。噴霧乾燥機によって実現される迅速な乾燥は、第２の活性成分が実質的にアモルファス形態を有することをもたらす。第１の活性成分は、供給原料中で使用される溶媒に実質的に不溶性であるため、乾燥工程の間にその結晶形態を保持する。

本発明の目的のために、活性成分は、１５％未満の結晶化度を有するとき、実質的にアモルファス形態である。特定の実施形態において、結晶化度は、適切には１０％未満である。他の実施形態において、結晶化度は、適切には５％未満、例えば、２％未満または１％未満である。

本発明の目的のために、疎水性賦形剤が、製剤中に含まれる。製剤および工程を注意深く制御することによって、噴霧乾燥粒子の表面が主として疎水性賦形剤からなることが可能である。７０％超の表面濃度が意図される。特定の実施形態において、表面は、９０％超の疎水性賦形剤、または９５％超の疎水性賦形剤、例えば、９８％超の疎水性賦形剤または９９％超の疎水性賦形剤からなる。

特定の好ましい実施形態において、疎水性賦形剤は、しわ状の凹凸を有する粒子形態の開発を容易にする。これは、粒子形態が、滑らかよりむしろしわが寄りひだがあることを意味する。これは、吸入可能な医薬粒子の内面および／または外面が、少なくとも部分的にしわ状の凹凸を有することを意味する。このルゴシティは、粉末流動化および分散性を改善することによって用量の一貫性および薬物ターゲッティングを実現するのに有用である。理論に縛られることを望むものではないが、粒子のルゴシティの増加は、粒子がファンデルワールスコンタクト内に近づくことができない結果として粒子間凝集力の減少をもたらす。凝集力の減少は、しわ状の凹凸を有する粒子の集合において粉末流動化および分散を劇的に改善するのに十分である。

粒子のルゴシティは、粒子の製造の間に細孔形成剤、例えば、ペルフルブロンを使用することによって、またはしわ状の凹凸を有する粒子を生成するための製剤および／もしくは加工を制御することによって増加し得る。

疎水性賦形剤は、乾燥粉末製剤の組成および使用目的によって少なくともある程度決まる様々な形態をとり得る。適切な薬学的に許容可能な疎水性賦形剤は一般に、長鎖リン脂質、疎水性アミノ酸およびペプチド、ならびに長鎖脂肪酸石鹸からなる群から選択し得る。

天然および合成の源の両方からのリン脂質は、様々な量で使用し得る。リン脂質が存在するとき、その量は典型的には、リン脂質の多孔質コーティングマトリックスを実現するのに十分である。存在する場合、リン脂質含量は一般に、医薬の約４０〜９９％ｗ／ｗ、医薬の例えば、７０％〜９０％ｗ／ｗの範囲である。高いパーセンテージの賦形剤はまた、高い効力の、したがって典型的には小用量の活性成分によって決定される。担体粒子が噴霧乾燥粒子中に存在しないことを考えてみると、賦形剤はまた、製剤中の増量剤の役割を果たし、低用量による治療剤の有効な送達を可能にする。いくつかの実施形態において、粒子特性が粒子の表面組成および形態によって制御されることを確実にするように、薬物負荷を低く保つことがまた望ましい。これによって、単一および組合せ粒子の間で、同等の物理的安定性およびエアゾール性能が達成されることを可能にする。

３％未満の相対標準偏差を伴って合理的に商業的に充填することができる微粉の最小充填質量は、約０．５ｍｇである。対照的に、活性成分の必要とされる肺用量は、０．０１ｍｇのように低くてよく、通常約０．２ｍｇ以下である。したがって、相当な量の賦形剤が必要とされる。例えば、薬物がより強力でない場合、必要とされる賦形剤の含量を減少させることが可能であり得るが、賦形剤濃度を高く維持することは、単一の構成要素と固定用量の組合せ製剤との間で等しい性能を達成するのに重要であると考えられる特性である表面組成および粒子形態の制御を可能にする。しかし、低い薬物負荷は、結晶性活性成分が噴霧乾燥される溶媒に溶解する潜在力を増加させることに留意するべきである。可能な範囲内で結晶性活性成分の溶解を最小化するように注意をするべきである。

一般に適合性リン脂質は、約４０℃超、例えば、６０℃超、または約８０℃超の、ゲルから液晶への相転移を有するものを含む。組み込まれたリン脂質は、相対的に長鎖（例えば、Ｃ_１６〜Ｃ_２２）の飽和リン脂質であり得る。開示されている安定化された調製物において有用な例示的リン脂質には、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、および水素化卵またはダイズのホスファチジルコリン（例えば、Ｅ−１００−３、Ｓ−１００−３、Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）が含まれる。天然リン脂質は、低いヨウ素価（＜１０）を伴って好ましくは水素化している。

リン脂質をコレステロールと任意に組み合わせて、リン脂質アシル鎖の流動性を変更し得る。

長鎖リン脂質は、二価金属イオン（例えば、カルシウム、マグネシウム）と任意に組み合わせてもよい。このような二価金属イオンは、頭部基水和を減少するように作用して、それによってリン脂質ゲルから液晶への相転移、および肺被覆液上の粉末の水和性を増加させる。多価カチオンとリン脂質のモル比は、少なくとも約０．０５：１、例えば、約０．０５：１〜０．５：１でよい。１つ以上の実施形態において、多価カチオン：リン脂質のモル比は、０．５：１である。理論に縛られることを望むものではないが、二価金属イオンは双性イオン性ホスファチジルコリン頭部基上のリン酸基に結合し、工程における水分子を置換すると考えられる。０．５を上回る金属イオンとリン脂質のモル比は、リン酸基に結合していない遊離金属イオンをもたらし得る。これは、このように得られた乾燥粉末の吸湿性を有意に増加させ得るため、好ましくない。多価金属イオンがカルシウムであるとき、これは塩化カルシウムの形態であり得る。金属イオン、例えば、カルシウムは、リン脂質と共に含まれることが多いが、必要というわけではなく、他のイオンが製剤中に存在するときに、これらの使用は問題をはらむことがある（例えば、ホスフェートは、リン酸カルシウムとしてカルシウムイオンを沈殿させ得る）。適合性の問題が起きるとき、Ｍｇ^＋＋塩は典型的には、Ｃａ^＋＋塩より３〜４桁高いＫ_ｓｐ値を有するため、Ｍｇ^＋＋塩を使用することにおいて利点が存在し得る。

疎水性賦形剤は、長鎖脂肪酸石鹸も含み得る。アルキル鎖長は一般に、１４〜２２個の炭素の長さであり、飽和アルキル鎖が好ましい。脂肪酸石鹸は、一価対イオン（例えば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋）または二価対イオン（例えば、Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋）を利用し得る。特に好ましい脂肪酸石鹸は、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムである。脂肪酸石鹸の溶解度は、クラフト点を超えて増加し得る。脂肪酸のカリウム塩は一般に、所与の温度で、最も低いクラフト点温度、およびより高い水溶解度を有する。カルシウム塩は、最も低い溶解度を有することが予想される。疎水性脂肪酸石鹸は、粒子上にワックス様コーティングを実現する。噴霧乾燥粒子における提案される負荷は、上記で詳述したリン脂質と同様である。

疎水性賦形剤は、疎水性アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質も含み得る。特に好ましいのは、アミノ酸であるロイシン、およびそのオリゴマーであるジロイシンおよびトリロイシンである。タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンも意図される。その溶解度プロファイルおよび他の物理化学的特性（例えば、表面活性、ｌｏｇ Ｐ）が、コア−シェル粒子の生成を促進するためトリロイシンが特に好ましく、トリロイシンは、このように得られた粒子の表面特性および形態を制御する。

本発明の乾燥粉末製剤は、１種以上の賦形剤をさらに含み得る。

アモルファス相は、アモルファス相のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）および緩和時間を増加させるように選択されるさらなるガラス形成賦形剤を任意に含有し得る。好ましいガラス形成材料は、糖（例えば、スクロース、トレハロース、ラクトース）糖アルコール（例えば、マンニトール）、アミノ酸／ペプチド（例えば、ロイシン）、および塩／緩衝液（例えば、クエン酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム）から選択される。特に好ましいガラス形成賦形剤は、Ｔ_ｇ＞１００℃を有するものである（例えば、クエン酸ナトリウム、イヌリン、およびトレハロース）。水溶性ガラス形成賦形剤は、これらが乾燥工程の間に界面から急速に拡散し、粒子表面が疎水性賦形剤によって濃縮化されることを可能にするように選択される。このような粒子において、粒子特性は、表面組成／形態によって有意な程度まで制御される。粒子の表面組成は、７０％ｗ／ｗ超の疎水性賦形剤、より多くは９０％ｗ／ｗ超、または９５％ｗ／ｗ超の疎水性賦形剤からなる。粒子の形態（凸凹または細孔）、コア−シェル粒子を生じさせる能力は、乾燥工程にわたって、供給原料の組成、およびその各構成要素のペクレ数によって特性決定される乾燥特性によって制御される。

必要とされるガラス形成賦形剤の量は、安定化させる医薬品成分のガラス転移温度、およびガラス安定化剤によって決定される。目標は、少なくとも８０℃の、製剤に対するＴ_ｇを達成することである。Ｆｏｘ等式を利用して、この標的を達成するのに必要とされるガラス形成賦形剤の量を推定することができる。すなわち、

式中、ｗ_１およびｗ_２は、それぞれ、薬物およびガラス形成賦形剤の重量分率である。クエン酸ナトリウムが、疎水性シェル形成賦形剤と共に存在し得る二価イオンによって沈殿することを回避するように注意しなくてはならない。これらの場合において、トレハロースまたはイヌリンの使用が好ましくてもよい。表２は、一般のガラス形成材料、およびそれらの代表的な乾燥Ｔ_ｇ値の一覧を提供する。

本発明の乾燥粉末製剤の１つ以上の実施形態において、賦形剤は、製剤の安定性または生体適合性をさらに増強する添加剤をさらにまたは代わりに含み得る。例えば、様々な塩、緩衝液、キレート剤、および矯味剤が意図される。これらの添加剤の使用を当業者は理解しており、薬剤の特定の量、比、およびタイプは、過度の実験なしに経験的に決定することができる。

１つ以上の実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、２ステップ工程によって調製される。

第１の活性成分および第２の活性成分を含有する噴霧乾燥粒子の乾燥粉末製剤を調製するための工程の第１のステップにおいて、溶媒相に溶解した第２の活性成分と、疎水性賦形剤と、第１の活性成分の結晶状粒子とを含む供給原料を調製する。アモルファス相における第１の活性成分の存在を最小化するために、第１の活性成分の結晶状粒子は、実質的に溶媒相に不溶性である。

溶媒の選択は、活性成分の物理化学的特性によって決まる。そこから選択を行う有用な溶媒には、水、エタノール、エタノール／水、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、およびＩＣＨ Ｑ３Ｃガイドライン、例えば、ICH Topic Q3C (R4) Impurities: Guideline for Residual Solvents (European Medicines Agency reference CPMP/ICH/283/95 of February 2009)に定義されているような他のクラス３の溶媒が含まれる。

特定の好ましい実施形態において、第１の活性成分は、水に難溶性であり、適切な溶媒は、水およびエタノールと混合した水である。第１の活性成分がインダカテロールであるとき、溶媒は好ましくは水である。

図１によると、５％ｗ／ｗ以下の第１の活性成分の溶解画分を達成するのに必要とされるＡＰＩの溶解度は、薬物負荷、および噴霧乾燥される供給原料の固体含量の増加と共に増加する。好ましい薬物負荷（すなわち、＜３０％）において、薬物溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．０１ｍｇ／ｍｌ未満でなくてはならない。

噴霧乾燥される供給原料における第１の活性成分の溶解度は、供給原料の温度を減少させることによって減少させることができる。大まかに言えば、溶解度は、温度が１０℃減少する毎に２分の１減少する。したがって、室温から冷却条件になることは、溶解度を約４分の１減少させると予想される。

場合によっては、活性成分を「塩析」させる塩の添加を利用して、本発明の状況内で調製することができる不溶性活性成分の範囲をさらに拡大し得る。ｐＨを変更し、またはルシャトリエの原理に従って、イオン性基を有する活性成分についての共通のイオンを加えて溶解度を制限することが可能であり得る。

塩は活性成分の物理化学的特性、特に、溶解度を変更するために利用することができるため、塩の性質にも留意するべきである。

第１の活性成分は、水性液体におけるその溶解を促進するために、例えば、公知の粉砕方法、例えば、機械的微粒子化、ジェットミル、湿式粉砕、極低温ミル、超音波処理、高圧均質化、微小流体操作および結晶化方法を使用して、好ましくは微粒子化される。

第１の活性成分の粒径分布は、噴霧乾燥の間に、微粒化した液滴内の均一性を達成するのに有用である。レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって評価するとき、ｘ_５０（中央径）は、３．０μｍ未満、好ましくは２．０μｍ未満、またはそれどころか１．０μｍであるべきである。実際は、不溶性ナノ粒子（ｘ_５０＜１０００ｎｍまたは２００ｎｍ）の組込みが意図される。ｘ_９０は、７μｍ未満、好ましくは５μｍ未満、好ましくは４μｍ未満またはそれどころか３μｍであるべきである。ナノ粒子について、ｘ_９０は、約１０００ｎｍ未満であるべきである。

乾燥粉末製剤の好ましい実施形態において、第１の活性成分についての薬物負荷は、適切には３０％ｗ／ｗ未満、好ましくは１０％ｗ／ｗ未満である。約３０％ｗ／ｗ未満の薬物含量で、粉末の物理的性質およびエアゾール性能は、２種または３種の薬物が粒子中に組み込まれているかに関わりなく、界面における疎水性賦形剤およびしわ状の凹凸を有する粒子の形態によって制御される。

実施形態において、活性成分の２つ以上が水中で実質的に不溶性である場合、これらが同様の一次粒径分布を有することが好ましくてもよく、その結果、空気力学的粒径分布および肺沈着のパターンは単一の製剤における活性成分に対するものと同様である。

好ましい実施形態において、第２の活性成分の水溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ超、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ超または３０ｍｇ／ｍｌ超である（図２を参照されたい）。固体含量の増加は、第１の活性成分（水中で実質的に不溶性である）が供給原料の水相に溶解しないことを確かなものにすることを助け、また第２の活性成分の溶解度が高いというさらなる制限を与えることに留意すべきである。両方の活性成分について所望の物理的形態を達成することは、固体含量および薬物負荷、またはそれどころかエアゾール性能およびブリスター充填質量に関して妥協を必要とし得る。アモルファス活性成分の存在はまた、アモルファス相を安定化するために賦形剤を加えることを必要とし得る。

好ましい実施形態において、供給原料は、水中油型エマルジョンの連続相に分散している第１の活性成分の微粒子化された結晶からなり、第２の活性成分は、連続相に溶解している。

分散した油相は、噴霧乾燥製剤における粒子のルゴシティを増加させる細孔形成剤としての役割を果たす。適切な細孔形成剤には、ペルフルブロン、ペルフルオロデカリン、およびペルフルオロオクチルエタンを含む様々なフッ素化オイル（ｆｌｕｏｒｉａｔｅｄ ｏｉｌ）が含まれる。エマルジョン液滴は、噴霧乾燥粒子における疎水性賦形剤の役割を果たす長鎖リン脂質の単層によって安定化される。

エマルジョンは、適切な高剪断機械的ミキサー（例えば、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ−２５ミキサー）を８０００ｒｐｍで２〜５分間使用して、疎水性賦形剤を熱い蒸留水（例えば、７０℃）に最初に分散させることによって調製し得る。疎水性賦形剤がリン脂質である場合、上記で考察したように、二価金属、例えば、塩化カルシウムを加えて、頭部基水和を減少させ得る。次いで、フルオロカーボンを、混合しながら滴下で添加する。次いで、このように得られた水中のフルオロカーボンのエマルジョンを、高圧ホモジナイザーを使用して加工し、粒径を減少させ得る。典型的には、エマルジョンを８，０００〜２０，０００ｐｓｉで別個に２〜５回通過させて加工し、６００ｎｍ未満の中央径を有する液滴を生成する。第２の活性成分および他の水溶性賦形剤を、エマルジョンの連続相に溶解する。好ましくは微粒子化された形態の第１の活性成分をエマルジョンの連続相中に加え、これを分散させ、懸濁液が形成されるまで混合および／またはホモジナイズする。乾燥させると、疎水性リン脂質の被膜が、粒子の表面上に形成される。水溶性薬物およびガラス形成賦形剤は、微粒化した液滴にわたって拡散する。最終的に、細孔を通り過ぎて蒸発した油相は噴霧乾燥粒子であり、およびしわ状の凹凸を有する粒子形態である。結晶性薬物、アモルファス薬物、およびリン脂質は、噴霧乾燥粒子において実質的に相分離しており、粒子表面は、主として疎水性リン脂質賦形剤からなる。分散相の体積分率は一般に、０．０３〜０．５であり、０．１〜０．３の値が好ましい。

好ましい実施形態において、供給原料は水性であるが、本発明の吸入可能な医薬粉末は、有機溶媒または二溶媒系を使用しても調製し得る。粒子を含む材料の１つ以上の溶解度を制御する手段として、エタノール／水系は特に有用である。

さらに、２種の供給原料を製剤化する（すなわち、第１の活性成分を水に分散させ、疎水性賦形剤および第２の活性成分をエタノールに溶解する）ことが可能であり得、次いで二流体ノズルを使用して２種の供給原料を合わせ、乾燥時点において単一の供給原料を生成する。

長期間の安定性に対して有害作用を有し得るアモルファス薬物の形成を防止するのに、第１のＡＰＩの溶解度を最小化することが重要である。第２のＡＰＩは、アモルファスに製剤化／加工される。この場合は、アモルファス相を安定化させることが有利であり得る。Ｔ_ｇを上昇させる賦形剤（表２）が意図される。

乾燥粉末製剤として、製剤の含水率を制御することは重要である。水和物ではない薬物について、粉末中の含水率は、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より典型的には３％ｗ／ｗ未満、またはそれどころか２％ｗ／ｗ未満である。第２の活性成分を含むアモルファス相について、高いガラス転移温度（_Ｔｇ）を維持するために低含水率が重要である。しかし、粉末が有意な静電気引力を示さないことを確実にするために、含水率は十分に高くなくてはならない。噴霧乾燥された粉末中の含水率は、カールフィッシャー滴定法によって決定する。

好ましい実施形態は、水をベースとする供給原料を利用する製造工程を記載する一方、本発明のアモルファスでコーティングされた結晶は、有機溶媒または二溶媒系を使用しても調製し得る。

一実施形態において、微粉化した結晶性薬物Ａは、有機溶媒に分散しており、薬物は難溶解性を有し、薬物Ｂおよび疎水性賦形剤は可溶性である。次いで、このように得られた供給原料を噴霧乾燥し、薬物Ｂおよび疎水性賦形剤のアモルファス層でコーティングされた薬物Ａの結晶を生成させる。好ましい溶媒混合物は、エタノール／水である。エタノールと水の比を変化させて、賦形剤および薬物の溶解度を変更し得る。

さらに、２種の供給原料を製剤化し（すなわち、水不溶性薬物を水に分散させ、疎水性賦形剤および薬物をエタノールに溶解する）、次いで２種の供給原料を二流体ノズルにおいて合わせ、乾燥時点において単一の供給原料を生成することが可能であり得る。

本発明の方法の第２のステップにおいて、第１のステップにおいて調製した供給原料を噴霧乾燥し、本発明の乾燥粉末製剤を生じさせる。このように得られた噴霧乾燥粒子は、実質的に結晶形態の第１の活性成分のコア、実質的にアモルファス形態の第２の活性成分、および薬学的に許容可能な疎水性賦形剤を含み、３種の材料は、噴霧乾燥粒子において実質的に相分離している。

噴霧乾燥は、吸入によって投与される医薬品において使用するための噴霧乾燥粒子を調製するために使用される通常の器具を使用して行い得る。市販の噴霧乾燥機には、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏ Ｃｏｒｐによって製造されるものが含まれる。

粒子表面の性質および形態は、供給原料内の構成要素の溶解度および拡散率を制御することによって制御される。表面活性疎水性賦形剤（例えば、トリロイシン、リン脂質、脂肪酸石鹸）は、界面において濃縮し得、粉末流動化および分散性を改善し、一方、粒子の表面粗さの増加も推進する。

典型的には、供給原料を、溶媒を蒸発させ、かつ乾燥した生成物をコレクターに運搬する温かい濾過空気の流れに噴霧する。次いで、使用した空気を、溶媒と共に排気する。結果として生じた乾燥粒子の必要とされる粒径、含水率、および生成収率を生じさせるために、噴霧乾燥機の運転条件、例えば、入口および出口温度、供給量、霧化圧、乾燥空気の流量、ならびにノズルの配置は、調節することができる。適当な装置および加工条件の選択は、本明細書における教示を考慮して当業者の権限内にあり、過度の実験なしに達成し得る。典型的な設定は下記の通りである。約６０℃〜約１７０℃、例えば、８０℃〜１２０℃の空気入口温度；約４０℃〜約１２０℃、例えば、約５０℃および８０℃の空気出口；約３ｍＬ／分〜約１５ｍＬ／分の供給量；約３００Ｌ／分の吸引気流；および約２５Ｌ／分〜約５０Ｌ／分の霧化空気流量。噴霧乾燥供給原料中の固体含量は典型的には、０．５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、例えば、１．０％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの範囲である。しかし、設定は、使用される器具のタイプ、および用いる溶媒系の性質によって変化する。いずれにしても、これらおよび同様の方法の使用は、肺へのエアゾール沈着に適した直径を有する粒子の形成を可能にする。

特定の実施形態において、所望の粉末流動化および分散性を達成するのに細孔形成剤は必要とされない。１つのこのような実施形態において、第１の活性成分の結晶は、溶解した疎水性賦形剤と第２の活性成分とを含有する水相に分散している。この実施形態において、粒子表面のルゴシティは、難溶性の疎水性賦形剤の含量、および噴霧乾燥条件によって制御される。例えば、疎水性賦形剤であるトリロイシンは表面活性であり、限定された水溶解度を有する。したがって、トリロイシンは、微粒化した液滴中で空気／水の界面において高濃度で存在する傾向がある。乾燥工程の間、疎水性トリロイシンは溶液中の他の構成要素の前に沈殿し、微粒化した液滴の表面の被膜を形成する。次いで、コーティングの形態／ルゴシティは、トリロイシン被膜のレオロジー特性、および乾燥動態によって制御する。このように得られたコーティングは、レーズン様外観をとり得る。粒子界面において存在する疎水性トリロイシンのしわ状の凹凸を有する層は、このように得られた医薬粒子の粉末流動化および分散性を改善する。

一実施形態において、リン脂質、例えば、長鎖ホスファチジルコリンは、リポソームの形態で供給原料中に導入される（すなわち、分散した油相が存在しない）。このように得られた粒子の形態は、トリロイシンについて上記で考察したように、リン脂質溶解度および噴霧乾燥条件によって制御される。

細孔形成剤は、第３のステップにおいて生成される粒子の表面のルゴシティを増加させるために、第１または第２のステップにおいて加えてもよい。これは、粒子の流動化および分散性特徴を改善させる。

本発明は、上記の噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤を提供する。

乾燥粉末製剤は、０．１％〜３０％ｗ／ｗの第１の活性成分、０．１％〜３０％の第２の活性成分、および任意に０．１％〜３０％の第３の活性成分を含み得る。

本発明の乾燥粉末製剤の粒子は、適切には１〜５ミクロン、例えば、１．５〜４ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）を有する。

本発明の乾燥粉末製剤の粒子は、適切には１〜５ミクロン、例えば、１〜３ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する。

本発明の乾燥粉末製剤の粒子は、適切には１．５超、例えば、１．５〜２０、３〜１５、または５〜１０のルゴシティを有する。

肺沈着における患者間のばらつきを最小化するために、本発明の乾燥粉末製剤の粒子は、適切には４０％超、好ましくは５０％超、しかし特に６０％超の、＜３．３μｍの公称用量の百分率（ＦＰＦ_{＜３．３μｍ}）として表す微粒子画分を有する。公称用量の５０〜６０％（送達される用量の６０〜８０％）ぐらいに高い肺沈着が意図される。

４．７μｍ未満の直径を有する本発明の乾燥粉末製剤の粒子の微粒子量（すなわち、ＦＰＦ_{＜４．７μｍ}）は、適切には５０％超、例えば、４０％〜９０％、特に、５０％〜８０％である。これは、中咽頭のフィルタリングと関連する患者間のばらつきを最小化する。

同じ薬物粒子における両方の活性成分構成要素の製剤は、空気力学的粒径分布、および特に、ＦＰＦ_{＜３．３μｍ}が、所与の製剤における両方の薬物について一貫性があることを保証するのに有用である。同様に、空気力学的粒径分布は、単一の化合物およびこれらの組合せについて一貫性がある。

設計された粒子における２種のＡＰＩについてのＦＰＦ_{＜３．３μｍ}の差異は、１０％未満、好ましくは５％未満、例えば、１％未満であるべきである。

相当する単一の製剤における薬物に対する、設計された組合せ粒子における２種のＡＰＩについてのＦＰＦ_{＜３．３μｍ}の差異は、１５％未満、例えば、１０％未満または５％未満であるべきである。

５００未満のｄ^２Ｑ（平均ばらつきとして表す）を有する本発明の乾燥粉末製剤の粒子の画分におけるばらつきは、乾燥粉末吸入器中の２ｋＰａ〜６ｋＰａの圧力低下範囲にわたって、適切には２０％未満、例えば、１０％未満、特に、５％未満である。ｄ^２Ｑは、慣性衝突の尺度である。

微粒子量における活性成分の質量比（すなわち、公称用量における第１の活性成分と第２の活性成分の質量比）は、適切には薬物の公称用量の比の１０％以内、好ましくは５％以内である。本発明の乾燥粉末製剤の噴霧乾燥粒子において、活性成分は単一の粒子に一緒に製剤化されているため、２種の活性成分の比は微粒子画分において変化しない。

一実施形態において、本発明は、０．１％〜３０％ｗ／ｗの水中で実質的に不溶性である第１の活性成分と、０．１％〜３０％の実質的にアモルファス形態の水溶性の第２の活性成分と、薬学的に許容可能な疎水性賦形剤とを含む噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤を提供し、３種の材料は、噴霧乾燥粒子において実質的に相分離しており、粒子は、１〜５ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティを有する。任意に、結晶性またはアモルファス形態の第３の活性成分を、噴霧乾燥粒子に製剤化し得る。別の実施形態において、本発明は、０．１％〜３０％ｗ／ｗのインダカテロールまたはその塩、０．１％〜３０％のアモルファスグリコピロレート、および薬学的に許容可能な疎水性賦形剤を含む噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤を提供し、粒子は、１〜５ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティを有する。

医薬を製剤化して、これらの安定性、生体適合性または他の特徴を増強するときに、様々な賦形剤を含み得る。これらには、例えば、塩、緩衝液、キレート剤、および矯味剤が含まれてもよい。これらの添加剤の使用を当業者は理解し、薬剤の特定の量、比、およびタイプは、過度の実験なしに経験的に決定することができる。

本発明はまた、本発明の乾燥粉末製剤を含有する容器を含む単位剤形を提供する。

一実施形態において、本発明は、０．１％〜３０％ｗ／ｗの実質的に結晶形態の第１の活性成分と、０．１％〜３０％の実質的にアモルファス形態の第２の活性成分と、薬学的に許容可能な疎水性賦形剤とを含む噴霧乾燥粒子を含む、乾燥粉末製剤を含有する容器を含む単位剤形を対象とし、３種の材料は、噴霧乾燥粒子において実質的に相分離しており、粒子は、１〜５ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティを有する。任意に、結晶性またはアモルファス形態の第３の活性成分は、噴霧乾燥粒子に製剤化し得る。別の実施形態において、本発明は、０．１％〜３０％ｗ／ｗの結晶性インダカテロールまたはその塩、０．１％〜３０％のアモルファスグリコピロレート、および薬学的に許容可能な疎水性賦形剤を含む噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤を含有する容器を含む単位剤形を対象とし、粒子は、１〜１０ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティを有する。

容器の例には、これらに限定されないが、カプセル、ブリスター、または金属でできた容器密封システム、ポリマー（例えば、プラスチック、エラストマー）、ガラスなどが含まれる。

容器は、エアゾール化装置中に挿入し得る。容器は、乾燥粉末製剤を含有し、かつ使用可能な条件において乾燥粉末製剤を提供する、適切な形状、サイズ、および材料でよい。例えば、カプセルまたはブリスターは、乾燥粉末製剤と有害に反応しない材料を含む壁を含み得る。さらに、壁は、カプセルが開放されて乾燥粉末製剤がエアゾール化されることを可能にする材料を含み得る。１つ以上のバージョンにおいて、壁は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール配合ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、アルミホイルなどの１つ以上を含む。

本発明の乾燥粉末製剤の少なくとも第２の活性成分が実質的にアモルファス形態であることを考慮すれば、ホイル−ホイルブリスターの使用が特に好ましい。ブリスターのための適当なホイルの選択は、本明細書における教示を考慮して当業者の権限内である。利用されるホイルの性質は、シールの透湿性、ならびに材料が適当なサイズおよび形状のブリスターに形成される能力によって決定される。一実施形態において、粉末は、０．５〜１０ｍｇの充填質量でホイル−ホイルブリスター中に装填される。

本発明の乾燥粉末製剤は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である。

したがって、本発明は、それを必要としている対象に、有効量の上記の乾燥粉末製剤を投与することを含む、閉塞性または炎症性気道疾患、特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。例えば、１つ以上の実施形態において、対象に、疎水性賦形剤に分散している０．１％〜３０％の実質的にアモルファス形態の第２の活性成分を含むしわ状の凹凸を有する層でコーティングされている、実質的に結晶性の薬物中に０．１％〜３０％ｗ／ｗの第１の活性成分を含む乾燥粉末製剤を投与し、粒子は、１〜１０ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティＳｖを有する。

本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬の製造における上記の乾燥粉末製剤の使用にも関する。

本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療において使用するための上記の乾燥粉末製剤も提供する。

本発明による疾患の治療は、対症治療もしくは予防的治療またはその両方であってよい。本発明が適用可能である閉塞性または炎症性気道疾患は、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方を含むいかなるタイプまたは起源の喘息も含む。喘息の治療はまた、例えば、喘鳴症状を示し、「乳児喘鳴」（主要な医学上の問題の確立した患者のカテゴリーであり、初発または初期相喘息患者として今や同定されることが多い）として診断され、または診断可能である４歳または５歳未満の対象の治療を包含すると理解される。（便宜のため、この特定の喘息状態は、「乳児喘鳴症候群」と称される）。

喘息の治療における予防的な有効性は、例えば、急性喘息の症候性発作、または気管支収縮性発作の頻度もしくは重症度の低下、肺機能の改善もしくは気道過敏性の改善によって証明される。これは、他の対症療法、すなわち、症候性発作が起こったときの症候性発作のための治療、または症候性発作を制限もしくは中断することを意図する治療（例えば、抗炎症性（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡張性）に対する必要性の低下によってさらに証明され得る。喘息における予防的利点は、「モーニングディップ」を起こす傾向がある対象において特に明らかであり得る。「モーニングディップ」は、認識されている喘息症候群であり、相当な割合の喘息患者に共通しており、例えば、約午前４時〜６時の間の時間、すなわち、任意の事前に投与された喘息の対症療法とは通常かなり離れた時間における、喘息発作によって特徴付けられる。

本発明が適用可能である他の閉塞性または炎症性気道疾患および状態には、急性／成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）（慢性気管支炎、またはそれと関連する呼吸困難を含む）、気腫、および他の薬物療法、特に、他の吸入薬物療法に伴う気道過敏性の増悪が含まれる。本発明は、例えば、急性、アラキン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または消耗性気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の治療にも適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる閉塞性または炎症性気道疾患には、いかなるタイプまたは起源の塵肺症（肺の炎症性の、一般に職業的な疾患であり、気道閉塞（慢性または急性）を頻繁に伴い、繰り返される粉塵の吸入によって引き起こされる）（例えば、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症を含む）も含まれる。

本発明の乾燥粉末製剤は、喘息およびＣＯＰＤの治療に特に有用である。

本発明は、吸入器および本発明の乾燥粉末製剤を含む送達システムも提供する。

一実施形態において、本発明は、吸入器、ならびに実質的に結晶形態の第１の活性成分のコアと、実質的にアモルファス形態の第２の活性成分と、薬学的に許容可能な疎水性賦形剤とを含む噴霧乾燥粒子を含む吸入のための乾燥粉末製剤を含む、送達システムを対象とする。第１の活性成分、第２の活性成分および疎水性賦形剤は、噴霧乾燥粒子において実質的に相分離している。

好ましい実施形態において、０．１％〜３０％ｗ／ｗの実質的に結晶形態の第１の活性成分、０．１％〜３０％の実質的にアモルファス形態の第２の活性成分、および薬学的に許容可能な疎水性賦形剤を含む粒子が提供され、粒子は、１〜５ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティを有する。

別の実施形態において、本発明は、吸入器、ならびに０．１％〜３０％ｗ／ｗの実質的に結晶形態の第１の活性成分、０．１％〜３０％の実質的にアモルファス形態の第２の活性成分、および薬学的に許容可能な疎水性賦形剤を含む噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤を含む送達システムを対象とし、粒子は、１〜５ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティを有する。

さらに別の実施形態において、本発明は、吸入器、ならびに０．１％〜３０％ｗ／ｗの結晶性インダカテロールまたはその塩、０．１％〜３０％のアモルファスグリコピロレート、および薬学的に許容可能な疎水性賦形剤を含む噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤を含む送達システムを対象とし、粒子は、１〜５ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティを有する。［ＱＶＡ１４９］

適切な吸入器は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を含む。いくつかのこのような吸入器には、乾燥粉末をカプセル中に入れ、使用前に患者がカプセルの１つ以上を装置に装填するものが含まれる。他の乾燥粉末吸入器には、カプセルのマガジン（magazine）
を装填したものが含まれる。他の乾燥粉末吸入器には、いくつかの用量の粉末を含むブリスターパックを装填したものが含まれる。本発明の吸入可能な医薬粒子の活性成分の少なくとも１つのアモルファスの性質を考慮すると、このような粒子を含有する医薬が、ホイル−ホイルブリスター、例えば、カートリッジ、ストリップまたはホイール中に事前パッケージされることが好ましい。

好ましい乾燥粉末吸入器には、反復投与乾燥粉末吸入器、例えば、ＤＩＳＫＵＳ（商標）（ＧＳＫ、ＵＳ６５３６４２７に記載されている）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）（ＧＳＫ、ＷＯ９７／２５０８６に記載されている）、ＧＥＭＩＮＩ（商標）（ＧＳＫ、ＷＯ０５／１４０８９に記載されている）、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ、ＷＯ０５／３７３５３に記載されている）、ＰＲＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｖａｌｏｉｓ、ＷＯ０３／７７９７９に記載されている）、ならびにＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）（Ｍｅｒｃｋ、ＷＯ９３／００１２３、ＷＯ９４／１４４９２およびＷＯ９７／３０７４３に記載されている）吸入器が含まれる。

好ましい単回投与乾燥粉末吸入器には、ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＵＳ３９９１７６１に記載されている）およびＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＷＯ０５／１１３０４２に記載されている）吸入器が含まれる。これらは、多くの反復投与乾燥粉末吸入器より操作するのがより複雑ではない傾向がある。

患者によって１日１回の投与を必要とする医薬を送達するために使用するのにより簡単で、より便利であると感じる、好ましい単回投与ブリスター吸入器には、ＷＯ０８／５１６２１およびＷＯ０９／１１７１１２においてＮｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが記載する吸入器が含まれる。

レザバーをベースとする乾燥粉末吸入器は一般に、アモルファス活性成分と関連する潜在的な安定性の問題により、本発明の粉末に対しては好ましくない。

単回投与カプセル乾燥粉末吸入器は、一般に喘息患者のために好ましくなく、あるいはカプセルの取り扱いが困難であるか、または送達される総粉末質量（典型的には、１〜２ｍｇ）がこのような吸入器に一般的に必要とされるものより低いときに、好ましくない。

特に好ましい吸入器は、反復投与乾燥粉末吸入器であり、ここでは、粉末を流動化および分散させるためのエネルギーは、患者が供給する（すなわち、「受動的」ＭＤ−ＤＰＩ）。本発明の粉末は、低い最高吸気流速（ＰＩＦ）において効果的に流動化および分散する。その結果、観察されるＰＩＦを伴う粉末の分散における小さな変化は、ＰＩＦの増加と共に起こる慣性衝突の増加を効果的に均衡させ、流量に依存しない肺沈着がもたらされる。本発明の粉末について観察される流量への非依存性は、全体的な患者間のばらつきの減少をもたらす。適切なブリスターをベースとする受動的反復投与吸入器には、ＤＩＳＫＵＳ（商標）（ＧＳＫ）、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）（ＧＳＫ）、ＧＥＭＩＮＩ（商標）（ＧＳＫ）、およびＰＲＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｖａｌｏｉｓ）装置が含まれる。

いく人かの患者は、「能動的」多回投与乾燥粉末吸入器を使用することを好み得るが、ここでは、粉末を流動化および分散させるためのエネルギーは、吸入器が供給する。適切なこのような吸入器は、例えば、ＷＯ９６／０９０８５、ＷＯ００／０７２９０４、ＷＯ００／０２１５９４およびＷＯ０１／０４３５３０に開示されているような加圧可能な乾燥粉末吸入器、ならびにＡＳＰＩＲＡＩＲ（商標）（Ｖｅｃｔばらつきｕｒａ）吸入器を含む。他の能動的装置は、ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．から入手可能なもの、例えば、米国特許出願公開第２００５０１８３７２４号に記載されている装置を含み得る。好ましい装置は、装置の能動的構成要素（例えば、圧縮空気、インペラ）によって粉末を均一に分散させるだけでなく、能動的ＤＰＩでは一般的である逆の流量依存性（すなわち、ＰＩＦＲの減少に伴う肺沈着の増加）を生じさせるために呼吸プロファイルを標準化するものである。

さらなる実施形態および特色は、部分的に下記の記載において説明し、部分的に明細書の検討によって当業者には明らかになり、または本発明の実施によって学び得る。

本発明を、下記の実施例によってさらに例示するが、これは限定するものと解釈すべきではない。

実施例１：ホルモテロールおよびブデソニドを含有する噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤の調製
フマル酸ホルモテロールおよびブデソニドを含有する噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤は、２ステップの製造工程によって調製した。

第１のステップにおいて、１．３８ｇのジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）、および１１９．６ｍｇの塩化カルシウム（Ｊ Ｔ Ｂａｋｅｒ）は、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（商標）高剪断ミキサー（モデルＴ−２５）を１０，０００ｒｐｍにて約１分間使用して、１６４ｇの熱い脱イオン水（Ｔ＝７０℃）に分散させた。次いで、このように得られたＤＳＰＣ／ＣａＣｌ_２分散物を、氷浴中で冷却した。９８ｍｇの微粒子化されたフマル酸ホルモテロール（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｅ Ｃｈｉｍｉｃａ ｓ．ｒ．ｉ、Ｉｔａｌｙ）を、混合しながら加えた。ホルモテロールは、約１ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有し、したがって、水相に溶解する。次いで、このように得られたホルモテロール／ＤＳＰＣ／ＣａＣｌ_２分散物を、高圧ホモジナイザー（ＡＶＥＳＴＩＮ ＥＭＵＬＳＩＦＬＥＸ−Ｃ５（商標）高圧ホモジナイザー、Ｏｔｔａｗａ、Ｃａｎａｄａ）に２０，０００ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）で２回通過させた。１．４５ｇの微粒子化された結晶性ブデソニド（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｅ Ｃｈｉｍｉｃａ ｓ．ｒ．ｉ、Ｉｔａｌｙ）を水相に分散させ、このように得られた分散物を、高圧ホモジナイザーに２０，０００ｐｓｉでさらに３回通過させた。

第２のステップにおいて、このように得られた供給原料を、ＢＵＣＨＩ Ｂ−１９１（商標）ミニ噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ、Ｆｌａｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で噴霧乾燥した。供給原料の乾燥構成要素の組成を、下記の表３に列挙する。下記の噴霧条件を用いた。総流量＝２８ＳＣＦＭ、入口温度＝８５℃、出口温度＝５７℃、供給ポンプ＝約２ｍＬ分^−１、アトマイザー圧力＝６０ｐｓｉｇ、アトマイザー流量＝３４ｃｍ（ロータメーター）。

サイクロンセパレータを使用して、易流動性白色粉末を集めた。設計された粒子の幾何学的直径は、レーザー回折（ＳＹＭＰＡＴＥＣ ＨＥＬＯＳ（商標）Ｈ１００６、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定し、２．１μｍの体積加重平均直径（ＶＭＤ）が見出された。走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）分析は、粉末が高い表面粗さを有する小さなしわの寄った粒子であることを明らかにした。各コレクターについて提供される５つのＳＥＭ図において、混合されていないブデソニド薬物結晶の証拠は存在しなかった。複合粒子は、フマル酸ホルモテロールおよびＤＳＰＣ／ＣａＣｌ_２のアモルファス層でコーティングされた微粒子化された結晶性ブデソニド結晶を含有する。この粉末の製造において、細孔形成剤は使用されていない。

実施例２：アモルファスグリコピロレートおよびリン脂質でコーティングした微粒子化されたインダカテロールマレエート結晶の固定用量の組合せを含有する噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤の調製
この実施例において、インダカテロールマレエート、グリコピロレート、および賦形剤（ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、塩化カルシウム、およびトレハロース）を含む吸入可能な乾燥粉末は、エマルジョンをベースとする供給原料を噴霧乾燥することによって製造した。

供給原料を、個々に調製したビヒクルエマルジョンおよび薬物付加溶液（drug annex solution）を混合することによって調製した。

ビヒクルエマルジョンは、溶解したＣａＣｌ_２を含有するＤＳＰＣの水性分散液中に臭化ペルフルオロオクチル（ＰＦＯＢ、ペルフルブロン）を乳化することによって調製した。２ステップ工程を用い、ここでは、粗いエマルジョンをＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（商標）高剪断ミキサーで調製し、続いてＡＶＥＳＴＩＮ Ｃ−５０（商標）ホモジナイザーによって均質化した。生成したビヒクルエマルジョンは、０．２０〜０．４０μｍの範囲のエマルジョン液滴径中央値を有する安定的な水中油型エマルジョンであった。

薬物付加溶液は、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（商標）高剪断ミキサーを使用してインダカテロールマレエートの微粒子化された結晶を水に懸濁させ、次いで、グリコピロレートを水性媒体に溶解することによって調製した。トレハロースをガラス形成剤として使用したこれらのエマルジョンにおいて、トレハロースとグリコピロレートの重量比は、２：１ｗ／ｗであった。

供給原料は、適当な割合のビヒクルエマルジョンおよび薬物付加溶液を混合することによって調製し、３％ｗ／ｖの固体含量、および約０．２のＰＦＯＢ体積分率を有する溶液を得た。このように、最終供給原料は、２つの別個の相（微粒子化されたインダカテロールマレエート結晶およびＤＳＰＣで安定化したエマルジョン液滴）を有する、グリコピロレート、トレハロース、および塩化カルシウムの水溶液（連続相）で構成された。

噴霧乾燥機の配置は、温度制御されたジャケット中の単一の二流体アトマイザー、乾燥チャンバー、サイクロン、アダプター、隔離弁、および１Ｌのコレクターで構成された。吸入可能な医薬粉末を製造するために使用する噴霧乾燥パラメーターを、表４に示す。

噴霧乾燥の間、蠕動ポンプは、供給原料流体をアトマイザー中に供給し、小液滴の微細な噴霧を生じさせた。事前加熱した乾燥空気を乾燥チャンバー中に供給し、液滴と混合し、アモルファスグリコピロレートおよびＤＳＰＣのしわ状の凹凸を有する層でコーティングされた微粒子化されたインダカテロールマレエート結晶を含む固体粒子の形成がもたらされた。サイクロンセパレータを使用して、粒子をおよそ６０％の収率で集めた。噴霧乾燥された粉末の公称組成を、表５に示す。

実施例３：インダカテロールマレエートおよびグリコピロレートの固定用量の組合せを含有する噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤の物理化学的特性
この実施例において、実施例２によって調製した粉末の物理化学的特性（例えば、形態、一次粒径）を測定した。

走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）を使用して、噴霧乾燥粒子の形態を定性的に評価した。試料をシリコンウエハー上に乗せ、これを次いでアルミニウムＳＥＭスタブ上の両面炭素テープの上に乗せる。次いで、乗せた粉末を、ＤＥＮＴＯＮ（商標）スパッタコーターにて、金：パラジウムで、７５ｍＴｏｒｒおよび４２ｍＡにて６０〜９０秒間スパッタコーティングし、約１５０Åのコーティング厚さを生じさせた。画像は、画像合成のための二次電子を捕獲するためのＥｖｅｒｈａｒｔ−Ｔｈｏｒｎｌｅｙ検出器を使用して、高真空モードで作動するＰＨＩＬＩＰＳ（商標）ＸＬ３０ＥＳＥＭ（商標）走査電子顕微鏡で取った。加速電圧は、ＬａＢ_６源を使用して２０ｋＶに設定した。作動距離は、５〜６ｍｍであった。

インダカテロール／グリコピロレート粉末（ロットＡ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５）のＳＥＭ画像は、エマルジョンをベースとする噴霧乾燥工程の特徴である著しい多孔性の証拠を示す。定性的評価は、トレハロースと共に製剤化した粒子が、用いる乾燥条件下でより大きいことを示唆する。

一次粒径分布は、レーザー回折を使用して決定した。粉末試料は、ＡＳＰＩＲＯＳマイクロドーズフィーダーおよびＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散ユニット（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えたＳＹＭＰＡＴＥＣ ＨＥＬＯＳ粒径分析器を使用して測定した。下記の設定を、試料の分析のために適用した。およそ１０ｍｇの試料質量、およそ１％のトリガー光学濃度（Ｃ_ｏｐｔ）、および４バールの駆動圧。１０秒の測定期間にわたりデータを集めた。粒径分布は、フラウンホーファーモデルを使用して機器のソフトウェアによって計算した。試料の測定の前に、システム適応性を、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨによって供給された炭化ケイ素参照標準の一次粒径分布の測定によって評価した。

トレハロースをベースとする粉末のＭＭＤ（ｘ５０）（２．８μｍ）は、トレハロースを伴わないで調製した粉末のＭＭＤ（１．７〜１．８μｍ）より約１μｍ大きかった。

実施例４：受動的乾燥粉末吸入器によって送達されるインダカテロールマレエートおよびグリコピロレートの固定用量の組合せを含有する噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末吸入器用製剤のエアゾール性能
実施例２によって調製したインダカテロールマレエートおよびグリコピロレートの固定用量の組合せを含有する噴霧乾燥粒子を含む代表的な乾燥粉末製剤の肺送達性能は、粉末をホイル−ホイルブリスター中に充填し、国際特許出願ＷＯ０８／５１６２１に記載されている乾燥粉末吸入器、すなわち、Ｎｏｖａｒｔｉｓ（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）によって開発されている携帯型受動的単位用量ブリスターをベースとする乾燥粉末吸入器で粉末を分散させることによって特性を明らかにした。

このように得られたエアゾール投与の空気力学的粒径分布（ａＰＳＤ）は、ＮＥＸＴ ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）を使用して、それぞれ、４ｋＰａおよび６ｋＰａの吸入器の圧力低下に相当する３５ＬＰＭおよび４７ＬＰＭの流量で評価した。この目的のために、流量および圧力低下は、吸入器の流動抵抗を介して関係しており、互換的に使用されることに留意されたい。カスケードインパクターステージ上の各活性成分の質量分布は、ＨＰＬＣアッセイを使用して決定した。

６％のインダカテロール（７．８％のマレエート）、２％のグリコピロレート（２．５％）、８３．８％のＤＳＰＣ、および５．９％のＣａＣｌ_２の理論的バルク粉末組成を有する代表的な粉末製剤（ロットＡ２）について決定したエアゾール測定基準を、表６に示す。

表６は、無理のない吸入および強制的な吸入操作にほぼ相当する２つの別個の流量での、各薬物構成要素についての空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）およびＦＰＦ_{＜３．３μｍ}を示す。所与の流量で、ＭＭＡＤおよびＦＰＦ_{＜３．３μｍ}値はおおむね等しい（２％未満の変動）。これは、２種の医薬品成分が単一の粒子に効果的に製剤化されたという確証を与える。

これは、微粒子化された薬物ブレンドを含む固定用量の組合せと異なり、そこでは微粒子量における有意差が、粗いラクトース担体粒子との異なる接着特性の結果として、各活性成分について観察されることが多い。

本発明の製剤は、微粉化した薬物のブレンドまたは凝集物をベースとする現在市販されている吸入器に対して、肺へのターゲッティングおよび用量の一貫性において有意な改善をもたらすと予想される。

肺へのターゲッティングに関して、総肺沈着の最上の相関は、約３μｍ未満の粒子の画分であることが見出された。この測定基準に基づいて、総肺沈着が送達される用量のおよそ６０％であることが予測される。肺へのターゲッティングの改善は、中咽頭への沈着を有意に低下させる一方で、必要とされる公称用量を低下させる。これによって、喘息／ＣＯＰＤ患者における日和見感染（例えば、カンジダ症または肺炎）（これは、コルチコステロイドの使用からもたらされる）の可能性を減少させることが予想される。改善されたターゲッティングはまた、治療剤が経口的に生物利用可能であるとき（例えば、インダカテロール）、全身性の薬物濃度の低下をもたらし得る。

用量の一貫性の改善に関して、本発明の噴霧乾燥された粉末は、（ａ）中咽頭のフィルタリングと関連するばらつきを減少させ；（ｂ）患者の呼吸操作と関連するばらつき、特に、ピーク吸気流量よる変動を減少させ；（ｃ）担体を有する２種の薬物の接着特性における差異と関連する固定用量の組合せにおける変動性を減少させることの１つ以上によって用量の一貫性を改善させることが予想される。

流量（Ｑ）の変動に応じた総肺沈着は、エアゾールの空気力学的粒径分布だけでなく、流量の変化と共に起こる慣性衝突における変動によって決まる。すなわち、所与のａＰＳＤについて、流量が増加すると、肺用量は減少することが予想される。インビボでの流量非依存性を達成するために、これらの２つの対立する要因のバランスを達成することが重要である。肺用量の、両方の変数、すなわち、空気力学的粒径カットオフ直径（ｄ）、および流量（Ｑ）への依存を説明する簡単な方法は、両方の変数を組み込んでいる微粒子画分カットオフに関してａＰＳＤを表すことである。中咽頭での損失が慣性衝突によって多分に決定されると仮定すれば、肺用量についてのカットオフは、衝突パラメーター（ｄ^２Ｑ）に関して表し得る。肺沈着の最上の相関は、３μｍ未満の空気力学的サイズを有する粒子の画分について見出されるという事実に基づいて、５００μｍ^２−Ｌ／分の選択したカットオフｄ^２Ｑを選択して、一連の吸入器を表し、中間抵抗の吸入器は典型的には、約６０Ｌ／分の流量で試験した。

３５Ｌ／分から４７Ｌ／分への移行におけるＦＰＦ_{ｄ２Ｑ＜５００}における偏差％は、インダカテロールについて４．６％、およびグリコピロレートについて８．１％であった。したがって、設計された粉末としての製剤は、予測される肺用量における観察される流量依存性を劇的に減少させ、例えば、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（商標）ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）からのブデソニドについての総肺沈着は、強制的な吸入から無理のない吸入操作に移行すると、２８％から１５％に減少する。これは、設計された粒子による単独療法について臨床的に観察されてきたものと一致する（Duddu et al: Improved lung delivery from a passive dry powder inhaler using an engineered PulmoSphere（TM） powder. Pharm Res. 2002, 19:689-695を参照されたい）。

観察される高い微粒子画分は、送達される用量の＞６０％の、患者における肺送達をもたらすことが予想される。これによって、肺用量におけるインビボのばらつきを約１０〜２０％に減少させると予想される。これを、標準的な微粉化した薬物ブレンドについての３０〜５０％と比較する（Olsson B, Borgstrom L: Oropharyngeal deposition of drug aerosols from inhalation products. Respiratory Drug Delivery 2006, pp. 175-182を参照されたい）。

単一の設計された粒子における２種の活性物質の製剤は、薬物と担体との間の接着特性の差異と関連するばらつきを事実上排除する。これによって、同じ細胞上の異なる標的への２種の活性成分の有効な送達が可能となる。

実施例５：アモルファスグリコピロレートおよびリン脂質の多孔質層でコーティングした微粒子化されたインダカテロールマレエート結晶を含む噴霧乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤のＸ線粉末回折研究
インダカテロールマレエートおよびグリコピロレートの固定用量の組合せを含む噴霧乾燥粒子は、実施例２に記載されている方法を使用して調製した（表７）。両方の製剤において、インダカテロールマレエートとグリコピロレートの比は、３：１であった。各活性成分の濃度は、遊離塩基ベースで表す。ビヒクル製剤（ロットＶ１）をまた調製した。この製剤は、２：１のモル：モル比のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ_２を含有する。

試験粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（図３を参照されたい）は、黒鉛モノクロメーターおよびシンチレーション検出器を有するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＸＲＤ−６０００（商標）Ｘ線粉末回折システムを使用して測定した（株式会社島津製作所、日本）。試料を、０．４°２θ／分にて３°〜４０°２θでスキャンした（０．０２°２θのステップサイズ、１．５４Åの波長を有するＣｕ放射線源を使用、４０ｋＶおよび４０ｍＡで操作）。この作業において、０．５°発散スリット、０．５°散乱スリット、および０．３ｍｍ受光スリットを使用した。各材料の１つの試料を、バルク粉末をクロムめっきした銅試料保持器中にパッキングすることによって調製し、単一の測定をその試料から得た。データ収集の間に、Ｘ線機器上の環境チャンバーを乾燥Ｎ_２気体でパージした。

図３は、インダカテロールおよびグリコピロレートの２つの固定用量の組合せ製剤の広角Ｘ線粉末回折パターンを示す。（高結晶質の）インダカテロール原料およびプラセボ製剤（ＤＳＰＣ：ＣａＣｌ_２）のＸ線粉末回折パターンを、比較のために提供する。両方の固定用量の組合せ粉末は、製剤のピーク位置とインダカテロールＡＰＩの粉末パターンにおけるピーク位置との一致によって示されるように、結晶性インダカテロールの存在を示す回折ピークを示す。各製剤の粉末パターンはまた、２１．３°２θにおいて広範で顕著なピークを有し、これはＤＳＰＣから生じる。このピークに加えて、全ての他のピークは、インダカテロールに割り当てることができ、これはグリコピロレートがアモルファスであることを示す。このように、両方の製剤の粉末パターンは、２種の薬物が別々の相において存在することを示し、インダカテロールは結晶性であり、グリコピロレートはアモルファスである。同様に、ＤＳＰＣは、その特徴的な回折ピークを有するゲル相として存在する。したがって、２種の薬物および疎水性賦形剤は、噴霧乾燥粒子内でそれら自体のドメイン中に効果的に相分離している。

実施例６：結晶性インダカテロールマレエート、アモルファスグリコピロレート、および疎水性賦形剤（ＤＳＰＣまたはロイシン）を含む乾燥粉末製剤の化学的安定性に対する、加えたガラス安定化賦形剤の作用
インダカテロールマレエートおよびグリコピロレートの固定用量の組合せを含むいくつかの製剤を、表８において示す。製剤の２つの主要な群が存在する。製剤の第１の群は、疎水性賦形剤としてＤＳＰＣ、およびエマルジョンをベースとする供給原料を利用する。第２の群は、エマルジョン相を有さない疎水性賦形剤としてロイシンを利用する。エマルジョンをベースとする製剤は、サブミクロンの水中のＰＦＯＢのエマルジョン（エマルジョン液滴は、２：１のモル：モル比のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ_２によって安定化している）中の分散したインダカテロールマレエート結晶を含むベース供給原料を噴霧乾燥することによって調製する。グリコピロレートをエマルジョンの連続相に溶解し、これは噴霧乾燥粒子中のアモルファス固体として存在する。製剤Ｃ３は、ベースのＤＳＰＣ製剤に２０ｍＭのマレイン酸ナトリウム（ｐＨ５．７）緩衝液を加える。ｐＨを上昇させることは、インダカテロールの溶解度を低下させ、それによってインダカテロールのアモルファス形態を制限する。マレイン酸ナトリウムはまた、ガラス安定化剤としての役割を果たし、アモルファス相の物理的および化学的安定性を改善させる。製剤Ｃ４は、加えられたトレハロース、代替のガラス安定化賦形剤を含有する。製剤Ｃ５は、トレハロースおよびｐＨ調節を含有する。製剤Ｃ６は、より高いグリコピロレート濃度を含む固定用量の組合せを探究する。製剤Ｃ９およびＣ１０は、クエン酸三ナトリウムおよびトレハロースをそれぞれガラス安定化剤として含有するロイシンをベースとする製剤である。ＤＳＰＣ含有製剤は、ＡＶＥＳＴＩＮ Ｃ−５０（商標）ホモジナイザーでサブミクロンの水中のペルフルブロンのエマルジョンを最初に生じさせることによって調製した。エマルジョン中のペルフルブロンの体積分率は、０．１２ｖ／ｖであった。グリコピロレートおよび賦形剤をエマルジョンの連続相に溶解し、微粉化したインダカテロールマレエートをエマルジョンの連続相に分散させる。全固体含量は、５％ｗ／ｖであった。ロイシンをベースとする供給原料は、賦形剤およびグリコピロレートを水に溶解することによって調製する。次いで、微粉化したインダカテロールを冷却した溶液に加え、ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＲＡＸ（商標）高剪断ミキサーで分散させる。噴霧乾燥させる供給原料は、２．０％ｗ／ｖの固体含量を含有した。製剤を、実験室スケールの噴霧乾燥機上で噴霧乾燥した。噴霧乾燥機ハードウェアは、温度制御したジャケット中の二流体アトマイザー、乾燥チャンバー、サイクロン、および１Ｌのコレクターで構成される。標的噴霧乾燥条件は、入口温度＝９７±３℃、出口温度＝６０±３℃、コレクター温度＝６０±３℃、乾燥空気流量＝６００±１０Ｌ／分、アトマイザー空気流量＝２５±２Ｌ／分、液体供給量＝１０．０±０．５ｍＬ／分であった。これらの噴霧乾燥条件は、約０．０５ｇ／ｍＬの標的タップ密度を有する噴霧乾燥粒子を生成する。

溶解したインダカテロールの存在は、噴霧乾燥製剤においてアモルファスインダカテロールをもたらす。アモルファスインダカテロールは、貯蔵において加水分解およびエナンチオマー形成の増加を伴い化学的により安定的ではない。アモルファスグリコピロレートは、アモルファスインダカテロール材料を可塑化し得るため、アモルファスグリコピロレートの存在はまた分解を増強し得る。インダカテロールを含む噴霧乾燥された製剤は、加工の変化（例えば、供給原料の温度の減少、供給原料における固体含量の増加、またはより高いインダカテロール含量を有する粒子と賦形剤のみを含む粒子との噴霧−ブレンド）により溶解した画分を最小化することによって、化学分解に対して効果的に安定化させることができる。代わりに、アモルファス相は、ガラス安定化賦形剤を加えることによって安定化し得る。

表８における製剤の化学的安定性は、逆相ＨＰＬＣによって評価した。噴霧乾燥されたインダカテロール／グリコピロレート粒子内のアモルファス相を効果的に安定化するのに、ガラス安定化賦形剤（例えば、トレハロース、マレイン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム）の存在が必要であった。薄層状ホイルパウチ中にパッケージしたバルク粉末の４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）での３カ月の貯蔵の後、マレイン酸ナトリウムを含有する製剤について指摘された最小の化学分解のみがあった。Ｃ３およびＣ５についての総インダカテロールエナンチオマー含量は０．５％未満のままであり、一方、総インダカテロール加水分解生成物は０．１％未満のままであった。これらの同じ製剤において、グリコピロレート分解は、４０℃／７５％ＲＨで３カ月にわたり観察されなかった。対照的に、ガラス形成剤を加えない製剤Ｃ２は、４０℃／７５％ＲＨで３カ月後に３％超のエナンチオマー含量および０．４％超の総加水分解を有した。ロイシンをベースとする製剤（例えば、Ｃ１０）について限定された化学分解がまた観察され、インダカテロールエナンチオマー含量は０．７５％未満、総加水分解生成物は０．４％未満のままであった。噴霧乾燥粒子における物理的変化は、貯蔵において指摘されない。

したがって、驚くべきことに、貯蔵において物理的および化学的に安定的なままである３つの別々の相（ドメイン）がその中に存在する噴霧乾燥粒子を設計することが可能であることが見出された。これらは、２種の別個の医薬品成分の外見的には不適合性の結晶相およびアモルファス相、ならびに疎水性賦形剤のゲル相を含む。

実施例７：インダカテロールマレエート、モメタゾンフロエート、およびグリコピロレートを含む固定用量の組合せの調製
インダカテロールマレエート、モメタゾンフロエート、およびグリコピロレートを含む固定用量の組合せ生成物の組成を、表９において詳述する。

噴霧乾燥された粉末は、実施例２において上記で記載したエマルジョンをベースとする噴霧乾燥工程によって調製する。インダカテロールマレエートおよびモメタゾンフロエートは、サブミクロンの水中のペルフルブロンのエマルジョンの連続相中に、微粉化した結晶として分散している。グリコピロレートは、エマルジョンの連続相に溶解している。連続相は、マレイン酸および水酸化ナトリウムから調製する２０ｍＭのマレイン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）からなる。エマルジョン供給原料は、０．１８の分散相体積分率を有する。液滴は、ジステアロイルホスファチジル−コリン（ＤＳＰＣ）および塩化カルシウムの単層によって安定化する。ＤＳＰＣ：塩化カルシウムの比は、２：１モル：モルである。供給原料中の全固体含量は、４．０％である。

サブミクロンのエマルジョン液滴、２種の分散したＡＰＩ、１種の溶解したＡＰＩ、および緩衝液（ガラス安定化剤）を含む複合エマルジョンをベースとする供給原料を、表４に記載した作業条件によって携帯型噴霧乾燥システムで噴霧乾燥させる。このように得られた粉末は、アモルファスグリコピロレートおよびＤＳＰＣ／ＣａＣｌ_２でコーティングされた結晶性インダカテロールおよびモメタゾンを含む粒子からなる。噴霧乾燥された粉末の物理化学的およびエアゾール特性は、中空および多孔質粒子形態、ならびに粒子界面において濃縮している疎水性ＤＳＰＣ賦形剤によってもたらされる低表面エネルギーによって制御される。

上記の個々の項目において言及した本発明の様々な特色および実施形態は、必要に応じて、必要な変更を加えて他の項目に適用する。結果的に、１つの項目において特定した特色は、他の項目において特定した特色と必要に応じて合わせてもよい。

当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を理解し、または通例にすぎない実験法を使用して確認することができる。このような均等物は、下記の特許請求の範囲に包含されることを意図する。

当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を理解し、または通例にすぎない実験法を使用して確認することができる。このような均等物は、下記の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。

［１］ 薬学的に許容可能な疎水性賦形剤に分散している実質的にアモルファス形態の第２の活性成分の層でコーティングされている、実質的に結晶形態の第１の活性成分のコアを含む噴霧乾燥粒子を含む、吸入のための乾燥粉末製剤。
［２］ 前記活性成分は、気管支拡張剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤および鎮咳性医薬品成分から選択される、［１］に記載の製剤。
［３］ 前記第１の活性成分はβ２−アゴニストであり、前記第２の活性成分はステロイドである、［１］または［２］に記載の製剤。
［４］ 前記第１の活性成分はβ２−アゴニストであり、前記第２の活性成分は抗ムスカリンアンタゴニストである、［１］または［２］のいずれかに記載の製剤。
［５］ 前記第１の活性成分はβ２−アゴニストであり、前記第２の活性成分は抗ムスカリンアンタゴニストであり、前記製剤はさらにステロイドである第３の活性成分を含有する、［１］または［２］のいずれかに記載の製剤。
［６］ 実質的にアモルファスであり、かつ疎水性賦形剤に分散している第３の活性成分をさらに含む、［１］〜［５］のいずれかに記載の製剤。
［７］ 前記活性成分は、インダカテロールまたはその塩、モメタゾンフロエートおよびグリコピロレートである、［６］に記載の製剤。
［８］ 前記疎水性賦形剤はリン脂質である、［１］〜［７］のいずれかに記載の製剤。
［９］ 粉末化形態の［１］〜［８］のいずれかに記載の製剤であって、
吸入可能な医薬粒子は、疎水性賦形剤に分散している０．１％〜３０％の実質的にアモルファス形態の第２の活性成分を含むしわ状の凹凸を有する層でコーティングされている実質的に結晶性の薬物中に、０．１％〜３０％ｗ／ｗの第１の活性成分を含み、
前記粒子は、１〜１０ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティ（rugosity）Ｓｖを有する
製剤。
［１０］ 中咽頭への沈着に関連する患者間のばらつきを最小化するために、３．３μｍ未満の微粒子量が４０％超である、［９］に記載の製剤。
［１１］ ｄ２Ｑ＜５００（平均ばらつきとして表す）を有する粒子の画分におけるばらつきが、乾燥粉末吸入器中の２ｋＰａ〜６ｋＰａの圧力低下範囲にわたって２０％未満である、［９］に記載の製剤。
［１２］ 微粒子量における第１の活性成分／第２の活性成分／任意の第３の活性成分の質量比が、前記薬物の公称用量の比の１０％以内である、［９］に記載の製剤。
［１３］ 第１の活性成分および第２の活性成分を含有する噴霧乾燥粒子の乾燥粉末製剤を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）溶媒相に溶解した前記第２の活性成分と、疎水性賦形剤と、前記第１の活性成分の結晶状粒子とを含む供給原料を調製するステップであって、前記結晶状粒子は、前記溶媒相に実質的に不溶性であるステップと、
（ｂ）前記供給原料を噴霧乾燥して、前記製剤を提供するステップとを含み、
前記粒子は、薬学的に許容可能な疎水性賦形剤に分散している実質的にアモルファス形態の第２の活性成分の層でコーティングされている、実質的に結晶形態の第１の活性成分のコアを含む
方法。
［１４］ 閉塞性または炎症性気道疾患の治療において使用するための、［１］〜［１２］のいずれかに記載の乾燥粉末製剤。
［１５］ 吸入器と、吸入のための［１］〜［１２］のいずれかに記載の乾燥粉末製剤とを含む送達システム。

Claims (15)

1. 薬学的に許容可能な疎水性賦形剤に分散している実質的にアモルファス形態の第２の活性成分の層でコーティングされている、実質的に結晶形態の第１の活性成分のコアを含む噴霧乾燥粒子を含む、吸入のための乾燥粉末製剤。
2. 前記活性成分は、気管支拡張剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤および鎮咳性医薬品成分から選択される、請求項１に記載の製剤。
3. 前記第１の活性成分はβ２−アゴニストであり、前記第２の活性成分はステロイドである、請求項１または２に記載の製剤。
4. 前記第１の活性成分はβ２−アゴニストであり、前記第２の活性成分は抗ムスカリンアンタゴニストである、請求項１または２のいずれかに記載の製剤。
5. 前記第１の活性成分はβ２−アゴニストであり、前記第２の活性成分は抗ムスカリンアンタゴニストであり、前記製剤はさらにステロイドである第３の活性成分を含有する、請求項１または２のいずれかに記載の製剤。
6. 実質的にアモルファスであり、かつ疎水性賦形剤に分散している第３の活性成分をさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
7. 前記活性成分は、インダカテロールまたはその塩、モメタゾンフロエートおよびグリコピロレートである、請求項６に記載の製剤。
8. 前記疎水性賦形剤はリン脂質である、請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
9. 粉末化形態の請求項１〜８のいずれかに記載の製剤であって、
   吸入可能な医薬粒子は、疎水性賦形剤に分散している０．１％〜３０％の実質的にアモルファス形態の第２の活性成分を含むしわ状の凹凸を有する層でコーティングされている実質的に結晶性の薬物中に、０．１％〜３０％ｗ／ｗの第１の活性成分を含み、
   前記粒子は、１〜１０ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および１．５超のルゴシティ（rugosity）Ｓｖを有する
   製剤。
10. 中咽頭への沈着に関連する患者間のばらつきを最小化するために、３．３μｍ未満の微粒子量が４０％超である、請求項９に記載の製剤。
11. ｄ２Ｑ＜５００（平均ばらつきとして表す）を有する粒子の画分におけるばらつきが、乾燥粉末吸入器中の２ｋＰａ〜６ｋＰａの圧力低下範囲にわたって２０％未満である、請求項９に記載の製剤。
12. 微粒子量における第１の活性成分／第２の活性成分／任意の第３の活性成分の質量比が、前記薬物の公称用量の比の１０％以内である、請求項９に記載の製剤。
13. 第１の活性成分および第２の活性成分を含有する噴霧乾燥粒子の乾燥粉末製剤を調製する方法であって、該方法は、
    （ａ）溶媒相に溶解した前記第２の活性成分と、疎水性賦形剤と、前記第１の活性成分の結晶状粒子とを含む供給原料を調製するステップであって、前記結晶状粒子は、前記溶媒相に実質的に不溶性であるステップと、
    （ｂ）前記供給原料を噴霧乾燥して、前記製剤を提供するステップとを含み、
    前記粒子は、薬学的に許容可能な疎水性賦形剤に分散している実質的にアモルファス形態の第２の活性成分の層でコーティングされている、実質的に結晶形態の第１の活性成分のコアを含む
    方法。
14. 閉塞性または炎症性気道疾患の治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の乾燥粉末製剤。
15. 吸入器と、吸入のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の乾燥粉末製剤とを含む送達システム。

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